Herceptin®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE HERCEPTIN® (HERCEPTIN®)

Composizione:

Principio attivo: trastuzumab;

1 flaconcino (5 ml) contiene trastuzumab 600 mg;

Eccipienti: ricombinante ialuronidasi umana (rHuPH20), L-istidina, cloridrato di L-istidina monoidrato, trealosio diidrato α,α, L-metionina, polisorbato 20, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido da trasparente a opalescente, da incolore a giallo pallido.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antineoplastici. Anticorpi monoclonali e coniugati anticorpo-farmaco. Inibitori di HER2 (recettori del fattore di crescita epidermico umano di tipo 2).

Codice ATC L01F D01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il medicinale Herceptin**®** per somministrazione sottocutanea contiene ialuronidasi ricombinante umana (rHuPH20), un enzima utilizzato per aumentare la diffusione e l'assorbimento quando somministrato contemporaneamente a medicinali per uso sottocutaneo.

Il trastuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante appartenente alla classe IgG1 diretto contro il recettore del fattore di crescita epidermico di tipo 2 umano (HER2). L'iperespressione di HER2 si osserva nel 20-30% dei casi di carcinoma mammario primitivo. Studi condotti su pazienti con cancro al seno hanno mostrato che le pazienti con iperespressione tumorale di HER2 presentano una sopravvivenza libera da malattia inferiore rispetto a quelle senza iperespressione tumorale di HER2. Il dominio extracellulare del recettore (ECD, p105) può essere scisso nel circolo ematico ed essere rilevato nel siero.

Meccanismo d'azione

Il trastuzumab si lega con elevata affinità e specificità al subdominio IV della regione giunstamembrana del dominio extracellulare di HER2. Il legame del trastuzumab con HER2 inibisce la trasmissione del segnale HER2 dipendente dal ligando e previene il proteolisi del suo dominio extracellulare e il meccanismo di attivazione di HER2. Studi in modelli animali ed esperimenti in vitro hanno dimostrato che il trastuzumab inibisce la proliferazione delle cellule tumorali umane con iperespressione di HER2. Il trastuzumab è un potente mediatore della citotossicità cellulare dipendente dagli anticorpi. In vitro, la citotossicità cellulare dipendente dagli anticorpi indotta dal trastuzumab è principalmente diretta contro le cellule tumorali con iperespressione di HER2.

Rilevamento dell'iperespressione di HER2 o amplificazione del gene HER2

Rilevamento dell'iperespressione di HER2 o amplificazione del gene HER2 nel carcinoma mammario

Herceptin**®** deve essere somministrato esclusivamente a pazienti con tumori che mostrano iperespressione di HER2 o amplificazione del gene HER2, determinati unicamente mediante un metodo preciso e validato. L'iperespressione di HER2 deve essere rilevata mediante analisi immunoenzimatica su sezioni di tessuto tumorale fissato (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). L'amplificazione del gene HER2 deve essere rilevata mediante ibridazione fluorescente in situ [FISH] o ibridazione cromogenica in situ [CISH] su sezioni di tessuto tumorale fissato. Herceptin**®** deve essere somministrato esclusivamente a pazienti con marcata iperespressione di HER2 (valutata come 3+ mediante colorazione) o con risultati positivi al test FISH o CISH.

Per ottenere risultati precisi e riproducibili, gli esami devono essere effettuati in laboratori specializzati mediante metodi validati.

Il sistema raccomandato per la valutazione della colorazione mediante analisi immunoenzimatica è riportato nella tabella 1.

Tabella 1

In generale, i risultati FISH sono considerati positivi se il rapporto tra il numero di copie del gene HER2 per cellula tumorale e il numero di copie del cromosoma 17 è maggiore o uguale a 2, oppure se sono presenti più di 4 copie del gene HER2 per cellula tumorale, qualora il cromosoma 17 non venga utilizzato come controllo.

In generale, i risultati CISH sono considerati positivi se sono presenti più di 5 copie del gene HER2 per nucleo in più del 50 % delle cellule tumorali.

Per informazioni dettagliate sulla procedura di analisi e sull'interpretazione dei risultati, si rimanda al foglio illustrativo dei metodi FISH e CISH validati. Possono inoltre applicarsi raccomandazioni ufficiali per il test HER2.

Per quanto riguarda altri metodi utilizzabili per la valutazione della proteina HER2 o dell'espressione genica, gli esami devono essere eseguiti esclusivamente in laboratori dotati di metodi adeguatamente validati. Tali metodi devono essere sensibili e sufficientemente precisi da dimostrare un'iperespressione di HER2, e devono inoltre distinguere chiaramente tra iperespressione moderata (2+) ed elevata (3+) di HER2.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica di trastuzumab somministrato per via sottocutanea alla dose di 600 mg ogni 3 settimane è stata confrontata con quella di trastuzumab per via endovenosa (dose di carico 8 mg/kg, dose di mantenimento 6 mg/kg ogni 3 settimane) in uno studio di Fase III. I risultati farmacocinetici relativi all'endpoint primario, la concentrazione minima predose del ciclo 8 (Cmin), hanno dimostrato l'equivalenza tra Herceptin**®** per somministrazione sottocutanea e Herceptin**®** per somministrazione endovenosa, corretta per peso corporeo.

La concentrazione minima media durante la fase di terapia neoadiuvante al predose del ciclo 8 è risultata più elevata nel gruppo trattato con Herceptin**®** per via sottocutanea (78,7 µg/ml) rispetto al gruppo trattato con Herceptin**®** per via endovenosa (57,8 µg/ml). Durante la fase di terapia adiuvante, al predose del ciclo 13, la concentrazione minima media è stata rispettivamente di 90,4 µg/ml e 62,1 µg/ml. Come evidenziato dai dati dello studio BO22227, lo stato stazionario nel caso della somministrazione endovenosa è stato raggiunto entro l'ottavo ciclo di trattamento. Nel caso della somministrazione sottocutanea di Herceptin**®**, le concentrazioni hanno raggiunto uno stato stazionario approssimativo dopo la somministrazione della dose nel settimo ciclo (prima della successiva somministrazione nel ciclo 8), con un lieve aumento della concentrazione (< 15 %) fino al tredicesimo ciclo di trattamento. La concentrazione minima media al predose del ciclo 18 per la somministrazione sottocutanea è stata di 90,7 µg/ml ed è risultata simile a quella del ciclo 13, indicando l'assenza di ulteriore accumulo dopo il ciclo 13.

La mediana di T_max dopo somministrazione sottocutanea è stata di circa 3 giorni, con una elevata variabilità interindividuale (intervallo 1–14 giorni). La concentrazione massima media è risultata prevedibilmente inferiore nel gruppo di somministrazione sottocutanea di Herceptin**®** (149 µg/ml) rispetto al gruppo di somministrazione endovenosa di trastuzumab (valore al termine dell'infusione: 221 µg/ml).

