Gefitinib-Vista

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Gefitinib-Vista (Gefitinib-Vista)

Composición:

Principio activo: gefitinib;

1 tableta contiene gefitinib 250 mg;

Excipientes: laurilsulfato de sodio; lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; povidona; croscarmelosa sódica; estearato de magnesio; recubrimiento film: alcohol polivinílico, macrogol 4000, talco, óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro negro (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas redondas, biconvexas, de color marrón, recubiertas con película, con la impresión «G9FB 250» en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Inhibidores de la proteína quinasa. Código ATC L01X E02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos.

El factor de crecimiento epidérmico (EGF) y su receptor (EGFR [HER I; ErbB I]) son factores clave en el proceso de crecimiento y proliferación tanto de células sanas como cancerosas. La mutación activadora del EGFR en la célula tumoral es un factor importante que favorece el crecimiento de las células tumorales, bloquea la apoptosis, aumenta la producción de factores angiogénicos y acelera los procesos de metástasis. El gefitinib es un inhibidor selectivo de bajo peso molecular de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico y un agente eficaz para el tratamiento de pacientes con tumores que presentan mutaciones activadoras en los dominios de tirosina quinasa del EGFR, independientemente de la línea de tratamiento. No se ha observado actividad clínicamente significativa en pacientes con tumores que carecen de mutaciones del EGFR.

La sensibilidad al gefitinib en presencia de mutaciones activadoras comunes del EGFR (deleciones en el exón 19; L858R) ha sido claramente confirmada por resultados de estudios clínicos; por ejemplo, el riesgo relativo (RR) de supervivencia libre de progresión (IC 95 %) fue de 0,489 (0,036; 0,0710) con gefitinib en comparación con quimioterapia doble [WJTOG3405]. Los datos sobre la sensibilidad al gefitinib en pacientes con tumores que presentan otras mutaciones son más variables; los datos disponibles indican que las mutaciones G719X, L861Q y S768I son sensibilizantes; mientras que la mutación T790M aislada o inserciones aisladas en el exón 20 representan mecanismos de resistencia.

ADN tumoral circulante (ctADN).

En el estudio clínico IFUM se evaluó el estado de mutación en la muestra tumoral y en muestras de ctADN obtenidas del plasma sanguíneo mediante el kit Therascreen EGFR RGQ PCR (Qiagen). Se analizaron tanto ctADN como muestras tumorales en 652 pacientes de los 1060 evaluados. La tasa de respuesta objetiva (TRO) en pacientes con mutación tanto en el tumor como en el ctADN fue del 77 % (IC 95 %: 66-86 %), y en pacientes con mutación solo en el tumor fue del 60 % (IC 95 %: 44-74 %). En este estudio, la sensibilidad fue del 65,7 % y la especificidad del 99,8 %.

Estos datos son coherentes con los resultados de un análisis exploratorio planificado en el subgrupo japonés del estudio IPASS (Goto 2012). En dicho estudio, el ctADN obtenido del suero sanguíneo, no del plasma, se utilizó para analizar mutaciones del EGFR mediante el EGFR Mutation Test Kit (DxS) (N = 86). En este estudio, la sensibilidad fue del 43,1 % y la especificidad del 100 %.

Eficacia y seguridad clínicas.

Primera línea de tratamiento.

Se realizó un estudio clínico aleatorizado de fase III en primera línea, IPASS, llevado a cabo en Asia (China, Hong Kong, Indonesia, Japón, Malasia, Filipinas, Singapur, Taiwán y Tailandia), con participación de pacientes con carcinoma no microcítico de pulmón (CNMP) avanzado (estadio IIIb o IV), con histología de adenocarcinoma, que nunca habían fumado o que habían dejado de fumar ≥ 15 años antes y con una historia de tabaquismo ≤ 10 paquetes-año. Los resultados de este estudio mostraron una ventaja significativa en supervivencia libre de progresión (SLP) con una razón de riesgos (RR) de 0,74 (IC 95 %: 0,65; 0,85), 5,7 meses frente a 5,8 meses, p < 0,0001, en el grupo que recibió gefitinib en comparación con el grupo que recibió carboplatino/paclitaxel. En pacientes con mutación positiva del EGFR se observó una ventaja en la tasa de respuesta objetiva del 71,2 % frente al 47,3 % (IC 95 %: 12,0; 34,9 %) y una RR para SLP de 0,48 (IC 95 %: 0,36; 0,64), 9,5 meses frente a 6,3 meses, p < 0,0001. Los índices de calidad de vida varían según el estado de mutación del EGFR. En presencia de mutación del EGFR, un número significativamente mayor de pacientes tratados con gefitinib mostraron mejoría en la calidad de vida y alivio de los síntomas del cáncer de pulmón en comparación con aquellos que recibieron carboplatino/paclitaxel.

