Gefitynib-Vista

ULOTKA DO WSTĘPNIEGO STOSOWANIA LĘKU Gefitynib-Vista (Gefitinib-Vista)

Skład:

substancja czynna: gefitynib;

1 tabletka zawiera 250 mg gefitynibu;

substancje pomocnicze: sodu laurylosiarczan; laktoza jednowodna; celuloza mikrokryształowa; powidon; sodowa sól kroskarbomeru; stearyna magnezu; powłoka filmowa: poliwinylowy alkohol, makrogol 4000, talk, tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czarny (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: brązowe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane z oznaczeniem tłoczonym „G9FB 250” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inhibitory kinaz białkowych. Kod ATC: L01X E02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne.

Czynnik wzrostu nabłonkowego (EGFR) i jego receptor (rEGFR [HER I; ErbB I]) są kluczowymi czynnikami w procesie wzrostu i proliferacji zarówno zdrowych, jak i komórek nowotworowych. Aktywujące mutacje rEGFR w komórkach nowotworowych są ważnym czynnikiem sprzyjającym wzrostowi komórek nowotworowych, blokowaniu apoptozy, zwiększeniu produkcji czynników angiogennych oraz przyspieszeniu procesów przerzutowania. Gefitynib to selektywny niskocząsteczkowy inhibitor tyrozynokinazy receptorów czynnika wzrostu nabłonkowego i skuteczny środek leczniczy stosowany u pacjentów z guzami z aktywującymi mutacjami domen tyrozynokinazy rEGFR niezależnie od linii terapii. Klinicznie istotnej aktywności u pacjentów z guzami, u których stwierdzono brak mutacji rEGFR, nie obserwowano.

Czułość na gefitynib w przypadku częstych aktywujących mutacji rEGFR (delecje w egzonie 19; L858R) została przekonująco potwierdzona w wynikach badań klinicznych; na przykład względne ryzyko (WR) przeżycia bez postępu choroby (95 % CI) wynosiło 0,489 (0,036; 0,0710) przy stosowaniu gefitynibu w porównaniu z podwójną chemioterapią [WJTOG3405]. Dane dotyczące wrażliwości na gefitynib u pacjentów z guzami z rzadszymi mutacjami są bardziej zróżnicowane; istniejące dane wskazują, że mutacje G719X, L861Q i S768I są sensybilizujące; natomiast pojedyncza mutacja T790M lub pojedyncze insercje w egzonie 20 to mechanizmy oporności.

Cyrkulująca DNA guza (ctDNA).

W badaniu klinicznym IFUM oceniano status mutacji w guzie i próbkach ctDNA uzyskanych z osocza krwi za pomocą zestawu Therascreen EGFR RGQ PCR kit (Qiagen). Analizie poddano zarówno ctDNA, jak i próbki guza u 652 pacjentów spośród 1060 przebadanych. Częstość odpowiedzi obiektywnej (COR) u pacjentów z mutacjami zarówno w guzie, jak i ctDNA wynosiła 77 % (95 % CI: 66–86 %), a u pacjentów z mutacją tylko w guzie – 60 % (95 % CI: 44–74 %). W tym badaniu czułość wynosiła 65,7 %, a specyficzność – 99,8 %.

Te dane odpowiadają danym planowanego analizy poszukiwawczej w japońskiej podgrupie w badaniu IPASS (Goto 2012). W tym badaniu ctDNA uzyskane z surowicy krwi, a nie osocza, wykorzystano do analizy mutacji rEGFR przy użyciu zestawu EGFR Mutation Test Kit (DxS) (N = 86). W tym badaniu czułość wynosiła 43,1 %, a specyficzność – 100 %.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo.

Terapia pierwszej linii.

Przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne III fazy pierwszej linii IPASS, prowadzone w Azji (Chiny, Hongkong, Indonezja, Japonia, Malezja, Filipiny, Singapur, Tajwan i Tajlandia) z udziałem pacjentów z zaawansowanym (stopień IIIB lub IV) nieziarniniakowym rakiem płuc (NRL), histologicznie potwierdzonym jako adenokarcynoma, którzy nie palili lub rzucili palenie ≥ 15 lat temu i palili ≤ 10 pakietów-roku. Wyniki tego badania wykazały istotną przewagę pod względem przeżycia bez postępu choroby (PBP) – względne ryzyko (WR) 0,74 (95 % CI 0,65; 0,85), 5,7 miesiąca w porównaniu z 5,8 miesiąca, p < 0,0001 w grupie otrzymującej gefitynib w porównaniu z grupą otrzymującą karboplatyna/paklitaksel. U pacjentów z pozytywną mutacją rEGFR zaobserwowano przewagę pod względem częstości odpowiedzi obiektywnej 71,2 % w porównaniu z 47,3 % (95 % CI 12,0; 34,9 %) oraz PBP WR 0,48 (95 % CI 0,36; 0,64), 9,5 miesiąca w porównaniu z 6,3 miesiąca, p < 0,0001. Wskaźniki jakości życia różnią się w zależności od statusu mutacji rEGFR. W przypadku obecności mutacji rEGFR istotnie więcej pacjentów leczonych gefitynibem odnotowało poprawę jakości życia i złagodzenie objawów raka płuc w porównaniu z pacjentami otrzymującymi karboplatyna/paklitaksel.

W trakcie badania IPASS gefitynib wykazał lepsze PBP, COR, jakość życia i łagodzenie objawów bez istotnej różnicy w przeżyciu ogólnym w porównaniu z kombinacją karboplatyna/paklitaksel u wcześniej nieleczonych pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym NRL, u których guzy wykazywały aktywujące mutacje tyrozynokinazy rEGFR.

Pacjenci wcześniejszej terapii.

Randomizowane badanie kliniczne fazy III INTEREST przeprowadzono wśród pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym NRL, którzy wcześniej otrzymywali chemioterapię opartą na platynie. W ogólnej populacji nie zaobserwowano istotnej statystycznie różnicy między gefitynibem a doksorubicyną (75 mg/m²) pod względem przeżycia ogólnego, przeżycia bez postępu choroby i częstości odpowiedzi obiektywnej.

W podgrupie pacjentów nieazjatyckiego pochodzenia nie odnotowano istotnej różnicy w przeżyciu ogólnym między grupami gefitynibu i doksorubicyny (75 mg/m²).

Natomiast w ocenie częstości odpowiedzi obiektywnej zaobserwowano istotną przewagę gefitynibu w podgrupie pacjentów z mutacją rEGFR.

Randomizowane badanie kliniczne III fazy ISEL przeprowadzono wśród pacjentów z zaawansowanym NRL, którzy wcześniej otrzymali 1 lub 2 cykle chemioterapii i byli niewrażliwi lub źle tolerowali ostatni cykl leczenia. Gefitynib w połączeniu z optymalną terapią wspierającą porównywano z placebo w połączeniu z optymalną terapią wspierającą. Gefitynib nie wydłużył przeżycia w ogólnej populacji. Wyniki przeżycia różniły się w zależności od statusu palenia i pochodzenia etnicznego pacjenta.

Niekontrolowane wieloośrodkowe badanie IFUM przeprowadzono wśród pacjentów kaukazoidów (n=106) z NRL z aktywującymi, sensybilizującymi mutacjami rEGFR w celu potwierdzenia podobnej aktywności gefitynibu w populacjach kaukazoidów i azjatyckich. Według oceny badacza COR wyniosła 70 %, a mediana PBP wyniosła 9,7 miesiąca. Te dane są podobne do tych, o których informowano w badaniu IPASS.

Status mutacji rEGFR i cechy kliniczne.