L'AUC_{0-21 giorni} media dopo la somministrazione della dose nel settimo ciclo è risultata circa il 10 % più elevata nel gruppo di somministrazione sottocutanea di Herceptin**®** rispetto al gruppo endovenoso, con un'AUC media rispettivamente di 2268 µg•giorno/l e 2056 µg•giorno/l. L'AUC_{0-21 giorni} dopo la somministrazione della dose nel dodicesimo ciclo è risultata circa il 20 % più elevata nel gruppo sottocutaneo rispetto a quello endovenoso, con un'AUC media rispettivamente di 2610 µg•giorno/l e 2179 µg•giorno/l. A causa dell'importante influenza del peso corporeo sul clearance di trastuzumab e dell'uso di una dose fissa per la somministrazione sottocutanea, la differenza tra l'esposizione sottocutanea ed endovenosa dipende dal peso corporeo: nei pazienti con peso corporeo < 51 kg, l'AUC di equilibrio di trastuzumab è risultata circa l'80 % più elevata nel gruppo sottocutaneo rispetto a quello endovenoso, mentre nel gruppo con peso corporeo più elevato (>90 kg), l'AUC è risultata il 20 % inferiore nel gruppo sottocutaneo rispetto a quello endovenoso.

È stato sviluppato un modello farmacocinetico di popolazione con eliminazione parallela di tipo lineare e non lineare dalla camera centrale, utilizzando dati farmacocinetici combinati ottenuti nello studio di Fase III BO22227 con somministrazione sottocutanea ed endovenosa di Herceptin**®, al fine di descrivere le concentrazioni farmacocinetiche osservate nei pazienti con carcinoma mammario in stadio precoce dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea di Herceptin®. La biodisponibilità di trastuzumab somministrato per via sottocutanea è risultata pari al 77,1 %; la costante di velocità di assorbimento di primo ordine è risultata 0,4 giorni^-1. Il clearance lineare è risultato pari a 0,111 l/giorno; il volume di distribuzione della camera centrale (Vc) è risultato pari a 2,91 l. I valori dei parametri dell'equazione di Michaelis-Menten sono risultati pari a 11,9 mg/giorno e 33,9 µg/ml per V_max e K_m rispettivamente. Il peso corporeo e l'attività sierica di alanina aminotransferasi (SGPT/ALT) hanno influenzato in modo statisticamente significativo la farmacocinetica del farmaco; tuttavia, l'uso di modelli farmacocinetici ha dimostrato che non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con carcinoma mammario in stadio precoce. I valori previsti dei parametri farmacocinetici del farmaco (mediana e percentili 5–95) nella popolazione di pazienti con carcinoma mammario in stadio precoce con i regimi di dosaggio di Herceptin®** per somministrazione sottocutanea sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2.

Eliminazione di trastuzumab

L'eliminazione del trastuzumab dall'organismo è stata stimata dopo somministrazione sottocutanea mediante un modello farmacocinetico di popolazione. I risultati di queste simulazioni indicano che in almeno il 95 % dei pazienti verranno raggiunte concentrazioni < 1 µg/ml entro il 7° mese (si prevede che approssimativamente nell'1 % della popolazione le concentrazioni minime (Cmin,ss) del farmaco siano inferiori a 1 µg/ml oppure che l'eliminazione dal corpo sia pari a circa il 97 %).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Cancro al seno

Cancro al seno metastatico

Trattamento di adulti con carcinoma mammario metastatico con iperespressione tumorale di HER2:

• come monoterapia in pazienti che hanno già ricevuto almeno due regimi di chemioterapia per la malattia metastatica (la chemioterapia precedente deve aver incluso almeno un antraciclinico e un taxano, ad eccezione dei casi in cui l'uso di questi farmaci non è appropriato); e in pazienti con status recettoriale ormonale positivo in cui la terapia ormonale si è dimostrata inefficace, ad eccezione dei casi in cui l'uso di questi farmaci non è appropriato;
• in combinazione con paclitaxel in pazienti che non hanno ancora ricevuto chemioterapia per la malattia metastatica e per i quali l'uso di antraciclinici non è indicato;
• in combinazione con docetaxel in pazienti che non hanno ancora ricevuto chemioterapia per la malattia metastatica;
• in combinazione con un inibitore dell'aromatasi in pazienti post-menopausa con carcinoma mammario metastatico con status recettoriale ormonale positivo, che non hanno ancora ricevuto trattamento con trastuzumab.

Carcinoma mammario precoce

Trattamento di adulti con carcinoma mammario precoce con iperespressione tumorale di HER2:

• dopo intervento chirurgico; completamento della chemioterapia (neoadiuvante o adiuvante) e (se applicabile) radioterapia (vedere sezione «Farmacodinamica»);
• in combinazione con paclitaxel o docetaxel dopo chemioterapia adiuvante con doxorubicina e ciclofosfamide;
• in combinazione con chemioterapia adiuvante contenente docetaxel e carboplatino;
• in combinazione con chemioterapia neoadiuvante seguita dall'uso di Herceptin**®** come terapia adiuvante nel carcinoma mammario localmente avanzato (incluso il carcinoma infiammatorio) o tumori >2 cm di diametro (vedere sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Farmacodinamica»).

Il medicinale deve essere utilizzato solo in pazienti con carcinoma mammario metastatico o precoce con iperespressione tumorale di HER2 o amplificazione del gene HER2, confermata da un test accurato e validato.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al trastuzumab, alle proteine murine, all'ialuronidasi o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».
• Grave dispnea a riposo causata da complicanze dovute alla progressione della malattia maligna, o dispnea che richiede ossigenoterapia supplementare.

Misure precauzionali particolari.

Il medicinale non utilizzato o i rifiuti derivati dal suo utilizzo devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono stati effettuati studi specifici sulle interazioni tra Herceptin® e altri medicinali. Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti con l'uso concomitante di Herceptin® e altri farmaci utilizzati negli studi clinici.

Effetto del trastuzumab sulla farmacocinetica di altri agenti antitumorali

I dati farmacocinetici ottenuti dagli studi BO15935 e M77004 in donne con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo hanno mostrato che l'esposizione a paclitaxel e doxorubicina (e ai loro principali metaboliti – 6-α-idrossi-paclitaxel, POH, e doxorubicinolo, DOL) non è modificata dalla presenza di trastuzumab (dose di carico 8 mg/kg o 4 mg/kg seguita da 6 mg/kg ogni 3 settimane o 2 mg/kg settimanalmente per via endovenosa, rispettivamente). Tuttavia, il trastuzumab può aumentare l'esposizione totale al metabolita della doxorubicina (7-desossi-13-diidro-doxorubicinone, D7D). La biodisponibilità di D7D e il significato clinico dell'aumento di questo metabolita non sono noti.

I dati ottenuti da uno studio di singolo gruppo JP16003 di Herceptin**®** (dose di carico 4 mg/kg e 2 mg/kg settimanalmente per via endovenosa) e docetaxel (60 mg/m² per via endovenosa) in donne di nazionalità giapponese con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo hanno mostrato che la somministrazione concomitante di Herceptin**®** non influisce sulla farmacocinetica di una singola dose di docetaxel. In uno studio sottostudio JP19959 dello studio BO18255 (ToGA) condotto su uomini e donne di nazionalità giapponese con carcinoma gastrico avanzato, è stata valutata la farmacocinetica di capecitabina e cisplatino con o senza Herceptin**®. I risultati di questo sottostudio indicano che l'esposizione ai metaboliti biologicamente attivi (ad esempio 5-FU) della capecitabina non è modificata dall'uso concomitante di cisplatino o dall'uso concomitante di cisplatino e Herceptin®. Tuttavia, la capecitabina ha mostrato concentrazioni più elevate e un'emivita più lunga quando somministrata concomitantemente con Herceptin®. I dati indicano inoltre che la farmacocinetica del cisplatino non è influenzata dalla somministrazione concomitante di capecitabina o dalla somministrazione concomitante di capecitabina e Herceptin®**.