Durante el estudio IPASS, el gefitinib demostró mejores resultados en SLP, TRO, calidad de vida y alivio de síntomas, sin diferencias sustanciales en la supervivencia global en comparación con la combinación carboplatino/paclitaxel en pacientes previamente no tratados con enfermedad localmente avanzada o metastásica de CNMP cuyos tumores presentaban mutaciones activadoras de la tirosina quinasa del EGFR.

Pacientes previamente tratados.

Un estudio clínico aleatorizado de fase III, INTEREST, se llevó a cabo en pacientes con CNMP localmente avanzado o metastásico que previamente habían recibido quimioterapia basada en platino. En la población general, no se observó una diferencia estadísticamente significativa entre gefitinib y docetaxel (75 mg/m²) en cuanto a supervivencia global, supervivencia libre de progresión y tasa de respuesta objetiva.

En el subgrupo de pacientes no asiáticos, no se observó una diferencia significativa en supervivencia global entre los grupos de gefitinib y docetaxel (75 mg/m²).

Sin embargo, al evaluar la tasa de respuesta objetiva, se observó una ventaja significativa del gefitinib en el subgrupo de pacientes con mutación del EGFR.

Un estudio aleatorizado de fase III, ISEL, se realizó en pacientes con CNMP avanzado que previamente habían recibido 1 o 2 ciclos de quimioterapia y que eran refractarios o mal tolerantes al último tratamiento. Se comparó gefitinib en combinación con terapia de soporte óptima frente a placebo más terapia de soporte óptima. El gefitinib no prolongó la supervivencia en la población general. Los resultados de supervivencia variaron según el estado de tabaquismo y la etnia del paciente.

Un estudio no controlado, multicéntrico, IFUM, se llevó a cabo en pacientes de raza caucásica (n = 106) con CNMP que presentaban mutaciones activadoras y sensibilizantes del EGFR, para confirmar una actividad similar del gefitinib en poblaciones caucásica y asiática. Según la evaluación del investigador, la TRO fue del 70 % y la mediana de SLP fue de 9,7 meses. Estos datos son similares a los informados en el estudio IPASS.

Estado de mutación del EGFR y características clínicas.

En un análisis multivariado de 786 pacientes de raza caucásica que participaron en estudios con gefitinib, se determinó que características clínicas como ausencia de tabaquismo, adenocarcinoma confirmado histológicamente y sexo femenino son factores pronósticos independientes de un estado positivo de mutación del EGFR. Los pacientes de origen asiático también presentan una mayor frecuencia de tumores con mutación del EGFR.

Farmacocinética.

Absorción.

Tras la administración oral de gefitinib, la absorción es relativamente lenta y la concentración máxima en plasma se alcanza generalmente entre 3 y 7 horas tras la dosis. La biodisponibilidad absoluta media en pacientes oncológicos es del 59 %. La ingesta de alimentos no afecta significativamente la exposición al gefitinib. En un estudio realizado con voluntarios sanos cuyo pH gástrico se mantuvo por encima de 5, la exposición al gefitinib disminuyó en un 47 %, lo que probablemente se relaciona con una menor solubilidad gástrica del gefitinib (ver secciones «Instrucciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Distribución.

