Idrossiurea Medak

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE IDROSSIUREA MEDAK (HYDROXYUREA MEDAC)

Composizione:

principio attivo: idrossicarbamide (idrossiurea);

1 capsula contiene 500 mg di idrossicarbamide (idrossiurea);

eccipienti: lattosio monoidrato; citrato di calcio; citrato di sodio; magnesio stearato;

involucro della capsula: gelatina, biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Capsule.

Proprietà fisico-chimiche principali: capsule gelatinose opache di colore bianco, contenenti una polvere quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Altri agenti antineoplastici. Codice ATC L01X X05.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il meccanismo esatto d'azione antitumorale del farmaco non è stato chiarito, ma si ritiene che sia associato all'inibizione del complesso ribonucleotide reduttasi, con conseguente inibizione della sintesi del DNA. La resistenza cellulare è generalmente determinata da un aumento del livello di ribonucleotide reduttasi, risultante dall'amplificazione genica.

Farmacocinetica

Le informazioni sulla farmacocinet游戏副本

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento di pazienti affetti da leucemia mieloide cronica (LMC) in fase cronica o in fase progressiva della malattia.

Trattamento di pazienti affetti da trombocitemia essenziale o policitemia con alto rischio di complicanze tromboemboliche.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi altro componente del medicinale. In caso di comparsa di ipersensibilità durante il trattamento, l'uso del medicinale deve essere interrotto.

Depressione della funzione del midollo osseo (conteggio dei leucociti inferiore a 2,5 × 10⁹/l, piastrine inferiori a 100 × 10⁹/l) o presenza di anemia grave.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Studi in vitro hanno dimostrato la capacità dell'idrossiurea di potenziare l'azione citotossica della citarabina (ara-C) e dei fluoropirimidini.

L'idrossiurea può potenziare l'attività antiretrovirale degli inibitori della trascrittasi inversa, come didanosina e stavudina. L'idrossiurea inibisce la sintesi del DNA del virus HIV e la replicazione dell'HIV riducendo la disponibilità intracellulare di deossinucleotidi.

L'idrossiurea Medak deve essere somministrata con cautela ai pazienti sottoposti o precedentemente sottoposti a terapia radiante o citotossica concomitante. In questi casi, i pazienti presentano un rischio aumentato di depressione della funzione del midollo osseo, irritazione gastrica e mucosite. Inoltre, può verificarsi un'esacerbazione dell'eritema indotto da radioterapia precedente o concomitante.

Nei pazienti trattati con idrossiurea in combinazione con didanosina, stavudina e indinavir nello studio ACTG 5025, è stato osservato un calo delle cellule CD4 di circa 100/mm³. L'idrossiurea può inoltre potenziare gli effetti collaterali potenziali degli inibitori della trascrittasi inversa, come epatotossicità, pancreatite e neuropatia periferica (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Studi hanno dimostrato che l'idrossiurea causa interferenza analitica con enzimi (ureasi, uricasi e lattato deidrogenasi) utilizzati per la determinazione di urea, acido urico e acido lattico, portando a risultati falsamente positivi nei pazienti trattati con idrossiurea.

Vaccinazione.

Esiste un rischio aumentato di infezioni gravi con esito letale in caso di somministrazione concomitante di vaccini vivi attenuati. I vaccini vivi non sono raccomandati nei pazienti con immunosoppressione (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Monitoraggio durante il trattamento

Durante il trattamento con il medicinale è necessario controllare i parametri ematici, compresi, se necessario, gli esami del midollo osseo, nonché la funzionalità renale ed epatica. L'esperienza terapeutica nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale o epatica è limitata. Pertanto, il trattamento di tali pazienti deve essere effettuato con cautela e sotto stretta supervisione, specialmente all'inizio della terapia.

Toxicità ematologica

L'idrossiurea può causare soppressione del midollo osseo, che si manifesta più frequentemente con leucopenia, e più raramente con trombocitopenia e anemia.

