Herceptyn®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DO ZASTOSOWANIA MEDYCZNEGO Herceptyn® (Herceptin®)

Skład:

substancja czynna: trastuzumab;

1 fiolka (5 ml) zawiera 600 mg trastuzumabu;

substancje pomocnicze: rekombinowana hialuronidaza ludzka (rHuPH20), L-histydyna, monohydrat chlorku L-histydyny, dwuwodny trehaloza α,α, L-metionina, polisorbat 20, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: ciecz od przeźroczystej do lekko mętnej, od bezbarwnej do żółtawej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe. Przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał z lekami. Inhibitory HER2 (ludzkich receptorów 2 czynnika wzrostu naskórkowego).

Kod ATC L01F D01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Lek Herceptyn® do podania podskórnie zawiera rekombinowaną ludzką hialuronidazę (rHuPH20), enzym, który wykorzystuje się do zwiększenia dyfuzji i wchłaniania przy jednoczesnym podawaniu leków do zastosowania podskórnej.

Trastuzumab to rekombinowane ludzkie monoklonalne przeciwciało klasy IgG1 skierowane przeciwko ludzkiemu receptorowi 2 czynnika wzrostu nabłonka (HER2). Nadmierna ekspresja HER2 występuje w 20–30% przypadków pierwotnego raka piersi. Badania przeprowadzone u pacjentek z rakiem piersi wykazały, że u chorych z nadmierną ekspresją HER2 w guzie przeżycie bez choroby jest krótsze niż u chorych bez nadmiernej ekspresji HER2 w guzie. Pozakomórkowa domena receptora (ECD, p105) może być odłączana i przechodzić do krwiobiegu, gdzie może być wykrywana w surowicy krwi.

Mechanizm działania

Trastuzumab wiąże się z wysoką powinowactwem i specyficznością z domeną IV regionu jukstamembranowego pozakomórkowej domeny HER2. Wiązanie trastuzumabu z HER2 hamuje zależną od ligandu transmisję sygnału HER2 oraz zapobiega proteolizie jego pozakomórkowej domeny i mechanizmowi aktywacji HER2. Badania na zwierzętach oraz in vitro wykazały, że trastuzumab hamuje proliferację ludzkich komórek nowotworowych z nadmierną ekspresją HER2. Trastuzumab jest silnym mediatorem zależnej od przeciwciał cytotoksyczności komórkowej. In vitro zależna od przeciwciał cytotoksyczność trastuzumabu skierowana jest głównie przeciwko komórkom nowotworowym z nadmierną ekspresją HER2.

Wykrywanie nadmiernej ekspresji HER2 lub amplifikacji genu HER2

Wykrywanie nadmiernej ekspresji HER2 lub amplifikacji genu HER2 w raku piersi

Herceptyn® należy stosować wyłącznie u pacjentów z guzami z nadmierną ekspresją HER2 lub amplifikacją genu HER2, które należy wykrywać wyłącznie za pomocą dokładnej i zwalidowanej metody. Nadmierną ekspresję HER2 należy wykrywać metodą immunohistochemiczną na blokach z tkanki guza (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Amplifikację genu HER2 należy wykrywać metodą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ [FISH] lub kolorowej hybrydyzacji in situ [CISH] na blokach z tkanki guza. Herceptyn® należy stosować wyłącznie u pacjentów z silną nadmierną ekspresją HER2 (ocena barwienia 3+) lub z dodatnim wynikiem badania FISH lub CISH.

W celu uzyskania dokładnych i powtarzalnych wyników badania należy przeprowadzać w wyspecjalizowanej laboratorium z zastosowaniem zwalidowanych metod.

Zalecany system oceny barwienia metodą immunohistochemiczną przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Ogólnie wyniki FISH są uznawane za pozytywne, jeśli stosunek liczby kopii genu HER2 na komórkę nowotworową do liczby kopii chromosomu 17 jest większy lub równy 2 lub jeśli obserwuje się więcej niż 4 kopie genu HER2 na komórkę nowotworową, jeśli chromosom 17 nie jest używany jako kontrola.

Ogólnie wyniki CISH są uznawane za pozytywne, jeśli obserwuje się więcej niż 5 kopii genu HER2 na jądro w ponad 50 % komórek nowotworowych.

Szczegółowe informacje dotyczące przeprowadzania analizy i interpretacji wyników znajdują się w instrukcjach walidowanych metod FISH i CISH. Mogą również mieć zastosowanie oficjalne rekomendacje dotyczące testowania HER2.

W odniesieniu do innych metod, które mogą być stosowane do oceny białka HER2 lub ekspresji genu, analizy należy wykonywać wyłącznie w laboratoriach z odpowiednio walidowanymi metodami. Takie metody muszą być czułe i wystarczająco dokładne, aby wykazać nadmierną ekspresję HER2, a także muszą wyraźnie różnicować umiarkowaną (2+) i silną (3+) nadmierną ekspresję HER2.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę trastuzumabu podawanego podskórnie w dawce 600 mg co 3 tygodnie porównywano z farmakokinetyką trastuzumabu do wstrzykiwania dożylnej (dawka obciążeniowa 8 mg/kg, dawka utrzymująca 6 mg/kg co 3 tygodnie) w badaniu fazy III. Wyniki farmakokinetyczne dla współbieżnego punktu końcowego, tj. minimalnej stężenia przed dawką cyklu 8 (Cmin), wykazały podobieństwo preparatu Herceptyn**®** do podawania podskórnego i preparatu Herceptyn**®** do podawania dożylnego po skorygowaniu masy ciała.

Średnie minimalne stężenie w fazie terapii neoadiuwantnej w momencie przed dawką cyklu 8 było wyższe w grupie stosowania preparatu Herceptyn**®** do podawania podskórnego (78,7 μg/ml) niż w grupie stosowania preparatu Herceptyn**®** do podawania dożylnego (57,8 μg/ml). W fazie terapii adiuwantnej w momencie przed dawką cyklu 13 średnie minimalne stężenie wynosiło odpowiednio 90,4 μg/ml i 62,1 μg/ml. Z danych uzyskanych w badaniu BO22227 wynika, że stan równowagi w przypadku dożylnej aplikacji leku został osiągnięty w trakcie 8 cyklu terapii. W przypadku podania podskórnego preparatu Herceptyn**®** stężenia osiągnęły stan zbliżony do równowagi po podaniu dawki w 7 cyklu terapii (przed podaniem kolejnej dawki w cyklu 8) z niewielkim wzrostem stężenia (< 15%) do 13 cyklu terapii. Średnie minimalne stężenie w momencie przed dawką cyklu 18 dla podania podskórnego wyniosło 90,7 μg/ml i było podobne do stężenia w momencie cyklu 13, co wskazuje na brak dalszego wzrostu stężenia po 13 cyklu.

Mediana Tmax po podaniu podskórnym wynosiła około 3 dni, przy czym obserwowano dużą międzyindywidualną zmienność (zakres 1–14 dni). Średnie maksymalne stężenie było oczekiwanie niższe w grupie podania podskórnego preparatu Herceptyn**®** (149 μg/ml) niż w grupie dożylnej infuzji trastuzumabu (wartość w momencie zakończenia infuzji – 221 μg/ml).

Średnia AUC0-21 dni po podaniu dawki w 7 cyklu była o około 10% wyższa w grupie podania podskórnego preparatu Herceptyn**®** niż w grupie podania dożylnego preparatu Herceptyn**®, przy czym średnia AUC wyniosła odpowiednio 2268 μg•dobę/l i 2056 μg•dobę/l. AUC0-21 dni po podaniu dawki w 12 cyklu była o około 20% wyższa w grupie podania podskórnego preparatu Herceptyn®** niż w grupie podania dożylnego preparatu Herceptyn**®**, przy czym średnia AUC wyniosła odpowiednio 2610 μg•dobę/l i 2179 μg•dobę/l. Z powodu istotnego wpływu masy ciała na klirens trastuzumabu oraz zastosowania stałej dawki do podania podskórnego różnica między ekspozycją po podaniu podskórnym i dożylnym zależała od masy ciała: u pacjentów z masą ciała < 51 kg AUC w stanie równowagi była o około 80% wyższa w grupie podania podskórnego trastuzumabu niż w grupie podania dożylnego, natomiast w grupie o najwyższej masie ciała (>90 kg) AUC była o 20% niższa w grupie podania podskórnego trastuzumabu niż w grupie podania dożylnego.