W trakcie analizy wielowymiarowej 786 pacjentów kaukazoidów biorących udział w badaniach gefitynibu stwierdzono, że takie cechy kliniczne jak brak historii palenia, histologicznie potwierdzona adenokarcynoma i płeć żeńska są niezależnymi czynnikami prognostycznymi pozytywnego statusu mutacji rEGFR. Pacjenci pochodzenia azjatyckiego również mają wyższe częstości guzów z mutacją rEGFR.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Po doustnym przyjęciu gefitynib wchłania się stosunkowo powoli, a maksymalne stężenie gefitynibu w osoczu krwi osiąga się zazwyczaj po 3–7 godzinach po podaniu. Średnia absolutna biodostępność u chorych onkologicznych wynosi 59 %. Spożycie pokarmu nie wpływa istotnie na ekspozycję na gefitynib. W trakcie badania z udziałem zdrowych ochotników, u których pH żołądka utrzymywano na poziomie powyżej 5, ekspozycja na gefitynib zmniejszyła się o 47 %, co najprawdopodobniej wiąże się z pogorszeniem rozpuszczalności żołądkowej gefitynibu (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Rozkład.

Średni objętość rozkładu gefitynibu po osiągnięciu stanu równowagi wynosi 1400 l, co wskazuje na znaczny jego rozkład w tkankach. Wiązanie z białkami osocza krwi wynosi około 90 %. Gefitynib wiąże się z albuminą surowicy i alfa-1-kwasowym glikoproteiną. Dane badań in vitro wskazują, że gefitynib jest substratem białka transportowego błonowego Pgp.

Biotransformacja.

Dane badań in vitro wskazują, że CYP3A4 i CYP2D6 są głównymi izoenzymami cytochromu P450 odpowiedzialnymi za metabolizm oksydacyjny gefitynibu.

W trakcie badań in vitro stwierdzono, że gefitynib ma ograniczoną zdolność do hamowania CYP2D6. Gefitynib nie wykazywał zdolności do indukcji enzymów w eksperymentach na zwierzętach i nie hamował istotnie (in vitro) innych enzymów cytochromu P450.

U człowieka gefitynib podlega znacznemu metabolizmowi. W wydaleniach całkowicie zidentyfikowano 5 metabolitów, w osoczu krwi – 8 metabolitów. Głównym zidentyfikowanym metabolitem był O-desmetylogefitynib, charakteryzujący się 14-krotnie mniejszą potencją hamowania wzrostu komórek stymulowanego przez rEGFR i nie hamujący wzrostu komórek nowotworowych u myszy. Dlatego uważa się, że jego udział w aktywności klinicznej gefitynibu jest mało prawdopodobny. Stwierdzono, że tworzenie O-desmetylogefitynibu in vitro zachodzi przy udziale CYP2D6. Rola CYP2D6 w klirensie metabolicznym gefitynibu była oceniana w trakcie badania klinicznego z udziałem zdrowych ochotników zgenotypowanych pod kątem statusu CYP2D6. U wolnych metabolizatorów nie zaobserwowano tworzenia się O-desmetylogefitynibu w stężeniach możliwych do zmierzenia. Stężenia ekspozycji na gefitynib w obu grupach (zarówno wolnych, jak i szybkich metabolizatorów) były szerokie i częściowo się pokrywały, ale średnia ekspozycja na gefitynib była 2 razy wyższa w grupie wolnych metabolizatorów. Zwiększenie średniej ekspozycji u poszczególnych pacjentów bez aktywnego CYP2D6 może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ rozwój działań niepożądanych zależy od dawki i ekspozycji.

Wydalanie.

Gefitynib wydzielany jest głównie w postaci metabolitów z kałem, mniej niż 4 % podanej dawki wydzielane jest przez nerki w postaci gefitynibu i jego metabolitów.

Całkowity klirens osoczowy gefitynibu u chorych onkologicznych wynosi około 500 ml/min, a średni okres półtrwania końcowego – 41 godzin. Stosowanie gefitynibu raz na dobę prowadzi do zwiększenia jego akumulacji od 2 do 8 razy, a stan równowagi osiągany jest po 7–10 dawkach. W fazie równowagi stężenie gefitynibu w osoczu krwi jest zazwyczaj 2–3 razy wyższe niż po jego podaniu w odstępach 24 godzin.