È necessario effettuare regolarmente un emocromo completo, compresa la determinazione dell'emoglobina, del numero totale di leucociti e del conteggio differenziato delle piastrine, nonché dopo aver stabilito la dose ottimale individuale. La frequenza dei controlli è stabilita individualmente, ma in genere è settimanale. Se il numero di leucociti nel sangue diminuisce a valori inferiori a 2,5 × 10⁹/l o quello delle piastrine a valori inferiori a 100 × 10⁹/l, il trattamento deve essere interrotto finché i valori non tornano alla normalità (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

In caso di dimenticanza di una dose, la dose successiva deve essere assunta solo dopo aver consultato il medico.

In caso di insorgenza di anemia prima o durante il trattamento, può essere necessaria la trasfusione di globuli rossi. Un'eritropoiesi megaloblastica transitoria è spesso osservata all'inizio del trattamento con idrossiurea. Il quadro morfologico ricorda quello dell'anemia perniciosa, ma non è associato a carenza di vitamina B₁₂ o acido folico.

Sono stati riportati casi di anemia emolitica in pazienti trattati con idrossiurea per malattie mieloproliferative. I pazienti che sviluppano anemia grave devono essere sottoposti a esami di laboratorio per identificare l'eventuale emolisi. In caso di diagnosi di anemia emolitica, l'uso di idrossiurea deve essere interrotto.

Leucemia secondaria

Nei pazienti sottoposti a trattamento prolungato con idrossiurea per malattie mieloproliferative, come la policitemia vera e la trombocitemia, può svilupparsi una leucemia secondaria. Non è ancora chiaro in quale misura ciò sia correlato alla malattia di base o al trattamento con idrossiurea.

Tumore della pelle

Sono stati riportati casi di tumore della pelle in pazienti che hanno assunto idrossiurea per lunghi periodi. Ai pazienti si raccomanda di proteggere la pelle dall'esposizione solare. Inoltre, i pazienti devono effettuare autoesami della pelle durante e dopo la terapia con idrossiurea e devono essere sottoposti a controlli periodici per individuare eventuali neoplasie secondarie.

Ulcere degli arti inferiori

L'idrossiurea può indurre lo sviluppo di ulcere dolorose agli arti inferiori, che di solito rispondono male al trattamento e richiedono l'interruzione della terapia con idrossiurea. Dopo l'interruzione del trattamento, le ulcere guariscono gradualmente nel corso di alcune settimane.

Vasculiti tossiche

Durante la terapia con idrossiurea, in pazienti con malattie mieloproliferative sono state osservate vasculiti tossiche cutanee, comprese ulcere vascolari e gangrena. Il rischio di vasculiti tossiche aumenta nei pazienti che assumono o hanno precedentemente assunto interferone. La localizzazione digitale di queste ulcere vascolari e il decorso clinico progressivo di insufficienza vascolare periferica, che porta a lesioni infartuali delle dita o a gangrena, si differenziano chiaramente dalle tipiche ulcere cutanee descritte comunemente con l'uso di idrossiurea. A causa delle potenziali conseguenze cliniche gravi delle vasculiti cutanee nei pazienti con malattie mieloproliferative, in caso di sviluppo di ulcere vascolari l'uso di idrossiurea deve essere interrotto e devono essere prescritti farmaci citoreduttivi alternativi.

Malattie interstiziali polmonari

Sono state osservate malattie interstiziali polmonari, compresi fibrosi polmonare, infiltrazione polmonare, pneumonite e alveolite/alveolite allergica, in pazienti trattati per neoplasie mieloproliferative, che possono essere associate a esiti fatali. I pazienti con febbre, tosse, dispnea o altri sintomi respiratori devono essere accuratamente esaminati, indagati e trattati. In caso di comparsa di complicanze polmonari, l'uso del medicinale Idrossiurea Medak deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziato un trattamento con corticosteroidi.

Aumento dell'acido urico

È necessario considerare la possibilità di un aumento dell'acido urico nel siero ematico, che può portare allo sviluppo di gotta o, nei casi più gravi, a nefropatia urica, nei pazienti in trattamento con idrossiurea, specialmente se associato ad altri agenti citotossici. È pertanto importante monitorare regolarmente i livelli di acido urico. Durante l'assunzione del medicinale è necessario assumere una quantità adeguata di liquidi.

Effetto sugli esami di laboratorio

In uno studio è stato osservato un aumento dei parametri di laboratorio relativi a urea, acido urico (5–9%) e acido lattico (6–11%), determinati mediante analisi enzimatiche in vitro in presenza di idrossiurea (0,1–1 mM), indicando un'interferenza analitica. L'importanza clinica di questi risultati è sconosciuta.

