Gefitinib-Vista

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Gefitinib-Vista (Gefitinib-Vista)

Composizione:

sostanza attiva: gefitinib;

1 compressa contiene 250 mg di gefitinib;

sostanze ausiliarie: laurilsolfato sodico; lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; povidone; croscarmellosa sodica; magnesio stearato; rivestimento filmogeno: alcool polivinilico, macrogol 4000, talco, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro nero (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse marroni rivestite con film, con impresso «G9FB 250» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori della proteinkinasi. Codice ATC L01X E02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Mecanismo d'azione ed effetti farmacodinamici.

Il fattore di crescita epidermico (EGF) e il suo recettore (EGFR [HER I; ErbB I]) sono fattori chiave nel processo di crescita e proliferazione sia delle cellule sane che di quelle tumorali. Una mutazione attivante dell'EGFR nella cellula tumorale è un fattore importante che favorisce la crescita delle cellule tumorali, l'inibizione dell'apoptosi, l'aumento della produzione di fattori angiogenetici e l'accelerazione dei processi di metastatizzazione. Il gefitinib è un inibitore selettivo di basso peso molecolare della tirosina chinasi dei recettori del fattore di crescita epidermico ed è un farmaco efficace nel trattamento dei pazienti con tumori portatori di mutazioni attivanti nei domini della tirosina chinasi dell'EGFR, indipendentemente dalla linea di terapia. Non è stata osservata un'attività clinicamente significativa nei pazienti con tumori in cui era stata confermata l'assenza di mutazioni dell'EGFR.

La sensibilità al gefitinib in presenza delle comuni mutazioni attivanti dell'EGFR (delezioni nell'esone 19; L858R) è stata chiaramente dimostrata dai risultati degli studi clinici; ad esempio, il rischio relativo (RR) per la sopravvivenza libera da progressione della malattia (IC 95%) era pari a 0,489 (0,036; 0,0710) con gefitinib rispetto alla chemioterapia doppia [WJTOG3405]. I dati sulla sensibilità al gefitinib nei pazienti con tumori portatori di altre mutazioni sono più variabili; le evidenze disponibili indicano che le mutazioni G719X, L861Q e S768I sono sensibilizzanti; mentre la singola mutazione T790M o le singole inserzioni nell'esone 20 rappresentano meccanismi di resistenza.

Circulating tumor DNA (ctDNA).

Nello studio clinico IFUM è stato valutato lo stato di mutazione nel tumore e nei campioni di ctDNA ottenuti dal plasma sanguigno mediante il kit Therascreen EGFR RGQ PCR (Qiagen). Sia il ctDNA che i campioni tumorali sono stati analizzati in 652 pazienti su 1060 esaminati. La frequenza di risposta obiettiva (ORR) nei pazienti con mutazioni sia nel tumore che nel ctDNA è stata del 77% (IC 95%: 66-86%), mentre nei pazienti con mutazione solo nel tumore è stata del 60% (IC 95%: 44-74%). In questo studio, la sensibilità è risultata pari al 65,7%, la specificità al 99,8%.

Questi dati corrispondono ai risultati di un'analisi di ricerca pianificata nel sottogruppo giapponese dello studio IPASS (Goto 2012). In questo studio, il ctDNA ottenuto dal siero sanguigno, non dal plasma, è stato utilizzato per analizzare le mutazioni dell'EGFR mediante il kit EGFR Mutation Test Kit (DxS) (N=86). In questo studio, la sensibilità è risultata pari al 43,1%, la specificità al 100%.

Efficacia clinica e sicurezza.

Prima linea di trattamento.