L'analisi dei dati farmacocinetici ottenuti nello studio H4613g/GO01305 in pazienti con carcinoma HER2-positivo metastatico o localmente avanzato non resecabile ha suggerito che il trastuzumab non ha alcun effetto sulla farmacocinetica del carboplatino.

Effetto degli agenti antitumorali sulla farmacocinetica del trastuzumab

Il confronto tra la concentrazione modellata di Herceptin**®** nel siero dopo monoterapia con trastuzumab (dose di carico 4 mg/kg; 2 mg/kg settimanalmente per via endovenosa) e la concentrazione osservata nel siero in donne di nazionalità giapponese con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo nello studio JP16003 non ha evidenziato alcun effetto farmacocinetico della somministrazione concomitante di docetaxel sulla farmacocinetica del trastuzumab.

Il confronto tra gli studi farmacocinetici di fase II (BO15935 e M77004) e uno studio di fase III (H0648g), in cui le pazienti hanno ricevuto trattamento concomitante con Herceptin**®** e paclitaxel, e due studi di fase II in cui Herceptin**®** è stato somministrato in monoterapia (W016229 e MO16982), in donne con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo, mostra una variabilità tra gli studi nella concentrazione minima individuale e media di trastuzumab nel siero, ma non evidenzia un effetto chiaro della somministrazione concomitante di paclitaxel sulla farmacocinetica del trastuzumab.

Un'analisi comparativa della farmacocinetica del trastuzumab, basata sui dati ottenuti nello studio M77004, in cui donne con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo hanno ricevuto trattamento concomitante con Herceptin**®, paclitaxel e doxorubicina, rispetto ai dati di farmacocinetica del trastuzumab ottenuti in studi in cui Herceptin®** è stato somministrato come monoterapia (H0649g) o in combinazione con un antraciclinico e ciclofosfamide o paclitaxel (studio H0648g), non ha evidenziato alcun effetto della doxorubicina e del paclitaxel sulla farmacocinetica del trastuzumab.

L'analisi dei dati farmacocinetici ottenuti nello studio H4613g/GO01305 ha suggerito che il carboplatino non ha alcun effetto sulla farmacocinetica del trastuzumab.

La somministrazione concomitante di anastrolo non ha influenzato la farmacocinetica del trastuzumab.

Caratteristiche di impiego.

Al fine di garantire un migliore tracciamento dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere documentati chiaramente.

Il test HER2 deve essere effettuato in un laboratorio specializzato in grado di garantire una valida validazione dei metodi di test (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Attualmente non sono disponibili dati provenienti da studi clinici riguardo alla ri-somministrazione di Herceptin® a pazienti precedentemente trattati con Herceptin® come terapia adiuvante.

Disfunzione cardiaca

Nei pazienti trattati con Herceptin® si osserva un aumento del rischio di insufficienza cardiaca congestizia (classe funzionale II-IV secondo la classificazione della New York Heart Association [NYHA]) e di disfunzione cardiaca asintomatica. Tali eventi sono stati osservati nei pazienti trattati con Herceptin® in monoterapia o in combinazione con paclitaxel o docetaxel, in particolare dopo chemioterapia contenente antracicline (doxorubicina o epirubicina). Tali eventi possono essere di gravità moderata o grave e sono stati associati a esiti letali (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Inoltre, si deve prestare cautela nel trattare pazienti con rischio cardiaco aumentato, cioè pazienti con ipertensione arteriosa, cardiopatia ischemica documentata, insufficienza cardiaca congestizia, frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 55%, pazienti di età avanzata.

Tutti i pazienti ai quali si prevede di somministrare Herceptin®, in particolare quelli precedentemente trattati con antracicline e ciclofosfamide, devono sottoporsi inizialmente a un accurato esame cardiologico comprendente anamnesi, esame fisico, ECG ed ecocardiografia e/o ventricolografia isotopica (MUGA), oppure risonanza magnetica cardiaca. Il monitoraggio aiuta a identificare i pazienti nei quali si sviluppa una disfunzione cardiaca. La valutazione della funzione cardiaca effettuata prima del trattamento deve essere ripetuta ogni 3 mesi durante il trattamento e ogni 6 mesi dopo la fine del trattamento per 24 mesi dalla data dell'ultima somministrazione di Herceptin®. Prima di iniziare il trattamento con Herceptin® si deve effettuare una valutazione accurata del rapporto beneficio/rischio.

Secondo un’analisi farmacocinetica di popolazione di tutti i dati disponibili, il trastuzumab può rimanere in circolo fino a 7 mesi dopo l’interruzione del trattamento con Herceptin® (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Nei pazienti che assumono antracicline dopo la conclusione della terapia con Herceptin®, il rischio di cardiotoxicità può essere maggiore. Si deve evitare, per quanto possibile, l’uso di antracicline entro 7 mesi dall’interruzione della terapia con Herceptin®. Se si utilizzano antracicline, è necessario monitorare attentamente la funzione cardiaca dei pazienti.

Si dovrebbe considerare l’esecuzione di un esame formale della funzione cardiaca nei pazienti nei quali sono stati identificati fattori di rischio cardiovascolare dopo l’esame iniziale. In tutti i pazienti è necessario monitorare la funzione cardiaca durante il trattamento (ad esempio ogni 12 settimane). Il monitoraggio della funzione cardiaca può aiutare a individuare precocemente i pazienti con disfunzione cardiaca. In caso di alterazione asintomatica della funzione cardiaca, il monitoraggio deve essere effettuato più frequentemente (ad esempio ogni 6-8 settimane). In caso di riduzione persistente della frazione di eiezione del ventricolo sinistro, anche in assenza di sintomi clinici, si deve considerare l’opportunità di interrompere la terapia con Herceptin®, qualora non fornisca vantaggi clinici evidenti alla singola paziente.

La sicurezza del proseguimento o della ripresa della terapia con Herceptin® nei pazienti nei quali si è sviluppata una disfunzione cardiaca non è stata studiata in modo prospettico. Se la riduzione percentuale della frazione di eiezione del ventricolo sinistro è pari o superiore a 10 punti percentuali rispetto al valore iniziale e risulta inferiore al 50%, il trattamento con Herceptin® deve essere interrotto e la frazione di eiezione del ventricolo sinistro deve essere rivalutata dopo 3 settimane. Se la frazione di eiezione del ventricolo sinistro non migliora entro questo periodo, o peggiora ulteriormente, o se si sviluppa insufficienza cardiaca sintomatica, l’uso di Herceptin® deve essere sospeso, a meno che il beneficio derivante dal suo impiego per la singola paziente non superi il rischio. Tali pazienti devono essere indirizzati a un cardiologo per ulteriori esami e monitoraggio.

In caso di comparsa di sintomi di insufficienza cardiaca durante la terapia con Herceptin®, è necessario iniziare un trattamento standard per l’insufficienza cardiaca congestizia. La maggior parte dei pazienti nei quali si è sviluppata insufficienza cardiaca congestizia o disfunzione cardiaca asintomatica negli studi principali ha mostrato un miglioramento con il trattamento farmacologico standard per l’insufficienza cardiaca congestizia, comprendente inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina o antagonisti dei recettori dell’angiotensina e beta-bloccanti. La maggior parte delle pazienti con sintomi cardiaci e con evidenza di beneficio clinico dal trattamento con Herceptin® ha proseguito la terapia senza ulteriori manifestazioni cliniche a carico del cuore.

