Гефитиниб-виста

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Гефитиниб-Виста (Gefitinib-Vista)

Состав:

действующее вещество: гефитиниб;

1 таблетка содержит гефитиниба 250 мг;

вспомогательные вещества: натрия лаурилсульфат; лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; повидон; натрия кроскармеллоза; магния стеарат; пленочная оболочка: спирт поливиниловый, макрогол 4000, тальк, оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа черный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: коричневые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «G9FB 250» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы протеинкиназы. Код АТХ L01X E02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты.

Эпидермальный фактор роста (ЭФР) и его рецептор (РЭФР [HER I; ErbB I]) являются ключевыми факторами в процессах роста и пролиферации как здоровых, так и раковых клеток. Активирующая мутация РЭФР в раковой клетке — это важный фактор, способствующий росту опухолевых клеток, блокировке апоптоза, увеличению продукции ангиогенных факторов и ускорению процессов метастазирования. Гефитиниб является селективным низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста и эффективным средством лечения пациентов с опухолями, имеющими активирующие мутации доменов тирозинкиназы РЭФР, независимо от линии терапии. Клинически значимая активность у пациентов с опухолями, при подтвержденном отсутствии мутаций РЭФР, не наблюдалась.

Чувствительность к гефитинибу при наличии наиболее распространённых активирующих мутаций РЭФР (делеции в экзоне 19; L858R) была убедительно подтверждена результатами клинических исследований; например, относительный риск (ОР) для выживаемости без прогрессирования заболевания (95 % ДИ) составлял 0,489 (0,36; 0,710) при применении гефитиниба по сравнению с двойной химиотерапией [WJTOG3405]. Данные о чувствительности к гефитинибу у пациентов с опухолями, имеющими менее распространённые мутации, более вариабельны; имеющиеся данные свидетельствуют о том, что мутации G719X, L861Q и S768I являются сенсибилизирующими; а отдельная мутация T790M или отдельные инсерции в экзоне 20 — это механизмы резистентности.

Циркулирующая опухолевая ДНК (цоДНК).

В клиническом исследовании IFUM оценивали статус мутации в опухоли и образцах цоДНК, полученных из плазмы крови, с помощью Therascreen EGFR RGQ PCR kit (Qiagen). И цоДНК, и образцы опухоли были проанализированы у 652 пациентов из 1060 обследованных. Частота объективного ответа (ЧОО) у пациентов с мутациями как в опухоли, так и в цоДНК, составила 77 % (95 % ДИ: 66–86 %), а у пациентов с мутацией только в опухоли — 60 % (95 % ДИ: 44–74 %). В этом исследовании чувствительность составила 65,7 %, специфичность — 99,8 %.

Эти данные соответствуют данным запланированного поискового анализа в японской подгруппе в исследовании IPASS (Goto 2012). В этом исследовании цоДНК, полученную из сыворотки крови, а не из плазмы, использовали для анализа мутаций РЭФР с применением EGFR Mutation Test Kit (DxS) (N = 86). В этом исследовании чувствительность составила 43,1 %, специфичность — 100 %.

Клиническая эффективность и безопасность.

Первая линия лечения.

Было проведено рандомизированное клиническое исследование III фазы первой линии IPASS, проводившееся в Азии (Китай, Гонконг, Индонезия, Япония, Малайзия, Филиппины, Сингапур, Тайвань и Таиланд) с участием пациентов с распространённым (стадия IIIВ или IV) НЭРКЛ, гистологически подтверждённой аденокарциномой, имевших необременённый анамнез курильщика (бросили курить ≥ 15 лет назад и выкурили ≤ 10 пачко-лет) или никогда не курили. По результатам этого исследования была показана достоверная преимущество по показателю выживаемости без прогрессирования (ВБП): отношение рисков (ОР) 0,74 (95 % ДИ 0,65; 0,85), 5,7 месяца по сравнению с 5,8 месяца, р < 0,0001 в группе, получавшей гефитиниб, по сравнению с группой, получавшей карбоплатин/паклитаксел. У пациентов с позитивной мутацией РЭФР отмечено преимущество по показателю частоты объективного ответа — 71,2 % по сравнению с 47,3 % (95 % ДИ 12,0; 34,9 %) и ВБП ОР 0,48 (95 % ДИ 0,36; 0,64), 9,5 месяца по сравнению с 6,3 месяца, р < 0,0001. Показатели качества жизни различаются в зависимости от статуса мутации РЭФР. При наличии мутации РЭФР значительно большее число пациентов, получавших гефитиниб, отмечали улучшение качества жизни и облегчение симптомов рака лёгких по сравнению с теми, кто получал карбоплатин/паклитаксел.

