Herceptin®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO HERCEPTIN®

Composición:

Principio activo: trastuzumab;

1 frasco (5 ml) contiene trastuzumab 600 mg;

Excipientes: hialuronidasa recombinante humana (rHuPH20), L-histidina, clorhidrato de L-histidina monohidrato, trehalosa dihidrato, L-metionina, polisorbato 20, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físicas y químicas principales: líquido de transparente a opalescente, de color incoloro a amarillento.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antineoplásicos. Anticuerpos monoclonales y conjugados de anticuerpos-fármaco. Inhibidores del HER2 (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2).

Código ATC L01F D01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

El medicamento Herceptin**®** para administración subcutánea contiene hialuronidasa recombinante humana (rHuPH20), una enzima que se utiliza para aumentar la difusión y absorción cuando se administra simultáneamente con medicamentos para uso subcutáneo.

El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado, perteneciente a la clase IgG1, dirigido contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). La sobreexpresión de HER2 se observa en el 20-30 % de los casos de cáncer de mama primario. Estudios realizados en pacientes con cáncer de mama han demostrado que los pacientes con tumores que presentan sobreexpresión de HER2 tienen una supervivencia libre de enfermedad más corta que aquellos sin sobreexpresión tumoral de HER2. El dominio extracelular del receptor (ECD, p105) puede ser liberado en la circulación sanguínea y detectarse en el suero.

Mecanismo de acción

El trastuzumab se une con alta afinidad y especificidad al subdominio IV de la región juxtamembrana del dominio extracelular de HER2. La unión del trastuzumab a HER2 inhibe la transmisión del señal dependiente del ligando a través de HER2 y previene el proteolisis del dominio extracelular y el mecanismo de activación de HER2. En estudios en animales y experimentos in vitro, se ha demostrado que el trastuzumab inhibe la proliferación de células tumorales humanas que sobreexpresan HER2. El trastuzumab es un potente mediador de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. In vitro, la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos del trastuzumab se dirige principalmente contra células tumorales que sobreexpresan HER2.

Detección de la sobreexpresión de HER2 o amplificación del gen HER2

Detección de la sobreexpresión de HER2 o amplificación del gen HER2 en el cáncer de mama

Herceptin**®** debe administrarse únicamente a pacientes cuyos tumores presenten sobreexpresión de HER2 o amplificación del gen HER2, determinadas exclusivamente mediante un método preciso y validado. La sobreexpresión de HER2 debe detectarse mediante análisis inmunohistoquímico de bloques de tejido tumoral fijado (véase la sección «Instrucciones de uso»). La amplificación del gen HER2 debe detectarse mediante hibridación fluorescente in situ [FISH] o hibridación cromogénica in situ [CISH] de bloques de tejido tumoral fijado. Herceptin**®** debe administrarse únicamente a pacientes con sobreexpresión marcada de HER2 (la tinción debe evaluarse como 3+) o con resultados positivos en FISH o CISH.

Con el fin de obtener resultados precisos y reproducibles, los análisis deben realizarse en un laboratorio especializado, utilizando métodos validados.

La escala recomendada para la evaluación de la tinción mediante inmunohistoquímica se muestra en la tabla 1.

Tabla 1

En general, los resultados de FISH se consideran positivos si la relación entre el número de copias del gen HER2 por célula tumoral y el número de copias del cromosoma 17 es igual o superior a 2, o si se observan más de 4 copias del gen HER2 por célula tumoral cuando no se utiliza el cromosoma 17 como control.

En general, los resultados de CISH se consideran positivos si se observan más de 5 copias del gen HER2 por núcleo en más del 50 % de las células tumorales.

Para obtener información detallada sobre la realización del análisis y la interpretación de los resultados, véase el prospecto de los métodos FISH y CISH validados. Asimismo, pueden aplicarse recomendaciones oficiales sobre la prueba de HER2.

En cuanto a otros métodos que pueden utilizarse para evaluar la proteína HER2 o la expresión del gen, los análisis deben realizarse únicamente en laboratorios con métodos debidamente validados. Dichos métodos deben ser sensibles y suficientemente precisos para demostrar la hiperexpresión de HER2, y deben distinguir claramente entre la hiperexpresión moderada (2+) y la hiperexpresión marcada (3+) de HER2.

Farmacocinética.

La farmacocinética de trastuzumab administrado por vía subcutánea en dosis de 600 mg cada 3 semanas se comparó con la de trastuzumab administrado por vía intravenosa (dosis de carga de 8 mg/kg, dosis de mantenimiento de 6 mg/kg cada 3 semanas) en un estudio de fase III. Los resultados farmacocinéticos para el punto final primario, la concentración mínima predosis del ciclo 8 (Cmin), demostraron la equivalencia entre Herceptin**®** administrado por vía subcutánea y Herceptin**®** administrado por vía intravenosa, ajustado por peso corporal.

La concentración mínima media durante la fase de terapia neoadyuvante en el momento de la predosis del ciclo 8 fue más alta en el grupo que recibió Herceptin**®** por vía subcutánea (78,7 µg/ml) que en el grupo que recibió Herceptin**®** por vía intravenosa (57,8 µg/ml). Durante la fase de terapia adyuvante, en el momento de la predosis del ciclo 13, la concentración mínima media fue de 90,4 µg/ml y 62,1 µg/ml, respectivamente. Según los datos obtenidos en el estudio BO22227, se alcanzó el estado de equilibrio con la administración intravenosa del fármaco durante el octavo ciclo de tratamiento. Con la administración subcutánea de Herceptin**®**, las concentraciones alcanzaron aproximadamente el estado de equilibrio tras la dosis administrada en el séptimo ciclo de tratamiento (antes de la administración de la siguiente dosis en el ciclo 8), con un ligero aumento de la concentración (< 15 %) hasta el ciclo 13 de tratamiento. La concentración mínima media en el momento de la predosis del ciclo 18 para la administración subcutánea fue de 90,7 µg/ml y fue similar a la del ciclo 13, lo que indica que no hubo un aumento adicional de la concentración tras el ciclo 13.

La mediana de Tmax tras la administración subcutánea fue de aproximadamente 3 días, con una alta variabilidad interindividual (rango de 1 a 14 días). La concentración máxima media fue previsiblemente más baja en el grupo de administración subcutánea de Herceptin**®** (149 µg/ml) que en el grupo de administración intravenosa de trastuzumab (valor al final de la infusión: 221 µg/ml).

La AUC0-21 días tras la administración de la dosis del ciclo 7 fue aproximadamente un 10 % mayor en el grupo de administración subcutánea de Herceptin**®** que en el grupo de administración intravenosa de Herceptin**®, siendo la AUC media de 2268 µg•día/l y 2056 µg•día/l, respectivamente. La AUC0-21 días tras la administración de la dosis del ciclo 12 fue aproximadamente un 20 % mayor en el grupo de administración subcutánea de Herceptin®** que en el grupo de administración intravenosa de Herceptin**®**, siendo la AUC media de 2610 µg•día/l y 2179 µg•día/l, respectivamente. Debido al importante efecto del peso corporal sobre el aclaramiento de trastuzumab y al uso de una dosis fija para la administración subcutánea, la diferencia entre las exposiciones con la administración subcutánea e intravenosa dependió del peso corporal: en pacientes con un peso corporal < 51 kg, la AUC de trastuzumab en estado de equilibrio fue aproximadamente un 80 % mayor en el grupo de administración subcutánea que en el grupo de administración intravenosa, mientras que en el grupo con mayor peso corporal (> 90 kg), la AUC fue un 20 % menor en el grupo de administración subcutánea que en el grupo de administración intravenosa.