Zbudowano populacyjny model farmakokinetyczny z równoległym liniowym i nieliniowym charakterem eliminacji z komory centralnej, wykorzystując połączone dane farmakokinetyczne uzyskane w badaniu fazy III BO22227 przy podaniu podskórnym i dożylnym preparatu Herceptyn**®, w celu opisania obserwowanych stężeń farmakokinetycznych u pacjentów z wczesnymi stadiami raka piersi po podaniu dożylnym i podskórnym preparatu Herceptyn®. Biologiczna dostępność trastuzumabu podawanego podskórnie wynosiła 77,1%; stała szybkości absorpcji pierwszego rzędu wynosiła 0,4 doba⁻¹. Klirens liniowy wynosił 0,111 l/dobę; objętość rozkładu komory centralnej (Vc) wynosiła 2,91 l. Wartości parametrów równania Michaelisa-Menten wynosiły odpowiednio 11,9 mg/dobę i 33,9 μg/ml dla Vmax i Km. Masa ciała oraz aktywność alaninotransferazy surowicy (ALT/GPT) istotnie statystycznie wpływały na farmakokinetykę leku, jednak zastosowanie modeli farmakokinetycznych wykazało, że nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z wczesnymi stadiami raka piersi. Przewidywane wartości parametrów farmakokinetycznych leku (mediana, percentyle 5–95) w populacji pacjentów z wczesnymi stadiami raka piersi przy schematach dawkowania preparatu Herceptyn®** w przypadku podania podskórnego przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2.

Wydalanie trastuzumabu z organizmu

Okres wydalania trastuzumabu z organizmu oceniano po podaniu podskórnym przy użyciu modelu farmakokinetyki populacyjnej. Wyniki tych symulacji wskazują, że stężenia < 1 μg/ml osiągane będą u co najmniej 95% pacjentów w ciągu 7 miesięcy (szacuje się, że u około 3% populacji obserwowane będą minimalne stężenia (Cmin,ss) leku lub wydalanie z organizmu wyniesie około 97%).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Rak piersi

Rak piersi uogólniony

Leczenie dorosłych pacjentów z uogólnionym rakiem piersi z nadekspresją HER2 w guzie:

• jako monoterapia u pacjentów, którzy otrzymali co najmniej dwa schematy chemioterapii w przebiegu choroby uogólnionej (poprzednia chemioterapia powinna obejmować co najmniej antracyklinę i taksan, z wyjątkiem przypadków, gdy podanie tych leków jest nieuzasadnione); a także u pacjentów z pozytywnym statusie receptora hormonalnego, u których terapia hormonalna była nieskuteczna, z wyjątkiem przypadków, gdy podanie tych leków jest nieuzasadnione;
• w połączeniu z paklitakselą u pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii w przebiegu choroby uogólnionej i u których nie wskazano podania antracyklin;
• w połączeniu z doksotakselą u pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii w przebiegu choroby uogólnionej;
• w połączeniu z inhibitorem aromatazy u pacjentek w okresie menopauzy z uogólnionym rakiem piersi z pozytywnym statusie receptora hormonalnego, które wcześniej nie otrzymywały leczenia trastuzumabem.

Wczesny rak piersi

Leczenie dorosłych pacjentów z wczesnym rakiem piersi z nadekspresją HER2 w guzie:

• po wykonaniu zabiegu chirurgicznego; po zakończeniu chemioterapii (neoadiuwantowej lub adiuwantowej) oraz (jeśli to możliwe) radioterapii (patrz dział «Farmakodynamika»);
• w połączeniu z paklitakselą lub doksotakselą po adiuwantowej chemioterapii doksorubicyną i cyklofosfamidem;
• w połączeniu z adiuwantową chemioterapią zawierającą doksotaksel i karboplatynę;
• w połączeniu z neoadiuwantową chemioterapią, z dalszym stosowaniem leku Herceptyn**®** w terapii adiuwantowej u pacjentek z lokalnie zaawansowanym (w tym zapalnym) rakiem piersi lub z guzami o średnicy >2 cm (patrz działy «Szczególne środki ostrożności» i «Farmakodynamika»).

Lek należy stosować wyłącznie u pacjentów z uogólnionym lub wczesnym rakiem piersi z nadekspresją HER2 w guzie lub amplifikacją genu HER2, potwierdzoną dokładnym i walidowanym testem.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na trastuzumab, białka mysie, hialuronidazę lub dowolne substancje pomocnicze wymienione w dziale «Skład».
• Ciężki duszność w spoczynku spowodowana powikłaniami wynikającymi z postępującego nowotworu lub duszność wymagająca dodatkowej terapii tlenowej.

Szczególne środki ostrożności.

Nieużywany lek lub odpady należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie przeprowadzono specjalnych badań interakcji leku Herceptyn® z innymi lekami. W badaniach klinicznych nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji podczas współistniejącego stosowania leku Herceptyn® z innymi lekami stosowanymi w badaniach klinicznych.

Wpływ trastuzumabu na farmakokinetykę innych leków przeciwnowotworowych

Dane farmakokinetyczne uzyskane w badaniach BO15935, M77004 u kobiet z HER2-dodatnim uogólnionym rakiem piersi wskazują, że ekspozycja na paklitakselę i doksorubicynę (oraz ich główne metabolity – 6-α-hydroksypaklitakselę, POH, i doksorubicynol, DOL) nie zmieniała się w obecności trastuzumabu (dawka nasycająca 8 mg/kg lub 4 mg/kg, a następnie dawka 6 mg/kg co 3 tygodnie lub 2 mg/kg co tydzień dożylnie, odpowiednio). Jednak trastuzumab może zwiększać całkowitą ekspozycję na metabolit doksorubicyny (7-deoksy-13-dyhydro-doksorubicynon, D7D). Biologiczna dostępność D7D oraz kliniczne znaczenie zwiększenia tego metabolitu były niejasne.

Dane uzyskane w jednogrupowym badaniu JP16003 leku Herceptyn**®** (dawka nasycająca 4 mg/kg i 2 mg/kg dożylnie co tydzień) i doksotakseli (60 mg/m² dożylnie) u kobiet japońskiego pochodzenia z HER2-dodatnim uogólnionym rakiem piersi wskazują, że jednoczesne stosowanie leku Herceptyn**®** nie wpływało na farmakokinetykę pojedynczej dawki doksotakseli. W podbadaniu JP19959 badania BO18255 (ToGA) z udziałem mężczyzn i kobiet japońskiego pochodzenia z zaawansowanym rakiem żołądka badano farmakokinetykę kapacytabiny i cisplatyny stosowanych z lekiem Herceptyn**®** lub bez niego. Wyniki tego podbadania wskazują, że ekspozycja na biologicznie aktywne metabolity (np. 5-FU) kapacytabiny nie zmieniała się przy współistniejącym stosowaniu cisplatyny lub współistniejącym stosowaniu cisplatyny i leku Herceptyn**®. Jednak kapacytabina wykazała wyższe stężenia i dłuższy okres półtrwania przy współistniejącym stosowaniu z lekiem Herceptyn®. Dane wskazują również, że jednoczesne stosowanie kapacytabiny lub jednoczesne stosowanie kapacytabiny i leku Herceptyn®** nie wpływało na farmakokinetykę cisplatyny.

Analiza danych farmakokinetycznych uzyskanych w badaniu H4613g/GO01305 z udziałem pacjentów z uogólnionym lub lokalnie zaawansowanym nieoperacyjnym rakiem HER2-dodatnim dała podstawę do założenia, że trastuzumab nie wywiera wpływu na farmakokinetykę karboplatyny.