È stato condotto uno studio clinico randomizzato di fase III nella prima linea IPASS, effettuato in Asia (Cina, Hong Kong, Indonesia, Giappone, Malesia, Filippine, Singapore, Taiwan e Thailandia), su pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato (stadio IIIB o IV) istologicamente diagnosticato come adenocarcinoma, con anamnesi di non fumatori (smesso di fumare ≥15 anni fa e con un consumo ≤10 pacchetti-anno) o mai fumatori. I risultati di questo studio hanno dimostrato un vantaggio statisticamente significativo in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) con un rapporto di rischio (HR) di 0,74 (IC 95% 0,65; 0,85), 5,7 mesi rispetto a 5,8 mesi, p < 0,0001 nel gruppo trattato con gefitinib rispetto al gruppo trattato con carboplatino/paclitaxel. Nei pazienti con mutazione positiva dell'EGFR è stato osservato un vantaggio in termini di frequenza di risposta obiettiva del 71,2% rispetto al 47,3% (IC 95% 12,0; 34,9%) e un HR per la PFS di 0,48 (IC 95% 0,36; 0,64), 9,5 mesi rispetto a 6,3 mesi, p < 0,0001. I parametri di qualità della vita variano in base allo stato di mutazione dell'EGFR. In presenza di mutazione dell'EGFR, un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con gefitinib ha mostrato un miglioramento della qualità della vita e un sollievo dei sintomi del cancro del polmone rispetto a quelli trattati con carboplatino/paclitaxel.

Nello studio IPASS, il gefitinib ha dimostrato una migliore PFS, ORR, qualità della vita e sollievo dei sintomi, senza differenze sostanziali in termini di sopravvivenza globale, rispetto alla combinazione carboplatino/paclitaxel in pazienti precedentemente non trattati con NSCLC localmente avanzato o metastatico i cui tumori presentavano mutazioni attivanti della tirosina chinasi dell'EGFR.

Pazienti precedentemente trattati.

Uno studio clinico randomizzato di fase III, INTEREST, è stato condotto su pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico precedentemente trattati con chemioterapia a base di platino. Nella popolazione generale non è stata osservata una differenza statisticamente significativa tra gefitinib e docetaxel (75 mg/m²) in termini di sopravvivenza globale, sopravvivenza libera da progressione della malattia e frequenza di risposta obiettiva.

Nel sottogruppo di pazienti di origine non asiatica non è stata osservata una differenza significativa in termini di sopravvivenza globale tra i gruppi trattati con gefitinib e docetaxel (75 mg/m²).

Tuttavia, nella valutazione della frequenza di risposta obiettiva è stato osservato un significativo vantaggio del gefitinib nel sottogruppo di pazienti con mutazione dell'EGFR.

Uno studio randomizzato di fase III, ISEL, è stato condotto su pazienti con NSCLC avanzato precedentemente trattati con 1 o 2 cicli di chemioterapia e risultati refrattari o con scarsa tollerabilità all'ultimo ciclo di trattamento. Il gefitinib in combinazione con la migliore terapia di supporto è stato confrontato con placebo in combinazione con la migliore terapia di supporto. Il gefitinib non ha prolungato la sopravvivenza nella popolazione generale. I risultati di sopravvivenza variavano in base allo stato di fumo e all'appartenenza etnica del paziente.

Uno studio multicentrico non controllato, IFUM, è stato condotto su pazienti di razza caucasica (n=106) con NSCLC portatori di mutazioni attivanti e sensibilizzanti dell'EGFR, per confermare l'analoga attività del gefitinib nelle popolazioni caucasica e asiatica. Secondo la valutazione degli investigatori, l'ORR è stata del 70%, e la mediana della PFS è stata di 9,7 mesi. Questi dati sono analoghi a quelli riportati nello studio IPASS.

Stato di mutazione dell'EGFR e caratteristiche cliniche.

Un'analisi multivariata condotta su 786 pazienti di razza caucasica che hanno partecipato a studi con gefitinib ha dimostrato che le seguenti caratteristiche cliniche — assenza di storia di fumo, adenocarcinoma istologicamente confermato e sesso femminile — sono fattori prognostici indipendenti di uno stato positivo di mutazione dell'EGFR. I pazienti di origine asiatica presentano inoltre una maggiore frequenza di tumori con mutazione dell'EGFR.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale, il gefitinib viene assorbito lentamente e la concentrazione plasmatica massima viene generalmente raggiunta entro 3-7 ore dall'assunzione. La biodisponibilità assoluta media nei pazienti oncologici è del 59%. L'assunzione di cibo non influisce in modo significativo sull'esposizione al gefitinib. In uno studio condotto su volontari sani in cui il pH gastrico è stato mantenuto a livelli superiori a 5, l'esposizione al gefitinib è diminuita del 47%, probabilmente a causa di una ridotta solubilità gastrica del gefitinib (vedi sezioni «Informazioni importanti sull’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Distribuzione.