Grupy specjalne pacjentów.

Na podstawie analizy danych farmakokinetyki populacyjnej u chorych na raka nie stwierdzono zależności przewidywanej minimalnej stężenia równowagi od wieku pacjenta, masy ciała, płci, pochodzenia etnicznego lub wskaźnika klirensu kreatyniny (powyżej 20 ml/min).

Upośledzenie funkcji wątroby.

W trakcie badania fazy I z otwartym schematem podawania pojedynczej dawki gefitynibu 250 mg u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby spowodowanym marskością (według klasyfikacji Childa-Puga) zaobserwowano wzrost ekspozycji na gefitynib we wszystkich grupach w porównaniu z odpowiednimi wartościami u zdrowych ochotników. U pacjentów z umiarkowanym i ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby zaobserwowano wzrost ekspozycji na gefitynib średnio 3,1-krotnie. Żaden z pacjentów nie chorował na raka, ale wszyscy mieli marskość wątroby, a niektórzy – zapalenie wątroby. Takie zwiększenie ekspozycji może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ reakcje niepożądane zależą od dawki i ekspozycji na gefitynib.

Gefitynib był oceniany w trakcie badania klinicznego przeprowadzonego wśród 41 pacjentów z guzami litymi i normalną funkcją wątroby lub z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (zakwalifikowanymi zgodnie z początkowymi poziomami kryteriów ogólnej toksyczności AST, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny) spowodowanymi przerzutami do wątroby. Stwierdzono, że po codziennym stosowaniu 250 mg gefitynibu czas do osiągnięcia stanu równowagi, całkowity klirens osoczowy (CmaxSS) i ekspozycja w stanie równowagi (AUC24SS) były podobne dla grup z normalną funkcją wątroby i umiarkowanym upośledzeniem funkcji wątroby. Dane uzyskane od 4 pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby spowodowanym przerzutami do wątroby wskazują, że ekspozycje w stanie równowagi u tych pacjentów są również analogiczne do tych obserwowanych u pacjentów z normalną funkcją wątroby.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Leczenie dorosłych pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym nieosoczodowym rakiem płuca (NDRP) z aktywującymi mutacjami TK EGFR (kinazy tyrozynowej receptora czynnika wzrostu nabłonka).

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek z substancji pomocniczych.

Karmienie piersią (zob. sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Metabolizm gefitinibu zapewnia izoenzym cytochromu P450 CYP3A4 (głównie) i CYP2D6.

Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenia plazmatyczne gefitinibu.

Badania in vitro wykazały, że gefitinib jest substratem glikoproteiny P (Pgp). Dotychczasowe dane nie wskazują na jakiekolwiek skutki kliniczne takich wyników badań in vitro. Substancje hamujące CYP3A4 mogą obniżać klirens gefitinibu. Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów aktywności CYP3A4 (np. ketoconazolu, posakonazolu, worykonazolu, inhibitorów proteazy, klaritromycyny, telitromycyny) może zwiększać stężenie gefitinibu we krwi. Zwiększenie stężenia może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ przypadki działań niepożądanych są związane z dawką i ekspozycją. Zwiększenie stężenia może być większe u niektórych pacjentów z genotypem powolnych metabolizatorów CYP2D6. Wcześniejsze leczenie itrakonazolem (silny inhibitor CYP3A4) prowadziło do wzrostu średniej AUC gefitinibu u zdrowych ochotników o 80%. W przypadku jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem rozwoju działań niepożądanych po gefitinibie. Brak danych dotyczących jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP2D6, jednak silne inhibitory tego enzymu mogą powodować podwojenie stężenia plazmatycznego gefitinibu u szybkich metabolizatorów CYP2D6 (zob. sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”). Jeśli jednoczesne leczenie silnym inhibitorem CYP2D6 zostało już rozpoczęte, należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem rozwoju działań niepożądanych.

Substancje czynne, które mogą obniżać stężenia plazmatyczne gefitinibu.