В ходе исследования IPASS гефитиниб продемонстрировал лучшие показатели ВБП, ЧОО, качества жизни и облегчения симптомов без существенной разницы в общей выживаемости по сравнению с комбинацией карбоплатин/паклитаксел у ранее не леченных пациентов с местнораспространённым или метастатическим НЭРКЛ, чьи опухоли имели активирующие мутации тирозинкиназы РЭФР.

Пациенты, ранее получавшие лечение.

Рандомизированное клиническое исследование III фазы INTEREST было проведено с участием пациентов с местнораспространённым или метастатическим НЭРКЛ, ранее получавших химиотерапию на основе платины. В общей популяции статистически значимой разницы между гефитинибом и доцетакселом (75 мг/м²) по показателям общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования заболевания и частоты объективного ответа не наблюдалось.

У подгруппы пациентов неазиатского происхождения по показателю общей выживаемости значимой разницы между группами гефитиниба и доцетаксела (75 мг/м²) отмечено не было.

А при оценке частоты объективного ответа была отмечена значительная преимущество гефитиниба в подгруппе пациентов с мутацией РЭФР.

Рандомизированное исследование III фазы ISEL было проведено с участием пациентов с распространённым НЭРКЛ, ранее получавших 1 или 2 курса химиотерапии и не реагировавших или плохо переносивших последний курс лечения. Гефитиниб в комбинации с оптимальной поддерживающей терапией сравнивали с плацебо в сочетании с оптимальной поддерживающей терапией. Гефитиниб не продлил выживаемость в общей популяции. Результаты выживаемости различались в зависимости от статуса курения и этнической принадлежности пациента.

Неконтролируемое многоцентровое исследование IFUM было проведено с участием пациентов европеоидной расы (n = 106) с НЭРКЛ с активирующими, сенсибилизирующими мутациями РЭФР, чтобы подтвердить аналогичную активность гефитиниба у европейской и азиатской популяций. По данным исследователя, ЧОО составила 70 %, а медиана ВБП была 9,7 месяца. Эти данные аналогичны тем, о которых сообщалось в исследовании IPASS.

Статус мутации РЭФР и клинические характеристики.

В ходе многофакторного анализа 786 пациентов европеоидной расы, участвовавших в исследованиях гефитиниба, было установлено, что такие клинические характеристики, как отсутствие курения в анамнезе, гистологически подтверждённая аденокарцинома и женский пол — являются независимыми прогностическими факторами позитивного статуса мутации РЭФР. Пациенты азиатского происхождения также имеют более высокую частоту опухолей с мутацией РЭФР.

Фармакокинетика.

Всасывание.

После перорального приёма гефитиниба всасывание происходит достаточно медленно, а пиковая концентрация гефитиниба в плазме крови обычно достигается через 3–7 часов после применения. Средняя абсолютная биодоступность у онкологических больных составляет 59 %. Приём пищи существенно не влияет на экспозицию гефитиниба. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев, у которых уровень рН желудка поддерживался на уровне выше 5, экспозиция гефитиниба снижалась на 47 %, что, вероятно, связано с ухудшением желудочной растворимости гефитиниба (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Распределение.

Средний объём распределения гефитиниба после достижения равновесного состояния составляет 1400 л, что указывает на значительное его распределение в тканях. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 90 %. Гефитиниб связывается с сывороточным альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином. Данные исследований in vitro свидетельствуют, что гефитиниб является субстратом для мембранного транспортного белка Pgp.

Биотрансформация.

Данные исследований in vitro свидетельствуют, что CYP3A4 и CYP2D6 являются основными изоферментами Р450, обеспечивающими окислительный метаболизм гефитиниба.

В ходе исследований in vitro было установлено, что гефитиниб имеет ограниченную способность ингибировать CYP2D6. Гефитиниб не проявлял способности индуцировать ферменты в экспериментах на животных и значительно подавлять (in vitro) какие-либо другие ферменты цитохрома Р450.