El volumen medio de distribución del gefitinib tras alcanzar el estado de equilibrio es de 1400 L, lo que indica una amplia distribución en los tejidos. La unión a proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 90 %. El gefitinib se une a la albúmina sérica y al glicoproteína ácida alfa-1. Los datos de estudios in vitro indican que el gefitinib es sustrato de la proteína de transporte de membrana Pgp.

Biotransformación.

Los datos de estudios in vitro indican que CYP3A4 y CYP2D6 son las principales isoformas del citocromo P450 responsables del metabolismo oxidativo del gefitinib.

En estudios in vitro se ha demostrado que el gefitinib tiene una capacidad limitada para inhibir CYP2D6. El gefitinib no mostró capacidad para inducir enzimas en experimentos en animales ni para inhibir significativamente (in vitro) otras enzimas del citocromo P450.

En humanos, el gefitinib sufre un metabolismo extenso. En las excreciones se identificaron completamente 5 metabolitos y en plasma, 8 metabolitos. El principal metabolito identificado fue el O-desmetil-gefinitib, que presenta una potencia 14 veces menor para inhibir el crecimiento celular estimulado por EGFR y no inhibe el crecimiento tumoral en ratones. Por ello, se considera que su contribución a la actividad clínica del gefitinib es poco probable. Se ha establecido que la formación del O-desmetil-gefinitib in vitro ocurre con participación de CYP2D6. El papel de CYP2D6 en el aclaramiento metabólico del gefitinib se evaluó en un estudio clínico con voluntarios sanos genotipados según su estado de CYP2D6. En los metabolizadores lentos no se detectó formación de O-desmetil-gefinitib en concentraciones medibles. Los niveles de exposición al gefitinib en ambos grupos (lentos y rápidos metabolizadores) fueron amplios y parcialmente superpuestos, aunque la exposición media al gefitinib fue dos veces mayor en el grupo de metabolizadores lentos. El aumento individual en la exposición media en ausencia de CYP2D6 activo puede ser clínicamente relevante, ya que el desarrollo de efectos adversos depende de la dosis y la exposición.

Eliminación.

El gefitinib se elimina principalmente en forma de metabolitos por las heces; menos del 4 % de la dosis administrada se excreta por vía renal como gefitinib y sus metabolitos.

El aclaramiento plasmático total del gefitinib en pacientes oncológicos es de aproximadamente 500 ml/min, y el período medio de semivida terminal es de 41 horas. La administración de gefitinib una vez al día provoca una acumulación de 2 a 8 veces, alcanzándose la exposición en estado de equilibrio tras 7-10 dosis. En la fase de equilibrio, la concentración de gefitinib en plasma es generalmente 2-3 veces mayor que tras su administración con intervalos de 24 horas.

Grupos especiales de pacientes.

Según los resultados del análisis farmacocinético poblacional en pacientes con cáncer, no se observó dependencia entre la concentración mínima prevista en estado de equilibrio y la edad del paciente, peso corporal, sexo, origen étnico o aclaramiento de creatinina (superior a 20 ml/min).

Alteraciones de la función hepática.

En una fase I de estudio abierto, tras la administración de una dosis única de gefitinib de 250 mg en pacientes con alteraciones leves, moderadas o graves de la función hepática debidas a cirrosis (según clasificación de Child-Pugh), se observó un aumento de la exposición al gefitinib en todos los grupos en comparación con los valores en voluntarios sanos. En pacientes con alteraciones hepáticas moderadas y graves, el aumento de la exposición al gefitinib fue en promedio 3,1 veces. Ninguno de los pacientes tenía cáncer, pero todos presentaban cirrosis hepática y algunos hepatitis. Este aumento en la exposición puede tener relevancia clínica, ya que las reacciones adversas dependen de la dosis y la exposición al gefitinib.