Se desarrolló un modelo farmacocinético poblacional con eliminación paralela lineal y no lineal desde el compartimento central, utilizando datos farmacocinéticos combinados del estudio de fase III BO22227 con administración subcutánea e intravenosa de Herceptin**®, para describir las concentraciones farmacocinéticas observadas en pacientes con cáncer de mama en estadios iniciales tras la administración intravenosa y subcutánea de Herceptin®. La biodisponibilidad de trastuzumab administrado por vía subcutánea fue del 77,1 %; la constante de velocidad de absorción de primer orden fue de 0,4 días^-1. El aclaramiento lineal fue de 0,111 l/día; el volumen de distribución del compartimento central (Vc) fue de 2,91 l. Los valores de los parámetros de la ecuación de Michaelis-Menten fueron 11,9 mg/día y 33,9 µg/ml para Vmax y Km, respectivamente. El peso corporal y la actividad de la alanina aminotransferasa sérica (SGPT/ALT) influyeron estadísticamente de forma significativa sobre la farmacocinética del fármaco, sin embargo, el uso de modelos farmacocinéticos mostró que no era necesario ningún ajuste de dosis en pacientes con cáncer de mama en estadios iniciales. En la tabla 2 se muestran los valores predichos de los parámetros farmacocinéticos del fármaco (mediana y percentiles 5-95) en la población de pacientes con cáncer de mama en estadios iniciales con los regímenes de dosificación de Herceptin®** mediante administración subcutánea.

Tabla 2.

Eliminación de trastuzumab del organismo

La eliminación de trastuzumab del organismo se evaluó tras la administración subcutánea mediante un modelo farmacocinético poblacional. Los resultados de estas simulaciones indican que en al menos el 95 % de los pacientes se alcanzarán concentraciones < 1 µg/ml antes del séptimo mes (se predice que aproximadamente en el 3 % de la población se observarán concentraciones mínimas [Cmin,ss] del fármaco por debajo del umbral de cuantificación o que la eliminación del organismo será de aproximadamente el 97 %).

Características clínicas.

Indicaciones.

Cáncer de mama

Cáncer de mama metastásico

Tratamiento de adultos con cáncer de mama metastásico con sobreexpresión tumoral de HER2:

• como monoterapia en pacientes que ya han recibido al menos dos regímenes de quimioterapia por la enfermedad metastásica (la quimioterapia previa debe haber incluido al menos antraciclinas y taxanos, excepto cuando la administración de estos medicamentos no sea adecuada); así como en pacientes con receptores hormonales positivos en los que la terapia hormonal haya sido ineficaz, excepto cuando la administración de estos medicamentos no sea adecuada;
• en combinación con paclitaxel en pacientes que aún no han recibido quimioterapia por la enfermedad metastásica y para quienes no está indicado el uso de antraciclinas;
• en combinación con docetaxel en pacientes que aún no han recibido quimioterapia por la enfermedad metastásica;
• en combinación con un inhibidor de la aromatasa en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos que aún no han recibido tratamiento con trastuzumab.

Cáncer de mama temprano

Tratamiento de adultos con cáncer de mama temprano con sobreexpresión tumoral de HER2:

• tras la realización de cirugía; finalización de la quimioterapia (neoadyuvante o adyuvante) y (si es aplicable) radioterapia (véase la sección «Farmacodinámica»);
• en combinación con paclitaxel o docetaxel tras la quimioterapia adyuvante con doxorubicina y ciclofosfamida;
• en combinación con quimioterapia adyuvante que incluya docetaxel y carboplatino;
• en combinación con quimioterapia neoadyuvante, seguida del uso de Herceptin**®** como terapia adyuvante en cáncer de mama localmente avanzado (incluido el inflamatorio) o tumores >2 cm de diámetro (véanse las secciones «Precauciones especiales» y «Farmacodinámica»).

El medicamento debe administrarse únicamente a pacientes con cáncer de mama metastásico o temprano con sobreexpresión tumoral de HER2 o amplificación del gen HER2, confirmada mediante un análisis preciso y validado.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al trastuzumab, proteínas de ratón, hialuronidasa o a cualquiera de los excipientes enumerados en la sección «Composición».
• Disnea grave en reposo debida a complicaciones por progresión de la enfermedad maligna, o disnea que requiera oxigenoterapia suplementaria.

Precauciones especiales.

Los medicamentos no utilizados o los residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

No se han realizado estudios específicos sobre interacciones entre Herceptin® y otros medicamentos. No se han observado interacciones clínicamente relevantes con el uso concomitante de Herceptin® y otros medicamentos utilizados en estudios clínicos.

Efecto del trastuzumab sobre la farmacocinética de otros agentes antineoplásicos

Los datos farmacocinéticos obtenidos en los estudios BO15935 y M77004 en mujeres con cáncer de mama metastásico HER2-positivo indicaron que la exposición al paclitaxel y a la doxorubicina (y sus principales metabolitos – 6-α-hidroxipaclitaxel, POH, y doxorubicinol, DOL) no se modificó en presencia de trastuzumab (dosis de carga de 8 mg/kg o 4 mg/kg seguida de 6 mg/kg cada 3 semanas o 2 mg/kg semanalmente, respectivamente, por vía intravenosa). Sin embargo, el trastuzumab puede aumentar la exposición total al metabolito de la doxorubicina (7-desoxi-13-dihidro-doxorubicinona, D7D). La biodisponibilidad de D7D y el significado clínico del aumento de este metabolito no están claros.

Los datos obtenidos en un estudio de grupo único JP16003 con Herceptin**®** (dosis de carga de 4 mg/kg y 2 mg/kg por vía intravenosa semanalmente) y docetaxel (60 mg/m² por vía intravenosa) en mujeres de nacionalidad japonesa con cáncer de mama metastásico HER2-positivo indicaron que la administración concomitante de Herceptin**®** no influyó sobre la farmacocinética de una dosis única de docetaxel. En el subestudio JP19959 del estudio BO18255 (ToGA), que incluyó hombres y mujeres de nacionalidad japonesa con cáncer gástrico diseminado, se evaluó la farmacocinética de capecitabina y cisplatino con y sin Herceptin**®. Los resultados de este subestudio indican que la exposición a los metabolitos biológicamente activos (por ejemplo, 5-FU) de la capecitabina no se modificó con la administración concomitante de cisplatino o con la administración concomitante de cisplatino y Herceptin®. Sin embargo, la capecitabina mostró concentraciones más elevadas y un período de semivida más prolongado cuando se administró concomitantemente con Herceptin®. Los datos también indican que la farmacocinética del cisplatino no se vio afectada por la administración concomitante de capecitabina o por la administración concomitante de capecitabina y Herceptin®**.