У человека гефитиниб подвергается значительному метаболизму. В выделениях были полностью идентифицированы 5 метаболитов, в плазме крови — 8 метаболитов. Основным идентифицированным метаболитом был О-десметилгефитиниб, который характеризуется в 14 раз меньшей мощностью подавления РЭФР-стимулированного роста клеток и не ингибирует рост опухолевых клеток у мышей. Поэтому считается, что его вклад в клиническую активность гефитиниба маловероятен. Было установлено, что образование О-десметилгефитиниба in vitro происходит с участием CYP2D6. Роль CYP2D6 в метаболическом клиренсе гефитиниба оценивалась в ходе клинического исследования с участием здоровых добровольцев, генотипированных по статусу CYP2D6. У медленных метаболизаторов не было отмечено образования О-десметилгефитиниба в концентрациях, которые можно было бы измерить. Уровни экспозиции гефитиниба в обеих группах (и медленных, и быстрых метаболизаторов) были широкими и частично перекрывались, но средняя экспозиция гефитиниба была в 2 раза выше в группе медленных метаболизаторов. Увеличение у отдельных пациентов средней экспозиции при отсутствии активного CYP2D6 может быть важным с клинической точки зрения, поскольку развитие побочных эффектов зависит от дозы и экспозиции.

Выведение.

Гефитиниб выводится преимущественно в виде метаболитов с калом, менее 4 % принятой дозы выводится почками в виде гефитиниба и его метаболитов.

Общий плазменный клиренс гефитиниба у онкологических больных составляет приблизительно 500 мл/мин, а средний конечный период полувыведения — 41 час. Применение гефитиниба 1 раз в сутки приводит к увеличению его кумуляции в 2–8 раз, а равновесная экспозиция достигается после 7–10 доз. В равновесной фазе концентрация гефитиниба в плазме крови обычно в 2–3 раза выше, чем после его применения с интервалом 24 часа.

Особые группы пациентов.

По результатам анализа данных популяционной фармакокинетики у больных раком не было выявлено зависимости прогнозируемой минимальной равновесной концентрации от возраста пациента, массы тела, пола, этнического происхождения или показателя клиренса креатинина (более 20 мл/мин).

Нарушения функции печени.

В ходе I фазы открытого исследования при применении однократной дозы гефитиниба 250 мг у пациентов с лёгкими, умеренными или тяжёлыми нарушениями функции печени, обусловленными циррозом (по классификации Child–Pugh), наблюдали рост экспозиции гефитиниба во всех группах по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев. У пациентов с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции печени наблюдали рост экспозиции гефитиниба в среднем в 3,1 раза. Ни один из пациентов не страдал раком, но все имели цирроз печени и некоторые — гепатит. Такое повышение экспозиции может иметь значение с клинической точки зрения, поскольку побочные реакции зависят от дозы и экспозиции гефитиниба.

Гефитиниб оценивался в ходе клинического исследования, проводившегося с участием 41 пациента с солидными опухолями и нормальной функцией печени или с умеренными или тяжёлыми нарушениями функции печени (классифицированными согласно исходным уровням критерия общей токсичности АСТ, щелочной фосфатазы и билирубина) вследствие метастазов в печень. Было установлено, что после ежедневного применения 250 мг гефитиниба время до равновесной фазы, общий плазменный клиренс (CmaxSS) и равновесная экспозиция (AUC24SS) были схожими для групп с нормальной функцией печени и умеренными нарушениями функции печени. Данные, полученные от 4 пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени вследствие метастазов в печень, указывают на то, что равновесные экспозиции у этих пациентов также аналогичны тем, что наблюдаются у пациентов с нормальной функцией печени.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение взрослых пациентов с локально распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с активирующими мутациями ТК EGFR (тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.

Кормление грудью (см. раздел «Применение при беременности или кормлении грудью»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Метаболизм гефитиниба обеспечивается изоферментом цитохрома Р450 CYP3A4 (преимущественно) и CYP2D6.

Действующие вещества, которые могут повышать плазменные концентрации гефитиниба.