Wpływ leków przeciwnowotworowych na farmakokinetykę trastuzumabu

Porównanie modelowanej stężenia leku Herceptyn**®** w surowicy krwi po monoterapii trastuzumabem (4 mg/kg dawka nasycająca; 2 mg/kg co tydzień dożylnie) i rzeczywistego stężenia w surowicy krwi u kobiet japońskiego pochodzenia z HER2-dodatnim uogólnionym rakiem piersi w badaniu JP16003 nie wykazało wpływu farmakokinetycznego jednoczesnego stosowania doksotakseli na farmakokinetykę trastuzumabu.

Porównanie wyników badań farmakokinetycznych z faz II (BO15935 i M77004) i jednego badania z fazy III (H0648g), w których pacjentki otrzymywały jednoczesne leczenie lekiem Herceptyn**®** i paklitakselą, z dwoma badaniami z fazy II, w których Herceptyn**®** stosowano w trybie monoterapii (W016229 i MO16982), u kobiet z HER2-dodatnim uogólnionym rakiem piersi wskazuje, że indywidualne i średnie stężenie minimalne trastuzumabu w surowicy krwi zmieniało się w badaniach, jednak nie stwierdzono wyraźnego wpływu jednoczesnego stosowania paklitakseli na farmakokinetykę trastuzumabu.

Porównawcza analiza danych farmakokinetycznych trastuzumabu uzyskanych w badaniu M77004, w którym kobiety z HER2-dodatnim uogólnionym rakiem piersi otrzymywały jednoczesne leczenie lekiem Herceptyn**®, paklitakselą i doksorubicyną, z danymi dotyczącymi farmakokinetyki trastuzumabu uzyskanymi w badaniach, w których Herceptyn®** stosowano jako monoterapię (H0649g) lub w połączeniu z antracykliną i cyklofosfamidem lub paklitakselą (badanie H0648g), nie wykazała wpływu doksorubicyny i paklitakseli na farmakokinetykę trastuzumabu.

Analiza danych farmakokinetycznych uzyskanych w badaniu H4613g/GO01305 dała podstawę do założenia, że karboplatyna nie wywiera żadnego wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu.

Jednoczesne stosowanie anastrozolu nie wpływało na farmakokinetykę trastuzumabu.

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

W celu zapewnienia lepszego śledzenia leków biologicznych, nazwa handlowa i numer serii podanego leku powinny być dokładnie udokumentowane.

Testowanie HER2 należy przeprowadzać w wyspecjalizowanym laboratorium, które może zagwarantować odpowiednią walidację metod testowych (patrz dział „Farmakodynamika”).

Obecnie nie ma danych z badań klinicznych dotyczących ponownego stosowania leku Herceptyn® u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie Herceptynem® w ramach terapii adjuwantowej.

Dysfunkcja serca

U pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Herceptyn® występuje zwiększony ryzyko wystąpienia niewydolności serca (klasa II–IV według klasyfikacji New York Heart Association [NYHA]), a także bezobjawowej dysfunkcji serca. Zjawiska te obserwowano u pacjentów leczonych Herceptynem® zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z paklitakselą lub doksorubicyną, szczególnie po chemioterapii zawierającej antybiotyk z grupy antracyklin (doksorubicyna lub epirubicyna). Te zjawiska mogą mieć charakter umiarkowany lub ciężki i były związane z przypadkami śmiertelnymi (patrz dział „Działania niepożądane”). Ponadto należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów z zwiększonym ryzykiem kardiologicznym, tj. pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, potwierdzoną chorobą niedokrwienną serca, niewydolnością serca, frakcją wyrzutu lewej komory < 55%, oraz u pacjentów starszych.

Wszyscy pacjenci, u których planuje się stosowanie leku Herceptyn®, szczególnie ci, którzy wcześniej otrzymywali leki z grupy antracyklin i cyklofosfamid, powinni najpierw przejść szczegółowe badanie kardiologiczne, obejmujące wywiad, badanie fizykalne, EKG oraz echokardiografię i/lub radioizotopową wentriculografię (MUGA), lub rezonans magnetyczny serca. Monitorowanie pozwoli wykryć pacjentów, u których rozwinęła się dysfunkcja serca. Oceny funkcji serca przeprowadzonej przed rozpoczęciem leczenia, należy powtarzać co 3 miesiące podczas terapii oraz co 6 miesięcy po zakończeniu leczenia przez okres 24 miesięcy od daty ostatniego podania Herceptynu®. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Herceptyn® należy dokładnie ocenić korzyści i ryzyko.

Zgodnie z analizą populacyjnej farmakokinetyki wszystkich dostępnych danych, trastuzumab może utrzymywać się w krążeniu do 7 miesięcy po zakończeniu leczenia lekiem Herceptyn® (patrz dział „Właściwości farmakologiczne”).

Pacjentom, którzy otrzymują leczenie antracyklinami po zakończeniu terapii lekiem Herceptyn®, może grozić wyższe ryzyko kardiotoksyczności. Należy, o ile to możliwe, unikać stosowania antracyklin przez 7 miesięcy od momentu zakończenia terapii lekiem Herceptyn®. W przypadku konieczności stosowania antracyklin należy dokładnie monitorować funkcję serca pacjentów.

Należy rozważyć formalne badanie funkcji serca u pacjentów, u których po wstępnym badaniu wykryto czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. U wszystkich pacjentów należy monitorować funkcję serca podczas leczenia (np. co 12 tygodni). Monitorowanie funkcji serca może pomóc w wczesnym wykryciu pacjentów z dysfunkcją serca. W przypadku bezobjawowego zaburzenia funkcji serca należy przeprowadzać monitorowanie częściej (np. co 6–8 tygodni). W przypadku trwałego spadku frakcji wyrzutu lewej komory, nawet bez objawów klinicznych, należy rozważyć możliwość przerwania terapii lekiem Herceptyn®, o ile nie stwierdzono wyraźnych korzyści klinicznych dla konkretnej pacjentki.

Bezpieczeństwo kontynuowania lub wznowienia terapii lekiem Herceptyn® u pacjentów, u których rozwinęła się dysfunkcja serca, nie zostało badane prospektywnie. Jeśli procentowy spadek frakcji wyrzutu lewej komory wynosi 10 lub więcej punktów procentowych w porównaniu z wartością wyjściową i jest poniżej 50%, leczenie lekiem Herceptyn® należy przerwać i powtórzyć badanie frakcji wyrzutu lewej komory po 3 tygodniach. Jeśli frakcja wyrzutu lewej komory w tym czasie się nie poprawi lub wręcz się pogorszy, lub rozwinie się objawowa niewydolność serca, stosowanie leku Herceptyn® należy przerwać, chyba że korzyści z jego stosowania dla konkretnej pacjentki przewyższają ryzyko. Takich pacjentów należy skierować na dalsze badania i monitorowanie do kardiologa.

W przypadku pojawienia się objawów niewydolności serca podczas terapii lekiem Herceptyn® należy zastosować standardowe leczenie niewydolności serca. Stan większości pacjentów, u których rozwinęła się niewydolność serca lub bezobjawowa dysfunkcja serca w badaniach podstawowych, poprawił się po zastosowaniu standardowego leczenia farmakologicznego niewydolności serca, obejmującego inhibitory enzymu przekształcającego angiotensynę (IEA) lub blokery receptorów angiotensyny oraz blokery beta-adrenergiczne. Większość pacjentek z objawami kardiologicznymi i potwierdzonymi korzyściami z leczenia Herceptynem® kontynuowała terapię bez dodatkowych objawów ze strony serca.

Rak piersi uogólniony

Nie należy stosować kombinacji leku Herceptyn® i antracyklin u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi.

U pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, którzy wcześniej otrzymywali leczenie antracyklinami, istnieje również ryzyko wystąpienia dysfunkcji serca podczas terapii lekiem Herceptyn®, choć jest ono niższe niż przy jednoczesnym stosowaniu Herceptynu® i antracyklin.