Substancje indukujące aktywność CYP3A4 mogą nasilać metabolizm i obniżać stężenie plazmatyczne gefitinibu, co może prowadzić do zmniejszenia jego skuteczności. Należy unikać jednoczesnego stosowania leków indukujących CYP3A4 (np. fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, barbituranów lub dziurawca zwyczajnego). Wcześniejsze leczenie ryfampicyną (silny induktor CYP3A4) prowadziło do zmniejszenia średniej AUC gefitinibu u zdrowych ochotników o 83% (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Substancje powodujące znaczne i trwałe podwyższenie pH żołądka mogą obniżać stężenie plazmatyczne gefitinibu, co może prowadzić do zmniejszenia jego skuteczności. Podobny efekt mogą wykazywać szybko działające środki przeciwwskazowe w wysokich dawkach przy regularnym stosowaniu w tym samym czasie co przyjmowanie gefitinibu. Jednoczesne stosowanie gefitinibu i ranitydyny w dawkach prowadzących do trwałego zwiększenia pH żołądka ≥ 5 powodowało obniżenie średniej AUC gefitinibu u zdrowych ochotników o 47% (zob. sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Substancje czynne, których stężenia plazmatyczne mogą być zmieniane przez gefitinib.

W badaniach in vitro stwierdzono, że gefitinib może nieco hamować CYP2D6. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów gefitinib stosowano jednoczesnie z metoprololem (substratem CYP2D6). W wyniku tego ekspozycja na metoprolol zwiększyła się o 35%. Dla substratów CYP2D6 o wąskim oknie terapeutycznym takie zwiększenie może mieć istotne znaczenie. Przy stosowaniu substratów CYP2D6 w połączeniu z gefitinibem należy dostosować dawkę substratu CYP2D6, szczególnie w przypadku leków o wąskim oknie terapeutycznym.

Gefitinib hamuje białko transportowe BCRP in vitro, jednak znaczenie kliniczne tego zjawiska jest nieznane. Inne możliwe interakcje.

Zgłaszano przypadki zwiększenia INR oraz krwawień u niektórych pacjentów przy współstosowaniu warfaryny (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Przy rozważaniu możliwości zastosowania gefitynibu w leczeniu zaawansowanego lub przerzutowego nieoskrzelowo-płucnego raka płuc (NDRPL) ważne jest przeprowadzenie oceny obecności mutacji EGFR w tkance guza u wszystkich pacjentów. Jeśli próbkę tkanki guza nie można przeanalizować, może być wykorzystana próbka krążącego DNA guza (ctDNA) pobrana z krwi (plazmy). Do wykrycia mutacji EGFR w tkance guza lub ctDNA należy stosować wyłącznie wiarygodne, dobrze zweryfikowane i czułe metody(-y), aby uniknąć wyników fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”).

Choroba płuc typu interstycjalnego (CIP).

U 1,3% pacjentów otrzymujących gefitynib obserwowano CIP, czasem o ostrym początku, a w niektórych przypadkach zakończoną śmiercią (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku nasilenia objawów ze strony układu oddechowego, takich jak duszność, kaszel i gorączka, należy przerwać stosowanie leku i niezwłocznie przebadać pacjenta. Jeśli u pacjenta potwierdzi się CIP, należy przerwać leczenie i zastosować odpowiednie terapie.