Il volume medio di distribuzione del gefitinib all'equilibrio è di 1400 l, indicando una marcata distribuzione nei tessuti. Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 90%. Il gefitinib si lega all'albumina sierica e all'alfa-1-glicoproteina acida. Studi in vitro indicano che il gefitinib è substrato della proteina di trasporto di membrana Pgp.

Biotrasformazione.

Dati da studi in vitro indicano che CYP3A4 e CYP2D6 sono i principali isoenzimi del sistema citocromo P450 coinvolti nel metabolismo ossidativo del gefitinib.

Studi in vitro hanno dimostrato che il gefitinib ha una limitata capacità di inibire CYP2D6. Il gefitinib non ha mostrato capacità di indurre enzimi negli esperimenti sugli animali, né di inibire significativamente (in vitro) altri enzimi del citocromo P450.

Nell'uomo, il gefitinib subisce un marcato metabolismo. Nelle escrezioni sono stati identificati completamente 5 metaboliti, nel plasma 8 metaboliti. Il principale metabolita identificato è l'O-desmetilgefitinib, che presenta un'attività inibitoria del 14 volte inferiore sulla crescita cellulare stimolata dall'EGFR e non inibisce la crescita tumorale nei topi. Pertanto, si ritiene che il suo contributo all'attività clinica del gefitinib sia improbabile. È stato stabilito che la formazione di O-desmetilgefitinib in vitro avviene con il coinvolgimento di CYP2D6. Il ruolo di CYP2D6 nella clearance metabolica del gefitinib è stato valutato in uno studio clinico su volontari sani genotipizzati per lo stato di CYP2D6. Nei metabolizzatori lenti non è stata rilevata la formazione di O-desmetilgefitinib a concentrazioni misurabili. I livelli di esposizione al gefitinib nei due gruppi (lenti e veloci metabolizzatori) sono stati ampi e parzialmente sovrapposti, ma l'esposizione media al gefitinib è stata due volte maggiore nel gruppo dei metabolizzatori lenti. L'aumento dell'esposizione media in singoli pazienti privi di CYP2D6 attivo può essere clinicamente rilevante, poiché lo sviluppo di effetti avversi dipende dalla dose e dall'esposizione.

Eliminazione.

Il gefitinib viene eliminato principalmente sotto forma di metaboliti con le feci; meno del 4% della dose assunta viene escreto dai reni come gefitinib e suoi metaboliti.

La clearance plasmatica totale del gefitinib nei pazienti oncologici è di circa 500 ml/min e il periodo terminale medio di emivita è di 41 ore. La somministrazione di gefitinib una volta al giorno determina un accumulo del farmaco da 2 a 8 volte, e lo stato stazionario viene raggiunto dopo 7-10 dosi. Nella fase stazionaria, la concentrazione plasmatica di gefitinib è generalmente da 2 a 3 volte superiore rispetto a quella osservata dopo una singola dose somministrata a intervalli di 24 ore.

Popolazioni speciali.

L'analisi dei dati di farmacocinetica di popolazione in pazienti oncologici non ha evidenziato dipendenza della concentrazione minima prevista all'equilibrio dall'età del paziente, dal peso corporeo, dal sesso, dall'origine etnica o dal valore di clearance della creatinina (superiore a 20 ml/min).

Alterazioni della funzione epatica.

In uno studio aperto di fase I, dopo somministrazione di una dose singola di gefitinib 250 mg a pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o grave dovuta a cirrosi (secondo la classificazione di Child-Pugh), è stata osservata un'aumentata esposizione al gefitinib in tutti i gruppi rispetto ai valori osservati in volontari sani. Nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave, l'esposizione al gefitinib è aumentata in media di 3,1 volte. Nessun paziente aveva il cancro, ma tutti presentavano cirrosi epatica e alcuni epatite. Questo aumento dell'esposizione può avere rilevanza clinica, poiché le reazioni avverse dipendono dalla dose e dall'esposizione al gefitinib.