El análisis de los datos farmacocinéticos obtenidos en el estudio H4613g/GO01305 en pacientes con cáncer HER2-positivo metastásico o localmente avanzado e inoperable permitió suponer que el trastuzumab no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética del carboplatino.

Efecto de los agentes antineoplásicos sobre la farmacocinética del trastuzumab

Al comparar la concentración simulada de Herceptin**®** en suero tras la monoterapia con trastuzumab (dosis de carga de 4 mg/kg; 2 mg/kg semanalmente por vía intravenosa) y la concentración observada en suero en mujeres de nacionalidad japonesa con cáncer de mama metastásico HER2-positivo en el estudio JP16003, no se observó ningún efecto farmacocinético de la administración concomitante de docetaxel sobre la farmacocinética del trastuzumab.

La comparación de los resultados de estudios farmacocinéticos de fase II (BO15935 y M77004) y un estudio de fase III (H0648g), en los que las pacientes recibieron tratamiento concomitante con Herceptin**®** y paclitaxel, con dos estudios de fase II en los que Herceptin**®** se administró como monoterapia (W016229 y MO16982), en mujeres con cáncer de mama metastásico HER2-positivo, indica que la concentración mínima individual y media del trastuzumab en suero varía entre estudios, pero no hay un efecto claro de la administración concomitante de paclitaxel sobre la farmacocinética del trastuzumab.

Un análisis comparativo de los datos farmacocinéticos del trastuzumab obtenidos en el estudio M77004, en el que mujeres con cáncer de mama metastásico HER2-positivo recibieron tratamiento concomitante con Herceptin**®, paclitaxel y doxorubicina, frente a datos de farmacocinética del trastuzumab obtenidos en estudios en los que Herceptin®** se usó como monoterapia (H0649g) o en combinación con antraciclinas y ciclofosfamida o paclitaxel (estudio H0648g), no mostró influencia de la doxorubicina y el paclitaxel sobre la farmacocinética del trastuzumab.

El análisis de los datos farmacocinéticos obtenidos en el estudio H4613g/GO01305 permitió suponer que el carboplatino no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética del trastuzumab.

La administración concomitante de anastrozol no influyó sobre la farmacocinética del trastuzumab.

Características de uso.

Para garantizar un mejor seguimiento de los medicamentos biológicos, el nombre comercial y el número de lote del medicamento administrado deben documentarse claramente.

La prueba HER2 debe realizarse en un laboratorio especializado que pueda garantizar la validación adecuada de los métodos de prueba (ver sección «Farmacodinámica»).

Actualmente no existen datos procedentes de estudios clínicos sobre la reutilización de Herceptin**®** en pacientes que previamente han recibido tratamiento con Herceptin**®** como terapia adyuvante.

Disfunción cardíaca

En pacientes que reciben tratamiento con Herceptin**®, existe un mayor riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca congestiva (clase funcional II–IV según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York [NYHA]), así como disfunción cardíaca asintomática. Estos eventos se han observado en pacientes tratados con Herceptin®** como monoterapia o en combinación con paclitaxel o docetaxel, especialmente tras quimioterapia que incluía antraciclinas (doxorrubicina o epirrubicina). Estos eventos pueden ser de grado moderado o grave y han estado asociados con desenlaces fatales (ver sección «Reacciones adversas»). Además, debe tenerse precaución al tratar a pacientes con mayor riesgo cardíaco, es decir, pacientes con hipertensión arterial, enfermedad isquémica documentada, insuficiencia cardíaca congestiva, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 55 % y pacientes de edad avanzada.

Todos los pacientes a quienes se planee administrar Herceptin**®, especialmente aquellos que previamente hayan recibido antraciclinas y ciclofosfamida, deben someterse inicialmente a una evaluación cardiológica exhaustiva que incluya historia clínica, examen físico, ECG y ecocardiografía y/o ventriculografía isotópica (MUGA), o resonancia magnética cardíaca. El monitoreo permitirá detectar pacientes en los que se desarrolle disfunción cardíaca. La evaluación de la función cardíaca realizada antes del tratamiento debe repetirse cada 3 meses durante el tratamiento y cada 6 meses después de finalizar el tratamiento, durante 24 meses desde la última dosis de Herceptin®. Antes de iniciar el tratamiento con Herceptin®**, debe realizarse una evaluación cuidadosa de sus beneficios y riesgos.

Según el análisis farmacocinético poblacional de todos los datos disponibles, trastuzumab puede permanecer en circulación hasta 7 meses después de la interrupción del tratamiento con Herceptin**®** (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Los pacientes que reciben antraciclinas después de finalizar el tratamiento con Herceptin**®** podrían tener un mayor riesgo de cardiotoxicidad. Se debe evitar, siempre que sea posible, el uso de antraciclinas durante los 7 meses posteriores a la interrupción del tratamiento con Herceptin**®**. Si se administran antraciclinas, debe controlarse cuidadosamente la función cardíaca del paciente.

Debe considerarse la evaluación formal de la función cardíaca en pacientes con factores de riesgo cardiovascular identificados tras la evaluación inicial. Todos los pacientes deben tener control de la función cardíaca durante el tratamiento (por ejemplo, cada 12 semanas). El monitoreo de la función cardíaca puede ayudar a detectar precozmente a los pacientes con disfunción cardíaca. En caso de alteración asintomática de la función cardíaca, el monitoreo debe realizarse con mayor frecuencia (por ejemplo, cada 6–8 semanas). En caso de disminución persistente de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, incluso sin síntomas clínicos, debe considerarse la conveniencia de interrumpir el tratamiento con Herceptin**®**, siempre que no exista una ventaja clínica clara para la paciente.

No se ha estudiado prospectivamente la seguridad de continuar o reanudar el tratamiento con Herceptin**®** en pacientes que han desarrollado disfunción cardíaca. Si la disminución porcentual de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo es de 10 puntos porcentuales o más respecto al valor basal y es inferior al 50 %, el tratamiento con Herceptin**®** debe suspenderse y debe repetirse la evaluación de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo a las 3 semanas. Si la fracción de eyección del ventrículo izquierdo no mejora o empeora durante este periodo, o si se desarrolla insuficiencia cardíaca sintomática, el uso de Herceptin**®** debe interrumpirse, salvo que el beneficio del tratamiento para la paciente específica supere el riesgo. Estos pacientes deben derivarse a un cardiólogo para evaluación y monitoreo.

En caso de aparición de síntomas de insuficiencia cardíaca durante el tratamiento con Herceptin**®, debe iniciarse tratamiento estándar para insuficiencia cardíaca congestiva. La condición de la mayoría de los pacientes que desarrollaron insuficiencia cardíaca congestiva o disfunción cardíaca asintomática en los estudios básicos mejoró con tratamiento medicamentoso estándar para insuficiencia cardíaca congestiva, que incluía inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o bloqueadores de receptores de angiotensina y betabloqueadores. La mayoría de las pacientes con síntomas cardíacos y evidencia de beneficio clínico con Herceptin®** continuaron el tratamiento sin eventos cardíacos adicionales.

Cáncer de mama metastásico

No debe administrarse la combinación de Herceptin**®** y antraciclinas a pacientes con cáncer de mama metastásico.