Исследования in vitro показали, что гефитиниб является субстратом Р-гликопротеина (Р-gp). Имеющиеся данные не свидетельствуют о каких-либо клинических последствиях таких результатов in vitro исследований. Вещества, ингибирующие CYP3A4, могут снижать клиренс гефитиниба. Одновременное применение сильных ингибиторов активности CYP3A4 (например, кетоконазола, позаконазола, вориконазола, ингибиторов протеазы, кларитромицина, телитромицина) может увеличивать концентрацию гефитиниба в плазме крови. Повышение концентрации может быть клинически значимым, поскольку побочные реакции связаны с дозой и экспозицией. Повышение концентрации может быть более выраженным у некоторых пациентов с генотипом медленных метаболизаторов CYP2D6. Предварительное лечение итраконазолом (сильный ингибитор CYP3A4) приводило к увеличению средней AUC гефитиниба у здоровых добровольцев на 80 %. При одновременном лечении сильными ингибиторами CYP3A4 необходимо тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития побочных реакций на гефитиниб. Данных по одновременному применению ингибиторов CYP2D6 нет, однако сильные ингибиторы этого фермента могут вызывать повышение плазменных концентраций гефитиниба у быстрых метаболизаторов CYP2D6 примерно в 2 раза (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Если одновременное лечение сильным ингибитором CYP2D6 уже начато, следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет возможного развития побочных реакций.

Действующие вещества, которые могут снижать плазменные концентрации гефитиниба.

Вещества, индуцирующие активность CYP3A4, могут усиливать метаболизм и снижать плазменную концентрацию гефитиниба, а следовательно, уменьшать его эффективность. Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, индуцирующих CYP3A4 (например, фенитоина, карбамазепина, рифампицина, барбитуратов или зверобоя). Предварительное лечение рифампицином (сильный индуктор CYP3A4) приводило к снижению средней AUC гефитиниба у здоровых добровольцев на 83 % (см. раздел «Особенности применения»). Вещества, вызывающие значительное и стойкое повышение желудочного рН, могут снижать плазменную концентрацию гефитиниба, а следовательно, уменьшать его эффективность. Подобный эффект могут проявлять быстродействующие антациды в высоких дозах при регулярном их применении примерно в то же время, что и прием гефитиниба. Одновременное применение гефитиниба и ранитидина в дозах, приводящих к стойкому увеличению желудочного рН ≥ 5, вызывало снижение средней AUC гефитиниба у здоровых добровольцев на 47 % (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Действующие вещества, плазменные концентрации которых может изменять гефитиниб.

В ходе исследований in vitro было установлено, что гефитиниб может слабо ингибировать CYP2D6. В клиническом исследовании с участием пациентов гефитиниб применяли одновременно с метопрололом (субстратом CYP2D6). В результате этого экспозиция метопролола увеличилась на 35 %. Для субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим индексом такое увеличение может быть клинически значимым. При применении субстратов CYP2D6 в комбинации с гефитинибом следует скорректировать дозу субстрата CYP2D6, особенно для лекарственных средств с узким терапевтическим окном.

Гефитиниб ингибирует транспортный белок BCRP in vitro, однако клиническое значение этого явления неизвестно. Другие возможные взаимодействия.

Сообщалось, что у некоторых пациентов при совместном применении варфарина наблюдалось увеличение МНО и/или случаи кровотечений (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

При рассмотрении возможности применения гефитиниба для лечения местнораспространённого или метастатического немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ) важно провести оценку наличия мутации EGFR в ткани опухоли у всех пациентов. Если образец опухоли не подлежит анализу, может быть использован образец циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК), взятый из крови (плазмы). Для выявления мутации EGFR в ткани опухоли или цоДНК следует использовать только надёжный, хорошо проверенный и чувствительный метод(ы), чтобы избежать ложноотрицательных или ложноположительных результатов (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Интерстициальное заболевание лёгких (ИЗЛ).

У 1,3 % пациентов, получавших гефитиниб, наблюдалось ИЗЛ, иногда с острым началом, а в некоторых случаях — со смертельным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). При усилении симптомов со стороны дыхательной системы, таких как одышка, кашель и лихорадка, следует прекратить применение препарата и немедленно обследовать пациента. При подтверждении у пациента ИЗЛ необходимо прекратить применение препарата и провести соответствующее лечение.