Il gefitinib è stato valutato in uno studio clinico condotto su 41 pazienti con tumori solidi e funzione epatica normale o compromessa moderatamente o gravemente (classificati in base ai livelli iniziali di AST, fosfatasi alcalina e bilirubina secondo i criteri di tossicità) a causa di metastasi epatiche. È stato osservato che, dopo somministrazione giornaliera di gefitinib 250 mg, il tempo per raggiungere lo stato stazionario, la clearance plasmatica totale (CmaxSS) e l'esposizione stazionaria (AUC24SS) erano simili nei gruppi con funzione epatica normale e compromessa moderatamente. I dati ottenuti da 4 pazienti con compromissione epatica grave dovuta a metastasi epatiche indicano che l'esposizione stazionaria in questi pazienti è anch'essa analoga a quella osservata nei pazienti con funzione epatica normale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento di adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (CPNPC) localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti della tirosina chinasi del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR-TK).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi degli eccipienti.

Allattamento al seno (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l’allattamento al seno»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il metabolismo del gefitinib è mediato principalmente dall'isoenzima del citocromo P450 CYP3A4 e in minor misura dal CYP2D6.

Sostanze attive che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di gefitinib.

Studi in vitro hanno dimostrato che il gefitinib è un substrato della glicoproteina-P (P-gp). I dati disponibili non indicano conseguenze cliniche di questi risultati ottenuti in vitro. Sostanze che inibiscono il CYP3A4 possono ridurre il clearance del gefitinib. La somministrazione concomitante di potenti inibitori dell'attività del CYP3A4 (ad esempio chetocanazolo, posacanazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi, claritromicina, telitromicina) può aumentare la concentrazione plasmatica di gefitinib. Tale aumento può essere clinicamente rilevante poiché le reazioni avverse sono correlate alla dose e all'esposizione. L'aumento della concentrazione può essere maggiore in alcuni pazienti con genotipo di metabolizzatori lenti per il CYP2D6. Un trattamento precedente con itraconazolo (potente inibitore del CYP3A4) ha determinato un aumento medio dell’AUC del gefitinib dell’80% in volontari sani. In caso di trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4, si raccomanda un’attenta sorveglianza del paziente per la comparsa di reazioni avverse al gefitinib. Non sono disponibili dati sull’uso concomitante di inibitori del CYP2D6, ma potenti inibitori di questo enzima potrebbero aumentare le concentrazioni plasmatiche di gefitinib di circa due volte nei metabolizzatori rapidi del CYP2D6 (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»). Se si inizia un trattamento concomitante con un potente inibitore del CYP2D6, si raccomanda un’attenta sorveglianza del paziente per la comparsa di reazioni avverse.

Sostanze attive che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di gefitinib.

Sostanze che inducono l’attività del CYP3A4 possono aumentare il metabolismo e ridurre la concentrazione plasmatica di gefitinib, riducendone quindi l’efficacia. Si deve evitare la somministrazione concomitante di medicinali che inducono il CYP3A4 (ad esempio fenitoina, carbamazepina, rifampicina, barbiturici o erba di San Giovanni). Un trattamento precedente con rifampicina (potente induttore del CYP3A4) ha determinato una riduzione media dell’AUC del gefitinib dell’83% (vedere il paragrafo «Precauzioni per l’uso»). Sostanze che determinano un aumento significativo e prolungato del pH gastrico possono ridurre la concentrazione plasmatica di gefitinib, riducendone quindi l’efficacia. Un effetto simile può verificarsi con l’uso regolare di antiacidi ad azione rapida in dosi elevate, assunti approssimativamente nello stesso momento del gefitinib. La somministrazione concomitante di gefitinib e ranitidina in dosi che determinano un aumento prolungato del pH gastrico ≥ 5 ha causato una riduzione media dell’AUC del gefitinib del 47% in volontari sani (vedere i paragrafi «Precauzioni per l’uso» e «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Sostanze attive le cui concentrazioni plasmatiche possono essere modificate dal gefitinib.