En pacientes con cáncer de mama metastásico que previamente hayan recibido tratamiento con antraciclinas, también existe riesgo de desarrollar disfunción cardíaca durante el tratamiento con Herceptin**®, aunque este riesgo es menor que con la administración simultánea de Herceptin®** y antraciclinas.

Cáncer de mama temprano

En pacientes con cáncer de mama temprano, la evaluación de la función cardíaca realizada antes del tratamiento debe repetirse cada 3 meses durante el tratamiento y cada 6 meses después de finalizar el tratamiento, durante 24 meses desde la última dosis de Herceptin**®. A los pacientes que reciben quimioterapia que incluye antraciclinas se recomienda un monitoreo adicional anual durante cinco años desde la última dosis de Herceptin®**, o más tiempo si persiste la disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo.

Los estudios clínicos principales con Herceptin**®** para el tratamiento adyuvante y neoadyuvante del cáncer de mama temprano excluyeron a pacientes con antecedentes de infarto de miocardio, angina de pecho que requiera tratamiento medicamentoso, insuficiencia cardíaca congestiva previa (clase funcional II–IV según la clasificación NYHA), fracción de eyección del ventrículo izquierdo inferior al 55 %, otras cardiopatías, arritmias que requieran tratamiento medicamentoso, enfermedades valvulares clínicamente significativas, hipertensión arterial mal controlada (se permitió incluir pacientes con hipertensión arterial controlada mediante tratamiento medicamentoso estándar) y derrame pericárdico hemodinámicamente significativo. Por tanto, no se recomienda el uso de Herceptin**®** en estos pacientes.

Terapia adyuvante

No debe administrarse la combinación de Herceptin**®** y antraciclinas en el régimen de terapia adyuvante.

En pacientes con cáncer de mama temprano, se observó un aumento en la frecuencia de eventos cardíacos sintomáticos y asintomáticos con el uso de Herceptin**®** (forma para administración intravenosa) tras quimioterapia que incluía antraciclinas, en comparación con regímenes que incluían docetaxel y carboplatino sin antraciclinas, siendo este efecto más pronunciado cuando Herceptin**®** (forma para administración intravenosa) se administraba simultáneamente con taxanos que cuando se administraban secuencialmente. Independientemente del régimen, la mayoría de los eventos cardíacos sintomáticos ocurrieron durante los primeros 18 meses. En uno de los tres estudios principales (BCIRG006), con una mediana de seguimiento de 5,5 años, el crecimiento acumulativo persistente de eventos cardíacos sintomáticos o cambios en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) se observó en el 2,37 % de los pacientes que recibieron Herceptin**®** simultáneamente con taxano tras terapia con antraciclinas, y en aproximadamente el 1 % de los pacientes en los dos grupos de comparación (antraciclinas + ciclofosfamida seguido de taxano y carboplatino, y taxano con Herceptin**®**).

Los factores de riesgo identificados para eventos cardíacos en cuatro grandes estudios de terapia adyuvante fueron edad avanzada (más de 50 años), niveles bajos iniciales de fracción de eyección del ventrículo izquierdo (<55 %) antes o después de paclitaxel en el régimen adyuvante, disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en 10–15 puntos porcentuales, y uso previo o concomitante de medicamentos antihipertensivos. En pacientes que recibieron Herceptin**®** tras finalizar la quimioterapia adyuvante, el riesgo de disfunción cardíaca estuvo asociado con una mayor dosis acumulada de antraciclinas administrada antes del inicio de Herceptin**®** y un índice de masa corporal alto (>25 kg/m²).

Terapia neoadyuvante/adyuvante

A pacientes con cáncer de mama temprano que cumplan los criterios para terapia neoadyuvante-adyuvante, Herceptin**®** debe administrarse simultáneamente con antraciclinas solo si previamente no han recibido quimioterapia; las antraciclinas deben usarse solo en dosis bajas, es decir, la dosis acumulada máxima de doxorrubicina debe ser de 180 mg/m² o de epirrubicina de 360 mg/m².

Si los pacientes reciben simultáneamente un ciclo completo de antraciclinas en dosis bajas y Herceptin**®** en régimen neoadyuvante, no debe administrarse quimioterapia citotóxica tras la cirugía. En otras situaciones, la decisión sobre la necesidad de quimioterapia citotóxica adicional se tomará según factores individuales.

La experiencia actual con la administración simultánea de trastuzumab con regímenes que incluyen antraciclinas en dosis bajas se limita a dos estudios (MO16432 y BO22227).

En el estudio principal MO16432, Herceptin**®** se administró simultáneamente con quimioterapia neoadyuvante que incluía 3 ciclos de doxorrubicina (dosis acumulada de 180 mg/m²). La frecuencia de disfunción cardíaca sintomática fue del 1,7 % en el grupo tratado con Herceptin**®**.

En el estudio básico BO22227, Herceptin**®** se administró simultáneamente con quimioterapia neoadyuvante que incluía 4 ciclos de epirrubicina (dosis acumulada de 300 mg/m²); con una mediana de seguimiento superior a 70 meses, la frecuencia de insuficiencia cardíaca/insuficiencia cardíaca congestiva fue del 0,3 % con Herceptin**®** para administración intravenosa y del 0,7 % con la formulación para administración subcutánea. En pacientes con menor peso corporal (<59 kg, cuartil inferior del peso corporal), la dosis fija de Herceptin**®** para administración subcutánea no se asoció con mayor riesgo de eventos cardíacos ni disminución significativa de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo.

La experiencia clínica en pacientes mayores de 65 años es limitada.

Reacciones relacionadas con la administración

Pueden ocurrir reacciones relacionadas con la administración tras la inyección subcutánea de Herceptin**®**. Puede usarse premedicación para reducir el riesgo de reacciones relacionadas con la administración.

Aunque no se han notificado reacciones graves relacionadas con la administración, incluyendo disnea, hipotensión arterial, dificultad o sibilancias respiratorias, broncoespasmo, taquicardia, disminución de la saturación de oxígeno e insuficiencia respiratoria, en estudios clínicos con Herceptin**®** para administración subcutánea, debe tenerse precaución, ya que estas reacciones se han observado con la formulación intravenosa. Debe observarse a los pacientes durante 30 minutos tras la primera inyección y durante 15 minutos tras inyecciones posteriores. En caso de reacciones leves relacionadas con la administración, deben usarse analgésicos/antipiréticos como meperidina o paracetamol, o antihistamínicos como difenhidramina. Las reacciones graves, que han ocurrido con la formulación intravenosa, se han tratado con éxito con oxígeno, agonistas beta y corticosteroides. Rara vez, estas reacciones han estado asociadas con desenlaces fatales. Los pacientes con disnea en reposo debida a metástasis pulmonares o enfermedades concomitantes pueden tener mayor riesgo de reacciones fatales relacionadas con la administración. Por tanto, no debe administrarse Herceptin**®** a estos pacientes (ver sección «Contraindicaciones»).