В ходе фармакоэпидемиологического исследования методом случай-контроль, проведённого в Японии с участием 3159 пациентов с НМРЛ, получавших гефитиниб или химиотерапию и за которыми вели наблюдение до 12 недель, были установлены следующие факторы риска развития ИЗЛ (независимо от того, получал ли пациент Гефитиниб-Висту или химиотерапию): курение, плохое общее состояние (ОС ≥ 2), снижение нормального объёма лёгких при компьютерной томографии (≤ 50 %), недавний диагноз НМРЛ (< 6 месяцев), предшествующее ИЗЛ, пожилой возраст (≥ 55 лет) и сопутствующее заболевание сердца. Повышенный риск развития ИЗЛ при применении гефитиниба по сравнению с химиотерапией наблюдался преимущественно в первые 4 недели лечения (скорректированное ОР 3,8; 95 % ДИ 1,9–7,7); в дальнейшем относительный риск снижался (скорректированное ОР 2,5; 95 % ДИ 1,1–5,8). Риск летальности среди пациентов с ИЗЛ при применении Гефитиниба-Висту или химиотерапии был выше у пациентов со следующими факторами риска: курение, снижение нормального объёма лёгких при компьютерной томографии (≤ 50 %), предшествующее ИЗЛ, пожилой возраст (≥ 65 лет), значительные площади прилегания к плевре (≥ 50 %).

Гепатотоксичность и нарушения функции печени.

Хотя наблюдались отклонения результатов печеночных проб от нормы (включая повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), билирубина), они редко свидетельствовали о гепатите (см. раздел «Побочные реакции»). В отдельных случаях сообщали о печеночной недостаточности, которая иногда приводила к летальному исходу. Поэтому рекомендуется периодически проверять функцию печени. При лёгких или умеренных изменениях функции печени гефитиниб следует применять с осторожностью. При тяжёлых изменениях необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения гефитинибом.

Установлено, что нарушение функции печени при циррозе приводит к повышению концентрации гефитиниба в плазме крови (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Индукторы CYP3A4 могут усиливать метаболизм гефитиниба и снижать его плазменную концентрацию. Таким образом, одновременное назначение индукторов CYP3A4 (например, фенитоина, карбамазепина, рифампицина, барбитуратов или растительных средств, содержащих зверобой) может снижать эффективность лечения, поэтому таких комбинаций следует избегать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

У некоторых пациентов с генотипом медленных метаболизаторов CYP2D6 лечение мощными ингибиторами CYP3A4 может приводить к повышению уровней гефитиниба в плазме крови. В начале лечения ингибиторами CYP3A4 за пациентами следует тщательно наблюдать на предмет развития побочных реакций на гефитиниб (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

У некоторых пациентов, принимавших варфарин одновременно с гефитинибом, сообщали о случаях увеличения международного нормализованного отношения (МНО) и/или кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов, одновременно принимающих варфарин и гефитиниб, следует регулярно проверять протромбиновое время (ПВ) или МНО.

Лекарственные средства, вызывающие значительное и стойкое повышение уровня pH желудка, такие как ингибиторы протонной помпы и Н2-антагонисты, могут снижать биодоступность и плазменную концентрацию гефитиниба, а значит, снижать его эффективность. Подобный эффект могут иметь и антациды при их регулярном применении примерно в одно время с гефитинибом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Данные, полученные во время II фазы клинических исследований, в ходе которых одновременно применяли гефитиниб и винорелбин, указывают на то, что гефитиниб может усиливать нейтропеническое действие винорелбина.

Дополнительные предостережения при применении.

Необходимо рекомендовать пациентам немедленно обращаться к врачу при возникновении тяжёлой или стойкой диареи, тошноты, рвоты или анорексии, поскольку они могут косвенно приводить к дегидратации. Лечение следует проводить в соответствии с клиническими проявлениями (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентам с признаками и симптомами кератита, возникающими остро или ухудшающимися, такими как воспаление глаза, слезотечение, светочувствительность, нечёткость зрения, боль в глазах и/или покраснение глаз, следует немедленно обратиться к офтальмологу.

Если диагноз язвенного кератита подтвердится, следует прекратить лечение гефитинибом. Если симптомы не исчезают или возвращаются после возобновления лечения гефитинибом, следует рассмотреть окончательный отказ от препарата.

В ходе I/II фазы клинических исследований применения гефитиниба и лучевой терапии у пациентов детского возраста с впервые диагностированной опухолью ствола головного мозга или неполностью удалённой надчерепной злокачественной глиомой из 45 включённых пациентов у 4 пациентов (1 со смертельным исходом) был зарегистрирован кровоизлияние в центральную нервную систему (ЦНС). Ещё один случай кровоизлияния в ЦНС был зафиксирован у ребёнка с эпендимомой в исследовании гефитиниба в монорежиме. Повышение риска кровоизлияния в головной мозг у взрослых пациентов с НМРЛ, получающих гефитиниб, не установлено.

