Герцептин

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ГЕРЦЕПТИН® (HERCEPTIN®)

Состав:

действующее вещество: трастузумаб;

1 флакон (5 мл) содержит трастузумаба 600 мг;

вспомогательные вещества: рекомбинантная гиалуронидаза человека (rHuPH20), L-гистидин, гидрохлорид L-гистидина моногидрат, α,α-трегалоза дигидрат, L-метионин, полисорбат 20, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: жидкость от прозрачной до опалесцирующей, от бесцветной до желтоватой.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела и конъюгаты антител с лекарственным средством. Ингибиторы HER2 (рецепторов 2 эпидермального фактора роста человека).

Код АТХ L01F D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Препарат Герцептин**®** для подкожного введения содержит рекомбинантную гиалуронидазу человека (rHuPH20) — фермент, который используется для увеличения диффузии и всасывания при одновременном введении с препаратами для подкожного применения.

Трастузумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, относящееся к классу IgG1, направленное против рецептора 2-го эпидермального фактора роста человека (HER2). Гиперэкспрессия HER2 наблюдается в 20–30 % случаев первичного рака молочной железы. Исследования с участием пациенток с раком молочной железы показали, что у больных с гиперэкспрессией HER2 в опухоли продолжительность выживания без заболевания меньше, чем у больных без гиперэкспрессии HER2. Внеклеточный домен рецептора (ECD, p105) может отщепляться в сосудистое русло и определяться в сыворотке крови.

Механизм действия

Трастузумаб с высокой аффинностью и специфичностью связывается с субдоменом IV, юкстамембранной области внеклеточного домена HER2. Связывание трастузумаба с HER2 подавляет лиганд-зависимую передачу сигнала HER2 и предотвращает протеолиз его внеклеточного домена и механизм активации HER2. В ходе исследований на животных и in vitro моделях было показано, что трастузумаб ингибирует пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2. Трастузумаб является мощным медиатором антителозависимой клеточной цитотоксичности. In vitro антителозависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.

Выявление гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2

Выявление гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 при раке молочной железы

Герцептин**®** следует применять только пациентам с опухолями с гиперэкспрессией HER2 или амплификацией гена HER2, которые определяются исключительно с помощью точного и валидированного метода. Гиперэкспрессию HER2 следует выявлять с помощью иммуногистохимического анализа блоков фиксированных клеток опухоли (см. раздел «Особенности применения»). Амплификацию гена HER2 следует выявлять с помощью флуоресцентной гибридизации in situ [FISH] или хромогенной гибридизации in situ [CISH] блоков фиксированных клеток опухоли. Герцептин**®** следует применять только пациентам с выраженной гиперэкспрессией HER2 (окрашивание должно оцениваться как 3+) или с положительными результатами FISH или CISH.

Для получения точных и воспроизводимых результатов исследование следует проводить в специализированной лаборатории с использованием валидированных методов.

Рекомендуемая система оценки окрашивания при иммуногистохимическом анализе приведена в таблице 1.

Таблица 1

В целом результаты FISH считаются положительными, если отношение количества копий гена HER2 на клетку опухоли к количеству копий хромосомы 17 превышает или равно 2, либо если наблюдается более 4 копий гена HER2 на клетку опухоли, если хромосома 17 не используется в качестве контроля.

В целом результаты CISH считаются положительными, если наблюдается более 5 копий гена HER2 на ядро в более чем 50 % клеток опухоли.

Подробную информацию по проведению анализа и интерпретации результатов см. в инструкции к валидированным методам FISH и CISH. Также могут применяться официальные рекомендации по тестированию HER2.

Что касается других методов, которые могут использоваться для оценки белка HER2 или экспрессии гена, анализы следует проводить только в лабораториях с надлежащим образом валидированными методами. Такие методы должны быть чувствительными и достаточно точными, чтобы продемонстрировать гиперэкспрессию HER2, а также должны четко различать умеренную (2+) и выраженную (3+) гиперэкспрессию HER2.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика трастузумаба, вводимого подкожно в дозе 600 мг каждые 3 недели, сравнивалась с таковой при внутривенном введении трастузумаба (нагрузочная доза 8 мг/кг, поддерживающая доза 6 мг/кг каждые 3 недели) в исследовании III фазы. Фармакокинетические результаты по основной конечной точке — минимальной концентрации перед дозой курса 8 (Cmin) — продемонстрировали эквивалентность препарата Герцептин**®** для подкожного введения и препарата Герцептин**®** для внутривенного введения с поправкой на массу тела.

Средняя минимальная концентрация в фазе неоадъювантной терапии на момент передозы курса 8 была выше в группе подкожного введения препарата Герцептин**®** (78,7 мкг/мл), чем в группе внутривенного введения препарата Герцептин**®** (57,8 мкг/мл). В фазе адъювантной терапии на момент передозы курса 13 средняя минимальная концентрация составляла 90,4 мкг/мл и 62,1 мкг/мл соответственно. Как следует из данных исследования BO22227, равновесное состояние при внутривенном введении препарата достигалось к 8-му циклу терапии. При подкожном введении препарата Герцептин**®** концентрации достигали приближённо равновесного состояния после введения дозы в 7-м цикле терапии (перед введением следующей дозы в цикле 8) с небольшим увеличением концентрации (< 15 %) к 13-му циклу терапии. Средняя минимальная концентрация на момент передозы курса 18 при подкожном введении составляла 90,7 мкг/мл и была схожей с таковой на момент 13-го курса, что свидетельствует об отсутствии дальнейшего роста концентрации после 13-го курса.

Медиана Tmax после подкожного введения составляла приблизительно 3 дня, при этом наблюдалась высокая межиндивидуальная вариабельность (диапазон 1–14 дней). Средняя максимальная концентрация была ожидаемо ниже в группе подкожного введения препарата Герцептин**®** (149 мкг/мл), чем в группе внутривенного введения трастузумаба (значение в конце инфузии — 221 мкг/мл).

Средняя AUC0–21 день после введения дозы 7-го курса была приблизительно на 10 % выше в группе подкожного введения препарата Герцептин**®, чем в группе внутривенного введения препарата Герцептин®, при этом средняя AUC составляла 2268 мкг•сут/л и 2056 мкг•сут/л соответственно. AUC0–21 день после введения дозы 12-го курса была приблизительно на 20 % выше в группе подкожного введения препарата Герцептин®, чем в группе внутривенного введения препарата Герцептин®**, при этом средняя AUC составляла 2610 мкг•сут/л и 2179 мкг•сут/л соответственно. В связи со значительным влиянием массы тела на клиренс трастузумаба и применением фиксированной дозы при подкожном введении разница между экспозициями при подкожном и внутривенном введениях зависела от массы тела: у пациентов с массой тела < 51 кг равновесная AUC трастузумаба в равновесном состоянии была приблизительно на 80 % выше в группе подкожного введения трастузумаба, чем в группе внутривенного введения, тогда как в группе с наибольшей массой тела (>90 кг) AUC была на 20 % ниже в группе подкожного введения трастузумаба, чем в группе внутривенного введения.