Wczesny rak piersi

U pacjentów z wczesnym rakiem piersi ocenę funkcji serca przeprowadzoną przed leczeniem należy powtarzać co 3 miesiące podczas terapii oraz co 6 miesięcy po zakończeniu leczenia przez okres 24 miesięcy od daty ostatniego podania Herceptynu®. Pacjentom, którzy otrzymują chemioterapię zawierającą antracyklinę, zaleca się dalsze monitorowanie, które należy prowadzić co roku przez pięć lat od daty ostatniego podania Herceptynu® lub dłużej, jeśli nadal występuje spadek frakcji wyrzutu lewej komory.

Z głównych badań klinicznych leku Herceptyn® w leczeniu adjuwantowym i neoadjuwantowym wczesnego raka piersi wykluczono pacjentów z przebytym zawałem mięśnia sercowego, dławicą piersiową wymagającą leczenia farmakologicznego, przebytą niewydolnością serca (klasa II–IV według klasyfikacji New York Heart Association [NYHA]), frakcją wyrzutu lewej komory poniżej 55%, innymi kardiopatiami, arytmiami wymagającymi leczenia farmakologicznego, klinicznie istotnymi chorobami zastawek serca, źle kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (do badań można było włączać pacjentów z nadciśnieniem tętniczym kontrolowanym standardową terapią farmakologiczną) oraz z hemodynamicznie istotnym wylewem do osierdzia. W związku z tym stosowanie leku Herceptyn® tym pacjentom nie jest zalecane.

Terapia adjuwantowa

Nie należy stosować kombinacji leku Herceptyn® i antracyklin w trybie terapii adjuwantowej.

U pacjentów z wczesnym rakiem piersi zaobserwowano zwiększoną częstość występowania objawowych i bezobjawowych zdarzeń kardiologicznych po stosowaniu leku Herceptyn® (postać do wstrzykiwania dożylnego) po chemioterapii zawierającej antracyklinę, w porównaniu z terapią opartą na doksorubicynie i karboplatynie, która nie zawierała antracykliny. Zjawisko to było bardziej wyrażone przy jednoczesnym stosowaniu Herceptynu® (postać do wstrzykiwania dożylnego) z taxanami niż przy ich stosowaniu sekwencyjnym. Niezależnie od schematu terapii, większość objawowych zdarzeń kardiologicznych miała miejsce w ciągu pierwszych 18 miesięcy. W jednym z trzech głównych badań (BCIRG006), w którym średnia długość dalszej obserwacji wynosiła 5,5 roku, trwały wzrost skumulowanej częstości objawowych zjawisk ze strony serca lub zmian frakcji wyrzutu lewej komory (FVLK) odnotowano u 2,37% pacjentów, którzy otrzymywali Herceptyn® w połączeniu z taxanem po terapii antracykliną, oraz u około 1% pacjentów w dwóch grupach porównawczych (antracyklina + cyklofosfamid z późniejszym stosowaniem taxanu oraz taxanu i karboplatyny i taxanu i Herceptynu®).

Czynnikami ryzyka wystąpienia zdarzeń kardiologicznych, zidentyfikowanych w czterech dużych badaniach terapii adjuwantowej, były: wiek (ponad 50 lat), niski początkowy poziom frakcji wyrzutu lewej komory (<55%) przed lub po stosowaniu paklitakselu w trybie adjuwantowym, spadek frakcji wyrzutu lewej komory o 10–15 punktów procentowych, wcześniejsze lub jednoczesne stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych. U pacjentów, którzy otrzymywali Herceptyn® po zakończeniu adjuwantowej chemioterapii, ryzyko dysfunkcji serca było związane z wyższą skumulowaną dawką antracykliny stosowanej przed rozpoczęciem leczenia Herceptynem® oraz z wysokim wskaźnikiem masy ciała (>25 kg/m²).

Terapia neoadjuwantowa/adjuwantowa

Pacjentom z wczesnym rakiem piersi, spełniającym kryteria terapii neoadjuwantowej-adjuwantowej, Herceptyn® należy stosować jednoczesnie z antracyklinami tylko wtedy, gdy wcześniej nie otrzymywały one chemioterapii; antracyklinę należy stosować tylko w niskich dawkach, tj. maksymalna skumulowana dawka doksorubicyny powinna wynosić 180 mg/m² lub epirubicyny 360 mg/m².

Jeśli pacjenci jednocześnie otrzymali pełny cykl antracyklin w niskich dawkach i Herceptyn® w trybie neoadjuwantowym, po leczeniu chirurgicznym nie należy stosować cytotoksycznej chemioterapii. W innych sytuacjach decyzja o konieczności podania dodatkowej cytotoksycznej chemioterapii podejmowana jest na podstawie indywidualnych czynników.

Doświadczenie jednoczesnego stosowania trastuzumabu ze schematami terapii zawierającymi antracykliny w niskich dawkach jest obecnie ograniczone do dwóch badań (MO16432 i BO22227).

W głównym badaniu MO16432 Herceptyn® stosowano jednoczesnie z neoadjuwantową chemioterapią obejmującą 3 cykle doksorubicyny (skumulowana dawka 180 mg/m²). Częstość wystąpienia objawowej dysfunkcji serca wyniosła 1,7% w grupie leczonej Herceptynem®.

W podstawowym badaniu BO22227 Herceptyn® stosowano jednoczesnie z neoadjuwantową chemioterapią obejmującą 4 cykle epirubicyny (skumulowana dawka 300 mg/m²); przy średnim czasie dalszej obserwacji przekraczającym 70 miesięcy, częstość niewydolności serca/niewydolności serca wyniosła 0,3% przy stosowaniu Herceptynu® do wstrzykiwania dożylnego i 0,7% przy stosowaniu leku do wstrzykiwania podskórnej. U pacjentów z niższą masą ciała (<59 kg, najniższy kwartyl masy ciała) stosowanie ustalonej dawki Herceptynu® do wstrzykiwania podskórnej nie było związane ze zwiększonym ryzykiem zjawisk ze strony serca ani istotnym spadkiem frakcji wyrzutu lewej komory.

Doświadczenie kliniczne stosowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone.

Reakcje związane z podaniem

Reakcje związane z podaniem występują przy podskórnej aplikacji leku Herceptyn®. Leczenie wstępne można stosować w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia reakcji związanych z podaniem.

Chociaż poważne reakcje związane z podaniem, w tym duszność, hipotensja tętnicza, trudności w oddychaniu lub świsty, skurcz oskrzeli, tachykardię, obniżone nasycenie tlenem i niewydolność oddechową, nie były zgłaszane w badaniach klinicznych przy stosowaniu Herceptynu® do wstrzykiwania podskórnej, należy zachować ostrożność, ponieważ takie reakcje obserwowano przy stosowaniu Herceptynu® do wstrzykiwania dożylnego. Stan pacjentów należy monitorować pod kątem reakcji związanych z podaniem przez 30 minut po pierwszej iniekcji i przez 15 minut po kolejnych iniekcjach. W przypadku reakcji lekkiego stopnia nasilenia należy stosować leki przeciwbólowe/przeciwwysokiej temperatury, takie jak meperydyna lub paracetamol, lub leki przeciwhistaminowe, np. difenhydraminę. Poważne reakcje, które występowały przy stosowaniu Herceptynu® do wstrzykiwania dożylnego, skutecznie leczono tlenem, agonistami beta i kortykosteroidami. Rzadko te reakcje były związane z przypadkami śmiertelnymi. U pacjentów, u których doszło do duszności w spoczynku spowodowanej przerzutami do płuc lub chorobami współistniejącymi, może występować zwiększone ryzyko śmiertelnych reakcji związanych z podaniem. Takim pacjentom nie należy stosować leku Herceptyn® (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Reakcje ze strony płuc

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu Herceptynu® do wstrzykiwania podskórnej, ponieważ ciężkie reakcje ze strony płuc obserwowano w okresie postmarketingowym przy stosowaniu Herceptynu® do wstrzykiwania dożylnego (patrz dział „Działania niepożądane”). Zjawiska te bywały czasem śmiertelne; mogą występować jako objawy reakcji infuzyjnych lub mieć opóźniony początek. Ponadto zgłaszano przypadki choroby śródmiąższowej płuc, w tym infiltratów płucnych, ostrego syndromu napięcia oddechowego (ARDS), zapalenia płuc, zapalenia śródmiąższowego płuc, wylewu do opłucnej, napięcia oddechowego, ostrego obrzęku płuc i niewydolności oddechowej. Czynniki ryzyka choroby śródmiąższowej płuc obejmują wcześniejsze lub jednoczesne stosowanie innych leków przeciwnowotworowych, które mogą prowadzić do rozwoju choroby śródmiąższowej płuc, takich jak taxany, gemcytabina, winorelbina i radioterapia. Pacjentom z dusznością w spoczynku spowodowaną przerzutami do płuc lub chorobami współistniejącymi grozi ryzyko reakcji płucnych, dlatego nie powinno się ich leczyć lekiem Herceptyn® (patrz dział „Przeciwwskazania”). Należy zachować ostrożność w kwestii zapalenia śródmiąższowego płuc, szczególnie u pacjentów otrzymujących jednoczesne leczenie taxanami.