Effetto sui sistemi di monitoraggio continuo della glicemia

L'idrossiurea può falsamente aumentare i valori di glicemia rilevati dai sensori di alcuni sistemi di monitoraggio continuo della glicemia (CGM), il che può portare a ipoglicemia se il dosaggio dell'insulina viene basato sui valori forniti da tali sensori CGM.

Se i sistemi CGM vengono utilizzati contemporaneamente al trattamento con idrossiurea, è necessario consultare il medico che ha prescritto il sistema CGM per valutare la necessità di considerare metodi alternativi di monitoraggio della glicemia.

Inibitori della trascrittasi inversa

La combinazione di idrossiurea con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) può aumentare il rischio di effetti indesiderati associati agli NRTI (vedere anche la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Fertilità

L'idrossiurea può essere genotossica; pertanto le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con idrossiurea e per 6 mesi dopo la fine della terapia. Gli uomini devono utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento e per 3 mesi dopo la sua interruzione. Devono essere informati sulla possibilità di congelamento dello sperma prima dell'inizio del trattamento.

Intolleranza al lattosio

Idrossiurea Medak contiene lattosio; i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit della lattasi di Lapp o malassorbimento da glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Vaccinazione
L'uso contemporaneo del medicinale Idrossiurea Medak con vaccini virali vivi attenuati può potenziare la replicazione del virus vaccinale e/o intensificare alcune reazioni avverse, poiché i normali meccanismi di difesa possono essere soppressi dall'idrossiurea. La vaccinazione con vaccini vivi in pazienti in trattamento con Idrossiurea Medak può portare a infezioni gravi. La risposta immunitaria umorale del paziente al vaccino può essere ridotta. L'uso di vaccini vivi deve essere evitato durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la sua interruzione.

Componenti ausiliari

Questo medicinale contiene 1 mmol (cioè 23 mg) di sodio per dose. È necessario prestare cautela nell'uso in pazienti sottoposti a dieta povera di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. L'idrossiurea può essere un potente agente mutageno. Negli studi sugli animali è stata osservata un'aumentata frequenza di malformazioni congenite. L'idrossiurea non deve essere somministrata in gravidanza, eccetto nei casi in cui lo stato clinico della paziente richieda il trattamento con idrossiurea. L'idrossiurea non deve essere prescritta a donne in gravidanza o in allattamento, salvo nei casi in cui il beneficio superi i rischi.

Se la gravidanza insorge durante il trattamento, alla paziente deve essere offerta una consulenza genetica. L'idrossiurea attraversa la placenta.

Allattamento. Poiché l'idrossiurea viene escreta nel latte materno, considerata la possibilità di reazioni avverse gravi nel neonato, si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere il trattamento con Idrossiurea Medak, tenendo conto dell'importanza della terapia per la madre.

Fertilità. L'idrossiurea può essere genotossica; pertanto, alle pazienti che pianificano una gravidanza dopo il trattamento con idrossiurea, si raccomanda una consulenza genetica.

Agli uomini si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 3 mesi dopo la sua interruzione. Devono essere informati sulla possibilità di congelamento dello sperma prima dell'inizio del trattamento. La fertilità negli uomini può essere compromessa dal trattamento. Spesso si osserva oligo- e azoospermia reversibile.

Contraccezione negli uomini e nelle donne

A causa del potenziale genotossico dell'idrossiurea, le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con idrossiurea e per 6 mesi dopo la fine della terapia.

Si raccomanda agli uomini di utilizzare metodi contraccettivi efficaci e di non pianificare una gravidanza durante l'assunzione di idrossiurea e per 3 mesi dopo la fine del trattamento.

Capacità di influenzare l'attenzione e la reazione durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari.

La capacità di reazione può essere compromessa durante l'assunzione di idrossiurea. Ciò deve essere tenuto in considerazione quando è richiesta un'attenzione particolare, ad esempio durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Le capsule devono essere ingerite intere, senza masticarle.

Il trattamento deve essere effettuato da un medico esperto in oncologia ed ematologia. Tutti gli schemi posologici del medicinale devono basarsi sulla massa corporea effettiva o ideale del paziente (a seconda di quale delle due sia inferiore).