Популяционная фармакокинетическая модель с параллельным линейным и нелинейным характером элиминации из центральной камеры была построена с использованием объединённых фармакокинетических данных, полученных в исследовании III фазы BO22227 при подкожном и внутривенном введении препарата Герцептин**®, для описания фармакокинетических концентраций, наблюдавшихся у пациентов с ранними стадиями рака молочной железы после внутривенного и подкожного введения препарата Герцептин®. Биодоступность трастузумаба при подкожном введении составляла 77,1 %; константа скорости абсорбции первого порядка — 0,4 сут-1. Линейный клиренс равнялся 0,111 л/сут; объём распределения центральной камеры (Vc) — 2,91 л. Значения параметров уравнения Михаэлиса–Ментен составляли 11,9 мг/сут и 33,9 мкг/мл для Vmax и Km соответственно. Масса тела и активность сывороточной аланинаминотрансферазы (СГПТ/АЛТ) статистически значимо влияли на фармакокинетику препарата, однако использование фармакокинетических моделей показало, что корректировка дозы препарата не требуется для пациентов с ранними стадиями рака молочной железы. Прогнозируемые значения фармакокинетических параметров препарата (медиана, 5–95-й процентили) в популяции пациентов с ранними стадиями рака молочной железы при режимах дозирования препарата Герцептин®** при подкожном введении приведены в таблице 2.

Таблица 2.

Выведение трастузумаба из организма

Выведение трастузумаба из организма оценивали после подкожного введения с помощью популяционной фармакокинетической модели. Результаты этих моделирований свидетельствуют, что по меньшей мере у 95 % пациентов в течение 7 месяцев будут достигаться концентрации < 1 мкг/мл (предполагается, что примерно у 3 % популяции будут наблюдаться минимальные концентрации (C_min,ss) препарата, либо выведение из организма составит приблизительно 97 %).

Клинические характеристики.

Показания.

Рак молочной железы

Метастатический рак молочной железы

Лечение взрослых пациентов с метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 в опухоли:

• в качестве монотерапии у пациентов, ранее получавших по меньшей мере две схемы химиотерапии при метастатической стадии заболевания (предыдущая химиотерапия должна включать по меньшей мере антрациклины и таксаны, за исключением случаев, когда назначение этих препаратов нецелесообразно); а также у пациентов с положительным гормональным рецепторным статусом, у которых гормональная терапия оказалась неэффективной, за исключением случаев, когда назначение этих препаратов нецелесообразно;
• в комбинации с паклитакселом у пациентов, ранее не получавших химиотерапию при метастатической стадии заболевания и которым не показано назначение антрациклинов;
• в комбинации с доцетакселом у пациентов, ранее не получавших химиотерапию при метастатической стадии заболевания;
• в комбинации с ингибитором ароматазы у пациентов в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы с гормонопозитивным рецепторным статусом, ранее не получавших лечение трастузумабом.

Ранний рак молочной железы

Лечение взрослых пациентов с ранним раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 в опухоли:

• после проведения хирургического вмешательства; завершения химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и (если возможно применение) лучевой терапии (см. раздел «Фармакодинамика»);
• в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом;
• в комбинации с адъювантной химиотерапией, включающей доцетаксел и карбоплатин;
• в комбинации с неоадъювантной химиотерапией с последующим применением препарата Герцептин**®** для адъювантной терапии местнораспространенного (включая воспалительный) рака молочной железы или опухолей >2 см в диаметре (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Препарат следует применять только пациентам с метастатическим или ранним раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 в опухоли или амплификацией гена HER2 по результатам точного и валидированного анализа.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к трастузумабу, мышиным белкам, гиалуронидазе или к любым вспомогательным веществам, указанным в разделе «Состав».
• Тяжелая одышка в покое, обусловленная осложнениями вследствие прогрессирования злокачественного заболевания, или одышка, требующая применения дополнительной оксигенотерапии.

Особые меры безопасности.

Неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Специальные исследования взаимодействия препарата Герцептин**®** с другими лекарственными средствами не проводились. Клинически значимых взаимодействий при сопутствующем применении препарата Герцептин**®** и лекарственных средств, использовавшихся в клинических исследованиях, не наблюдалось.

Влияние трастузумаба на фармакокинетику других противоопухолевых средств

Фармакокинетические данные, полученные в ходе исследований BO15935, M77004 у женщин с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы, свидетельствовали, что экспозиция паклитаксела и доксорубицина (и их основных метаболитов — 6-α-гидроксилпаклитаксела, POH, и доксорубицина, DOL) не изменялась в присутствии трастузумаба (нагрузочная доза 8 мг/кг или 4 мг/кг с последующим введением 6 мг/кг каждые 3 недели или 2 мг/кг еженедельно внутривенно соответственно). Однако трастузумаб может увеличивать общую экспозицию метаболита доксорубицина (7-дезокси-13-дигидро-доксорубицинон, D7D). Биодоступность D7D и клиническое значение повышения этого метаболита не установлены.

Данные, полученные в одногрупповом исследовании JP16003 препарата Герцептин**®** (нагрузочная доза 4 мг/кг и 2 мг/кг внутривенно еженедельно) и доцетаксела (60 мг/м² внутривенно) у женщин японской национальности с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы, свидетельствовали, что одновременное применение препарата Герцептин**®** не влияло на фармакокинетику однократной дозы доцетаксела. В ходе подисследования JP19959 исследования BO18255 (ToGA) с участием мужчин и женщин японской национальности с распространенным раком желудка изучалась фармакокинетика капецитабина и цисплатина при применении с препаратом Герцептин**®** и без него. Результаты этого подисследования свидетельствуют о том, что экспозиция биологически активных метаболитов (например, 5-ФУ) капецитабина не изменялась при сопутствующем применении цисплатина или при сопутствующем применении цисплатина и препарата Герцептин**®. Однако капецитабин продемонстрировал более высокие концентрации и более длительный период полувыведения при сопутствующем применении с препаратом Герцептин®. Данные также свидетельствуют, что на фармакокинетику цисплатина не влияло одновременное применение капецитабина или одновременное применение капецитабина и препарата Герцептин®**.

Анализ фармакокинетических данных, полученных в ходе исследования H4613g/GO01305 с участием пациентов с метастатическим или местнораспространенным неоперабельным HER2-позитивным раком, позволил предположить, что трастузумаб не оказывал влияния на фармакокинетику карбоплатина.