El gefitinib fue evaluado en un estudio clínico realizado con 41 pacientes con tumores sólidos y función hepática normal o con alteraciones hepáticas moderadas o graves (clasificadas según los niveles iniciales de AST, fosfatasa alcalina y bilirrubina del criterio de toxicidad general) debido a metástasis hepáticas. Se determinó que tras la administración diaria de 250 mg de gefitinib, el tiempo hasta alcanzar el estado de equilibrio, el aclaramiento plasmático total (CmaxSS) y la exposición en equilibrio (AUC24SS) fueron similares en los grupos con función hepática normal y con alteraciones hepáticas moderadas. Los datos obtenidos de 4 pacientes con alteraciones hepáticas graves debidas a metástasis hepáticas indican que las exposiciones en equilibrio en estos pacientes también son análogas a las observadas en pacientes con función hepática normal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico que presenten mutaciones activadoras de EGFR-TK (tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Lactancia (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El metabolismo del gefitinib lo realiza principalmente la isoenzima del citocromo P450 CYP3A4, y en menor medida la CYP2D6.

Sustancias que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de gefitinib.

Estudios in vitro han demostrado que el gefitinib es sustrato de la glucoproteína P (P-gp). Los datos disponibles no indican consecuencias clínicas relevantes de estos resultados in vitro. Las sustancias que inhiben la CYP3A4 pueden reducir el aclaramiento del gefitinib. La administración concomitante de inhibidores potentes de la actividad de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa, claritromicina, telitromicina) puede aumentar la concentración plasmática de gefitinib. Este aumento de concentración puede ser clínicamente relevante, ya que las reacciones adversas están relacionadas con la dosis y la exposición. El incremento de concentración puede ser mayor en algunos pacientes con genotipo de metabolizadores lentos de CYP2D6. El tratamiento previo con itraconazol (inhibidor potente de CYP3A4) provocó un aumento del 80 % del valor medio del AUC del gefitinib en voluntarios sanos. En caso de administración concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4, se debe observar cuidadosamente al paciente para detectar posibles reacciones adversas al gefitinib. No existen datos sobre la administración concomitante con inhibidores de CYP2D6, pero los inhibidores potentes de esta enzima podrían provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de gefitinib de aproximadamente 2 veces en los metabolizadores rápidos de CYP2D6 (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»). Si se inicia el tratamiento concomitante con un inhibidor potente de CYP2D6, se debe observar cuidadosamente al paciente por posibles reacciones adversas.

Sustancias que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de gefitinib.

Las sustancias que inducen la actividad de CYP3A4 pueden aumentar el metabolismo y reducir la concentración plasmática de gefitinib, disminuyendo así su eficacia. Debe evitarse la administración concomitante de medicamentos que induzcan CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, barbitúricos o hipérico). El tratamiento previo con rifampicina (inductor potente de CYP3A4) provocó una reducción del 83 % del valor medio del AUC del gefitinib en voluntarios sanos (véase la sección «Precauciones de uso»). Las sustancias que provocan un aumento sostenido y significativo del pH gástrico pueden reducir la concentración plasmática de gefitinib, disminuyendo así su eficacia. Este efecto puede manifestarse con antiácidos de acción rápida en dosis altas, cuando se administran regularmente aproximadamente al mismo tiempo que el gefitinib. La administración concomitante de gefitinib y ranitidina en dosis que provocan un aumento sostenido del pH gástrico ≥ 5 provocó una reducción del 47 % del valor medio del AUC del gefitinib en voluntarios sanos (véase las secciones «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Sustancias cuyas concentraciones plasmáticas pueden verse alteradas por el gefitinib.

Estudios in vitro han demostrado que el gefitinib puede inhibir ligeramente la CYP2D6. En un estudio clínico realizado con pacientes, el gefitinib se administró simultáneamente con metoprolol (sustrato de CYP2D6), lo que provocó un aumento del 35 % en la exposición al metoprolol. Este aumento puede ser clínicamente relevante para los sustratos de CYP2D6 con un índice terapéutico estrecho. Al administrar sustratos de CYP2D6 en combinación con gefitinib, debe ajustarse la dosis del sustrato de CYP2D6, especialmente en el caso de medicamentos con una ventana terapéutica estrecha.

El gefitinib inhibe la proteína de transporte BCRP in vitro, pero la relevancia clínica de este fenómeno es desconocida.

Otras interacciones posibles.