Reacciones pulmonares

Debe tenerse precaución al usar Herceptin**®** por vía subcutánea, ya que se han observado reacciones pulmonares graves con la formulación intravenosa durante el uso poscomercialización (ver sección «Reacciones adversas»). Estos eventos, a veces fatales, pueden presentarse como reacciones de infusión o con inicio retardado. Además, se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial, incluyendo infiltrados pulmonares, síndrome de distrés respiratorio agudo, neumonía, neumonitis, derrame pleural, distrés respiratorio, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria. Los factores de riesgo de enfermedad pulmonar intersticial incluyen el uso previo o concomitante de otros agentes antineoplásicos que pueden causar enfermedad pulmonar intersticial, como taxanos, gemcitabina, vinorelbina y radioterapia. Los pacientes con disnea en reposo debida a metástasis pulmonares o enfermedades concomitantes tienen mayor riesgo de reacciones pulmonares y no deben tratarse con Herceptin**®** (ver sección «Contraindicaciones»). Debe tenerse precaución con la neumonitis, especialmente en pacientes que reciben tratamiento concomitante con taxanos.

Sodio

Herceptin**®** contiene menos de 1 mmol (menos de 23 mg) de sodio por dosis, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción

Se recomienda a las mujeres en edad fértil usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Herceptin**®** y durante 7 meses después de finalizarlo (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Embarazo

Los efectos sobre la función reproductiva se estudiaron en animales con dosis hasta 25 veces superiores a la dosis de mantenimiento semanal humana de 2 mg/kg de trastuzumab para administración intravenosa. Sin embargo, no se observaron signos de daño fetal ni alteraciones de la fertilidad. Se observó transferencia de trastuzumab a través de la placenta en etapas tempranas (días 20–50 de gestación) y tardías (días 120–150 de gestación). No se sabe si Herceptin**®** puede afectar la función reproductiva. Dado que los estudios en animales no siempre predicen la respuesta en humanos, debe evitarse el uso de Herceptin**®** durante el embarazo, salvo que los beneficios potenciales para la madre superen el riesgo potencial para el feto.

Durante el uso poscomercialización, se han notificado casos de alteraciones en el desarrollo y/o función renal fetal asociadas con oligohidramnios, algunos de los cuales se asociaron con hipoplasia pulmonar letal fetal si la mujer recibió Herceptin**®** durante el embarazo. Las mujeres que quedan embarazadas deben informarse sobre el riesgo potencial para el feto. Si una mujer embarazada recibe tratamiento con Herceptin**®**, o si una paciente queda embarazada durante el tratamiento o dentro de los 7 meses posteriores a la última dosis, se recomienda un seguimiento cuidadoso con un equipo multidisciplinario.

Lactancia

En estudios con monos Cynomolgus con dosis 25 veces superiores a la dosis de mantenimiento semanal humana de 2 mg/kg de Herceptin**®** para administración intravenosa, desde el día 120 al 150 de gestación, se demostró que trastuzumab se secreta en la leche materna tras el parto. El impacto de trastuzumab in utero y la presencia de trastuzumab en el suero de los recién nacidos no mostraron efectos adversos sobre su crecimiento o desarrollo desde el nacimiento hasta 1 mes de vida. No se sabe si trastuzumab pasa a la leche materna humana. Sin embargo, dado que las IgG humanas pasan del suero a la leche materna y el posible efecto adverso en el lactante es desconocido, las mujeres no deben amamantar durante el tratamiento con Herceptin**®** ni durante los 7 meses posteriores a la última dosis.

Fertilidad

No existen datos sobre fertilidad.

Efecto sobre la capacidad para conducir y usar máquinas.

Herceptin**®** tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria (ver sección «Reacciones adversas»). Durante el tratamiento con Herceptin**®**, pueden ocurrir mareo y somnolencia (ver sección «Reacciones adversas»). A los pacientes que desarrollen síntomas relacionados con la administración del medicamento (ver sección «Características de uso»), se les debe aconsejar que eviten conducir vehículos y operar maquinaria hasta que los síntomas desaparezcan.

Vía de administración y dosis.

La prueba de expresión tumoral de HER2 antes del inicio del tratamiento con Herceptin**®** es obligatoria (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»). El tratamiento con Herceptin**®** debe administrarse únicamente bajo supervisión médica de un profesional con experiencia en la administración de quimioterapia citotóxica (ver sección «Precauciones de uso»), y el medicamento debe ser administrado exclusivamente por personal sanitario.

Es fundamental comprobar las etiquetas de los viales para asegurarse de que al paciente se le administra la forma farmacéutica correcta (para administración intravenosa o dosis fija para administración subcutánea), según la prescripción. La forma farmacéutica para administración subcutánea no está indicada para administración intravenosa y debe administrarse exclusivamente por vía subcutánea.

La transición entre la forma intravenosa y la forma subcutánea de Herceptin**®, y viceversa, utilizando un régimen de dosificación cada 3 semanas, fue evaluada en el estudio MO22982 (ver sección «Reacciones adversas»). Con el fin de evitar errores médicos, es importante verificar las etiquetas del vial para asegurarse de que el medicamento que se prepara y administra es Herceptin®** (trastuzumab), y no otro producto que contenga trastuzumab (por ejemplo, trastuzumab emtansina o trastuzumab deruxtecan).

Vía de administración y dosis

La dosis recomendada de Herceptin**®** para administración subcutánea es de 600 mg/5 ml, independientemente del peso corporal del paciente. No se requiere dosis de carga. La dosis recomendada debe administrarse por vía subcutánea en un período de 2 a 5 minutos cada 3 semanas.

En el estudio principal (BO22227), la forma subcutánea de Herceptin**®** se utilizó en régimen neoadyuvante/adyuvante en pacientes con cáncer de mama temprano. La quimioterapia preoperatoria incluyó docetaxel (75 mg/m²), seguido de un régimen FEC (5-fluorouracilo, epirrubicina y ciclofosfamida) en dosis estándar.

Duración del tratamiento

En pacientes con cáncer de mama metastásico, el tratamiento con Herceptin**®** debe continuar hasta la progresión de la enfermedad. En pacientes con cáncer de mama temprano, la duración del tratamiento debe ser de 1 año o hasta la reaparición de la enfermedad, lo que ocurra primero. No se recomienda continuar el tratamiento más allá de un año en el cáncer de mama temprano.

Reducción de la dosis

Durante los estudios clínicos no se redujo la dosis del medicamento. Los pacientes pueden continuar el tratamiento durante los períodos de mielosupresión reversible inducida por quimioterapia, pero deben ser cuidadosamente vigilados por complicaciones relacionadas con la neutropenia (ver el prospecto de paclitaxel, docetaxel e inhibidores de la aromatasa para información sobre reducción de dosis o retraso en la administración).

Si la fracción de eyección del ventrículo izquierdo disminuye en un 10 % o más respecto al valor basal y cae por debajo del 50 %, el tratamiento con Herceptin**®** debe suspenderse y se debe repetir la evaluación de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo tras 3 semanas. Si durante este período no mejora o empeora aún más, o si se desarrolla insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, el uso de Herceptin**®** debe interrumpirse, a menos que el beneficio para el paciente individual supere el riesgo. Estos pacientes deben ser derivados para consulta y seguimiento con un cardiólogo.

Dosis olvidadas

Si un paciente olvida la administración de una dosis de Herceptin**®** por vía subcutánea, se debe administrar la siguiente dosis (600 mg) tan pronto como sea posible. Los intervalos entre las siguientes administraciones de Herceptin**®** por vía subcutánea deben ser de al menos 3 semanas.