Влияние противоопухолевых средств на фармакокинетику трастузумаба

При сравнении смоделированной концентрации препарата Герцептин**®** в сыворотке крови после монотерапии трастузумабом (4 мг/кг нагрузочная доза; 2 мг/кг еженедельно внутривенно) и фактической концентрации в сыворотке крови у женщин японской национальности с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы в исследовании JP16003 не наблюдалось фармакокинетического влияния при одновременном применении доцетаксела на фармакокинетику трастузумаба.

Сравнение результатов фармакокинетических исследований фазы II (BO15935 и M77004) и одного исследования фазы III (H0648g), в которых пациенты получали одновременное лечение препаратом Герцептин**®** и паклитакселом, и двух исследований фазы II, в которых Герцептин**®** применялся в режиме монотерапии (W016229 и MO16982), у женщин с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы свидетельствует, что индивидуальная и средняя минимальная концентрация трастузумаба в сыворотке крови варьировала в исследованиях, однако не было четкого влияния одновременного применения паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба.

Сравнительный по ФК трастузумаба анализ данных, полученных в ходе исследования M77004, во время которого женщины с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы получали одновременное лечение препаратом Герцептин**®, паклитакселом и доксорубицином, с данными по фармакокинетике трастузумаба, полученными в ходе исследований, где Герцептин®** применялся как монотерапия (H0649g) или в комбинации с антрациклином и циклофосфамидом или паклитакселом (исследование H0648g), не выявил влияния доксорубицина и паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба.

Анализ фармакокинетических данных, полученных в ходе исследования H4613g/GO01305, позволил предположить, что карбоплатин никак не влиял на фармакокинетику трастузумаба.

Одновременное назначение анастрозола не влияло на фармакокинетику трастузумаба.

Особенности применения.

Для обеспечения улучшения отслеживания биологических препаратов торговое название и номер серии введенного лекарственного средства должны быть четко задокументированы.

HER2-тестирование необходимо проводить в специализированной лаборатории, которая может гарантировать соответствующую валидацию методов тестирования (см. раздел «Фармакодинамика»).

На сегодняшний день отсутствуют данные, полученные в ходе клинических исследований, относительно повторного применения препарата Герцептин**®** пациентам, ранее получавшим лечение препаратом Герцептин**®** в составе адъювантной терапии.

Кардиальная дисфункция

У пациентов, получающих лечение препаратом Герцептин**®, наблюдается повышенный риск развития застойной сердечной недостаточности (II–IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), а также бессимптомной кардиальной дисфункции. Такие явления наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин®** как монотерапию или в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, особенно после химиотерапии, включавшей антрациклины (доксорубицин или эпирубицин). Такие явления могут быть средней или тяжелой степени и ассоциировались со смертельным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Кроме того, следует проявлять осторожность при лечении пациентов с повышенным кардиальным риском, т.е. пациентов с артериальной гипертензией, документированной ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, фракцией выброса левого желудочка < 55 %, пациентов пожилого возраста.

Всем пациентам, которым планируется назначение препарата Герцептин**®, особенно тем, кто ранее получал препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, следует сначала пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр, ЭКГ и эхокардиографию и/или радиоизотопную вентрикулографию (MUGA), или магнитно-резонансную томографию. Мониторинг поможет выявить пациентов, у которых развилась кардиологическая дисфункция. Оценку функции сердца, проведённую до лечения, следует повторять каждые 3 месяца во время лечения и каждые 6 месяцев после окончания лечения в течение 24 месяцев с даты последнего введения препарата Герцептин®. Перед началом лечения препаратом Герцептин®** следует провести тщательную оценку его пользы и риска.

Как следует из популяционного фармакокинетического анализа всех имеющихся данных, трастузумаб может сохраняться в кровотоке до 7 месяцев после прекращения лечения препаратом Герцептин**®** (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациентам, принимающим антрациклины после завершения терапии препаратом Герцептин**®, может угрожать более высокий риск кардиотоксичности. Следует по возможности избегать применения антрациклинов в течение 7 месяцев после прекращения терапии препаратом Герцептин®**. Если антрациклины применяются, необходимо тщательно контролировать функцию сердца пациентов.

Вопрос о формальном исследовании функции сердца следует рассмотреть у пациентов, у которых выявлены сердечно-сосудистые риски после первоначального обследования. У всех пациентов во время лечения необходимо контролировать функцию сердца (например, каждые 12 недель). Мониторинг функции сердца может помочь раннему выявлению пациентов с кардиальной дисфункцией. При наличии бессимптомного нарушения функции сердца мониторинг следует проводить чаще (например, каждые 6–8 недель). При наличии стойкого снижения фракции выброса левого желудочка, даже при отсутствии клинических симптомов, необходимо рассмотреть целесообразность прерывания терапии препаратом Герцептин**®**, если только у конкретной пациентки она не даёт явных клинических преимуществ.

Безопасность продолжения или возобновления терапии препаратом Герцептин**®** для пациентов, у которых развилась кардиальная дисфункция, проспективно не изучалась. Если процентное снижение фракции выброса левого желудочка составляет 10 или более процентных пунктов от исходного значения и составляет менее 50 %, терапию препаратом Герцептин**®** следует прекратить и провести повторное исследование фракции выброса левого желудочка через 3 недели. Если фракция выброса левого желудочка за это время не улучшается или, наоборот, ещё ухудшается, или развивается симптоматическая застойная сердечная недостаточность, применение препарата Герцептин**®** следует прекратить, если только польза от его применения для конкретной пациентки не превышает риска. Таких пациентов следует направить на обследование и мониторинг к кардиологу.

При появлении симптомов сердечной недостаточности в ходе терапии препаратом Герцептин**®** необходимо назначить стандартное лечение застойной сердечной недостаточности. Состояние большинства пациентов, у которых развилась застойная сердечная недостаточность или бессимптомная кардиальная дисфункция в базовых исследованиях, улучшилось при применении стандартной медикаментозной терапии застойной сердечной недостаточности, включавшей ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы ангиотензиновых рецепторов и бета-блокаторы. Большинство пациенток с кардиальными симптомами и доказательствами клинической пользы препарата Герцептин**®** продолжали терапию без дополнительных клинических проявлений со стороны сердца.

Метастатический рак молочной железы

Комбинацию препарата Герцептин**®** и антрациклинов не следует применять пациентам с метастатическим раком молочной железы.

У пациентов с метастатическим раком молочной железы, ранее получавших лечение антрациклинами, также существует риск развития кардиальной дисфункции во время лечения препаратом Герцептин**®, хотя этот риск ниже, чем при одновременном применении препарата Герцептин®** и антрациклинов.