Carcinoma mammario metastatico

La combinazione di Herceptin® e antracicline non deve essere utilizzata nei pazienti con carcinoma mammario metastatico.

Nei pazienti con carcinoma mammario metastatico precedentemente trattati con antracicline, esiste comunque un rischio di sviluppare disfunzione cardiaca durante il trattamento con Herceptin®, sebbene inferiore rispetto all’uso contemporaneo di Herceptin® e antracicline.

Carcinoma mammario precoce

Nei pazienti con carcinoma mammario precoce, la valutazione della funzione cardiaca effettuata prima del trattamento deve essere ripetuta ogni 3 mesi durante il trattamento e ogni 6 mesi dopo la fine del trattamento per 24 mesi dalla data dell'ultima somministrazione di Herceptin®. Ai pazienti che ricevono chemioterapia contenente antracicline si raccomanda un ulteriore monitoraggio annuale per cinque anni dalla data dell'ultima somministrazione di Herceptin® o più a lungo in caso di ulteriore riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro.

Negli studi clinici principali di Herceptin® per il trattamento adiuvante e neoadiuvante del carcinoma mammario precoce sono stati esclusi pazienti con anamnesi di infarto miocardico, angina pectoris che richiede terapia farmacologica, insufficienza cardiaca congestizia in anamnesi (classe funzionale II-IV secondo la classificazione della New York Heart Association [NYHA]), frazione di eiezione del ventricolo sinistro inferiore al 55%, altre cardiopatie, aritmie che richiedono terapia farmacologica, malattie valvolari clinicamente significative, ipertensione arteriosa scarsamente controllata (era consentito arruolare pazienti con ipertensione arteriosa controllata con terapia farmacologica standard) ed essudato pericardico emodinamicamente significativo. Per tale motivo, l’uso di Herceptin® in questi pazienti non è raccomandato.

Terapia adiuvante

La combinazione di Herceptin® e antracicline non deve essere utilizzata nel regime di terapia adiuvante.

Nei pazienti con carcinoma mammario precoce si è osservato un aumento della frequenza di eventi cardiaci sintomatici e asintomatici con l’uso di Herceptin® (forma per somministrazione endovenosa) dopo chemioterapia contenente antracicline, rispetto a schemi terapeutici con docetaxel e carboplatino che non comprendevano antracicline, e tale aumento era più marcato quando Herceptin® (forma per somministrazione endovenosa) era somministrato contemporaneamente ai taxani rispetto all’uso sequenziale. Indipendentemente dallo schema terapeutico utilizzato, la maggior parte degli eventi cardiaci sintomatici si è verificata entro i primi 18 mesi. In uno dei tre studi principali (BCIRG006), con un follow-up medio di 5,5 anni, l’incremento cumulativo persistente di eventi cardiaci sintomatici o variazioni della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) è stato osservato nel 2,37% dei pazienti trattati con Herceptin® contemporaneamente ai taxani dopo terapia con antracicline e in circa l’1% dei pazienti nei due gruppi di confronto (antracicline + ciclofosfamide seguiti rispettivamente da taxani e da carboplatino + taxani e da Herceptin®).

I fattori di rischio per eventi cardiaci identificati in quattro ampi studi di terapia adiuvante sono stati l’età avanzata (oltre 50 anni), un basso valore iniziale della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (<55%) prima o dopo l’uso di paclitaxel nel regime adiuvante, una riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro di 10-15 punti percentuali, l’uso precedente o contemporaneo di farmaci antiipertensivi. Nei pazienti che hanno ricevuto Herceptin® dopo la conclusione della chemioterapia adiuvante, il rischio di disfunzione cardiaca era associato a una maggiore dose cumulativa di antracicline somministrate prima dell’inizio del trattamento con Herceptin® e a un indice di massa corporea elevato (>25 kg/m²).

Terapia neoadiuvante/adiuvante

Nei pazienti con carcinoma mammario precoce che soddisfano i criteri per la terapia neoadiuvante-adiuvante, Herceptin® può essere somministrato contemporaneamente alle antracicline solo se questi pazienti non hanno precedentemente ricevuto chemioterapia; le antracicline devono essere somministrate solo a basse dosi, cioè la dose cumulativa massima di doxorubicina deve essere di 180 mg/m² o di epirubicina 360 mg/m².

Se i pazienti ricevono contemporaneamente un ciclo completo di antracicline a basse dosi e Herceptin® nel regime neoadiuvante, dopo l’intervento chirurgico non deve essere somministrata chemioterapia citotossica. In altre situazioni, la decisione sulla necessità di ulteriore chemioterapia citotossica è basata su fattori individuali.

L’esperienza con l’uso contemporaneo di trastuzumab con schemi terapeutici contenenti antracicline a basse dosi è attualmente limitata a due studi (MO16432 e BO22227).

Nello studio principale MO16432, Herceptin® è stato somministrato contemporaneamente alla chemioterapia neoadiuvante, comprendente 3 cicli di doxorubicina (dose cumulativa di 180 mg/m²). La frequenza di disfunzione cardiaca sintomatica è stata del 1,7% nel gruppo trattato con Herceptin®.

Nello studio principale BO22227, Herceptin® è stato somministrato contemporaneamente alla chemioterapia neoadiuvante, comprendente 4 cicli di epirubicina (dose cumulativa di 300 mg/m²); con una durata media di follow-up superiore a 70 mesi, la frequenza di insufficienza cardiaca/insufficienza cardiaca congestizia è stata dello 0,3% con Herceptin® per somministrazione endovenosa e dello 0,7% con Herceptin® per somministrazione sottocutanea. Nei pazienti con peso corporeo inferiore (<59 kg, quartile più basso del peso corporeo), l’uso di una dose fissa di Herceptin® per somministrazione sottocutanea non è stato associato a un aumento del rischio di eventi cardiaci o di riduzione significativa della frazione di eiezione del ventricolo sinistro.

L’esperienza clinica nell’uso in pazienti di età superiore a 65 anni è limitata.

Reazioni correlate alla somministrazione

Reazioni correlate alla somministrazione possono verificarsi con l’uso sottocutaneo di Herceptin®. La premedicazione può essere utilizzata per ridurre il rischio di reazioni correlate alla somministrazione.

Sebbene non siano state riportate reazioni gravi correlate alla somministrazione, inclusi dispnea, ipotensione arteriosa, difficoltà respiratorie o respiro sibilante, broncospasmo, tachicardia, ridotta saturazione di ossigeno e insufficienza respiratoria, in studi clinici con Herceptin® per somministrazione sottocutanea, si deve prestare cautela poiché tali reazioni sono state osservate con Herceptin® per somministrazione endovenosa. I pazienti devono essere monitorati per reazioni correlate alla somministrazione per 30 minuti dopo la prima iniezione e per 15 minuti dopo le iniezioni successive. In caso di reazioni leggere correlate alla somministrazione, si devono utilizzare analgesici/antipiretici come meperidina o paracetamolo, o antistaminici come difenidramina. Le reazioni gravi osservate con Herceptin® endovenoso sono state trattate con successo con ossigeno, agonisti beta e corticosteroidi. Raramente, tali reazioni sono state associate a esiti clinici letali. Nei pazienti con dispnea a riposo causata da metastasi polmonari o malattie concomitanti, il rischio di reazioni letali correlate alla somministrazione può essere aumentato. Pertanto, tali pazienti non devono ricevere Herceptin® (vedi sezione «Controindicazioni»).