Studi in vitro hanno dimostrato che il gefitinib può inibire in modo lieve il CYP2D6. In uno studio clinico condotto su pazienti, il gefitinib è stato somministrato in concomitanza con metoprololo (substrato del CYP2D6), determinando un aumento dell’esposizione al metoprololo del 35%. Per i substrati del CYP2D6 con un indice terapeutico stretto, tale aumento può essere clinicamente significativo. Quando si utilizzano substrati del CYP2D6 in combinazione con gefitinib, si raccomanda di aggiustare la dose del substrato del CYP2D6, specialmente per medicinali con un intervallo terapeutico ristretto.

Il gefitinib inibisce in vitro la proteina di trasporto BCRP, ma il significato clinico di questo effetto non è noto.

Altre possibili interazioni.

È stato riportato che in alcuni pazienti, l’uso concomitante di warfarin è stato associato ad un aumento dell’INR e/o a episodi di sanguinamento (vedere il paragrafo «Precauzioni per l’uso»).

Caratteristiche nell'uso.

Quando si considera la possibilità di utilizzare gefitinib per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico, è importante valutare la presenza di mutazioni EGFR nel tessuto tumorale di tutti i pazienti. Se il campione tumorale non è analizzabile, può essere utilizzato un campione di DNA tumorale circolante (ctDNA) ottenuto dal sangue (plasma). Per determinare la presenza di mutazioni EGFR nel tessuto tumorale o nel ctDNA, devono essere utilizzati solo metodi affidabili, ben convalidati e sensibili, al fine di evitare risultati falsi negativi o falsi positivi (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Malattia polmonare interstiziale (ILD).

Nell'1,3% dei pazienti trattati con gefitinib si è verificata malattia polmonare interstiziale (ILD), talvolta con insorgenza acuta e, in alcuni casi, con esito fatale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi respiratori, come dispnea, tosse e febbre, il trattamento deve essere interrotto e il paziente deve essere sottoposto immediatamente a indagini diagnostiche. Se viene confermata la diagnosi di ILD, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto e deve essere avviata una terapia appropriata.

In uno studio farmaco-epidemiologico caso-controllo condotto in Giappone su 3159 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) trattati con gefitinib o chemioterapia e seguiti per un massimo di 12 settimane, sono stati identificati i seguenti fattori di rischio per lo sviluppo di ILD (indipendentemente dal fatto che il paziente ricevesse Gefitinib-Vista o chemioterapia): fumo, stato generale compromesso (PS ≥ 2), riduzione del volume polmonare normale alla tomografia computerizzata (≤ 50%), diagnosi recente di NSCLC (< 6 mesi), pregressa ILD, età avanzata (≥ 55 anni) e malattia cardiaca concomitante. Il rischio aumentato di sviluppare ILD con gefitinib rispetto alla chemioterapia si è osservato principalmente durante le prime 4 settimane di trattamento (OR aggiustato 3,8; IC 95% 1,9-7,7); successivamente il rischio relativo è diminuito (OR aggiustato 2,5; IC 95% 1,1-5,8). Il rischio di mortalità tra i pazienti con ILD trattati con Gefitinib-Vista o chemioterapia è risultato maggiore nei pazienti con i seguenti fattori di rischio: fumo, riduzione del volume polmonare normale alla tomografia computerizzata (≤ 50%), pregressa ILD, età avanzata (≥ 65 anni), estese aree di aderenza pleurica (≥ 50%).

Epatotossicità e alterazioni della funzionalità epatica.

Sebbene siano stati osservati scostamenti dai valori normali dei test epatici (incluso l'aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e bilirubina), raramente questi hanno indicato epatite (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In rari casi è stata riportata insufficienza epatica, talvolta con esito fatale. Pertanto, si raccomanda di effettuare periodicamente controlli della funzionalità epatica. Il gefitinib deve essere utilizzato con cautela in caso di alterazioni lievi o moderate della funzionalità epatica. In caso di alterazioni gravi, si deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento con gefitinib.

È stato dimostrato che l'insufficienza epatica in caso di cirrosi porta a un aumento della concentrazione plasmatica di gefitinib (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Interazioni con altri medicinali.