Se han notificado casos en los que, en algunos pacientes que recibían warfarina de forma concomitante, se observó un aumento del INR y/o episodios de hemorragia (véase la sección «Precauciones de uso»).

Características de uso.

Al considerar la posibilidad de utilizar gefitinib para el tratamiento del carcinoma no microcítico de pulmón (CNMP) localmente avanzado o metastásico, es importante evaluar la presencia de mutaciones del gen EGFR en el tejido tumoral de todos los pacientes. Si la muestra tumoral no es adecuada para el análisis, puede utilizarse una muestra de ADN tumoral circulante (ADNtc) obtenida de la sangre (plasma). Para detectar mutaciones del gen EGFR en el tejido tumoral o en el ADNtc, únicamente deben emplearse métodos fiables, bien validados y sensibles, con el fin de evitar resultados falsos negativos o falsos positivos (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia»).

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI).

En el 1,3 % de los pacientes que recibieron gefitinib se observó enfermedad pulmonar intersticial, a veces con inicio agudo y, en algunos casos, con desenlace letal (véase la sección «Reacciones adversas»). Ante la aparición de síntomas respiratorios empeorados, como disnea, tos o fiebre, se debe suspender el medicamento y realizar una evaluación inmediata del paciente. Si se confirma el diagnóstico de EPI, se debe interrumpir el tratamiento con el medicamento y aplicar un tratamiento adecuado.

En un estudio farmacoepidemiológico de casos y controles realizado en Japón con 3159 pacientes con CNMP que recibieron gefitinib o quimioterapia y que fueron seguidos durante hasta 12 semanas, se identificaron los siguientes factores de riesgo para el desarrollo de EPI (independientemente de que el paciente recibiera Gefitinib-Vista o quimioterapia): tabaquismo, estado general deficiente (EG ≥ 2), reducción del volumen pulmonar normal en tomografía computarizada (≤ 50 %), diagnóstico reciente de CNMP (< 6 meses), antecedentes previos de EPI, edad avanzada (≥ 55 años) y enfermedad cardíaca concomitante. El riesgo aumentado de EPI con gefitinib en comparación con la quimioterapia se observó principalmente durante las primeras 4 semanas de tratamiento (OR ajustado 3,8; IC 95 % 1,9-7,7); posteriormente, el riesgo relativo disminuyó (OR ajustado 2,5; IC 95 % 1,1-5,8). El riesgo de mortalidad entre pacientes con EPI que recibieron Gefitinib-Vista o quimioterapia fue mayor en aquellos con los siguientes factores de riesgo: tabaquismo, reducción del volumen pulmonar normal en tomografía computarizada (≤ 50 %), antecedentes previos de EPI, edad avanzada (≥ 65 años) y extensas áreas de adyacencia pleural (≥ 50 %).

Hepatotoxicidad y alteraciones de la función hepática.

Aunque se han observado alteraciones en las pruebas de función hepática (incluyendo aumento de los niveles de alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST] y bilirrubina), rara vez indican hepatitis (véase la sección «Reacciones adversas»). En casos aislados se han notificado casos de insuficiencia hepática, que en ocasiones condujeron a desenlace letal. Por ello, se recomienda realizar controles periódicos de la función hepática. El gefitinib debe administrarse con precaución en caso de alteraciones leves o moderadas de la función hepática. Si las alteraciones son graves, se debe considerar la suspensión del tratamiento con gefitinib.

Se ha demostrado que la disfunción hepática en pacientes con cirrosis conduce a un aumento de la concentración plasmática de gefitinib (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Interacción con otros medicamentos.

Los inductores del CYP3A4 pueden aumentar el metabolismo del gefitinib y reducir su concentración plasmática. Por lo tanto, la administración concomitante de inductores del CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, barbitúricos o productos a base de hierbas que contengan hipérico) puede disminuir la eficacia del tratamiento, por lo que debe evitarse esta combinación (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En algunos pacientes con genotipo de metabolizadores lentos del CYP2D6, el tratamiento con inhibidores potentes del CYP3A4 puede provocar un aumento de los niveles plasmáticos de gefitinib. Al iniciar el tratamiento con inhibidores del CYP3A4, se debe observar cuidadosamente al paciente por posibles reacciones adversas relacionadas con gefitinib (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En algunos pacientes que recibieron warfarina junto con gefitinib se han notificado casos de aumento de la relación normalizada internacional (INR) y/o hemorragias (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En los pacientes que reciben warfarina y gefitinib simultáneamente, se debe controlar regularmente el tiempo de protrombina (TP) o el INR.