Reazioni a carico del polmone

Si deve prestare cautela nell’uso di Herceptin® per somministrazione sottocutanea poiché reazioni avverse gravi a carico del polmone sono state osservate con Herceptin® per somministrazione endovenosa nel periodo post-marketing (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tali eventi sono talvolta stati letali; possono manifestarsi come reazioni da infusione o con insorgenza ritardata. Inoltre, sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale, inclusi infiltrati polmonari, sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite, pneumonite, versamento pleurico, distress respiratorio, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria. I fattori di rischio per la malattia polmonare interstiziale includono l’uso precedente o concomitante di altri agenti antineoplastici in grado di indurre malattia polmonare interstiziale, come taxani, gemcitabina, vinorelbina e radioterapia. I pazienti con dispnea a riposo causata da metastasi polmonari o malattie concomitanti sono a rischio di reazioni polmonari e pertanto non devono essere trattati con Herceptin® (vedi sezione «Controindicazioni»). Si deve prestare cautela riguardo alla pneumonite, in particolare nei pazienti che ricevono trattamento concomitante con taxani.

Sodio

Herceptin® contiene meno di 1 mmol (meno di 23 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile/contraccezione

Alle donne in età fertile si deve raccomandare di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Herceptin® e per 7 mesi dopo la fine del trattamento (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Gravidanza

L’effetto sulla funzione riproduttiva è stato studiato negli animali con dosi fino a 25 volte superiori alla dose settimanale di mantenimento umana di 2 mg/kg di trastuzumab per somministrazione endovenosa. Tuttavia, negli studi non sono state osservate evidenze di danno fetale o alterazioni della fertilità. È stato osservato il passaggio di trastuzumab attraverso la placenta in fasi precoci (giorni 20-50 di gravidanza) e tardive (giorni 120-150 di gravidanza) dello sviluppo. Non è noto se Herceptin® possa influire sulla funzione riproduttiva. Poiché gli studi sugli effetti sulla funzione riproduttiva negli animali non sempre prevedono con precisione la risposta nell’uomo, l’uso di Herceptin® deve essere evitato durante la gravidanza, a meno che i potenziali benefici della terapia per la madre non superino il possibile rischio per il feto.

Durante il periodo post-commercializzazione, sono stati riportati casi di alterazioni dello sviluppo renale fetale e/o della sua funzione, associate a oligoidramnios, alcuni dei quali associati a ipoplasia polmonare fetale letale, in donne trattate con Herceptin® durante la gravidanza. Le donne che rimangono incinte devono essere informate del possibile rischio per il feto. Se una donna incinta riceve il trattamento con Herceptin® o se una paziente rimane incinta durante il trattamento con Herceptin® o entro 7 mesi dalla somministrazione dell’ultima dose, si raccomanda un monitoraggio attento con un team multidisciplinare.

Allattamento

Negli studi su scimmie Cynomolgus, con dosi 25 volte superiori alla dose settimanale di mantenimento umana di 2 mg/kg di Herceptin® per somministrazione endovenosa, somministrata dal giorno 120 al giorno 150 di gravidanza, si è osservato che il trastuzumab è secreto nel latte materno dopo il parto. L’esposizione intrauterina al trastuzumab e la presenza di trastuzumab nel siero dei cuccioli nati non hanno mostrato effetti avversi sulla crescita o sullo sviluppo dal giorno della nascita fino a 1 mese di vita. Non è noto se il trastuzumab passi nel latte materno umano. Tuttavia, poiché le IgG umane passano dal siero al latte materno e il possibile effetto dannoso sul neonato è sconosciuto, le donne non devono allattare durante il trattamento con Herceptin® e per 7 mesi dopo l’ultima dose.

Fertilità

Non sono disponibili dati sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Herceptin® ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Durante il trattamento con Herceptin® possono verificarsi capogiri e sonnolenza (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Ai pazienti nei quali si sviluppano sintomi correlati alla somministrazione del medicinale (vedi sezione «Caratteristiche di impiego») si deve raccomandare di astenersi dalla guida di veicoli e dall’uso di macchinari finché i sintomi non siano scomparsi.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il test per l'espressione tumorale di HER2 prima dell'inizio del trattamento con Herceptin® è obbligatorio (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Farmacocinetica»). Il trattamento con Herceptin® deve essere effettuato esclusivamente sotto la supervisione di un medico esperto nella somministrazione di chemioterapia citotossica (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego») e il farmaco deve essere somministrato solo da personale medico qualificato.

È fondamentale verificare le etichette dei flaconi per assicurarsi che al paziente venga somministrata la forma farmaceutica corretta (per somministrazione endovenosa o dose fissa per somministrazione sottocutanea) in conformità alla prescrizione. La forma farmaceutica per somministrazione sottocutanea non è indicata per uso endovenoso e deve essere somministrata esclusivamente per via sottocutanea.

La transizione tra la forma endovenosa e quella sottocutanea di Herceptin® e viceversa, utilizzando uno schema di dosaggio ogni 3 settimane, è stata studiata nel trial MO22982 (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Per evitare errori medici, è importante controllare attentamente l'etichetta del flacone per assicurarsi che il medicinale preparato e somministrato sia Herceptin® (trastuzumab) e non un altro prodotto contenente trastuzumab (ad esempio trastuzumab emtansina o trastuzumab deruxtecan).

Modalità di somministrazione e dosi

La dose raccomandata di Herceptin® per somministrazione sottocutanea è di 600 mg/5 ml, indipendentemente dal peso corporeo del paziente. Non è necessaria una dose di carico. La dose raccomandata deve essere somministrata per via sottocutanea in 2–5 minuti ogni 3 settimane.

Nello studio principale (BO22227), la forma sottocutanea di Herceptin® è stata utilizzata in regime neoadiuvante/adiuvante in pazienti con carcinoma mammario precoce. La chemioterapia preoperatoria includeva docetaxel (75 mg/m²) seguito dal regime FEC (5-fluorouracile, epirubicina e ciclofosfamide) in dosi standard.

Durata del trattamento

Nei pazienti con carcinoma mammario metastatico, il trattamento con Herceptin® deve proseguire fino alla progressione della malattia. Nelle pazienti con carcinoma mammario precoce, la durata del trattamento deve essere di 1 anno o fino alla ricaduta della malattia, a seconda di quale evento si verifichi per primo. Non è raccomandato un trattamento prolungato oltre l'anno nel carcinoma mammario precoce.

Modificazioni della dose

Durante gli studi clinici non è stata prevista alcuna riduzione della dose. I pazienti possono continuare il trattamento durante i periodi di mielosoppressione reversibile indotta dalla chemioterapia, ma devono essere attentamente monitorati per complicanze legate alla neutropenia (vedere il foglio illustrativo di paclitaxel, docetaxel e inibitori dell'aromatasi per informazioni riguardo alla riduzione della dose o al rinvio della somministrazione).