Gli induttori del CYP3A4 possono aumentare il metabolismo del gefitinib e ridurne la concentrazione plasmatica. Pertanto, l'assunzione concomitante di induttori del CYP3A4 (ad esempio fenitoina, carbamazepina, rifampicina, barbiturici o prodotti vegetali contenenti iperico) può ridurre l'efficacia del trattamento; tali combinazioni devono essere evitate (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

In alcuni pazienti con genotipo di metabolizzatori lenti del CYP2D6, il trattamento con potenti inibitori del CYP3A4 può portare a un aumento dei livelli plasmatici di gefitinib. All'inizio del trattamento con inibitori del CYP3A4, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di effetti indesiderati da gefitinib (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

In alcuni pazienti che assumevano warfarin contemporaneamente al gefitinib, sono stati riportati casi di aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR) e/o di emorragie (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Nei pazienti che assumono contemporaneamente warfarin e gefitinib, è necessario controllare regolarmente il tempo di protrombina (PT) o l'INR.

I medicinali che determinano un aumento significativo e prolungato del pH gastrico, come gli inibitori della pompa protonica e gli antagonisti H2, possono ridurre la biodisponibilità e la concentrazione plasmatica del gefitinib, riducendone quindi l'efficacia. Un effetto simile può verificarsi anche con gli antiacidi se assunti regolarmente nello stesso momento del gefitinib (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

I dati ottenuti durante gli studi clinici di Fase II, in cui gefitinib è stato somministrato contemporaneamente a vinorelbina, indicano che gefitinib può potenziare l'effetto neutropenico della vinorelbina.

Avvertenze aggiuntive nell'uso.

È necessario raccomandare ai pazienti di consultare immediatamente il medico in caso di comparsa di diarrea grave o persistente, nausea, vomito o anoressia, poiché questi sintomi possono indirettamente portare a disidratazione. Il trattamento deve essere gestito in base alla sintomatologia clinica (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

I pazienti che presentano segni e sintomi di cheratite, che insorgono in modo acuto o peggiorano, come infiammazione oculare, lacrimazione, fotofobia, visione offuscata, dolore oculare e/o arrossamento degli occhi, devono consultare immediatamente un oftalmologo.

Se viene confermata la diagnosi di cheratite ulcerativa, il trattamento con gefitinib deve essere interrotto. Se i sintomi non si risolvono o ricompaiono dopo la ripresa del trattamento con gefitinib, si deve considerare la sospensione definitiva del medicinale.

Negli studi clinici di Fase I/II sull'uso di gefitinib in combinazione con radioterapia in pazienti pediatrici con glioma del tronco cerebrale appena diagnosticato o glioma maligno sopratentoriale non completamente resecato, su 45 pazienti arruolati, si sono verificati 4 casi di emorragia nel sistema nervoso centrale (SNC), di cui uno fatale. Un ulteriore caso di emorragia nel SNC è stato osservato in un bambino con ependimoma in uno studio di gefitinib monoterapia. Non è stato dimostrato un aumento del rischio di emorragia cerebrale nei pazienti adulti con NSCLC in trattamento con gefitinib.

Sono stati riportati casi di perforazione del tratto gastrointestinale in pazienti che assumevano gefitinib. Nella maggior parte dei casi, questi eventi sono stati associati ad altri fattori di rischio noti, tra cui l'assunzione concomitante di steroidi o FANS, ulcere gastrointestinali in anamnesi, età avanzata, fumo o metastasi intestinali nella sede di perforazione.

Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Informazioni importanti sugli eccipienti.

Lattosio. Ogni compressa del medicinale contiene 163,5 mg di lattosio (sotto forma di monoidrato). I pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza della lattasi di Lapp o malassorbimento da glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile.

Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza durante il trattamento.

Gravidanza.

Non sono disponibili dati sull'uso di gefitinib in donne in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto. Il medicinale non deve essere utilizzato durante la gravidanza, salvo nei casi di effettiva necessità.

Allattamento.

Non è noto se gefitinib passi nel latte materno umano. Gefitinib e i suoi metaboliti si accumulano nel latte di ratti in allattamento. Gefitinib è controindicato nelle donne che allattano; pertanto, durante il trattamento con gefitinib, l'allattamento al seno deve essere interrotto (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o sull'uso di macchinari.