Los medicamentos que provocan un aumento significativo y sostenido del pH gástrico, como los inhibidores de la bomba de protones y los antagonistas del receptor H2, pueden reducir la biodisponibilidad y la concentración plasmática del gefitinib, disminuyendo así su eficacia. Un efecto similar puede presentarse con los antiácidos si se administran de forma regular aproximadamente al mismo tiempo que el gefitinib (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Los datos obtenidos durante los ensayos clínicos de fase II, en los que se administró gefitinib junto con vinorelbina, indican que el gefitinib puede potenciar el efecto neutropénico de la vinorelbina.

Advertencias adicionales sobre el uso.

Debe aconsejarse a los pacientes que consulten inmediatamente al médico si presentan diarrea grave o persistente, náuseas, vómitos o anorexia, ya que estos síntomas pueden provocar indirectamente deshidratación. El tratamiento debe ajustarse según las manifestaciones clínicas (véase la sección «Reacciones adversas»).

Los pacientes que presenten signos y síntomas agudos o empeorados de queratitis, como inflamación ocular, lagrimeo, fotofobia, visión borrosa, dolor ocular y/o enrojecimiento ocular, deben consultar inmediatamente a un oftalmólogo.

Si se confirma el diagnóstico de queratitis ulcerosa, se debe suspender el tratamiento con gefitinib. Si los síntomas no mejoran o reaparecen tras reiniciar el tratamiento con gefitinib, se debe considerar la retirada definitiva del medicamento.

Durante los ensayos clínicos de fases I/II con gefitinib y radioterapia en pacientes pediátricos con glioma del tronco encefálico recién diagnosticado o glioma maligno supratentorial no completamente extirpado, de 45 pacientes incluidos, se registraron 4 casos de hemorragia en el sistema nervioso central (SNC), uno de ellos letal. Además, se notificó otro caso de hemorragia en el SNC en un niño con ependimoma en un estudio con gefitinib en monoterapia. No se ha establecido un aumento del riesgo de hemorragia intracraneal en adultos con CNMP que reciben gefitinib.

Se han notificado casos de perforación gastrointestinal en pacientes que tomaron gefitinib. En la mayoría de los casos, esto estuvo asociado con otros factores de riesgo conocidos, incluyendo la administración concomitante de esteroides o AINE, antecedentes de úlceras gastrointestinales, edad avanzada, tabaquismo o metástasis en el intestino en el sitio de la perforación.

Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Información importante sobre excipientes.

Lactosa. Cada tableta contiene 163,5 mg de lactosa (en forma de monohidrato). Los pacientes con enfermedades hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil.

Las mujeres en edad fértil deben evitar el embarazo durante el tratamiento.

Embarazo.

No existen datos sobre el uso de gefitinib en mujeres embarazadas. En estudios en animales se observó toxicidad reproductiva. El riesgo potencial en humanos es desconocido. No debe utilizarse este medicamento durante el embarazo, salvo en casos de necesidad clara.

Lactancia.

No se sabe si gefitinib pasa a la leche materna humana. Gefitinib y sus metabolitos se acumulan en la leche de ratas lactantes. Gefitinib está contraindicado en mujeres que amamantan, por lo que debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con gefitinib (véase la sección «Contraindicaciones»).

Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Durante el tratamiento con gefitinib se ha observado astenia. Por lo tanto, los pacientes que presenten síntomas de astenia deben extremar las precauciones al conducir vehículos o manipular maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con Gefitinib-Vista debe ser prescrito y supervisado por un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos.

Dosificación.