Se la frazione di eiezione del ventricolo sinistro diminuisce di ≥10 punti percentuali rispetto al valore basale e scende al di sotto del 50%, il trattamento con Herceptin® deve essere sospeso e la frazione di eiezione del ventricolo sinistro deve essere rivalutata dopo 3 settimane. Se la frazione di eiezione non migliora o peggiora ulteriormente entro questo periodo, o se si sviluppa una insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, il trattamento con Herceptin® deve essere interrotto, a meno che il beneficio terapeutico per il singolo paziente non superi il rischio. Tali pazienti devono essere indirizzati a una consulenza e a un monitoraggio cardiologico.

Dosi mancate

Se un paziente dovesse saltare una dose di Herceptin® per somministrazione sottocutanea, la successiva dose (600 mg) deve essere somministrata il prima possibile. Gli intervalli tra le successive somministrazioni di Herceptin® per via sottocutanea devono essere di almeno 3 settimane.

Popolazioni speciali

Non sono stati condotti studi farmacocinetici specifici negli anziani né nei pazienti con compromissione renale o epatica. Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che l'età e la funzionalità renale non influenzano il profilo farmacocinetico del trastuzumab.

Modalità di somministrazione

Herceptin® deve essere somministrato per via sottocutanea alla dose di 600 mg in 2–5 minuti, alternativamente nella coscia sinistra o destra, ogni 3 settimane. Le nuove iniezioni devono essere effettuate a una distanza di almeno 2,5 cm dal sito precedente. Il farmaco non deve essere somministrato in aree cutanee arrossate, ematizzate, doloranti o indurite. Durante il trattamento con Herceptin® per via sottocutanea, altri medicinali per somministrazione sottocutanea dovrebbero essere somministrati in aree diverse del corpo. I pazienti devono essere monitorati per 30 minuti dopo la prima iniezione e per 15 minuti dopo le iniezioni successive per rilevare eventuali sintomi di reazioni correlate alla somministrazione (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Effetti indesiderati»).

Prima della somministrazione, Herceptin® deve essere ispezionato visivamente per verificare l'assenza di particelle estranee o variazioni di colore.

Il flacone di Herceptin® è destinato all'uso monouso.

Poiché Herceptin® non contiene conservanti antimicrobici, dal punto di vista microbiologico il farmaco deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, il prelievo della soluzione dal flacone nella siringa deve avvenire in condizioni asettiche controllate e validate. Dopo il prelievo della soluzione dal flacone nella siringa, si raccomanda di sostituire l'ago con un tappo protettivo per prevenire l'essiccazione della soluzione nell'ago e il deterioramento della qualità del medicinale. L'ago per iniezioni sottocutanee deve essere applicato alla siringa immediatamente prima della somministrazione, portando il volume a 5 ml.

I medicinali non utilizzati o i rifiuti devono essere smaltiti secondo le normative locali.

Dopo l'estrazione dal frigorifero, Herceptin® per somministrazione sottocutanea deve essere utilizzato entro 6 ore, mantenendo una temperatura non superiore a 30 °C.

Dopo il prelievo del farmaco dal flacone nella siringa, la soluzione è fisicamente e chimicamente stabile per 48 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C e successivamente per 6 ore a temperatura ambiente (fino a 30 °C) alla luce diffusa. Poiché Herceptin® non contiene conservanti antimicrobici, dal punto di vista microbiologico il farmaco deve essere utilizzato immediatamente.

Pediatria

Herceptin® non è stato utilizzato nei bambini.

Sovradosaggio

Sono state somministrate singole dosi fino a 960 mg di Herceptin® per via sottocutanea senza effetti avversi osservati.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più gravi e/o più comuni durante il trattamento con Herceptin® (forme per somministrazione endovenosa e sottocutanea) attualmente noti sono: cardiotoxicità, reazioni correlate all’infusione, ematotossicità (in particolare neutropenia), infezioni ed effetti indesiderati a carico dei polmoni.

Il profilo di sicurezza di Herceptin® per somministrazione sottocutanea (valutato in 298 e 297 pazienti trattati rispettivamente con la formulazione endovenosa e sottocutanea di Herceptin®) nello studio principale su pazienti con carcinoma mammario precoce è stato in generale simile al noto profilo di sicurezza di Herceptin® per somministrazione endovenosa.

Gli effetti indesiderati gravi (secondo i criteri NCI-CTCAE ≥3, versione 3.0) si sono verificati con frequenza simile con entrambe le formulazioni di Herceptin® (52,3 % con somministrazione endovenosa e 53,5 % con somministrazione sottocutanea).

Gli effetti indesiderati riportati con maggiore frequenza con la somministrazione sottocutanea di Herceptin®:

• effetti indesiderati gravi (la maggior parte dei quali identificati in relazione all’ospedalizzazione o al prolungamento dell’ospedalizzazione): 14,1 % con somministrazione endovenosa e 21,5 % con somministrazione sottocutanea. La differenza nella frequenza degli effetti indesiderati gravi tra le due modalità di somministrazione è stata principalmente attribuita a infezioni con o senza neutropenia (4,4 % contro 8,1 %) e disturbi cardiaci (0,7 % contro 1,7 %);
• infezioni della ferita postoperatoria (gravi e/o serie): 1,7 % con somministrazione endovenosa e 3 % con somministrazione sottocutanea;
• reazioni correlate all’infusione: 37,2 % con somministrazione endovenosa e 47,8 % con somministrazione sottocutanea durante la fase di trattamento;
• ipertensione arteriosa: 4,7 % con somministrazione endovenosa e 9,8 % con somministrazione sottocutanea.

Effetti indesiderati con somministrazione endovenosa di trastuzumab (nella corrispondente forma farmaceutica)

In questa sezione vengono utilizzate le seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 e <1/10); non comune (≥1/1.000 e <1/100); raro (≥1/10.000 e <1/1.000); molto raro (<1/10.000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati con Herceptin® per somministrazione endovenosa in monoterapia o in combinazione con chemioterapia negli studi clinici principali e durante l’uso post-marketing. Tutti i termini si basano sulla percentuale più alta di effetti indesiderati registrati negli studi clinici. Inoltre, sono inclusi i termini riportati nel periodo post-registrazione.

Infezioni e infestazioni: molto comuni – infezioni, nasofaringite; comuni – sepsi neutropenica, cistite, influenza, sinusite, infezioni cutanee, rinite, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni delle vie urinarie, faringite.

Neoplasie benigne e maligne (inclusi cisti e polipi): frequenza non nota – neoplasia maligna progressiva, neoplasia progressiva.

Disturbi del sistema emolinfopoietico: molto comuni – neutropenia febbrile, anemia, neutropenia, riduzione del numero di leucociti/leucopenia, trombocitopenia; frequenza non nota – ipoprotrombinemia, trombocitopenia immune.

Disturbi del sistema immunitario: comuni – ipersensibilità; rari – reazione anafilattica+, shock anafilattico+.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto comuni – perdita di peso corporeo, anoressia; frequenza non nota – iperkaliemia, sindrome da lisi tumorale.

Disturbi psichici: molto comuni – insonnia; comuni – ansia, depressione.

Disturbi del sistema nervoso: molto comuni – tremore1, capogiri, cefalea, parestesia, alterazione del gusto; comuni – neuropatia periferica, ipertensione arteriosa, sonnolenza.