Durante il trattamento con gefitinib è stata osservata astenia. Pertanto, i pazienti che manifestano sintomi di astenia devono prestare cautela nella guida di veicoli a motore o nell'uso di macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il trattamento con Gefitinib-Vista deve essere prescritto e monitorato da un medico esperto nell'uso di farmaci antineoplastici.

Dosaggio.

La dose raccomandata del medicinale è di 250 mg una volta al giorno. Se si dimentica una dose, essa deve essere assunta non appena il paziente se ne ricorda. Tuttavia, se mancano meno di 12 ore alla dose successiva, la dose dimenticata non deve essere assunta. Non si deve assumere una dose doppia (due dosi contemporaneamente) per compensare la dose dimenticata.

Alterazioni della funzione epatica.

Nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave (classe B o C secondo la scala di Child-Pugh) dovuta a cirrosi, la concentrazione plasmatica di gefitinib aumenta. Tali pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di effetti indesiderati. Nei pazienti con livelli elevati di aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina o bilirubina dovuti a metastasi epatiche, la concentrazione plasmatica di gefitinib non risulta aumentata (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzione renale.

Nei pazienti con compromissione della funzione renale e clearance della creatinina > 20 ml/min non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. I dati disponibili per pazienti con clearance della creatinina ≤ 20 ml/min sono limitati; pertanto, in questi pazienti il gefitinib deve essere somministrato con cautela (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Pazienti anziani.

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio del gefitinib in base all'età (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Metabolizzatori lenti CYP2D6.

Nei pazienti con genotipo noto di metabolizzatori lenti CYP2D6 non è richiesto un aggiustamento specifico del dosaggio, tuttavia devono essere attentamente monitorati per la comparsa di effetti indesiderati (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Aggiustamento del dosaggio in base alla tossicità.

Nei pazienti con diarrea grave o reazioni avverse cutanee può essere necessaria una sospensione temporanea del trattamento (fino a 14 giorni), dopo la quale la somministrazione di gefitinib può essere ripresa alla dose di 250 mg (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Se dopo la sospensione temporanea del trattamento i pazienti tollerano male la terapia, il gefitinib deve essere interrotto e devono essere considerate alternative terapeutiche.

Modalità di somministrazione.

Le compresse devono essere assunte per via orale, indipendentemente dall'assunzione di cibo, più o meno alla stessa ora ogni giorno. La compressa può essere ingerita intera con acqua oppure, se non è possibile ingoiare la compressa intera, può essere disciolta in acqua (non gassata). Non si devono utilizzare altri liquidi. La compressa deve essere posta in mezzo bicchiere di acqua potabile, senza essere frantumata. L'acqua nel bicchiere deve essere agitata fino a completa dissoluzione della compressa (il processo può richiedere fino a 20 minuti). La soluzione deve essere bevuta immediatamente dopo la dissoluzione della compressa (entro 60 minuti). Si deve quindi aggiungere un altro mezzo bicchiere di acqua, risciacquando le pareti del bicchiere, e bere anche questa acqua. La soluzione può essere somministrata anche tramite sonda nasogastrica o gastrostomica.

Popolazione pediatrica.

La sicurezza e l'efficacia del medicinale nei bambini e negli adolescenti (di età inferiore ai 18 anni) non sono state stabilite. L'uso di gefitinib nei bambini con NSCLC non è considerato appropriato.

Sovradosaggio.

Sintomi.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di gefitinib. Tuttavia, in studi clinici di fase I, un numero limitato di pazienti è stato trattato con dosi giornaliere fino a 1000 mg. In questi casi si è osservato un aumento della frequenza e della gravità di alcuni effetti indesiderati, principalmente diarrea ed eruzioni cutanee.

Trattamento.

In caso di reazioni avverse dovute a sovradosaggio, deve essere adottata una terapia sintomatica; in particolare, la diarrea grave deve essere trattata in base alle raccomandazioni cliniche. In uno studio, un numero limitato di pazienti è stato trattato con dosi settimanali da 1500 mg a 3500 mg. In questo studio, con l'aumento della dose non si è verificato un aumento dell'esposizione al gefitinib, e gli effetti indesiderati sono stati prevalentemente da lievi a moderati, coerenti con il noto profilo di sicurezza del gefitinib.