La dosis recomendada del medicamento es de 250 mg una vez al día. Si se olvida una dosis, debe tomarse tan pronto como el paciente lo recuerde. Si faltan menos de 12 horas para la siguiente dosis, no se debe tomar la dosis olvidada. No se debe tomar una dosis doble (dos dosis al mismo tiempo) para compensar la dosis olvidada.

Alteración de la función hepática.

En pacientes con alteración hepática moderada o grave (clase B o C según la clasificación de Child-Pugh) debida a cirrosis, la concentración plasmática de gefitinib aumenta. A estos pacientes se debe observar cuidadosamente por si aparecen reacciones adversas. En pacientes con niveles elevados de aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina o bilirrubina debidos a metástasis hepáticas, la concentración plasmática de gefitinib no se elevó (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Alteración de la función renal.

En pacientes con alteración de la función renal y depuración de creatinina > 20 ml/min no se requiere ajuste de la dosis. Los datos disponibles en pacientes con depuración de creatinina ≤ 20 ml/min son limitados, por lo que se debe administrar gefitinib con precaución en estos pacientes (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Pacientes de edad avanzada.

No se requiere ajuste de la dosis de gefitinib según la edad (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Metabolizadores lentos de CYP2D6.

No se requiere ajuste especial de la dosis en pacientes con genotipo de metabolizadores lentos de CYP2D6, aunque se debe observar cuidadosamente por si se desarrollan reacciones adversas (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Ajuste de dosis debido a toxicidad.

En pacientes con diarrea grave o reacciones adversas cutáneas puede considerarse una interrupción temporal del tratamiento (hasta 14 días), tras la cual se reanuda la administración de gefitinib a la dosis de 250 mg (véase la sección «Reacciones adversas»). Si tras la interrupción temporal del tratamiento los pacientes toleran mal el fármaco, se debe suspender el uso de gefitinib y considerar tratamientos alternativos.

Vía de administración.

Los comprimidos deben tomarse por vía oral, independientemente de la ingestión de alimentos, aproximadamente a la misma hora cada día. El comprimido puede tragarse entero con agua, o si no es posible tragarlo entero, puede disolverse en agua (sin gas). No deben usarse otros líquidos. El comprimido debe colocarse en medio vaso de agua potable, sin triturarlo. El agua del vaso debe agitarse hasta que el comprimido se disuelva (este proceso puede tardar hasta 20 minutos). La solución debe tomarse inmediatamente después de la disolución del comprimido (dentro de los 60 minutos). Luego debe añadirse otra media taza de agua, agitando para enjuagar las paredes del recipiente, y beberse también esta agua. La solución también puede administrarse a través de una sonda nasogástrica o gastrostómica.

Pacientes pediátricos.

La seguridad y eficacia del medicamento en niños y adolescentes (menores de 18 años) no han sido establecidas. En el caso del carcinoma no microcítico de pulmón en niños, el uso de gefitinib no es adecuado.

Sobredosificación.

Síntomas.

No existe un tratamiento específico para la sobredosificación con gefitinib. Sin embargo, en estudios clínicos de fase I, un número limitado de pacientes fueron tratados con dosis diarias de hasta 1000 mg. Se observó un aumento en la frecuencia y gravedad de algunas reacciones adversas, principalmente diarrea y erupciones cutáneas.

Tratamiento.

En caso de reacciones adversas debidas a sobredosificación, debe aplicarse un tratamiento sintomático; en particular, la diarrea grave debe tratarse de acuerdo con las recomendaciones clínicas. En un estudio, un número limitado de pacientes recibieron dosis semanales de entre 1500 mg y 3500 mg. En este estudio, al aumentar la dosis no se incrementó la exposición al gefitinib, y los efectos adversos fueron principalmente de grado leve a moderado, correspondiendo al perfil de seguridad conocido del gefitinib.

Reacciones adversas

Según los datos obtenidos de la base de datos combinada de los estudios clínicos de Fase III ISEL, INTEREST e IPASS (con participación de 2462 pacientes tratados con gefitinib), las reacciones adversas (RA) más frecuentes notificadas en más del 20 % de los pacientes fueron diarrea y reacciones cutáneas (incluyendo erupción cutánea, acné, sequedad de la piel y prurito). Las RA generalmente se desarrollan durante el primer mes de tratamiento y, por lo general, son reversibles. Aproximadamente en el 8 % de los pacientes se presentaron RA graves (grado 3 o 4 según el Criterio de Toxicidad General (CTG)). En aproximadamente el 3 % de los pacientes el tratamiento fue interrumpido debido a RA.