Disturbi della vista: molto comuni – congiuntivite, aumento della lacrimazione; comuni – secchezza oculare; frequenza non nota – edema del disco ottico, emorragia retinica.

Disturbi dell’orecchio e del labirinto: non comuni – sordità.

Disturbi cardiaci: molto comuni – ipotensione arteriosa1, ipertensione arteriosa1, aritmia cardiaca1, palpitazioni1, riduzione della frazione di eiezione*; comuni – insufficienza cardiaca congestizia+, tachiaritmia sopraventricolare+1, cardiomiopatia, flutter atriale1; non comuni – versamento pericardico; frequenza non nota – shock cardiogeno, ritmo di galoppo.

Disturbi vascolari: molto comuni – vampate di calore; comuni – ipotensione arteriosa+1, vasodilatazione.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: molto comuni – dispnea+, tosse, epistassi, rinorrea; comuni – polmonite+, asma, disturbi polmonari, versamento pleurico+; non comuni – respiro sibilante+1, pneumonite; frequenza non nota – fibrosi polmonare+, distress respiratorio+, insufficienza respiratoria+, infiltrazione polmonare+, edema polmonare acuto+, sindrome da distress respiratorio acuto+, broncospasmo+, ipossia+, riduzione della saturazione di ossigeno+, edema della glottide, ortopnea, edema polmonare, malattia polmonare interstiziale.

Disturbi gastrointestinali: molto comuni – diarrea, vomito, nausea, edema delle labbra1, dolore addominale, dispepsia, stipsi, stomatite; comuni – emorroidi, secchezza orale.

Disturbi epatobiliari: comuni – alterazioni epatocellulari, epatite, dolore epatico alla palpazione; rari – ittero.

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: molto comuni – eritema, eruzioni cutanee, edema facciale1, alopecia, alterazioni ungueali, sindrome mano-piede; comuni – acne, secchezza cutanea, emorragie sottocutanee, iperidrosi, eruzione maculopapulare, prurito, dermatite, fragilità ungueale; non comuni – orticaria; frequenza non nota – angioedema.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: molto comuni – dolore articolare, rigidità muscolare1, dolore muscolare; comuni – artrite, dolore alla schiena, dolore osseo, crampi muscolari, dolore al collo, dolore agli arti.

Disturbi renali e urinari: comuni – alterazioni renali; frequenza non nota – glomerulonefrite membranosa, glomerulonefropatia, insufficienza renale.

Gravidanza, condizioni post-parto e disturbi perinatali: frequenza non nota – oligoidramnios, ipoplasia renale, ipoplasia polmonare.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: comuni – infiammazione della mammella/mastite.

Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione: molto comuni – astenia, dolore toracico, brividi, affaticamento, sintomi simil-influenzali, reazioni da infusione, dolore, febbre, infiammazione delle mucose, edema periferico; comuni – malessere, edema.

Lesioni, avvelenamenti e complicanze procedurali: comuni – contusione.

• Effetti indesiderati associati a esito fatale.

1 Effetti indesiderati principalmente associati a reazioni correlate all’infusione.

La percentuale esatta di questi effetti indesiderati non è stata riportata.

*Osservato con terapia combinata dopo trattamento con antracicline e in combinazione con taxani.

Effetti indesiderati specifici

Disfunzione cardiaca

L’insufficienza cardiaca congestizia (classe funzionale II–IV secondo la classificazione della New York Heart Association [NYHA]) è un effetto indesiderato comune con il trattamento con Herceptin®. L’insufficienza cardiaca congestizia è stata associata a esito fatale. Nei pazienti trattati con Herceptin® sono stati osservati i seguenti sintomi di disfunzione cardiaca: dispnea, ortopnea, peggioramento della tosse, edema polmonare, galoppo S3, riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Nei tre studi principali sul carcinoma mammario precoce, con somministrazione endovenosa di Herceptin® in regime adiuvante in combinazione con chemioterapia, la frequenza di disfunzione cardiaca di grado 3/4 (in particolare insufficienza cardiaca congestizia sintomatica) è stata simile nei pazienti trattati solo con chemioterapia (senza Herceptin®) e nei pazienti trattati con Herceptin® dopo taxani (0,3–0,4 %). La frequenza è stata più alta nei pazienti trattati con Herceptin® contemporaneamente ai taxani (2 %). L’esperienza con l’uso contemporaneo di Herceptin® e regimi a basso dosaggio di antracicline nel regime neoadiuvante è limitata (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Quando Herceptin® è stato somministrato dopo il completamento della chemioterapia adiuvante, l’insufficienza cardiaca di classe III–IV NYHA si è verificata nello 0,6 % dei pazienti nel gruppo trattato per un anno, con una mediana di osservazione di 12 mesi. Nello studio BO16348, con una mediana di osservazione di 8 anni, la frequenza di insufficienza cardiaca congestizia grave (classi III e IV NYHA) nel gruppo Herceptin® dopo un anno di trattamento è stata dello 0,8 %, mentre la frequenza di disfunzione ventricolare sinistra sintomatica lieve e disfunzione ventricolare sinistra asintomatica è stata del 4,6 %.

La reversibilità dell’insufficienza cardiaca congestizia grave (definita come risultato di almeno due valori consecutivi della frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≥50 % dopo l’insorgenza dell’evento) è stata osservata nel 71,4 % dei pazienti trattati con Herceptin®. La reversibilità della disfunzione ventricolare sinistra sintomatica lieve e asintomatica è stata dimostrata nel 79,5 % dei pazienti. Circa il 17 % degli eventi correlati alla disfunzione cardiaca si è verificato dopo il completamento del trattamento con Herceptin®.

Nello studio principale su pazienti con carcinoma mammario metastatico, con somministrazione endovenosa di Herceptin®, la frequenza di disfunzione cardiaca è variata dal 9 % al 12 % con terapia combinata con paclitaxel, rispetto all’1–4 % nel gruppo con monoterapia paclitaxel. Con monoterapia, la frequenza è stata del 6–9 %. La frequenza più alta di disfunzione cardiaca si è osservata nei pazienti trattati con Herceptin® contemporaneamente ad antracicline/ciclofosfamide (27 %), significativamente più alta rispetto all’uso di sole antracicline/ciclofosfamide (7–10 %). In uno studio successivo con monitoraggio cardiaco prospettico, la frequenza di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica è stata del 2,2 % nei pazienti trattati con Herceptin® e docetaxel, rispetto allo 0 % nei pazienti trattati solo con docetaxel. Nella maggior parte dei pazienti (79 %) in cui si è sviluppata disfunzione cardiaca in questi studi, le condizioni sono migliorate con il trattamento standard per insufficienza cardiaca congestizia.

Reazioni correlate all’infusione/ipersensibilità

Durante gli studi clinici con Herceptin®, sono state osservate reazioni correlate all’infusione/reazioni di ipersensibilità, come brividi e/o febbre, dispnea, ipotensione arteriosa, respiro sibilante, broncospasmo, tachicardia, riduzione della saturazione di ossigeno, distress respiratorio, eruzioni cutanee, nausea, vomito e cefalea (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»). La frequenza delle reazioni correlate all’infusione di ogni grado di gravità è variata negli studi a seconda dell’indicazione, dei metodi di raccolta dati e del fatto che il trastuzumab fosse somministrato come monoterapia o in combinazione con chemioterapia.

Reazioni anafilattiche sono state osservate in singoli casi.