W ramach farmakoepidemiologicznego badania przypadków i kontroli przeprowadzonego w Japonii wśród 3159 pacjentów z NDRPL, którzy otrzymywali gefitynib lub chemioterapię i byli obserwowani do 12 tygodni, wykryto następujące czynniki ryzyka rozwoju CIP (niezależnie od tego, czy pacjent otrzymywał Gefitynib-Vista czy chemioterapię): palenie tytoniu, złe stan ogólne (SO ≥ 2), zmniejszenie normalnej objętości płuc w tomografii komputerowej (≤ 50%), niedawna diagnoza NDRPL (< 6 miesięcy), wcześniejsza CIP, wiek starszy (≥ 55 lat) i współistniejące choroby serca. Zwiększony ryzyko CIP przy stosowaniu gefitynibu w porównaniu do chemioterapii obserwowano głównie w pierwszych 4 tygodniach leczenia (skorygowane OR 3,8; 95% CI 1,9–7,7); w dalszym okresie ryzyko względne zmniejszało się (skorygowane OR 2,5; 95% CI 1,1–5,8). Ryzyko śmiertelności wśród pacjentów z CIP przy stosowaniu Gefitynib-Vista lub chemioterapii było wyższe u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka: palenie tytoniu, zmniejszenie normalnej objętości płuc w tomografii komputerowej (≤ 50%), wcześniejsza CIP, wiek starszy (≥ 65 lat), duże obszary przylegania do opłucnej (≥ 50%).

Hepatotoksyczność i zaburzenia funkcji wątroby.

Chociaż obserwowano odchylenia wyników badań wątrobowych od normy (w tym podwyższenie poziomu alaninotransferazy (ALT), asparaginianotransferazy (AST), bilirubiny), rzadko świadczyły one o zapaleniu wątroby (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W pojedynczych przypadkach zgłaszano niewydolność wątroby, która czasem prowadziła do śmierci. Dlatego zaleca się okresowe sprawdzanie funkcji wątroby. Gefitynib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby. W przypadku ciężkich zaburzeń należy rozważyć przerwanie leczenia gefitynibem.

Stwierdzono, że zaburzenia funkcji wątroby w przebiegu marskości prowadzą do zwiększenia stężenia gefitynibu w osoczu krwi (patrz sekcja „Właściwości farmakokinetyczne”).

Interakcje z innymi lekami.

Induktory CYP3A4 mogą nasilać metabolizm gefitynibu i obniżać jego stężenie w osoczu. W związku z tym jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 (np. fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, barbituranów lub ziół zawierających dziurawiec) może zmniejszać skuteczność leczenia, dlatego należy unikać takich kombinacji (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

U niektórych pacjentów z genotypem powolnych metabolizatorów CYP2D6 leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 może prowadzić do podwyższenia stężenia gefitynibu w osoczu krwi. Na początku leczenia inhibitorami CYP3A4 należy dokładnie monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia działań niepożądanych gefitynibu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

U niektórych pacjentów przyjmujących warfarynę jednocześnie z gefitynibem zgłaszano przypadki wzrostu międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) i/lub krwawień (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). U pacjentów jednoczesnie przyjmujących warfarynę i gefitynib należy regularnie kontrolować czas protrombinowy (PT) lub INR.

Leki powodujące znaczne i trwałe podwyższenie pH żołądka, takie jak inhibitory pompy protonowej i antagoniści H2, mogą zmniejszać biodostępność i stężenie gefitynibu w osoczu, a tym samym obniżać jego skuteczność. Podobny efekt mogą mieć również antacida przy ich regularnym stosowaniu w tym samym czasie co gefitynib (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Właściwości farmakokinetyczne”).

Dane uzyskane w fazie II badań klinicznych, w których stosowano jednocześnie gefitynib i winorelbina, wskazują, że gefitynib może nasilać neutropenię wywołaną przez winorelbinę.

Dodatkowe ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Należy zalecać pacjentom, aby natychmiast skontaktowali się z lekarzem w przypadku wystąpienia ciężkiej lub trwającej biegunki, nudności, wymiotów lub anoreksji, ponieważ mogą one prowadzić do odwodnienia. Leczenie należy dostosować do objawów klinicznych (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Pacjenci z objawami i objawami zapalenia rogówki, które pojawiają się nagle lub nasilają się, takimi jak zapalenie oka, łzawienie, światłowstręt, zamazane widzenie, ból oczu i/lub zaczerwienienie oczu, powinni natychmiast skontaktować się z okulistą.