Ранний рак молочной железы

У пациентов с ранним раком молочной железы оценку функции сердца, проведённую до лечения, следует повторять каждые 3 месяца во время лечения и каждые 6 месяцев после окончания лечения в течение 24 месяцев с даты последнего введения препарата Герцептин**®. Пациентам, получающим химиотерапию, включающую антрациклины, рекомендуется дальнейший мониторинг, который следует проводить ежегодно в течение пяти лет с даты последнего введения препарата Герцептин®** или дольше при дальнейшем снижении фракции выброса левого желудочка.

Из основных клинических исследований препарата Герцептин**®** для адъювантного и неоадъювантного лечения раннего рака молочной железы исключали пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, стенокардией, требующей медикаментозного лечения, застойной сердечной недостаточностью в анамнезе (II–IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), фракцией выброса левого желудочка менее 55%, другими кардиопатиями, аритмией, требующей медикаментозного лечения, клинически значимыми заболеваниями клапанов сердца, плохо контролируемой артериальной гипертензией (допускалось включать в исследование пациентов с артериальной гипертензией, контролируемой с помощью стандартной медикаментозной терапии) и гемодинамически значимым перикардиальным экссудатом. В связи с этим применение препарата Герцептин**®** таким пациентам не рекомендуется.

Адъювантная терапия

Комбинацию препарата Герцептин**®** и антрациклинов применять не следует в режиме адъювантной терапии.

У пациентов с ранним раком молочной железы наблюдалось увеличение частоты симптоматических и бессимптомных кардиальных событий при применении препарата Герцептин**®** (форма выпуска для внутривенного введения) после применения химиотерапии, содержащей антрациклины, по сравнению с таковой при применении схем терапии доцетакселом и карбоплатином, не включавших антрациклины, и это было более выражено при применении препарата Герцептин**®** (форма выпуска для внутривенного введения) одновременно с таксанами, чем при их последовательном применении. Независимо от схемы, применявшейся, большинство симптоматических кардиальных событий произошло в течение первых 18 месяцев. В одном из трёх основных исследований (BCIRG006), в котором средняя продолжительность дальнейшего наблюдения составляла 5,5 года, постоянный рост кумулятивной частоты симптоматических явлений со стороны сердца или изменений фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) отмечался у 2,37% пациентов, которым вводили препарат Герцептин**®** сопутственно с таксаном после терапии антрациклинами, и приблизительно у 1% пациентов в двух группах сравнения (антрациклин + циклофосфамид с последующим применением соответственно таксана и карбоплатина и таксана и препарата Герцептин**®**).

Факторами риска возникновения кардиальных событий, идентифицированных в четырёх масштабных исследованиях адъювантной терапии, были пожилой возраст (старше 50 лет), низкий исходный уровень фракции выброса левого желудочка (<55%) до или после применения паклитаксела в адъювантном режиме, снижение фракции выброса левого желудочка на 10–15 процентных пунктов, предыдущее или одновременное применение антигипертензивных лекарственных средств. У пациентов, получавших Герцептин**®** после завершения адъювантной химиотерапии, риск кардиальной дисфункции был ассоциирован с более высокой кумулятивной дозой антрациклина, применённого до начала лечения препаратом Герцептин**®**, и высоким индексом массы тела (>25 кг/м²).

Неоадъювантная/адъювантная терапия

Пациентам с ранним раком молочной железы, соответствующим критериям назначения неоадъювантной-адъювантной терапии, Герцептин**®** следует применять одновременно с антрациклинами только в случае, если ранее такие пациенты не получали химиотерапию; антрациклины следует применять только в низких дозах, т.е. максимальная кумулятивная доза доксорубицина должна составлять 180 мг/м² или эпирубицина — 360 мг/м².

Если пациенты одновременно получали полный курс антрациклинов в низких дозах и Герцептин**®** в неоадъювантном режиме, после хирургического лечения не следует применять цитотоксическую химиотерапию. В других ситуациях решение о необходимости назначения дополнительной цитотоксической химиотерапии принимается на основе индивидуальных факторов.

Опыт одновременного применения трастузумаба со схемами терапии, содержащими антрациклины в низких дозах, на данный момент ограничен двумя исследованиями (MO16432 и BO22227).

В ходе основного исследования MO16432 Герцептин**®** применяли одновременно с неоадъювантной химиотерапией, включавшей 3 цикла доксорубицина (кумулятивная доза которого составляла 180 мг/м²). Частота проявлений симптоматической кардиальной дисфункции составляла 1,7% в группе лечения препаратом Герцептин**®**.

В ходе базового исследования BO22227 Герцептин**®** применяли одновременно с неоадъювантной химиотерапией, включавшей 4 цикла эпирубицина (кумулятивная доза которого составляла 300 мг/м²); при средней продолжительности дальнейшего наблюдения, превысившей 70 месяцев, частота сердечной недостаточности/застойной сердечной недостаточности составляла 0,3% при применении препарата Герцептин**®** для внутривенного введения и 0,7% при применении препарата для подкожного введения. У пациентов с меньшей массой тела (<59 кг, нижний квартиль массы тела) применение фиксированной дозы препарата Герцептин**®** для подкожного введения не ассоциировалось с повышенным риском явлений со стороны сердца или значительного снижения фракции выброса левого желудочка.

Клинический опыт применения пациентам в возрасте старше 65 лет ограничен.

Реакции, связанные с введением

Реакции, связанные с введением препарата, возникают при подкожном введении препарата Герцептин**®**. Премедикацию можно применять с целью снижения риска возникновения реакций, связанных с введением препарата.

Хотя о серьёзных реакциях, связанных с введением препарата, включая одышку, артериальную гипотензию, затруднённое или свистящее дыхание, бронхоспазм, тахикардию, снижение насыщения кислородом и дыхательную недостаточность, не сообщалось в клиническом исследовании при применении препарата Герцептин**®** для подкожного введения, следует проявлять осторожность, поскольку указанные реакции наблюдались при применении препарата Герцептин**®** для внутривенного введения. За состоянием пациентов следует наблюдать в отношении реакций, связанных с введением препарата, в течение 30 минут после первой инъекции и в течение 15 минут после последующих инъекций. При возникновении связанных с введением препарата реакций лёгкой степени тяжести следует применять анальгетики/антипиретики, такие как меперидин или парацетамол, или антигистаминные препараты, например дифенгидрамин. Серьёзные реакции, возникавшие при применении препарата Герцептин**®** для внутривенного введения, успешно лечились с помощью кислорода, бета-агонистов и кортикостероидов. Редко эти реакции ассоциировались со смертельными клиническими исходами. У пациентов, у которых развилась одышка в покое, вызванная метастазами в лёгких или сопутствующими заболеваниями, может быть повышен риск летальных реакций, связанных с введением препарата. Поэтому таким пациентам не следует применять препарат Герцептин® (см. раздел «Противопоказания»).