Tossicità ematologica

Neutropenia febbrile, leucopenia, anemia, trombocitopenia e neutropenia sono state osservate molto di frequente. La frequenza di ipoprotrombinemia non è nota. Il rischio di neutropenia può essere leggermente aumentato con l’uso di trastuzumab in combinazione con docetaxel dopo terapia con antracicline.

Eventi polmonari

Con l’uso di Herceptin®, sono verificati effetti indesiderati gravi a carico dei polmoni, associati a esito fatale. Tra questi, ma non limitati a essi, infiltrazione polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite, pneumonite, versamento pleurico, distress respiratorio, edema polmonare acuto, insufficienza respiratoria (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Effetti indesiderati specifici osservati con la formulazione sottocutanea

Reazioni correlate all’infusione

Nello studio principale, la frequenza di reazioni correlate all’infusione di ogni grado di gravità è stata del 37,2 % con Herceptin® endovenoso e del 47,8 % con Herceptin® sottocutaneo durante la fase di trattamento; reazioni gravi di grado 3 sono state riportate rispettivamente nel 2 % e 1,7 % dei pazienti, mentre non sono state osservate reazioni gravi di grado 4 e 5. Tutte le reazioni gravi correlate all’infusione si sono verificate durante la somministrazione contemporanea di Herceptin® sottocutaneo e chemioterapia. La reazione grave più comune è stata l’intolleranza al farmaco.

Le reazioni sistemiche comprendevano ipersensibilità, ipotensione arteriosa, tachicardia, tosse e dispnea. Le reazioni locali comprendevano eritema, prurito, edema, eruzioni cutanee e dolore nel sito di iniezione.

Infezioni

La frequenza di infezioni gravi (secondo criteri NCI-CTCAE ≥grado 3) è stata del 5 % nel gruppo con somministrazione endovenosa e del 7,1 % nel gruppo con somministrazione sottocutanea.

La frequenza di infezioni serie (la maggior parte identificate in relazione all’ospedalizzazione o al prolungamento dell’ospedalizzazione) è stata del 4,4 % nel gruppo con somministrazione endovenosa e dell’8,1 % nel gruppo con somministrazione sottocutanea. La differenza tra le due formulazioni è stata osservata principalmente durante la fase adiuvante (monoterapia) ed è stata principalmente dovuta a infezioni post-operatorie della ferita, ma anche ad altre infezioni come quelle delle vie respiratorie, pielonefrite acuta e sepsi. Il recupero da queste infezioni ha richiesto in media 13 giorni nel gruppo con somministrazione endovenosa e 17 giorni nel gruppo con somministrazione sottocutanea.

Ipertensione arteriosa

Nello studio principale, è stato osservato più del doppio dei pazienti con ipertensione arteriosa di ogni grado di gravità nel gruppo con somministrazione sottocutanea (4,7 % con endovenosa e 9,8 % con sottocutanea), e anche un numero maggiore di pazienti con ipertensione arteriosa grave (secondo criteri NCI-CTCAE ≥grado 3): < 1 % con endovenosa e 2 % con sottocutanea. Tutti i pazienti tranne uno con ipertensione arteriosa grave avevano già un’anamnesi di ipertensione arteriosa prima dell’inizio dello studio. Alcuni casi gravi di ipertensione arteriosa si sono sviluppati nel giorno dell’iniezione.

Immunogenicità

Nello studio neoadiuvante/adiuvante su pazienti con carcinoma mammario precoce (BO22227), con una mediana di osservazione superiore a 70 mesi, sono stati osservati anticorpi anti-trastuzumab nel 10,1 % (30/296) dei pazienti trattati con Herceptin® endovenoso e nel 15,9 % (47/295) di quelli trattati con Herceptin® sottocutaneo. Anticorpi neutralizzanti anti-trastuzumab sono stati rilevati in 2 su 30 campioni dopo il livello iniziale nei pazienti con somministrazione endovenosa e in 3 su 47 nei pazienti con somministrazione sottocutanea. Il 21 % dei pazienti trattati con Herceptin® sottocutaneo ha sviluppato anticorpi contro l’excipiente ialuronidasi (rHuPH20).

Il significato clinico della produzione di questi anticorpi non è noto. La presenza di anticorpi anti-trastuzumab non ha avuto alcun effetto negativo sulla farmacocinetica, efficacia (definita in base alla risposta patologica completa e sopravvivenza libera da eventi) e parametri di sicurezza calcolati sulla base della frequenza di reazioni da infusione correlate alla somministrazione endovenosa e sottocutanea di Herceptin®.

Passaggio dalla formulazione endovenosa di Herceptin® alla formulazione sottocutanea e viceversa.

Nello studio MO22982 è stato valutato il passaggio dalla formulazione endovenosa di Herceptin® a quella sottocutanea. L’obiettivo principale era determinare quale via di somministrazione del trastuzumab – endovenosa o sottocutanea – fosse preferita dai pazienti. In questo studio crossover a due gruppi, sono state coinvolte 2 coorti (ai pazienti di una è stato somministrato il farmaco sottocutaneo in flaconi, all’altra in un sistema di somministrazione); 488 pazienti sono stati randomizzati a uno dei due schemi di trattamento con Herceptin® per 3 settimane: endovenoso (e.v.) [cicli 1–4] → sottocutaneo (s.c.) [cicli 5–8] oppure s.c. [cicli 1–4] → e.v. [cicli 5–8]. Tra i partecipanti, vi erano sia pazienti mai trattati prima con Herceptin® e.v. (20,3%) che pazienti già trattati con Herceptin® e.v. (79,7%). La frequenza di effetti indesiderati (qualsiasi grado di gravità) nel gruppo con schema e.v.→s.c. (comprendente i partecipanti delle coorti con somministrazione s.c. in flaconi e nel sistema di somministrazione) prima del passaggio (cicli 1–4) è stata del 53,8%, dopo il passaggio (cicli 5–8) del 56,4%. Nel gruppo con schema s.c.→e.v. (comprendente i partecipanti delle coorti con somministrazione s.c. in flaconi e nel sistema di somministrazione), la frequenza di effetti indesiderati (qualsiasi grado di gravità) prima del passaggio è stata del 65,4%, dopo il passaggio alla via e.v. del 48,7%. La frequenza di effetti indesiderati gravi, effetti indesiderati di grado 3 e casi di interruzione del trattamento per effetti indesiderati prima del passaggio (cicli 1–4) è stata bassa (<5%) e simile a quella dopo il passaggio (cicli 5–8). Non sono stati riportati casi di effetti indesiderati di grado 4 o 5.

Periodo di validità.

1 anno e 9 mesi.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, nell’imballaggio originale per proteggere dallo splendore della luce. Conservare fuori dalla portata dei bambini. Non congelare.

Incompatibilità.

La formulazione per somministrazione sottocutanea di Herceptin® è una soluzione pronta all’uso che non deve essere mescolata né diluita con altri medicinali.

Non sono state osservate incompatibilità tra i componenti di Herceptin® per somministrazione sottocutanea e il materiale della siringa (polipropilene o policarbonato), aghi in acciaio inossidabile per il trasferimento e l’iniezione e tappi conici in polietilene di tipo Luer.

Confezione.

Flacone da 6 ml (5 ml di soluzione iniettabile per flacone), 1 flacone per confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Svizzera