Poblaciones especiales

No se han realizado estudios farmacocinéticos especiales en pacientes de edad avanzada ni en pacientes con alteración de la función renal o hepática. En un análisis farmacocinético poblacional se demostró que la edad y la alteración de la función renal no afectan la distribución del trastuzumab.

Vía de administración

Herceptin**®** debe administrarse a razón de 600 mg mediante inyección subcutánea durante 2 a 5 minutos, en el muslo izquierdo o derecho alternativamente, cada 3 semanas. Las nuevas inyecciones deben administrarse a una distancia mínima de 2,5 cm del sitio anterior de inyección. No se debe administrar el medicamento en áreas de la piel con enrojecimiento, hematoma, dolor o induración. Durante el curso del tratamiento con Herceptin**®** por vía subcutánea, otros medicamentos para administración subcutánea deben administrarse preferiblemente en áreas diferentes. Los pacientes deben ser observados durante 30 minutos tras la primera inyección y durante 15 minutos tras las siguientes inyecciones, en busca de síntomas de reacciones relacionadas con la administración (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Antes de la administración, Herceptin**®** debe examinarse visualmente para asegurar la ausencia de partículas mecánicas o cambios de color.

El vial de Herceptin**®** está destinado únicamente para uso individual.

Dado que Herceptin**®** no contiene conservantes antimicrobianos, desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, la extracción de la solución del vial al jeringa debe realizarse en condiciones asépticas controladas y validadas. Tras la extracción de la solución del vial a la jeringa, se recomienda reemplazar la aguja por una tapa protectora con el fin de prevenir el secado del medicamento en la aguja y la alteración de la calidad del producto. La aguja para inyección subcutánea debe acoplarse a la jeringa inmediatamente antes de la administración y ajustar el volumen a 5 ml.

El medicamento no utilizado o los residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Tras retirar Herceptin**®** del refrigerador, debe administrarse dentro de las 6 horas, manteniendo la temperatura de almacenamiento no superior a 30 °C.

Después de extraer el medicamento del vial a la jeringa, el producto es físicamente y químicamente estable durante 48 horas a una temperatura de 2 a 8 °C, y posteriormente durante 6 horas a temperatura ambiente (hasta 30 °C) bajo luz diurna indirecta. Dado que Herceptin**®** no contiene conservantes antimicrobianos, desde el punto de vista microbiológico, debe usarse inmediatamente.

Pediátricos

Herceptin**®** no ha sido utilizado en niños.

Sobredosificación

Se han administrado dosis únicas de hasta 960 mg de Herceptin**®** por vía subcutánea sin efectos adversos.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más graves y/o más frecuentes durante el tratamiento con Herceptin**®** (formulaciones para administración intravenosa y subcutánea) hasta la fecha son: cardiotoxicidad, reacciones relacionadas con la administración, hematotoxicidad (especialmente neutropenia), infecciones y reacciones adversas pulmonares.

El perfil de seguridad del Herceptin***®**** para administración subcutánea* (evaluado en 298 y 297 pacientes que recibieron tratamiento con Herceptin**®** por vía intravenosa y subcutánea, respectivamente) en el estudio principal en pacientes con cáncer de mama temprano fue en general similar al perfil de seguridad conocido del Herceptin***®*** para administración intravenosa.

Las reacciones adversas graves (según los criterios NCI-CTCAE ≥3, versión 3.0) se observaron con frecuencia similar con ambas formulaciones del Herceptin***®*** (52,3 % frente a 53,5 % con administración intravenosa y subcutánea, respectivamente).

Se notificaron las siguientes reacciones adversas con mayor frecuencia con la administración subcutánea del Herceptin***®*** :

• reacciones adversas graves (la mayoría de las cuales se identificaron en relación con hospitalización del paciente o prolongación de la misma): 14,1 % con administración intravenosa y 21,5 % con administración subcutánea. La diferencia en la frecuencia de reacciones adversas graves entre ambas vías de administración se debió principalmente a infecciones con o sin neutropenia (4,4 % frente a 8,1 %) y trastornos cardíacos (0,7 % frente a 1,7 %);
• infecciones de la herida quirúrgica (graves y/o serias): 1,7 % frente a 3 % con administración intravenosa y subcutánea, respectivamente;
• reacciones relacionadas con la administración: 37,2 % frente a 47,8 % con administración intravenosa y subcutánea, respectivamente durante la fase de tratamiento;
• hipertensión arterial: 4,7 % frente a 9,8 % con administración intravenosa y subcutánea, respectivamente.

Reacciones adversas con la administración intravenosa de trastuzumab (en la forma farmacéutica correspondiente)

En esta sección se utilizan las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10000 a <1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

A continuación se presentan las reacciones adversas notificadas con el uso de Herceptin**®** por vía intravenosa en monoterapia o en combinación con quimioterapia en estudios clínicos piloto y en la experiencia poscomercialización. Todos los términos se basan en el porcentaje más alto de reacciones adversas registrado en los estudios clínicos. Además, se incluyen términos notificados en el período posregistro.

Infecciones e infestaciones: muy frecuentes – infecciones, nasofaringitis; frecuentes – sepsis neutropénica, cistitis, gripe, sinusitis, infecciones cutáneas, rinitis, infecciones de las vías respiratorias superiores, infecciones del tracto urinario, faringitis.

Neoplasias benignas y malignas (incluyendo quistes y pólipos): frecuencia desconocida – neoplasia maligna progresiva, neoplasia progresiva.

Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático: muy frecuentes – neutropenia febril, anemia, neutropenia, disminución del recuento de leucocitos/leucopenia, trombocitopenia; frecuencia desconocida – hipoprotrombinemia, trombocitopenia inmune.

Alteraciones del sistema inmunitario: frecuentes – hipersensibilidad; raras – reacción anafiláctica+, shock anafiláctico+.

Alteraciones del metabolismo y de la nutrición: muy frecuentes – pérdida de peso, anorexia; frecuencia desconocida – hipercaliemia, síndrome de lisis tumoral.

Trastornos psiquiátricos: muy frecuentes – insomnio; frecuentes – ansiedad, depresión.

Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes – temblor\textsuperscript{1}, mareo, cefalea, parestesia, alteración del gusto; frecuentes – neuropatía periférica, hipertensión arterial, somnolencia.

Trastornos oculares: muy frecuentes – conjuntivitis, lagrimeo; frecuentes – sequedad ocular; frecuencia desconocida – edema del disco óptico, hemorragia retiniana.

Alteraciones del oído y del laberinto: poco frecuentes – sordera.

Trastornos cardíacos: muy frecuentes – hipotensión arterial\textsuperscript{1}, hipertensión arterial\textsuperscript{1}, palpitaciones\textsuperscript{1}, sensación de palpitaciones\textsuperscript{1}, disminución de la fracción de eyección*; frecuentes – insuficiencia cardíaca congestiva+, taquiarritmia supraventricular+\textsuperscript{1}, cardiomiopatía, aleteo auricular\textsuperscript{1}; poco frecuentes – derrame pericárdico; frecuencia desconocida – shock cardiógeno, ritmo de galope.