La enfermedad pulmonar intersticial (EPI) se observó en el 1,3 % de los pacientes y frecuentemente fue grave (grado 3-4 CTG). Se han notificado casos con desenlace letal.

La tabla siguiente muestra el perfil de seguridad basado en el programa de desarrollo clínico de gefitinib y en datos de estudios poscomercialización. En la tabla, las reacciones adversas se presentan por frecuencia, según notificaciones de eventos adversos comparables obtenidos de la base de datos combinada de los estudios clínicos de Fase III ISEL, INTEREST e IPASS (con participación de 2462 pacientes tratados con gefitinib).

La frecuencia de aparición de efectos adversos se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raros (≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raros (< 1/10000); frecuencia desconocida (a partir de los datos disponibles no es posible determinar la frecuencia de aparición).

Dentro de cada grupo por frecuencia, los efectos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad.

Reacciones adversas por clasificación por órganos y frecuencia

La frecuencia de reacciones adversas relacionadas con cambios en los parámetros de laboratorio se basa en datos obtenidos de pacientes en los que los cambios en los parámetros de laboratorio correspondientes en comparación con el valor inicial fueron de grado 2 o superior según los Criterios de Toxicidad de la NCIC.

*Esta reacción adversa puede presentarse junto con otros estados de sequedad (principalmente reacciones cutáneas), observados durante la administración de gefitinib.

**La frecuencia general de estas reacciones adversas como reacciones alérgicas, según los datos combinados del análisis de los estudios clínicos ISEL, INTEREST e IPASS, fue del 1,5 % (36 pacientes). Los datos de 14 de los 36 pacientes fueron excluidos al determinar la frecuencia, ya que había indicios de etiología no alérgica de las reacciones o bien la alergia fue provocada por el tratamiento con otros medicamentos.

***Incluye informes aislados de insuficiencia hepática, que en ocasiones condujo a desenlace fatal.

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)

Durante el estudio clínico INTEREST, se determinó que la frecuencia de eventos similares a EPI fue del 1,4 % (10) en el grupo de pacientes que recibieron gefitinib, en comparación con el 1,1 % (8) en el grupo de pacientes que recibieron docetaxel. Un caso de EPI en un paciente que recibía gefitinib fue fatal.

Durante el estudio clínico ISEL, la frecuencia de aparición de eventos similares a EPI en la mayoría de los pacientes fue aproximadamente del 1 % en ambos grupos de tratamiento. En la mayoría de los casos, el desarrollo de eventos similares a EPI se observó en pacientes de origen asiático. La frecuencia de EPI entre pacientes de origen asiático que recibieron gefitinib y placebo fue aproximadamente del 3 % y del 4 %, respectivamente. Un caso de EPI en un paciente que recibía placebo fue fatal.

En un estudio de vigilancia poscomercialización realizado en Japón (con participación de 3350 pacientes), la frecuencia de eventos similares a EPI en pacientes que recibieron gefitinib fue del 5,8 %. La proporción de eventos similares a EPI con desenlace fatal fue del 38,6 %.

Durante la fase III de un estudio clínico abierto (IPASS) con participación de 1217 pacientes, en el que se comparó gefitinib con quimioterapia doble con carboplatino/paclitaxel como tratamiento de primera línea en pacientes seleccionados con carcinoma no microcítico de pulmón avanzado en Asia, la frecuencia de eventos similares a EPI fue del 2,6 % en el grupo tratado con gefitinib, en comparación con el 1,4 % en el grupo tratado con carboplatino/paclitaxel.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con la vigilancia del balance beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

10 comprimidos en blíster, 3 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Bajo receta médica.

Fabricante.

Sintón Hispania, S.L.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Calle C/ Castello, n° 1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, España.