Trattamento della leucemia mieloide cronica. L'idrossiurea viene solitamente somministrata alla dose iniziale di 40 mg/kg di massa corporea al giorno, in base al livello dei leucociti nel sangue. La dose deve essere dimezzata (20 mg/kg al giorno) se il livello dei leucociti scende al di sotto di 20 × 10⁹/l. Successivamente, la posologia deve essere aggiustata individualmente per mantenere il numero dei leucociti tra 5-10 × 10⁹/l. La dose di idrossiurea deve essere ridotta se il numero dei leucociti nel sangue è inferiore a 5 × 10⁹/l e aumentata se il numero dei leucociti nel sangue è superiore a 10 × 10⁹/l.

Se il livello dei leucociti scende al di sotto di 2,5 × 10⁹/l o il numero delle piastrine è inferiore a 100 × 10⁹/l, il trattamento deve essere interrotto fino al ripristino dei valori ematici normali.

Un periodo sufficiente per raggiungere l'effetto antineoplastico è di 6 settimane. In caso di progressione della malattia, l'uso del medicinale deve essere immediatamente interrotto. Se si osserva un adeguato effetto terapeutico, il trattamento deve proseguire per un periodo illimitato.

Trattamento della trombocitemia essenziale. La dose iniziale di idrossiurea è di 15 mg/kg/giorno, da aggiustare per mantenere il numero delle piastrine nel sangue intorno a 600 × 10⁹/l, assicurandosi che il livello dei leucociti non scenda al di sotto di 4 × 10⁹/l.

Trattamento della policitemia. L'idrossiurea viene iniziata alla dose di 15-20 mg/kg/giorno. Successivamente, la posologia viene personalizzata per mantenere l'ematocrito al di sotto del 45% e il numero delle piastrine al di sotto di 400 × 10⁹/l. Nella maggior parte dei pazienti, questo obiettivo si raggiunge con un'assunzione giornaliera continua di idrossiurea in dosi comprese tra 500 e 1000 mg.

Se il livello dell'ematocrito e il numero delle piastrine nel sangue sono adeguatamente controllati, il trattamento deve proseguire per un periodo indefinito.

Pazienti pediatrici. Poiché queste malattie sono rare nei bambini, lo schema posologico per questa fascia d'età non è stato studiato.

Anziani. I pazienti anziani possono essere più sensibili all'azione dell'idrossiurea e potrebbero necessitare di una riduzione della dose.

Pazienti con insufficienza renale o epatica. Non vi sono informazioni sufficienti. Non esistono raccomandazioni riguardo allo schema posologico per questo gruppo di pazienti (vedere il paragrafo «Indicazioni particolari per l'uso»).

Pazienti pediatrici.

La sicurezza e l'efficacia del trattamento con questo medicinale in questa categoria di pazienti non sono state stabilite.

Intossicazione.

Nei pazienti che hanno assunto il medicinale a dosi molteplici rispetto a quelle raccomandate abitualmente, sono state osservate patologie acute della cute e delle mucose, come irritazione, eritema violaceo, edema delle palme e delle piante con successiva desquamazione della pelle di mani e piedi, intensa iperpigmentazione generalizzata della cute e stomatite.

È necessario un trattamento immediato, che comprende lo svuotamento gastrico seguito da terapia di supporto e monitoraggio del sistema emopoietico.

Effetti indesiderati.

L'inibizione del midollo osseo è il fattore tossicologico dose-limitante.

Gli effetti indesiderati gastrointestinali sono comuni, ma raramente richiedono riduzione della dose o interruzione del trattamento.

Gli effetti indesiderati, in base alla frequenza di insorgenza, sono suddivisi nelle seguenti categorie: molto comuni (≥ 1/10); comuni (≥ 1/100 fino a < 1/10); non comuni (≥ 1/1000 fino a < 1/100); rari (≥ 1/10000 fino a < 1/1000); molto rari (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

1Sono stati segnalati casi di pancreatite e di epatotossicità (talvolta con esito fatale), nonché di grave neuropatia periferica in pazienti con infezione da HIV in trattamento con idrossicarbamide in associazione con agenti antiretrovirali, in particolare didanosina in combinazione con stavudina.