Jon sodu

Lek Herceptyn® zawiera mniej niż 1 mmol (mniej niż 23 mg) sodu w jednej dawce, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Dorosłe kobiety w wieku rozrodczym/kontracepcja

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych podczas leczenia lekiem Herceptyn® i przez 7 miesięcy po zakończeniu terapii (patrz dział „Właściwości farmakologiczne”).

Ciąża

Wpływ na funkcję rozrodczą badano u zwierząt po podaniu dawki do 25 razy przekraczającej tygodniową dawkę utrzymaną u człowieka 2 mg/kg masy ciała trastuzumabu do wstrzykiwania dożylnego. Nie zaobserwowano jednak objawów szkodliwego wpływu na płód ani zaburzeń płodności w badaniach. Zauważono przeniesienie trastuzumabu przez łożysko w wczesnym (20–50 dzień ciąży) i późnym (120–150 dzień ciąży) okresie rozwoju. Nie wiadomo, czy Herceptyn® może wpływać na funkcję rozrodczą. Ponieważ badania wpływu na funkcję rozrodczą u zwierząt nie zawsze pozwalają przewidzieć odpowiedź u człowieka, stosowanie leku Herceptyn® należy unikać w czasie ciąży, chyba że potencjalne korzyści terapii dla matki przewyższają możliwe ryzyko dla płodu.

W okresie po rejestracji leku Herceptyn® odnotowano przypadki zaburzeń rozwoju nerek płodu i/lub ich funkcji, towarzyszących oligohydramniosowi, niektóre przypadki związane z letalną hipoplazją płuc u płodu, jeśli kobieta otrzymywała Herceptyn® w czasie ciąży. Kobiety, które zajadły, należy poinformować o możliwym szkodliwym wpływie na płód. Jeśli kobieta w ciąży otrzymuje leczenie lekiem Herceptyn® lub jeśli pacjentka zajadała w czasie leczenia Herceptynem® lub w ciągu 7 miesięcy po ostatniej dawce leku Herceptyn®, zaleca się dokładne monitorowanie z udziałem wieloprofilowego zespołu specjalistów.

Karmienie piersią

Podczas badań stosowania leku u małp Cynomolgus w dawkach 25 razy przekraczających tygodniową dawkę utrzymaną u człowieka 2 mg/kg masy ciała Herceptynu® do wstrzykiwania dożylnego od 120 do 150 dnia ciąży, stwierdzono, że trastuzumab wydzielany jest do mleka matki po porodzie. Wpływ trastuzumabu in utero oraz obecność trastuzumabu w surowicy urodzonych małp nie wykazały szkodliwego wpływu na ich wzrost i rozwój w okresie od dnia urodzenia do 1 miesiąca życia. Nie wiadomo, czy trastuzumab przechodzi do mleka matki u człowieka. Jednak ponieważ ludzkie IgG przenikają z surowicy do mleka matki, a możliwy szkodliwy wpływ na dziecko jest nieznany, kobiety nie powinny karmić piersią w czasie terapii lekiem Herceptyn® i przez 7 miesięcy po podaniu ostatniej dawki leku.

Plodność

Brak danych dotyczących płodności.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Herceptyn® ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów (patrz dział „Działania niepożądane”). Podczas leczenia lekiem Herceptyn® mogą występować zawroty głowy i senność (patrz dział „Działania niepożądane”). Pacjentom, u których wystąpiły objawy związane z podaniem leku (patrz dział „Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania”), należy zalecić powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami, aż do ustąpienia objawów.

Sposób stosowania i dawki

Testowanie ekspresji HER2 w guzie przed rozpoczęciem leczenia lekiem Herceptyn® jest obowiązkowe (patrz rozdziały „Szczególne wskazania” i „Farmakokinetyka”). Leczenie lekiem Herceptyn® należy prowadzić wyłącznie pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w przepisywaniu chemioterapii cytotoksycznej (patrz rozdział „Szczególne wskazania”), a lek powinien podawać wyłącznie personel medyczny.

Należy dokładnie sprawdzić etykiety fiol, aby upewnić się, że pacjent otrzymuje właściwą formę leku (do wstrzykiwania dożylnego lub dawkę stałą do podania podskórnego) zgodnie z przepisaniem. Forma do podania podskórnego nie jest przeznaczona do wstrzykiwania dożylnego i należy ją podawać wyłącznie drogą podskórną.

Przejście z formy do wstrzykiwania dożylnego na formę do podania podskórnego i odwrotnie w trymestrze dawkowania (1 raz co 3 tygodnie) zostało zbadane w badaniu MO22982 (patrz rozdział „Działania niepożądane”). Aby uniknąć błędów medycznych, ważne jest, aby sprawdzić etykiety fiol, aby upewnić się, że przygotowywany i podawany lek to Herceptyn® (trasztuzumab), a nie inny produkt zawierający trasztuzumab (np. trasztuzumab emtansyn lub trasztuzumab deruksytekan).

Sposób stosowania i dawki

Zalecana dawka leku Herceptyn® do podania podskórnego wynosi 600 mg/5 ml niezależnie od masy ciała pacjenta. Nie należy podawać dawki ładującej. Zalecaną dawkę należy podawać podskórnie w ciągu 2–5 minut co 3 tygodnie.

W głównym badaniu (BO22227) forma do podania podskórnego leku Herceptyn® była stosowana w trymestrze neoadiuvantowym/adiuvantowym u pacjentek z wczesnym rakiem piersi. Chemioterapia przedoperacyjna obejmowała doksytaksel (75 mg/m²), po którym stosowano schemat FEC (5-fluorouracyl, epirubicyna i cyklofosfamid) w dawce standardowej.

Trwanie leczenia

U pacjentów z rakiem piersi uogólnionym leczenie lekiem Herceptyn® powinno trwać do postępu choroby. U pacjentek z wczesnym rakiem piersi leczenie powinno trwać 1 rok lub do nawrotu choroby, w zależności od tego, co wystąpi wcześniej. Kontynuowanie leczenia wczesnego raka piersi ponad 1 rok nie jest zalecane.

Redukcja dawki

Podczas badań klinicznych nie stosowano redukcji dawki. Pacjenci mogą kontynuować leczenie w okresach odwracalnej mielosupresji wywołanej chemioterapią, jednak należy ich dokładnie obserwować pod kątem powikłań związanych z neutropenią (patrz instrukcja stosowania paklitakselu, doksytakselu oraz inhibitora aromatazy w zakresie informacji o redukcji dawki lub odroczeniu podania).

Jeśli procentowa redukcja frakcji wyrzutu lewej komory serca wynosi 10 punktów lub więcej od wartości wyjściowej i jest mniejsza niż 50%, leczenie lekiem Herceptyn® należy wstrzymać i powtórnie zbadać frakcję wyrzutu lewej komory serca po 3 tygodniach. Jeśli frakcja wyrzutu lewej komory serca w tym czasie nie poprawi się lub wręcz pogorszy się, lub jeśli rozwinie się objawowa niewydolność serca, stosowanie leku Herceptyn® należy przerwać, chyba że korzyści z jego stosowania u danego pacjenta przewyższają ryzyko. Takich pacjentów należy skierować na konsultację i obserwację do kardiologa.