Реакции со стороны лёгких

Следует проявлять осторожность при применении препарата Герцептин® для подкожного введения, поскольку побочные реакции тяжёлой степени со стороны лёгких наблюдались на фоне применения препарата Герцептин® для внутривенного введения в период постмаркетингового применения (см. раздел «Побочные реакции»). Эти явления иногда были летальными; они могут возникать как проявление инфузионных реакций или иметь отсроченный характер. Кроме того, сообщалось о случаях интерстициального заболевания лёгких, включая лёгочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отёк лёгких и дыхательную недостаточность. Факторы риска интерстициального заболевания лёгких включают предыдущее или сопутствующее применение других антинеопластических средств, способных приводить к развитию интерстициального заболевания лёгких, таких как таксаны, гемцитабин, винорелбин и лучевая терапия. Пациентам, страдающим одышкой в покое, обусловленной метастазами в лёгких или сопутствующими заболеваниями, угрожает риск лёгочных реакций, поэтому их не следует лечить препаратом Герцептин® (см. раздел «Противопоказания»). Следует проявлять осторожность в отношении пневмонита, особенно у пациентов, получающих одновременное лечение таксанами.

Натрий

Препарат Герцептин® содержит менее 1 ммоль (менее чем 23 мг) натрия в одной дозе, т.е. практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция

Женщинам репродуктивного возраста следует порекомендовать использовать эффективные средства контрацепции во время лечения препаратом Герцептин**®** и в течение 7 месяцев после окончания лечения (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Беременность

Влияние на репродуктивную функцию изучалось у животных при применении препарата в дозах, превышавших в 25 раз еженедельную поддерживающую дозу для человека 2 мг/кг массы тела трастузумаба для внутривенного введения. Однако признаков вреда для плода или нарушения фертильности в исследованиях отмечено не было. Было отмечено передачу трастузумаба через плаценту на ранних (20–50 день беременности) и поздних (120–150 день беременности) сроках периода развития. Неизвестно, может ли Герцептин**®** влиять на репродуктивную функцию. Поскольку исследования влияния на репродуктивную функцию у животных не всегда позволяют предсказать ответ у человека, применение препарата Герцептин**®** следует избегать во время беременности, если только потенциальные преимущества терапии для матери не превышают возможного риска для плода.

В период после регистрации препарата Герцептин**®** были зарегистрированы случаи нарушения развития почек плода и/или их функций, сопровождавшихся олигогидрамнионом, некоторые случаи ассоциировались со смертельной гипоплазией лёгких плода, если женщина получала Герцептин**®** в период беременности. Женщин, забеременевших, следует проинформировать о возможной опасности для плода. Если беременная женщина получает лечение препаратом Герцептин**®** или если пациентка забеременела во время лечения препаратом Герцептин**®** или в течение 7 месяцев после получения последней дозы препарата Герцептин**®**, рекомендуется тщательное наблюдение с участием многопрофильной группы специалистов.

Кормление грудью

Во время исследований применения препарата на макаках-резусах в дозах, превышавших в 25 раз еженедельную поддерживающую дозу для человека 2 мг/кг массы тела препарата Герцептин**®** для внутривенного введения с 120 по 150 день беременности, было установлено, что трастузумаб выделяется в грудное молоко после родов. Влияние трастузумаба внутриутробно и наличие трастузумаба в сыворотке крови новорождённых макак не выявили какого-либо неблагоприятного влияния на их рост или развитие в течение периода от дня рождения до 1 месяца жизни. Неизвестно, проникает ли трастузумаб в грудное молоко человека. Однако, поскольку IgG человека проникает из сыворотки крови в грудное молоко, а возможное вредное действие на ребёнка неизвестно, женщинам не следует кормить грудью в период терапии препаратом Герцептин**®** и в течение 7 месяцев после введения последней дозы препарата.

Фертильность

Данных о фертильности нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Герцептин® оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»). Во время лечения препаратом Герцептин® могут возникать головокружение и сонливость (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам, у которых развились симптомы, связанные с введением препарата (см. раздел «Особенности применения»), следует рекомендовать воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами, пока симптомы не прекратятся.

Способ применения и дозы.

Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения препаратом Герцептин**®** является обязательным (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Лечение препаратом Герцептин**®** следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт назначения цитотоксической химиотерапии (см. раздел «Особенности применения»), и вводить препарат должен только медицинский работник.

Важно проверять этикетки флаконов, чтобы убедиться, что пациенту вводят правильную лекарственную форму (для внутривенного введения или фиксированная доза для подкожного введения) в соответствии с назначением. Лекарственная форма для подкожного введения не предназначена для внутривенного введения и должна вводиться только подкожно.

Переход с внутривенной формы препарата Герцептин**®** на подкожную форму и наоборот с использованием трёхнедельного режима дозирования (1 раз каждые 3 недели) был изучен в исследовании MO22982 (см. раздел «Побочные реакции»). С целью предотвращения медицинских ошибок важно проверять этикетки флаконов, чтобы убедиться, что готовится и вводится именно препарат Герцептин**®** (трастузумаб), а не другой продукт, содержащий трастузумаб (например, трастузумаб эмтанзин или трастузумаб дерукстекан).

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза препарата Герцептин**®** для подкожного введения составляет 600 мг/5 мл независимо от массы тела пациента. Нагрузочная доза не требуется. Рекомендуемую дозу следует вводить подкожно в течение 2–5 минут каждые 3 недели.

В основном исследовании (ВО22227) лекарственная форма препарата Герцептин**®** для подкожного введения применялась в неоадъювантном/адъювантном режиме у пациенток с ранним раком молочной железы. Препаратная химиотерапия включала доцетаксел (75 мг/м²) с последующим применением схемы FEC (5-фторурацил, эпирубицин и циклофосфамид) в стандартных дозах.

Продолжительность лечения

У пациентов с метастатическим раком молочной железы лечение препаратом Герцептин**®** должно продолжаться до прогрессирования заболевания. У пациенток с ранним раком молочной железы продолжительность лечения должна составлять 1 год или до рецидива заболевания, в зависимости от того, что наступит раньше. Продолжение лечения при раннем раке молочной железы более одного года не рекомендуется.

Снижение дозы

В ходе клинических исследований дозу препарата не снижали. Пациенты могут продолжать лечение во время периодов обратимой миелосупрессии, индуцированной химиотерапией, однако в этот период за ними следует тщательно наблюдать на предмет осложнений, связанных с нейтропенией (см. инструкции по применению паклитаксела, доцетаксела и ингибитора ароматазы относительно информации о снижении дозы или отсрочке применения).