Reazioni avverse

Sulla base dei dati ottenuti dal database combinato degli studi clinici di fase III ISEL, INTEREST e IPASS (che ha coinvolto 2462 pazienti trattati con gefitinib), le reazioni avverse (RA) più comuni riportate in oltre il 20% dei pazienti sono diarrea e reazioni cutanee (compresi rash, acne, secchezza della pelle e prurito). Le RA si sviluppano generalmente entro il primo mese di trattamento e sono di solito reversibili. Circa l’8% dei pazienti ha manifestato RA gravi (grado 3-4 secondo il criterio di tossicità generale - CTCAE). In circa il 3% dei pazienti il trattamento è stato interrotto a causa di RA.

La malattia polmonare interstiziale (MPIL) si è verificata nell’1,3% dei pazienti ed era spesso grave (grado CTCAE 3-4). Sono stati riportati casi con esito fatale.

La tabella riporta il profilo di sicurezza basato sul programma di sviluppo clinico del gefitinib e sui dati degli studi post-commercializzazione. Nella tabella, le reazioni avverse sono elencate per frequenza, sulla base delle segnalazioni di eventi avversi comparabili provenienti dal database combinato degli studi clinici di fase III ISEL, INTEREST e IPASS (2462 pazienti trattati con gefitinib).

La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna categoria per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Reazioni avverse per classe di sistema organo e frequenza

La frequenza delle reazioni avverse correlate a modifiche degli esami di laboratorio si basa sui dati ottenuti da pazienti in cui le variazioni dei parametri di laboratorio rispetto ai valori iniziali erano di grado 2 o superiore secondo la CTCAE.

*Questa reazione avversa può verificarsi in associazione con altri sintomi di secchezza (principalmente reazioni cutanee), osservati durante l'uso di gefitinib.

**La frequenza complessiva di reazioni avverse come reazioni allergiche, secondo i dati combinati degli studi clinici ISEL, INTEREST e IPASS, è stata del 1,5% (36 pazienti). I dati di 14 su 36 pazienti sono stati esclusi nel calcolo della frequenza poiché vi erano segni di eziologia non allergica delle reazioni o l’allergia era causata da trattamenti con altri farmaci.

***Include segnalazioni isolate di insufficienza epatica, talvolta con esito fatale.

Malattia polmonare interstiziale (IPD)

Nello studio clinico INTEREST, l’incidenza di eventi simili all’IPD è stata del 1,4% (10) nel gruppo di pazienti trattati con gefitinib, rispetto all’1,1% (8) nel gruppo trattato con docetaxel. Un caso di IPD in un paziente trattato con gefitinib è stato fatale.

Nello studio clinico ISEL, l’incidenza di eventi simili all’IPD è stata di circa l’1% in entrambi i gruppi di trattamento. Nella maggior parte dei casi, gli eventi simili all’IPD si sono verificati in pazienti di origine asiatica. L’incidenza di IPD nei pazienti di origine asiatica che assumevano gefitinib e placebo è stata rispettivamente di circa il 3% e il 4%. Un caso di IPD in un paziente trattato con placebo è stato fatale.

In uno studio di monitoraggio post-marketing effettuato in Giappone (con 3350 pazienti), l’incidenza di eventi simili all’IPD nei pazienti trattati con gefitinib è stata del 5,8%. La percentuale di eventi simili all’IPD con esito fatale è stata del 38,6%.

Nella fase III di uno studio clinico aperto (IPASS) con 1217 pazienti, in cui si confrontava gefitinib con una doppia chemioterapia a base di carboplatino/paclitaxel come trattamento di prima linea in pazienti asiatici con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, l’incidenza di eventi simili all’IPD è stata del 2,6% nel gruppo trattato con gefitinib rispetto all’1,4% nel gruppo trattato con carboplatino/paclitaxel.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister, 3 blister in una scatola di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Sintón Hispania, S.L.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Calle C/Castello, n°1, Sant Boi de Llobregat, Barcellona, 08830, Spagna.