Trastornos vasculares: muy frecuentes – sofocos; frecuentes – hipotensión arterial+\textsuperscript{1}, vasodilatación.

Alteraciones del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino: muy frecuentes – disnea+, tos, epistaxis, rinorrea; frecuentes – neumonía+, asma, trastornos pulmonares, derrame pleural+; poco frecuentes – sibilancias+\textsuperscript{1}, neumonitis; frecuencia desconocida – fibrosis pulmonar+, distress respiratorio+, insuficiencia respiratoria+, infiltración pulmonar+, edema pulmonar agudo+, síndrome de distress respiratorio agudo+, broncoespasmo+, hipoxia+, disminución de la saturación de oxígeno+, edema de glotis, ortopnea, edema pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial.

Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes – diarrea, vómitos, náuseas, edema de labios\textsuperscript{1}, dolor abdominal, dispepsia, estreñimiento, estomatitis; frecuentes – hemorroides, sequedad bucal.

Alteraciones hepáticas y de las vías biliares: frecuentes – alteraciones hepatocelulares, hepatitis, sensibilidad hepática a la palpación; raras – ictericia.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes – eritema, erupción cutánea, edema facial\textsuperscript{1}, alopecia, alteraciones ungueales, síndrome de la eritrodisestesia palmo-plantar; frecuentes – acné, sequedad de la piel, hematomas subcutáneos, hiperhidrosis, erupción maculopapular, prurito, dermatitis, fragilidad ungueal; poco frecuentes – urticaria; frecuencia desconocida – angioedema.

Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: muy frecuentes – dolor articular, rigidez muscular\textsuperscript{1}, mialgia; frecuentes – artritis, dolor de espalda, dolor óseo, calambres musculares, dolor de cuello, dolor en extremidades.

Trastornos renales y del aparato urinario: frecuentes – alteraciones renales; frecuencia desconocida – glomerulonefritis membranosa, glomerulonefropatía, insuficiencia renal.

Embarazo, puerperio y trastornos perinatales: frecuencia desconocida – oligohidramnios, hipoplasia renal, hipoplasia pulmonar.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: frecuentes – inflamación de la glándula mamaria/mastitis.

Trastornos generales y alteraciones en el sitio de administración: muy frecuentes – astenia, dolor torácico, escalofríos, fatiga, síntomas tipo gripe, reacciones de infusión, dolor, fiebre, inflamación de las mucosas, edema periférico; frecuentes – malestar general, edema.

Lesiones, envenenamientos y complicaciones procedimentales: frecuentes – contusión.

• Reacciones adversas asociadas con desenlace letal.

\textsuperscript{1} Reacciones adversas principalmente asociadas con reacciones relacionadas con la administración.

No se notificó el porcentaje exacto de las reacciones adversas indicadas.

*Observado con terapia combinada tras tratamiento con antraciclinas y en combinación con taxanos.

Reacciones adversas específicas

Disfunción cardíaca

La insuficiencia cardíaca congestiva (clases funcionales II–IV según la clasificación de la New York Heart Association [NYHA]) es una reacción adversa frecuente con el tratamiento con Herceptin**®. La insuficiencia cardíaca congestiva se ha asociado con desenlace letal. En pacientes tratados con Herceptin®**, se han observado síntomas de disfunción cardíaca: disnea, ortopnea, empeoramiento de la tos, edema pulmonar, galope S3, disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (véase la sección «Precauciones de uso»).

En tres estudios principales de cáncer de mama temprano con administración intravenosa de Herceptin**®** en régimen adyuvante combinado con quimioterapia, la frecuencia de disfunción cardíaca grado 3/4 (especialmente insuficiencia cardíaca congestiva sintomática) fue similar en pacientes que recibieron solo quimioterapia (sin Herceptin**®) y en aquellos que recibieron tratamiento con Herceptin®** tras taxanos (0,3–0,4 %). La frecuencia fue más alta en pacientes que recibieron Herceptin**®** simultáneamente con taxanos (2 %). La experiencia con la administración simultánea de Herceptin**®** y esquemas de baja dosis de antraciclinas en régimen neoadyuvante es limitada (véase la sección «Precauciones de uso»).

Cuando Herceptin**®** se administró tras finalizar la quimioterapia adyuvante, la insuficiencia cardíaca de clase III–IV según NYHA se observó en el 0,6 % de los pacientes en el grupo de tratamiento durante un año con una mediana de seguimiento de 12 meses. En el estudio BO16348 con una mediana de seguimiento de 8 años, la frecuencia de insuficiencia cardíaca congestiva grave (clases III y IV según NYHA) en el grupo Herceptin**®** tras un año de tratamiento fue del 0,8 %, y la frecuencia de disfunción leve del ventrículo izquierdo sintomática y disfunción asintomática del ventrículo izquierdo fue del 4,6 %.

La reversibilidad de la insuficiencia cardíaca congestiva grave (definida como el resultado de al menos dos valores consecutivos de fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥50 % tras el evento) se observó en el 71,4 % de los pacientes tratados con Herceptin**®. La reversibilidad de la disfunción leve del ventrículo izquierdo sintomática y de la disfunción asintomática del ventrículo izquierdo se demostró en el 79,5 % de los pacientes. Aproximadamente el 17 % de los eventos relacionados con disfunción cardíaca ocurrieron tras finalizar el tratamiento con Herceptin®**.

En el estudio principal en pacientes con cáncer de mama metastásico con administración intravenosa de Herceptin**®, la frecuencia de disfunción cardíaca varió entre el 9 % y el 12 % con tratamiento combinado con paclitaxel frente al 1–4 % en el grupo de monoterapia con paclitaxel. Con monoterapia, la frecuencia fue del 6–9 %. La frecuencia más alta de disfunción cardíaca se observó en pacientes que recibieron Herceptin®** simultáneamente con antraciclina/ciclofosfamida (27 %), lo cual es significativamente mayor que con antraciclina/ciclofosfamida sola (7–10 %). En un estudio posterior con monitorización cardíaca prospectiva, la frecuencia de insuficiencia cardíaca congestiva sintomática fue del 2,2 % en pacientes que recibieron Herceptin**®** y docetaxel, frente al 0 % en pacientes que recibieron solo docetaxel. En la mayoría de los pacientes (79 %) en los que se desarrolló disfunción cardíaca en estos estudios, el estado mejoró tras recibir tratamiento estándar para insuficiencia cardíaca congestiva.

Reacciones relacionadas con la administración/hipersensibilidad

Con el uso de Herceptin**®** en estudios clínicos se han observado reacciones relacionadas con la administración/reacciones de hipersensibilidad, tales como escalofríos y/o fiebre, disnea, hipotensión arterial, sibilancias, broncoespasmo, taquicardia, disminución de la saturación de oxígeno, distress respiratorio, erupción cutánea, náuseas, vómitos y cefalea (véase la sección «Precauciones de uso»). La frecuencia de reacciones relacionadas con la administración de todos los grados de gravedad varió entre estudios según la indicación, métodos de recopilación de datos y si el trastuzumab se usó como monoterapia o simultáneamente con quimioterapia.

Se han observado reacciones anafilácticas en casos aislados.