Если процентное снижение фракции выброса левого желудочка составляет 10 или более пунктов от исходного значения и составляет менее 50 %, терапию препаратом Герцептин**®** следует приостановить и провести повторное исследование фракции выброса левого желудочка через 3 недели. Если фракция выброса левого желудочка за это время не улучшается или, наоборот, ухудшается, или если развивается симптоматическая застойная сердечная недостаточность, применение препарата Герцептин**®** следует прекратить, если только польза от его применения для конкретного пациента не превышает риска. Таких пациентов следует направить на консультацию и наблюдение к кардиологу.

Пропущенные дозы

Если пациент пропустил введение дозы препарата Герцептин**®** для подкожного введения, необходимо как можно скорее ввести следующую дозу препарата (600 мг). Интервалы между последующими введениями препарата Герцептин**®** для подкожного введения должны составлять не менее 3 недель.

Особые популяции

Специальные фармакокинетические исследования у пожилых пациентов и у пациентов с нарушением функции почек и печени не проводились. В популяционном фармакокинетическом анализе было показано, что возраст и нарушение функции почек не влияют на распределение трастузумаба.

Способ введения

Препарат Герцептин**®** следует вводить по 600 мг в виде подкожной инъекции в течение 2–5 минут в левое или правое бедро поочерёдно каждые 3 недели. Новые инъекции следует вводить не ближе чем на 2,5 см от предыдущего места введения. Препарат нельзя вводить в участки кожи с покраснением, гематомой, болезненностью или уплотнением. Во время курса лечения препаратом Герцептин**®** для подкожного введения другие лекарственные средства для подкожного введения желательно вводить в другие участки тела. За состоянием пациентов следует наблюдать в течение 30 минут после первой инъекции и в течение 15 минут после последующих инъекций на предмет симптомов реакций, связанных с введением (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Перед введением Герцептин**®** следует визуально осмотреть, чтобы убедиться в отсутствии механических включений или изменения цвета.

Флакон с препаратом Герцептин**®** предназначен только для однократного использования.

Поскольку Герцептин**®** не содержит антимикробных консервантов, с микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если препарат не используется немедленно, набор раствора из флакона в шприц должен проводиться в контролируемых и валидированных асептических условиях. После набора раствора из флакона в шприц рекомендуется заменить иглу шприца колпачком с целью предотвращения высыхания раствора в игле и нарушения качества лекарственного средства. Иглу для подкожных инъекций следует присоединить к шприцу непосредственно перед введением с последующим доведением объёма до 5 мл.

Неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

После извлечения из холодильника препарат Герцептин**®** для подкожного введения следует использовать в течение 6 часов, при этом температура хранения не должна превышать 30 °С.

После набора препарата из флакона в шприц препарат физически и химически стабилен в течение 48 часов при температуре от 2 до 8 °С, а затем — в течение 6 часов при комнатной температуре (до 30 °С) при рассеянном дневном свете. Поскольку Герцептин**®** не содержит антимикробных консервантов, с микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно.

Дети.

Препарат Герцептин**®** не применялся у детей.

Передозировка.

Единичные дозы до 960 мг препарата Герцептин**®** для подкожного введения применялись без неблагоприятных эффектов.

Побочные реакции.

Наиболее серьезные и/или наиболее частые побочные реакции в период лечения препаратом Герцептин**®** (лекарственные формы для внутривенного и подкожного введения) на сегодняшний день — это кардиотоксичность, реакции, связанные с введением, гематотоксичность (особенно нейтропения), инфекции и побочные реакции со стороны легких.

Профиль безопасности препарата Герцептин***®**** для подкожного введения* (оценивался у 298 и 297 пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин**®** для внутривенного и подкожного введения соответственно) в основном исследовании у пациентов с ранним раком молочной железы в целом был схож с известным профилем безопасности препарата Герцептин***®*** для внутривенного введения.

Серьезные побочные реакции (по критериям NCI-CTCAE ≥3, версия 3.0) наблюдались в одинаковой степени при применении обеих лекарственных форм препарата Герцептин***®*** (52,3 % по сравнению с 53,5 % при внутривенном и подкожном введении соответственно).

О таких побочных реакциях сообщалось чаще при подкожном введении препарата Герцептин***®*** :

• серьезные побочные реакции (большинство из которых были выявлены в связи с госпитализацией пациентов или ее продлением): 14,1 % при внутривенном введении препарата и 21,5 % при подкожном введении. Различие в частоте серьезных побочных реакций между двумя формами введения в основном было обусловлено инфекциями с нейтропенией или без нее (4,4 % по сравнению с 8,1 %) и кардиальными расстройствами (0,7 % по сравнению с 1,7 %);
• инфекции послеоперационной раны (тяжелые и/или серьезные): 1,7 % по сравнению с 3 % при внутривенном и подкожном введении соответственно;
• реакции, связанные с введением: 37,2 % по сравнению с 47,8 % при внутривенном и подкожном введении соответственно в фазе лечения;
• артериальная гипертензия: 4,7 % по сравнению с 9,8 % при внутривенном и подкожном введении соответственно.

Побочные реакции при внутривенном введении трастузумаба (в соответствующей лекарственной форме)

В этом разделе используются следующие категории частоты: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно определить на основании имеющихся данных). В каждой группе побочные реакции указаны в порядке уменьшения степени тяжести.

Ниже приведены побочные реакции, о которых сообщалось при применении препарата Герцептин**®** для внутривенного введения в режиме монотерапии или в комбинации с химиотерапией в пилотных клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении. Все термины основаны на самом высоком проценте побочных реакций, зарегистрированных в ходе клинических исследований. Кроме того, включены термины, о которых сообщалось в пострегистрационный период.

Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции, назофарингит; часто – нейтропенический сепсис, цистит, грипп, синусит, кожные инфекции, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, фарингит.

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): частота неизвестна – прогрессирующая злокачественная неоплазия, прогрессирующая неоплазия.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – фебрильная нейтропения, анемия, нейтропения, снижение числа лейкоцитов/лейкопения, тромбоцитопения; частота неизвестна – гипопротромбинемия, иммунная тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто – гиперчувствительность; редко – анафилактическая реакция+, анафилактический шок+.

Нарушения обмена веществ и питания: очень часто – снижение массы тела/потеря веса, анорексия; частота неизвестна – гиперкалиемия, синдром лизиса опухоли.

Психические расстройства: очень часто – бессонница; часто – тревожность, депрессия.

Неврологические расстройства: очень часто – тремор1, головокружение, головная боль, парестезии, нарушения вкусовых ощущений; часто – периферическая нейропатия, артериальная гипертензия, сонливость.

Расстройства со стороны органов зрения: очень часто – конъюнктивит, усиление слезотечения; часто – сухость глаз; частота неизвестна – отек диска зрительного нерва, кровоизлияния в сетчатку.

Нарушения со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: нечасто – глухота.