Pominięte dawki

Jeśli pacjent pominął podanie dawki leku Herceptyn® do podania podskórnego, należy jak najszybciej podać następną dawkę (600 mg). Odstępy między kolejnymi podaniami leku Herceptyn® do podania podskórnego powinny wynosić co najmniej 3 tygodnie.

Osobne populacje

Specjalistycznych badań farmakokinetycznych u pacjentów starszych oraz u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek i wątroby nie przeprowadzono. W analizie populacyjnej farmakokinetyki wykazano, że wiek i zaburzenia funkcji nerek nie wpływają na farmakokinetykę trasztuzumabu.

Sposób podania

Lek Herceptyn® należy podawać w dawce 600 mg w postaci iniekcji podskórnej w ciągu 2–5 minut w lewe lub prawe udo naprzemiennie co 3 tygodnie. Nowe iniekcje należy podawać w odległości co najmniej 2,5 cm od miejsca poprzedniego wstrzyknięcia. Nie wolno podawać leku w obszary skóry z zaczerwienieniem, krwiakiem, bólem lub zgrubieniem. Podczas cyklu leczenia lekiem Herceptyn® do podania podskórnego inne leki do podania podskórnego powinno się podawać w inne obszary ciała. Pacjentów należy obserwować przez 30 minut po pierwszej iniekcji i przez 15 minut po kolejnych iniekcjach pod kątem objawów reakcji związanych z podaniem (patrz rozdziały „Szczególne wskazania” i „Działania niepożądane”).

Przed podaniem Herceptyn® należy wizualnie sprawdzić roztwór, aby upewnić się o braku mechanicznych zanieczyszczeń lub zmiany koloru.

Fiolę z lekiem Herceptyn® przeznaczono wyłącznie do jednorazowego użytku.

Ponieważ Herceptyn® nie zawiera środków konserwujących o działaniu przeciwbakteryjnym, z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy użyć natychmiast. Jeśli lek nie zostanie użyty natychmiast, nabieranie roztworu z fiolki do strzykawki należy przeprowadzić w kontrolowanych i walidowanych warunkach bezpylnych. Po nabraniu roztworu z fiolki do strzykawki zaleca się wymianę igły strzykawki na czapeczek, aby zapobiec wysychaniu roztworu w igle i utracie jakości leku. Igłę do iniekcji podskórnych należy dołączyć do strzykawki bezpośrednio przed podaniem, a następnie uzupełnić objętość do 5 ml.

Nieużywany lek lub odpady należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Po wyjęciu z lodówki Herceptyn® do podania podskórnego należy zastosować w ciągu 6 godzin, przy czym temperatura przechowywania nie powinna przekraczać 30 °C.

Po nabraniu leku z fiolki do strzykawki lek jest fizycznie i chemicznie stabilny przez 48 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C, a następnie przez 6 godzin w temperaturze pokojowej (do 30 °C) przy świetle dziennym rozproszonym. Ponieważ Herceptyn® nie zawiera środków konserwujących o działaniu przeciwbakteryjnym, z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy użyć natychmiast.

Dzieci

Lek Herceptyn® nie był stosowany u dzieci.

Przedawkowanie

Jednorazowe dawki do 960 mg leku Herceptyn® do podania podskórnego były stosowane bez niekorzystnych skutków.

Efekty uboczne.

Najpoważniejsze i/lub najczęściej występujące efekty uboczne podczas leczenia lekiem Herceptyn® (postacie do wstrzykiwania dożylnej i podskórnej) to obecnie: toksyczność kardiologiczna, reakcje związane z podaniem, toksyczność hematologiczna (szczególnie neutropenia), infekcje oraz efekty uboczne ze strony płuc.

Profil bezpieczeństwa leku Herceptyn® do podawania podskórnego (oceniany u 298 i 297 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie lekiem Herceptyn® do wstrzykiwania dożylnego i podskórnego odpowiednio) w głównym badaniu u pacjentek z wczesnym rakiem piersi ogólnie był podobny do znanego profilu bezpieczeństwa leku Herceptyn® do podawania dożylnego.

Poważne efekty uboczne (według kryteriów NCI-CTCAE ≥3, wersja 3.0) występowały z podobną częstością przy stosowaniu obu postaci leku Herceptyn® (52,3 % w porównaniu do 53,5 % przy podawaniu dożylnym i podskórnym odpowiednio).

O następujące efekty uboczne zgłaszano częściej przy podawaniu podskórnym leku Herceptyn®:

• poważne efekty uboczne (większość z nich była związana z hospitalizacją pacjentów lub przedłużeniem hospitalizacji): 14,1 % przy podawaniu dożylnym i 21,5 % przy podawaniu podskórnym. Różnica w częstości występowania poważnych efektów ubocznych między dwiema formami podania była głównie spowodowana infekcjami z lub bez neutropenii (4,4 % w porównaniu do 8,1 %) oraz zaburzeniami serca (0,7 % w porównaniu do 1,7 %);
• infekcje rany pooperacyjnej (ciężkie i/lub poważne): 1,7 % w porównaniu do 3 % przy podawaniu dożylnym i podskórnym odpowiednio;
• reakcje związane z podaniem: 37,2 % w porównaniu do 47,8 % przy podawaniu dożylnym i podskórnym odpowiednio w fazie leczenia;
• nadciśnienie tętnicze: 4,7 % w porównaniu do 9,8 % przy podawaniu dożylnym i podskórnym odpowiednio.

Efekty uboczne przy dożylnej aplikacji trastuzumabu (w odpowiedniej postaci leku)

W niniejszym rozdziale stosowane są następujące kategorie częstości: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); rzadko (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie efekty uboczne wymienione są w kolejności malejącej według stopnia nasilenia.

Poniżej przedstawiono efekty uboczne zgłaszane podczas stosowania leku Herceptyn® do wstrzykiwania dożylnego w monoterapii lub w połączeniu z chemioterapią w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu na rynek. Wszystkie terminy oparte są na najwyższym odsetku efektów ubocznych zarejestrowanych w trakcie badań klinicznych. Ponadto uwzględniono terminy zgłaszane w okresie po rejestracji.

Infekcje i inwazje: bardzo często – infekcje, zapalenie nosa i gardła; często – sepsa neutropenijna, zapalenie pęcherza, grypa, zapalenie zatok, infekcje skóry, katar, infekcje dróg oddechowych górnych, infekcje dróg moczowych, zapalenie gardła.

Nowotwory łagodne i złowrogie (w tym cysty i polipy): częstość nieznana – postępująca nowotworowość złośliwa, postępująca nowotworowość.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego: bardzo często – gorączkowa neutropenia, anemia, neutropenia, zmniejszenie liczby leukocytów/leukopenia, trombocytopenia; częstość nieznana – hipoprotrombinemia, immunologiczna trombocytopenia.

Zaburzenia układu odpornościowego: często – nadwrażliwość; rzadko – reakcja anafilaktyczna+, wstrząs anafilaktyczny+.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania: bardzo często – spadek masy ciała/utrata wagi, anoreksja; częstość nieznana – hiperkaliemia, zespół lizy guza.

Zaburzenia psychiczne: bardzo często – bezsenność; często – niepokój, depresja.

Zaburzenia neurologiczne: bardzo często – drżenie1, zawroty głowy, ból głowy, parestezje, zaburzenia węchu i smaku; często – neuropatia obwodowa, nadciśnienie tętnicze, senność.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku: bardzo często – zapalenie spojówek, nadmierna łzawość; często – suchość oczu; częstość nieznana – obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, krwotoki siatkówki.

Zaburzenia ze strony narządu słuchu i przedsionkowego: rzadko – głuchota.

Zaburzenia serca: bardzo często – hipotensja tętnicza1, nadciśnienie tętnicze1, nieregularne bicie serca1, uczucie przyspieszonego bicia serca1, zmniejszenie frakcji wyrzutowej*; często – niewydolność serca+, nadkomorowa tachyarytmia+1, kardiomiopatia, migotanie przedsionków1; rzadko – wylew do osierdzia; częstość nieznana – wstrząs kardiogenny, rytm galopu.