Neoplasie benigne, maligne ed indefinite (incluse cisti e polipi).

Nei pazienti sottoposti a trattamento prolungato con idrossicarbamide per malattie mieloproliferative, come la policitemia vera e la trombocitemia, può svilupparsi una leucemia secondaria. Tuttavia, non è ancora chiaro in che misura ciò sia correlato alla malattia di base o al trattamento con idrossicarbamide.

Alterazioni del sistema emopoietico e linfatico.

Durante il trattamento con idrossicarbamide può verificarsi un’eritropoiesi megaloblastica, che non risponde alla terapia con acido folico o vitamina B12.

L’inibizione del midollo osseo si risolve con l’interruzione del trattamento.

Il farmaco può inoltre ridurre la clearance del ferro dal plasma e l’efficienza dell’utilizzo del ferro da parte degli eritrociti, tuttavia ciò non influenza la durata della vita degli eritrociti.

Alterazioni del sistema immunitario.

Reazioni di ipersensibilità: sono stati riportati casi di febbre elevata (> 39 °C), che in alcuni casi hanno richiesto ricovero ospedaliero, accompagnata da manifestazioni gastrointestinali, polmonari, muscoloscheletriche, epatobiliari, dermatologiche o cardiovascolari. L’insorgenza di tali sintomi si verifica solitamente entro 6 settimane dall’inizio del trattamento e regredisce rapidamente dopo l’interruzione dell’idrossicarbamide. Alla ripetuta somministrazione, la febbre si è ripresentata entro 24 ore.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Durante il periodo di sorveglianza post-marketing sono stati osservati casi di iponatriemia.

Alterazioni del sistema nervoso.

Alte dosi del farmaco possono causare una moderata sonnolenza.

Disturbi gastrointestinali.

Gravi disturbi gastrointestinali (anoressia, nausea, vomito), indotti dalla combinazione del farmaco con la radioterapia, possono generalmente essere controllati mediante la temporanea sospensione del farmaco.

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo.

L’idrossiurea può potenziare l’infiammazione delle mucose dopo irradiazione. Ciò può portare alla ricomparsa di eritema e iperpigmentazione nei tessuti precedentemente irradiati.

In pazienti sottoposti in passato a radioterapia può verificarsi un’esacerbazione dell’eritema post-radioterapico.

Eritema, atrofia della cute e delle unghie, desquamazione cutanea, papule violacee, alopecia, alterazioni cutanee simili a quelle del dermatomiosite, cheratosi attinica, vasculiti cutanee tossiche, comprese ulcere vascolitiche (in particolare ulcere della gamba) e gangrena, prurito, iperpigmentazione della cute e delle unghie, secchezza cutanea sono stati osservati in singoli casi dopo anni di terapia di mantenimento quotidiana con idrossiurea.

Uso del farmaco in combinazione con la radioterapia.

Gli effetti indesiderati osservati con il trattamento combinato del farmaco e irradiazione sono simili a quelli descritti con la monoterapia: principalmente soppressione della funzione del midollo osseo (anemia e leucopenia) e irritazione della parete gastrica. Quando il farmaco viene somministrato contemporaneamente alla radioterapia, la leucopenia si verifica in quasi tutti i pazienti. Talvolta (e solo in presenza di marcata leucopenia) si è osservata una riduzione del conteggio delle piastrine a valori inferiori a 100 × 109/l. Durante il trattamento con il farmaco possono intensificarsi alcune reazioni indesiderate associate alla radioterapia, come disturbi della funzione gastrica e mucosite.

Altri effetti.

Il dolore o il disagio dovuti all’infiammazione delle mucose nel sito di irradiazione (mucosite) possono generalmente essere controllati con anestetici locali o analgesici per via orale. Se la reazione è grave, il trattamento con il farmaco deve essere temporaneamente interrotto; se l’effetto è eccezionalmente grave, potrebbe essere necessaria la temporanea sospensione anche della radioterapia. Tuttavia, la necessità di interrompere entrambe le terapie si è verificata solo raramente.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato per la Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della conservazione. 4 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare al riparo dalla luce e fuori dalla portata dei bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento. 10 capsule in blister di foglio di alluminio e pellicola in PVC; 10 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Medak Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH, Germania.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Theaterstraße, 6, 22880 Wedel, Germania.