Сообщали о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов, принимавших гефитиниб. В большинстве случаев это связано с другими известными факторами риска, включая одновременное применение стероидов или НПВС, язвы желудочно-кишечного тракта в анамнезе, возраст, курение или метастазы в кишечник в области перфорации.

Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Важная информация о вспомогательных веществах.

Лактоза. 1 таблетка лекарственного средства содержит 163,5 мг лактозы (в форме моногидрата). Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять данный лекарственный препарат.

Применение в период беременности или лактации.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности в период лечения.

Беременность.

Данные о применении гефитиниба у беременных женщин отсутствуют. В экспериментах на животных была отмечена репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Не следует применять препарат в период беременности, за исключением случаев очевидной необходимости.

Лактация.

Неизвестно, проникает ли гефитиниб в грудное молоко человека. Гефитиниб и его метаболиты накапливались в молоке кормящих крыс. Гефитиниб противопоказан женщинам, кормящим грудью, поэтому во время лечения гефитинибом следует прекратить грудное вскармливание (см. раздел «Противопоказания»).

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Во время лечения гефитинибом отмечали астению. Поэтому пациенты, у которых наблюдаются симптомы астении, должны соблюдать осторожность при управлении автомобилем или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Гефитиниб-Виста должен назначать и контролировать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Дозировка.

Рекомендуемая доза препарата составляет 250 мг 1 раз в сутки. В случае пропуска дозы её следует принять, как только пациент вспомнит. Если до следующей дозы осталось менее 12 часов, пропущенную дозу принимать не следует. Не следует принимать двойную дозу (две дозы одновременно), чтобы компенсировать пропущенную.

Нарушение функции печени.

У пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени (класс В или С по шкале Чайлда–Пью), обусловленным циррозом, отмечалось повышение плазменной концентрации гефитиниба. За такими пациентами следует тщательно наблюдать на предмет возможного возникновения побочных явлений. У пациентов с повышенными уровнями аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы или билирубина, вызванными метастазами в печень, концентрация гефитиниба в плазме крови не повышалась (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек.

Пациентам с нарушением функции почек при клиренсе креатинина > 20 мл/мин коррекция дозы не требуется. Данные по пациентам с клиренсом креатинина ≤ 20 мл/мин ограничены, поэтому применение гефитиниба у таких пациентов следует проводить с осторожностью (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста.

Корректировать дозу гефитиниба в зависимости от возраста не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Медленные метаболизаторы CYP2D6.

Пациентам с установленным генотипом медленных метаболизаторов CYP2D6 специальная коррекция дозы не требуется, однако за ними следует тщательно наблюдать на предмет развития побочных явлений (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Коррекция дозы, обусловленная токсичностью.

У пациентов с тяжелой диареей или побочными реакциями со стороны кожи возможно временное (до 14 дней) прерывание курса терапии, после чего применение гефитиниба возобновляют в дозе 250 мг (см. раздел «Побочные реакции»). Если пациенты после временного прекращения терапии плохо переносят лечение, применение гефитиниба следует прекратить и рассмотреть альтернативные методы лечения.

Способ применения.

Таблетки принимать перорально, независимо от приема пищи, примерно в одно и то же время каждый день. Таблетку можно проглатывать целиком, запивая водой, или, если невозможно проглотить целую таблетку, её можно растворить в воде (негазированной). Не следует использовать другие жидкости. Таблетку следует поместить в половину стакана питьевой воды, не измельчая. Воду в стакане необходимо взбалтывать до полного растворения таблетки (это может занять до 20 минут). Раствор следует выпить сразу после растворения таблетки (в течение 60 минут). Затем нужно налить ещё полстакана воды, прополоскать стакан и выпить эту воду также. Раствор можно вводить также через назогастральный или гастростомический зонд.

Дети.

Безопасность и эффективность препарата у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не установлены. При НДКРЛ у детей применение гефитиниба нецелесообразно.

Передозировка.

Симптомы.

Специфического лечения при передозировке гефитинибом не существует. Однако на I фазе клинических исследований ограниченное количество пациентов лечили суточными дозами до 1000 мг. Отмечали увеличение частоты и тяжести некоторых побочных реакций, преимущественно диареи и кожных высыпаний.

Лечение.