Zaburzenia naczyniowe: bardzo często – zaczerwienienie twarzy, często – hipotensja tętnicza+1, rozszerzenie naczyń.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej: bardzo często – duszność+, kaszel, krwawienie z nosa, katar nosa; często – zapalenie płuc+, astma, zaburzenia ze strony płuc, wylew do opłucnej+; rzadko – świsty+1, zapalenie płuc; częstość nieznana – włóknienie płuc+, ostre niewydolność oddechowa+, niewydolność oddechowa+, infiltracja płuc+, ostre puchnięcie płuc+, zespół ostrej niewydolności oddechowej+, skurcz oskrzeli+, hipoksja+, zmniejszenie nasycenia tlenem+, obrzęk krtani, ortopnea, obrzęk płuc, choroba śródmiąższowa płuc.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – biegunka, wymioty, nudności, obrzęk warg1, ból brzucha, dyspepsja, zaparcia, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej; często – hemoroidy, suchość w ustach.

Zaburzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych: często – zaburzenia hepatocytarne, zapalenie wątroby, uczucie ucisku w wątrobie przy badaniu palpacyjnym; rzadko – żółtaczka.

Zmiany ze strony skóry i tkanki podskórnej: bardzo często – zaczerwienienie, wysypka, obrzęk twarzy1, wypadanie włosów, zaburzenia paznokci, zespół bólu czerwonej dłoni i stóp; często – trądzik, suchość skóry, podskórne krwotoki, nadmierne pocenie się, wysypka makularna i plamisto-płaską, swędzenie, zapalenie skóry, kruche paznokcie; rzadko – pokrzywka; częstość nieznana – obrzęk naczynioruchowy.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: bardzo często – ból stawów, sztywność mięśni1, ból mięśni; często – zapalenie stawów, ból pleców, ból kości, skurcze mięśni, ból szyi, ból kończyn.

Zaburzenia ze strony nerek i układu moczowego: często – zaburzenia nerek; częstość nieznana – błoniaste zapalenie kłębuszków nerek, nefropatia kłębuszkowa, niewydolność nerek.

Ciąża, poród i zaburzenia okołoporodowe: częstość nieznana – oligohydramnios, hipoplazja nerek, hipoplazja płuc.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: często – zapalenie piersi/mastopatia.

Zaburzenia ogólne i w miejscu podania: bardzo często – osłabienie, ból w klatce piersiowej, dreszcze, zmęczenie, objawy grypopodobne, reakcje infuzyjne, bóle, gorączka, zapalenie błon śluzowych, obrzęk obwodowy; często – niedobór samopoczucia, obrzęk.

Zaburzenia po urazach, zatruciach i procedurach: często – siniaki.

• Efekty uboczne związane z zakończeniem śmiertelnym.

1 Efekty uboczne głównie związane z reakcjami związanymi z podaniem.

Nie podano dokładnego odsetka wymienionych efektów ubocznych.

*Obserwowano podczas stosowania terapii skojarzonej po leczeniu antracyklinami i w połączeniu z taxanami.

Poszczególne efekty uboczne

Dysfunkcja serca

Niewydolność serca (klasy II–IV według klasyfikacji New York Heart Association [NYHA]) jest często występującym efektem ubocznym leczenia lekiem Herceptyn®. Niewydolność serca była związana ze skutkiem śmiertelnym. U pacjentów leczonych lekiem Herceptyn® obserwowano następujące objawy dysfunkcji serca: duszność, ortopnea, nasilenie kaszlu, obrzęk płuc, rytm galopu S3, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

W trzech głównych badaniach nad wczesnym rakiem piersi, przy stosowaniu leku Herceptyn® do wstrzykiwania dożylnego w trybie terapii adjuwantnej w połączeniu z chemioterapią, częstość dysfunkcji serca stopnia 3/4 (w tym objawowa niewydolność serca) była podobna u pacjentów, którzy otrzymywali wyłącznie chemioterapię (nie otrzymywali Herceptyn®) i u pacjentów, którzy otrzymywali leczenie lekiem Herceptyn® po taxanach (0,3–0,4 %). Częstość była najwyższa u pacjentów, którzy otrzymywali Herceptyn® jednocześnie z taxanami (2 %). W trybie leczenia neoadjuwantnego doświadczenie jednoczesnego stosowania leku Herceptyn® i niskich dawek antracyklin jest ograniczone (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Gdy lek Herceptyn® był stosowany po zakończeniu adjuwantowej chemioterapii, niewydolność serca klasy III–IV według NYHA występowała u 0,6 % pacjentów w grupie leczonej przez jeden rok przy średnim czasie obserwacji 12 miesięcy. W badaniu BO16348 przy średnim czasie obserwacji 8 lat częstość ciężkiej niewydolności serca (klasy III i IV według NYHA) w grupie leku Herceptyn® po roku leczenia wyniosła 0,8 %, a częstość objawowej dysfunkcji lewej komory lekkiego stopnia i bezobjawowej dysfunkcji lewej komory wyniosła 4,6 %.

Odwracalność ciężkiej niewydolności serca (określona jako efekt uzyskania co najmniej dwóch kolejnych wartości frakcji wyrzutowej lewej komory ≥50 % po wystąpieniu zjawiska) zaobserwowano u 71,4 % pacjentów leczonych lekiem Herceptyn®. Odwracalność lekkiej objawowej dysfunkcji lewej komory i bezobjawowej dysfunkcji lewej komory wykazano u 79,5 % pacjentów. Ocenia się, że około 17 % zjawisk związanych z dysfunkcją serca pojawiało się po zakończeniu terapii lekiem Herceptyn®.

W głównym badaniu u pacjentek z przerzutowym rakiem piersi przy stosowaniu leku Herceptyn® do wstrzykiwania dożylnego częstość dysfunkcji serca wahała się od 9 % do 12 % przy leczeniu skojarzonym z paklitakselem w porównaniu do 1–4 % w grupie monoterapii paklitakselem. Przy monoterapii częstość wynosiła 6–9 %. Najwyższa częstość dysfunkcji serca występowała u pacjentów, którzy otrzymywali Herceptyn® jednocześnie z antracykliną/cyklofosfamidem (27 %) i była istotnie wyższa niż przy stosowaniu samej antracykliny/cyklofosfamidu (7–10 %). W kolejnym badaniu z prospektywnym monitorowaniem funkcji serca częstość objawowej niewydolności serca wyniosła 2,2 % u pacjentów leczonych Herceptyn® i doksorubycyną w porównaniu do 0 % u pacjentów leczonych wyłącznie doksorubycyną. U większości pacjentów (79 %), u których rozwinęła się dysfunkcja serca w tych badaniach, stan poprawił się po podaniu standardowego leczenia niewydolności serca.

Reakcje związane z podaniem/nadwrażliwość

Podczas stosowania leku Herceptyn® w badaniach klinicznych obserwowano reakcje związane z podaniem/reakcje nadwrażliwości, takie jak dreszcze i/lub gorączka, duszność, hipotensja tętnicza, świsty, skurcz oskrzeli, tachykardia, zmniejszenie nasycenia tlenem, niewydolność oddechowa, wysypka, nudności, wymioty i ból głowy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). Częstość reakcji związanych z podaniem, wszystkich stopni nasilenia, różniła się w różnych badaniach w zależności od wskazań, metod zbierania danych oraz od tego, czy trastuzumab był stosowany jako monoterapia czy jednocześnie z chemioterapią.

Reakcje anafilaktyczne obserwowano w pojedynczych przypadkach.

Toxiczność hematologiczna

Gorączkową neutropenię, leukopenię, anemię, trombocytopenię i neutropenię obserwowano bardzo często. Częstość występowania hipoprotrombinemii jest nieznana. Ryzyko neutropenii może być nieco zwiększone przy stosowaniu trastuzumabu z doksorubycyną po terapii antracyklinami.