Кардиальные расстройства: очень часто – артериальная гипотензия1, артериальная гипертензия1, нерегулярное сердцебиение1, ощущение сердцебиения1, снижение фракции выброса*; часто – застойная сердечная недостаточность+, наджелудочковая тахиаритмия+1, кардиомиопатия, мерцание предсердий1; нечасто – перикардиальный выпот; частота неизвестна – кардиогенный шок, ритм галопа.

Сосудистые расстройства: очень часто – приливы крови, часто – артериальная гипотензия+1, вазодилатация.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – одышка+, кашель, носовое кровотечение, ринорея; часто – пневмония+, астма, расстройства со стороны легких, плевральный выпот+; нечасто – свистящее дыхание+1, пневмонит; частота неизвестна – фиброз легких+, респираторный дистресс+, дыхательная недостаточность+, инфильтрация легких+, острый отек легких+, острый респираторный дистресс-синдром+, бронхоспазм+, гипоксия+, снижение насыщения кислородом+, отек гортани, ортопноэ, отек легких, интерстициальное заболевание легких.

Желудочно-кишечные расстройства: очень часто – диарея, рвота, тошнота, отек губ1, боль в животе, диспепсия, запор, стоматит; часто – геморрой, сухость во рту.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – гепатоцеллюлярные нарушения, гепатит, болезненность печени при пальпации; редко – желтуха.

Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – эритема, сыпь, отек лица1, алопеция, расстройства со стороны ногтей, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии; часто – акне, сухость кожи, подкожные кровоизлияния, гипергидроз, макулопапулезная сыпь, зуд, дерматит, ломкость ногтей; нечасто – крапивница; частота неизвестна – ангионевротический отек.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто – боль в суставах, ригидность мышц1, боль в мышцах; часто – артрит, боль в спине, боль в костях, спазмы мышц, боль в шее, боль в конечностях.

Расстройства со стороны почек и мочевыделительной системы: часто – нарушения со стороны почек; частота неизвестна – мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность.

Беременность, послеродовые и перинатальные расстройства: частота неизвестна – олигогидрамнион, почечная гипоплазия, легочная гипоплазия.

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто – воспаление молочной железы/мастит.

Общие расстройства и расстройства в месте введения: очень часто – астения, боль в грудной клетке, озноб, утомляемость, гриппоподобные симптомы, инфузионные реакции, боли, лихорадка, воспаление слизистых оболочек, периферический отек; часто – недомогание, отек.

Травмы, отравления, процедурные осложнения: часто – ушиб.

• Побочные реакции, которые были связаны с летальным исходом.

1 Побочные реакции, которые в основном связаны с реакциями, связанными с введением.

О точном проценте указанных побочных реакций не сообщалось.

*Наблюдались при применении комбинированной терапии после терапии антрациклинами и в комбинации с таксанами.

Отдельные побочные реакции

Кардиальная дисфункция

Застойная сердечная недостаточность (II–IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]) является частой побочной реакцией при лечении препаратом Герцептин**®. Застойная сердечная недостаточность ассоциировалась с летальным исходом. У пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин®**, наблюдались такие симптомы кардиальной дисфункции: одышка, ортопноэ, усиление кашля, отек легких, S3-галоп, снижение фракции выброса левого желудочка (см. раздел «Особенности применения»).

В ходе трех основных исследований раннего рака молочной железы при применении препарата Герцептин**®** для внутривенного введения в режиме адъювантной терапии в комбинации с химиотерапией частота кардиальной дисфункции 3/4 степени (в частности, симптоматической застойной сердечной недостаточности) была схожей у пациентов, получавших только химиотерапию (не получавших Герцептин**®), и у пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин®** после таксанов (0,3–0,4 %). Частота была самой высокой у пациентов, получавших Герцептин**®** одновременно с таксанами (2 %). Опыт одновременного применения препарата Герцептин**®** и низкодозовых схем антрациклинов в неоадъювантном режиме лечения ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Когда препарат Герцептин**®** применялся после завершения адъювантной химиотерапии, сердечная недостаточность III–IV класса по NYHA наблюдалась у 0,6 % пациентов в группе лечения в течение одного года с медианой наблюдения 12 месяцев. В исследовании BO16348 с медианой наблюдения 8 лет частота тяжелой застойной сердечной недостаточности (классы III и IV по NYHA) в группе препарата Герцептин**®** через 1 год лечения составила 0,8 %, а частота симптоматической дисфункции левого желудочка легкой степени и бессимптомной дисфункции левого желудочка — 4,6 %.

Обратимость тяжелой застойной сердечной недостаточности (определенная как результат получения по меньшей мере двух последовательных значений фракции выброса левого желудочка ≥50 % после возникновения явления) наблюдалась у 71,4 % пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин**®. Обратимость симптоматической дисфункции левого желудочка легкой степени и бессимптомной дисфункции левого желудочка была продемонстрирована у 79,5 % пациентов. Приблизительно 17 % явлений, связанных с кардиальной дисфункцией, возникали после завершения терапии препаратом Герцептин®**.

В ходе основного исследования у пациентов с метастатическим раком молочной железы при применении препарата Герцептин**®** для внутривенного введения частота кардиальной дисфункции варьировала от 9 % до 12 % при комбинированном лечении с паклитакселом по сравнению с 1–4 % в группе монотерапии паклитакселом. При монотерапии частота составляла 6–9 %. Наибольшая частота кардиальной дисфункции наблюдалась у пациентов, получавших Герцептин**®** одновременно с антрациклином/циклофосфамидом (27 %), и была существенно выше, чем при применении только антрациклина/циклофосфамида (7–10 %). В последующем исследовании с проспективным мониторингом кардиальной функции частота симптоматической застойной сердечной недостаточности составила 2,2 % у пациентов, получавших Герцептин**®** и доцетаксел, по сравнению с 0 % у пациентов, получавших только доцетаксел. У большинства пациентов (79 %), у которых развилась кардиальная дисфункция в этих исследованиях, состояние улучшилось после получения стандартного лечения застойной сердечной недостаточности.

Реакции, связанные с введением/гиперчувствительность

При применении препарата Герцептин**®** в ходе клинических исследований наблюдались реакции, связанные с введением/реакции гиперчувствительности, такие как озноб и/или лихорадка, одышка, артериальная гипотензия, свистящее дыхание, бронхоспазм, тахикардия, снижение насыщения кислородом, респираторный дистресс, сыпь, тошнота, рвота и головная боль (см. раздел «Особенности применения»). Частота реакций, связанных с введением, всех степеней тяжести варьировала в различных исследованиях в зависимости от показаний, методов сбора данных и того, применялся трастузумаб как монотерапия или одновременно с химиотерапией.

Анафилактические реакции наблюдались в отдельных случаях.

Гематологическая токсичность

Фебрильная нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения и нейтропения наблюдались очень часто. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна. Риск нейтропении может быть несколько повышен при применении трастузумаба с доцетакселом после терапии антрациклинами.