При побочных реакциях, вызванных передозировкой, следует применять симптоматическую терапию; в частности, тяжелую диарею следует лечить в соответствии с клиническими рекомендациями. В ходе одного исследования ограниченное количество пациентов лечили еженедельными дозами от 1500 мг до 3500 мг. В этом исследовании при повышении дозы экспозиция гефитиниба не увеличивалась, а побочные явления в основном были от легкой до умеренной степени тяжести и соответствовали известному профилю безопасности гефитиниба.

Побочные реакции

Согласно данным, полученным из объединенной базы данных клинических исследований III фазы ISEL, INTEREST и IPASS (с участием 2462 пациентов, получавших гефитиниб), наиболее частыми побочными реакциями (ПР), о развитии которых сообщалось у более чем 20 % пациентов, являются диарея и реакции со стороны кожи (включая сыпь, акне, сухость кожи и зуд). ПР, как правило, развиваются в течение первого месяца лечения и, как правило, являются обратимыми. У приблизительно 8 % пациентов возникали тяжелые ПР (критерий общей токсичности (КОТ) 3 или 4 степени). У приблизительно 3 % пациентов лечение было прекращено из-за ПР.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) наблюдалось у 1,3 % пациентов и часто было тяжелым (КОТ 3–4 степени). Сообщалось о случаях со смертельным исходом.

В таблице представлен профиль безопасности, основанный на программе клинической разработки гефитиниба и данных постмаркетинговых исследований. В таблице побочные реакции приведены по частоте на основании сообщений о сопоставимых побочных явлениях, полученных из объединенной базы данных клинических исследований III фазы ISEL, INTEREST и IPASS (с участием 2462 пациентов, получавших гефитиниб).

Частота возникновения нежелательных эффектов определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (≤ 1/10000); частота неизвестна (на основании доступных данных невозможно определить частоту возникновения).

В каждой группе по частоте нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения их проявлений.

Побочные реакции по классу систем органов и частоте

Частота побочных реакций, связанных с изменениями лабораторных показателей, основана на данных, полученных от пациентов, у которых изменения соответствующих лабораторных показателей по сравнению с исходным значением были на уровне 2 или более высокой степени КТС.

*Такая побочная реакция может возникать в сочетании с другими состояниями сухости (преимущественно кожными реакциями), отмеченными при применении гефитиниба.

**Общая частота таких побочных реакций, как аллергические реакции, согласно объединённым данным анализа клинических исследований ISEL, INTEREST и IPASS, составила 1,5 % (36 пациентов). Данные 14 из 36 пациентов были исключены при определении частоты, поскольку имелись признаки неаллергической этиологии реакций или же аллергия была вызвана лечением другими лекарственными средствами.

***Включая единичные сообщения о печеночной недостаточности, которая иногда приводила к летальному исходу.

Интерстициальное заболевание лёгких (ИЗЛ)

В ходе клинического исследования INTEREST частота ИЗЛ-подобных явлений составила 1,4 % (10) в группе пациентов, получавших гефитиниб, по сравнению с 1,1 % (8) в группе пациентов, получавших доцетаксел. Один случай ИЗЛ у пациента, получавшего гефитиниб, был летальным.

В ходе клинического исследования ISEL частота возникновения ИЗЛ-подобных явлений у большинства пациентов составляла приблизительно 1 % в обеих группах лечения. В большинстве случаев развитие ИЗЛ-подобных явлений отмечалось у пациентов азиатского происхождения. Частота ИЗЛ среди пациентов азиатского происхождения, принимавших гефитиниб и плацебо, составляла приблизительно 3 % и 4 % соответственно. Один случай ИЗЛ у пациента, получавшего плацебо, был летальным.

В ходе постмаркетингового мониторингового исследования в Японии (с участием 3350 пациентов) частота ИЗЛ-подобных явлений у пациентов, получавших гефитиниб, составила 5,8 %. Доля ИЗЛ-подобных явлений со смертельным исходом составила 38,6 %.

В ходе III фазы открытого клинического исследования (IPASS) с участием 1217 пациентов, в котором сравнивали гефитиниб с двойной химиотерапией карбоплатином/паклитакселом в качестве лечения первой линии у отдельных пациентов с распространённым НМКРЛ в Азии, частота ИЗЛ-подобных явлений составила 2,6 % в группе лечения гефитинибом по сравнению с 1,4 % в группе лечения карбоплатином/паклитакселом.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Синтон Испания, С.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Улица К/Кастелло, nо1, Сант-Бои-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.