Zjawiska ze strony płuc

Podczas stosowania leku Herceptyn® wystąpiły ciężkie efekty uboczne ze strony płuc i były związane ze skutkiem śmiertelnym. Wśród nich obserwowano, ale nie ograniczono się tylko do nich: infiltrację płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej, zapalenie płuc, zapalenie osierdzia, wylew do opłucnej, niewydolność oddechową, ostre puchnięcie płuc, niewydolność oddechową (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Poszczególne efekty uboczne występujące przy stosowaniu postaci podskórnej leku

Reakcje związane z podaniem

W głównym badaniu częstość reakcji związanych z podaniem, wszystkich stopni nasilenia, wyniosła 37,2 % przy stosowaniu leku Herceptyn® do wstrzykiwania dożylnego i 47,8 % przy stosowaniu leku Herceptyn® do podawania podskórnego w fazie leczenia; o ciężkich reakcjach stopnia 3 zgłaszano odpowiednio u 2 % i 1,7 % pacjentów, ciężkie reakcje stopnia 4 i 5 nie były obserwowane. Wszystkie ciężkie reakcje związane z podaniem występowały podczas jednoczesnego stosowania leku Herceptyn® do podania podskórnego i chemioterapii. Najczęstszą ciężką reakcją była nietolerancja leku.

Reakcje systemowe obejmowały nadwrażliwość, hipotensję tętniczą, tachykardię, kaszel i duszność. Reakcje miejscowe obejmowały zaczerwienienie, swędzenie, obrzęk, wysypkę i ból w miejscu iniekcji.

Infekcje

Częstość ciężkich infekcji (według kryteriów NCI-CTCAE ≥3 stopnia nasilenia) wyniosła 5% w porównaniu do 7,1 % w grupach stosowania leku Herceptyn® do wstrzykiwania dożylnego i podskórnego odpowiednio.

Częstość poważnych infekcji (większość z nich była identyfikowana w związku z hospitalizacją pacjentów lub przedłużeniem hospitalizacji) wyniosła 4,4 % w grupie stosowania leku Herceptyn® do wstrzykiwania dożylnego i 8,1 % w grupie stosowania leku Herceptyn® do podawania podskórnego. Różnica między dwiema formami była głównie obserwowana w fazie adjuwantnej leczenia (monoterapia) i była głównie spowodowana infekcjami rany pooperacyjnej, ale również różnymi innymi infekcjami, takimi jak infekcje dróg oddechowych, ostre zapalenie nerek i sepsa. Proces wyzdrowienia z tych infekcji trwał średnio 13 dni w grupie stosowania leku Herceptyn® do wstrzykiwania dożylnego i średnio 17 dni w grupie stosowania leku Herceptyn® do podawania podskórnego.

Nadciśnienie tętnicze

W głównym badaniu zaobserwowano ponad dwukrotnie więcej pacjentów, u których zarejestrowano nadciśnienie tętnicze wszystkich stopni nasilenia, w grupie stosowania leku Herceptyn® do podawania podskórnego (4,7 % w porównaniu do 9,8 % w grupach wstrzykiwania dożylnego i podskórnego leku Herceptyn® odpowiednio), a także zaobserwowano większą liczbę pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym (według kryteriów NCI-CTCAE ≥3 stopnia nasilenia): < 1 % w porównaniu do 2 % w grupach wstrzykiwania dożylnego i podskórnego leku Herceptyn® odpowiednio. Wszyscy, z wyjątkiem jednego pacjenta, u których zarejestrowano ciężkie nadciśnienie tętnicze, mieli w wywiadzie nadciśnienie tętnicze przed rozpoczęciem badania. Niektóre ciężkie przypadki nadciśnienia tętniczego rozwijały się w dniu iniekcji.

Imunogenność

W badaniu trybu leczenia neoadjuwantnego/adjuwantnego u pacjentek z wczesnym rakiem piersi (BO22227) mediana czasu obserwacji przekroczyła 70 miesięcy i u 10,1 % (30/296) pacjentów, którzy otrzymywali leczenie lekiem Herceptyn® do wstrzykiwania dożylnego, oraz u 15,9 % (47/295) pacjentów, którzy otrzymywali leczenie lekiem Herceptyn® do podawania podskórnego, wytworzyły się przeciwciała przeciwko trastuzumabowi. Przeciwciała neutralizujące przeciwko trastuzumabowi wykryto w próbkach poziomu wyjściowego u 2 z 30 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie lekiem Herceptyn® do wstrzykiwania dożylnego, oraz u 3 z 47 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie lekiem Herceptyn® do podawania podskórnego. U 21 % pacjentów, którzy otrzymywali leczenie lekiem Herceptyn® do podawania podskórnego, wytworzyły się przeciwciała przeciwko substancji pomocniczej hialuronidazie (rHuPH20).

Znaczenie kliniczne wytworzenia się tych przeciwciał jest nieznane. Obecność przeciwciał przeciwko trastuzumabowi nie miała negatywnego wpływu na farmakokinetykę, skuteczność (określoną na podstawie pełnej odpowiedzi patologicznej i przeżycia bez zdarzeń) oraz wskaźniki bezpieczeństwa obliczone na podstawie częstości występowania reakcji infuzyjnych związanych z dożylnym i podskórnym podawaniem leku Herceptyn®.

Przejście z leku Herceptyn® w formie dożylnej do leku Herceptyn® w formie podskórnej i odwrotnie.

W badaniu MO22982 badano przejście z leku Herceptyn® w formie dożylnej do leku Herceptyn® w formie podskórnej. Głównym celem było ocenić, który sposób podania trastuzumabu – dożylny czy podskórny – jest bardziej pożądany dla pacjenta. W tym badaniu krzyżowym z dwiema grupami uczestniczyły 2 kohorty (pacjentom jednej podawano lek do podania podskórnego w fiolkach, drugiej – lek do podania podskórnego w systemie do wstrzykiwania); 488 pacjentów zostało losowo przydzielonych do jednej z dwóch różnych grup stosowania leku Herceptyn® według następujących schematów przez 3 tygodnie: wstrzykiwanie dożylne (w/w) [cykle 1–4] → podanie podskórne (p/s) [cykle 5–8] lub p/s [cykle 1–4] → w/w [cykle 5–8]. Wśród uczestników byli zarówno ci, którym wcześniej nie podawano w/w Herceptyn® (20,3%), jak i ci, którym już podawano Herceptyn® dożylne (79,7%). Częstość efektów ubocznych (dowolnego stopnia nasilenia) w grupie leczenia według schematu w/w→p/s (do której weszli uczestnicy kohort stosowania p/s leku w fiolkach i w systemie do wstrzykiwania) przed przejściem (cykle 1–4) wyniosła 53,8%, po przejściu (cykle 5–8) – 56,4%. W grupie schematu p/s→w/w (do której weszli uczestnicy kohort stosowania p/s leku w fiolkach i w systemie do wstrzykiwania) częstość efektów ubocznych (dowolnego stopnia nasilenia) przed przejściem wyniosła 65,4%, po przejściu na sposób wstrzykiwania dożylnego – 48,7%. Częstość poważnych efektów ubocznych, efektów ubocznych stopnia nasilenia 3 oraz przypadków przerwania terapii z powodu efektów ubocznych przed przejściem na inny sposób podania (cykle 1–4) była niska (<5%) i podobna do częstości po przejściu (cykle 5–8). Nie odnotowano przypadków efektów ubocznych stopnia nasilenia 4 lub 5.

Termin przydatności do użycia.

1 rok i 9 miesięcy.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze od 2 do 8 °C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Nie zamrażać.

Niezgodność.

Postać do podawania podskórnego leku Herceptyn® jest gotowym do użycia roztworem, który nie powinien być mieszany ani rozcieńczany z innymi lekami.

Nie zaobserwowano niezgodności między składnikami leku Herceptyn® do podawania podskórnego a materiałem strzykawki (polipropylen lub poliwęglan), igłami ze stali nierdzewnej do transferu i iniekcji oraz polietylenowymi zatyczkami stożkowymi Luer.

Opakowanie.

Fiolka o pojemności 6 ml (5 ml roztworu do wstrzykiwania w fiolce), 1 fiolka w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Szwajcaria