Toxicidad hematológica

Neutropenia febril, leucopenia, anemia, trombocitopenia y neutropenia se han observado muy frecuentemente. La frecuencia de aparición de hipoprotrombinemia es desconocida. El riesgo de neutropenia puede aumentar ligeramente con el uso de trastuzumab junto con docetaxel tras tratamiento con antraciclinas.

Reacciones pulmonares

Con el uso de Herceptin**®** han ocurrido reacciones adversas graves en los pulmones y se han asociado con desenlace letal. Entre ellas se incluyen, aunque no se limitan a: infiltración pulmonar, síndrome de distress respiratorio agudo, neumonía, neumonitis, derrame pleural, distress respiratorio, edema pulmonar agudo, insuficiencia respiratoria (véase la sección «Precauciones de uso»).

Reacciones adversas específicas observadas con la formulación subcutánea

Reacciones relacionadas con la administración

En el estudio principal, la frecuencia de reacciones relacionadas con la administración de todos los grados de gravedad fue del 37,2 % con Herceptin**®** por vía intravenosa y del 47,8 % con Herceptin**®** por vía subcutánea durante la fase de tratamiento; las reacciones graves de grado 3 se notificaron en el 2 % y el 1,7 % de los pacientes, respectivamente, y no se observaron reacciones graves de grado 4 o 5. Todas las reacciones graves relacionadas con la administración ocurrieron durante la administración simultánea de Herceptin**®** por vía subcutánea y quimioterapia. La reacción grave más frecuente fue la intolerancia al medicamento.

Las reacciones sistémicas incluyeron hipersensibilidad, hipotensión arterial, taquicardia, tos y disnea. Las reacciones locales incluyeron eritema, prurito, edema, erupción cutánea y dolor en el sitio de inyección.

Infecciones

La frecuencia de infecciones graves (según criterios NCI-CTCAE ≥grado 3) fue del 5 % frente al 7,1 % en los grupos de administración intravenosa y subcutánea de Herceptin**®**, respectivamente.

La frecuencia de infecciones graves (la mayoría de las cuales se identificaron en relación con hospitalización o prolongación de hospitalización) fue del 4,4 % en el grupo de administración intravenosa de Herceptin**®** y del 8,1 % en el grupo de administración subcutánea. La diferencia entre ambas formulaciones se observó principalmente durante la fase adyuvante (monoterapia) y se debió principalmente a infecciones postoperatorias de la herida, pero también a otras infecciones diversas, como infecciones respiratorias, pielonefritis aguda y sepsis. El tiempo medio de recuperación de estas infecciones fue de 13 días en el grupo de administración intravenosa y de 17 días en el grupo de administración subcutánea.

Hipertensión arterial

En el estudio principal se observó más del doble de pacientes con hipertensión arterial de todos los grados de gravedad en el grupo de administración subcutánea de Herceptin**®** (4,7 % frente a 9,8 % en los grupos de administración intravenosa y subcutánea, respectivamente), así como un mayor número de pacientes con hipertensión arterial grave (según criterios NCI-CTCAE ≥grado 3): <1 % frente a 2 % en los grupos de administración intravenosa y subcutánea, respectivamente. Todos los pacientes excepto uno con hipertensión arterial grave tenían antecedentes de hipertensión arterial antes del inicio del estudio. Algunos casos graves de hipertensión arterial se desarrollaron el día de la inyección.

Inmunogenicidad

En el estudio de régimen neoadyuvante/adyuvante en pacientes con cáncer de mama temprano (BO22227), la mediana de seguimiento superó los 70 meses y se produjeron anticuerpos contra trastuzumab en el 10,1 % (30/296) de los pacientes que recibieron tratamiento con Herceptin**®** por vía intravenosa y en el 15,9 % (47/295) de los pacientes que recibieron tratamiento con Herceptin**®** por vía subcutánea. Se detectaron anticuerpos neutralizantes contra trastuzumab en muestras posteriores al nivel basal en 2 de 30 pacientes tratados con Herceptin**®** por vía intravenosa y en 3 de 47 pacientes tratados con Herceptin**®** por vía subcutánea. En el 21 % de los pacientes que recibieron tratamiento con Herceptin**®** por vía subcutánea se produjeron anticuerpos contra el excipiente hialuronidasa (rHuPH20).

El significado clínico de la producción de estos anticuerpos es desconocido. La presencia de anticuerpos contra trastuzumab no tuvo ningún efecto negativo sobre la farmacocinética, eficacia (definida por respuesta patológica completa y supervivencia libre de eventos) y parámetros de seguridad calculados a partir de la frecuencia de reacciones de infusión relacionadas con la administración intravenosa y subcutánea de Herceptin**®**.

Cambio de la formulación intravenosa de Herceptin® a la subcutánea y viceversa.

En el estudio MO22982 se evaluó el cambio de la formulación intravenosa de Herceptin® a la subcutánea. El objetivo principal fue determinar cuál de las vías de administración de trastuzumab – intravenosa o subcutánea – era más preferida por los pacientes. En este estudio cruzado con dos grupos participaron dos cohortes (a una se administró el medicamento subcutáneo en frascos, a la otra en un sistema de administración); 488 pacientes fueron aleatorizados a uno de dos esquemas de tratamiento con Herceptin® durante 3 semanas: administración intravenosa (i.v.) [ciclos 1–4] → subcutánea (s.c.) [ciclos 5–8] o s.c. [ciclos 1–4] → i.v. [ciclos 5–8]. Entre los participantes, algunos no habían recibido previamente Herceptin® i.v. (20,3 %) y otros ya habían recibido Herceptin® i.v. (79,7 %). La frecuencia de reacciones adversas (cualquier grado de gravedad) en el grupo de tratamiento con el esquema i.v.→s.c. (que incluyó participantes de las cohortes de administración s.c. en frascos y en sistema de administración) antes del cambio (ciclos 1–4) fue del 53,8 %, y después del cambio (ciclos 5–8) del 56,4 %. En el grupo del esquema s.c.→i.v. (que incluyó participantes de las cohortes de administración s.c. en frascos y en sistema de administración), la frecuencia de reacciones adversas (cualquier grado de gravedad) antes del cambio fue del 65,4 % y después del cambio a vía i.v. del 48,7 %. La frecuencia de reacciones adversas graves, reacciones adversas de grado 3 y casos de interrupción del tratamiento por reacciones adversas antes del cambio (ciclos 1–4) fue baja (<5 %) y similar a la frecuencia después del cambio (ciclos 5–8). No se registraron casos de reacciones adversas de grado 4 o 5.

Periodo de validez.

1 año y 9 meses.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura de 2 a 8 °C en el envase original para protegerlo de la luz. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños. No congelar.

Incompatibilidades.

La formulación subcutánea de Herceptin® es una solución lista para usar que no debe mezclarse ni diluirse con otros medicamentos.

No se observó incompatibilidad entre los ingredientes de Herceptin® para administración subcutánea y el material de la jeringa (polipropileno o policarbonato), las agujas de acero inoxidable para transferencia e inyección y los tapones cónicos de polietileno tipo Luer.

Envase.

Frasco de 6 ml (5 ml de solución inyectable por frasco), 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Suiza