Явления со стороны легких

При применении препарата Герцептин**®** возникали тяжелые побочные реакции со стороны легких и ассоциировались с летальным исходом. Среди них наблюдались, но не ограничивались ими, инфильтрация легких, острый респираторный дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких, дыхательная недостаточность (см. раздел «Особенности применения»).

Отдельные побочные реакции, возникающие при применении подкожной формы препарата

Реакции, связанные с введением

В ходе основного исследования частота реакций, связанных с введением, всех степеней тяжести составляла 37,2 % при применении препарата Герцептин**®** для внутривенного введения и 47,8 % при применении препарата Герцептин**®** для подкожного введения в фазе лечения; о тяжелых реакциях 3 степени тяжести сообщалось у 2 % и 1,7 % пациентов соответственно, тяжелые реакции 4 и 5 степени тяжести не наблюдались. Все тяжелые реакции, связанные с введением, возникали при одновременном применении препарата Герцептин**®** для подкожного введения и химиотерапии. Наиболее частой тяжелой реакцией была непереносимость лекарственного средства.

Системные реакции включали гиперчувствительность, артериальную гипотензию, тахикардию, кашель и одышку. Местные реакции включали эритему, зуд, отек, сыпь и боль в месте инъекции.

Инфекции

Частота тяжелых инфекций (по критериям NCI-CTCAE ≥3 степени тяжести) составляла 5 % по сравнению с 7,1 % в группах применения препарата Герцептин**®** для внутривенного введения и для подкожного введения соответственно.

Частота серьезных инфекций (большинство из которых были идентифицированы в связи с госпитализацией пациентов или ее продлением) составляла 4,4 % в группе применения препарата Герцептин**®** для внутривенного введения и 8,1 % в группе применения препарата Герцептин**®** для подкожного введения. Различие между двумя формами выпуска в основном наблюдалось в адъювантной фазе лечения (монотерапия) и в основном было за счет послеоперационных инфекций ран, а также за счет различных других инфекций, таких как инфекции дыхательных путей, острый пиелонефрит и сепсис. Процесс выздоровления при указанных инфекциях длился в среднем 13 дней в группе применения препарата Герцептин**®** для внутривенного введения и в среднем 17 дней в группе применения препарата Герцептин**®** для подкожного введения.

Артериальная гипертензия

В ходе основного исследования наблюдалось более чем вдвое больше пациентов, у которых была зарегистрирована артериальная гипертензия всех степеней тяжести, в группе применения препарата Герцептин**®** для подкожного введения (4,7 % по сравнению с 9,8 % в группах внутривенного и подкожного введения препарата Герцептин**®** соответственно), а также наблюдалось большее количество пациентов с тяжелой артериальной гипертензией (по критериям NCI-CTCAE ≥3 степени тяжести): < 1 % по сравнению с 2 % в группах внутривенного и подкожного введения препарата Герцептин**®** соответственно. У всех, кроме одного пациента, у которых была зарегистрирована тяжелая артериальная гипертензия, в анамнезе имелась артериальная гипертензия до начала исследования. Некоторые из тяжелых случаев артериальной гипертензии развивались в день инъекции.

Иммуногенность

В исследовании неоадъювантного/адъювантного режима лечения пациентов с ранним раком молочной железы (BO22227) медиана периода наблюдения превысила 70 месяцев, и у 10,1 % (30/296) пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин**®** для внутривенного введения, и у 15,9 % (47/295) пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин**®** для подкожного введения, выработались антитела к трастузумабу. Нейтрализующие антитела к трастузумабу были выявлены в образцах после начального уровня у 2 из 30 пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин**®** для внутривенного введения, и у 3 из 47 пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин**®** для подкожного введения. У 21 % пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин**®** для подкожного введения, выработались антитела к вспомогательному веществу гиалуронидазе (rHuPH20).

Клиническое значение выработки этих антител неизвестно. Наличие антител к трастузумабу не оказывало негативного влияния на фармакокинетику, эффективность (определенную на основе полного патологического ответа и выживаемости без событий) и показатели безопасности, рассчитанные на основе частоты возникновения инфузионных реакций, связанных с внутривенным и подкожным введением препарата Герцептин**®**.

Переход от применения препарата Герцептин® внутривенной формы к препарату Герцептин® подкожной формы и наоборот.

В исследовании MO22982 изучался переход от применения препарата Герцептин® внутривенной формы к препарату Герцептин® подкожной формы. Основной целью было оценить, какой из путей введения трастузумаба — внутривенный или подкожный — является более предпочтительным для пациента. В этом перекрестном исследовании с двумя группами участвовали 2 когорты (пациентам одной применяли препарат для подкожного введения во флаконах, другой — препарат для подкожного применения в системе для введения); 488 пациентов были рандомизированы в одну из двух различных групп применения препарата Герцептин® по следующим схемам в течение 3 недель: внутривенное введение (в/в) [циклы 1–4] → подкожное введение (п/ш) [циклы 5–8] или п/ш [циклы 1–4] → в/в [циклы 5–8]. Среди участников были как те, кому ранее не применяли в/в Герцептин® (20,3 %), так и те, кому уже вводили Герцептин® внутривенно (79,7 %). Частота побочных реакций (любой степени тяжести) в группе лечения по схеме в/в→п/ш (в которую вошли участники когорт применения п/ш препарата во флаконах и в системе для введения) до перехода (циклы 1–4) составила 53,8 %, после перехода (циклы 5–8) — 56,4 %. В группе схемы п/ш→в/в (в которую вошли участники когорт применения п/ш препарата во флаконах и в системе для введения) частота побочных реакций (любой степени тяжести) до перехода составила 65,4 %, после перехода на в/в путь введения — 48,7 %. Частота серьезных побочных реакций, побочных реакций степени тяжести 3 и случаев прекращения терапии из-за побочных реакций до перехода на другой путь введения (циклы 1–4) была низкой (<5 %) и схожей с частотой после перехода (циклы 5–8). Случаев побочных реакций степени тяжести 4 или 5 зарегистрировано не было.

Срок годности.

1 год и 9 месяцев.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 8 °C в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Несовместимость.

Форма выпуска для подкожного введения препарата: Герцептин® является готовым к применению раствором, который не следует смешивать или разводить с другими препаратами.

Несовместимость между ингредиентами препарата Герцептин® для подкожного введения и материалом шприца (полипропилен или поликарбонат), иглами из нержавеющей стали для переноса и инъекции и полиэтиленовыми коническими пробками Люэра не наблюдалась.

Упаковка.

Флакон объемом 6 мл (по 5 мл раствора для инъекций во флаконе), по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Вурмисвег, 4303 Кайзерсугст, Швейцария