Jeśli potwierdzi się diagnoza owrzodzenia rogówki, należy przerwać leczenie gefitynibem. Jeśli objawy nie ustępują lub powracają po wznowieniu leczenia gefitynibem, należy rozważyć całkowite odstawienie leku.

W trakcie badań klinicznych fazy I/II, w których stosowano gefitynib i radioterapię u dzieci z nowo zdiagnozowanym glejakiem pnia mózgu lub niekompletnie usuniętym złośliwym glejakiem nadstawkowym, wśród 45 włączonych pacjentów u 4 pacjentów (1 śmiertelny przypadek) zaobserwowano krwawienie do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Kolejny przypadek krwawienia do OUN odnotowano u dziecka z ependymoma w badaniu z zastosowaniem gefitynibu monoterapii. U dorosłych pacjentów z NDRPL otrzymujących gefitynib nie stwierdzono zwiększonego ryzyka krwawienia do mózgu.

Zgłoszono przypadki perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów przyjmujących gefitynib. W większości przypadków wiązano to z innymi znanymi czynnikami ryzyka, w tym jednoczesnym stosowaniem steroidów lub NLPZ, wykrztuszeniem przewodu pokarmowego w wywiadzie, wiekiem, paleniem tytoniu lub przerzutami do jelita w miejscu perforacji.

Wszelkie niewykorzystane leki lub odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych.

Laktoza. 1 tablet leku zawiera 163,5 mg laktozy (w postaci monohydratu). Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktazy Lapp’a lub zespołem malabsorpcji glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Kobietom w wieku rozrodczym należy unikać zajścia w ciążę w okresie leczenia.

Ciąża.

Brak danych dotyczących stosowania gefitynibu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano toksyczność reprodukcyjną. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Nie należy stosować leku w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków oczywistej konieczności.

Karmienie piersią.

Nie wiadomo, czy gefitynib przenika do mleka matki. Gefitynib i jego metabolity gromadziły się w mleku ssących szczurów. Gefitynib jest przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią, dlatego podczas leczenia gefitynibem należy przerwać karmienie piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Podczas leczenia gefitynibem obserwowano osłabienie. Dlatego pacjenci, u których występują objawy osłabienia, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia samochodu lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie lekiem Gefitynib-Vista powinien przepisać i nadzorować lekarz z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Dawkowanie.

Zalecana dawka leku wynosi 250 mg jednorazowo na dobę. W przypadku opuszczenia dawki należy ją przyjąć tak szybko, jak tylko pacjent o niej pamięta. Jeżeli do następnej dawki pozostało mniej niż 12 godzin, nie należy uzupełniać pominiętej dawki. Nie wolno przyjmować podwójnej dawki (dwóch dawek jednocześnie), aby uzupełnić pominiętą dawkę.

Zaburzenia funkcji wątroby.

U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa B lub C według skali Childa-Pugh) spowodowanymi marskością, stężenie gefitynibu w osoczu było podwyższone. U tych pacjentów należy dokładnie obserwować występowanie działań niepożądanych. U pacjentów z podwyższonymi stężeniami aminotransferazy asparaginianowej (AST), fosfatazy alkalicznej lub bilirubiny spowodowanymi przerzutami do wątroby, stężenie gefitynibu w osoczu nie było podwyższone (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji nerek.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek i klirem kreatyniny > 20 ml/min korekta dawki nie jest wymagana. Dane dotyczące pacjentów z klirem kreatyniny ≤ 20 ml/min są ograniczone, dlatego u tych pacjentów należy stosować gefitynib z ostrożnością (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Pacjenci w wieku podeszłym.

Nie należy korygować dawki gefitynibu w zależności od wieku (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Powolni metabolizatorzy CYP2D6.

U pacjentów z potwierdzonym genotypem powolnych metabolizatorów CYP2D6 specjalna korekta dawki nie jest wymagana, jednak należy ich dokładnie obserwować pod kątem rozwoju działań niepożądanych (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Korekta dawki spowodowana toksycznością.

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem stolca lub ciężkimi reakcjami skórnymi możliwe jest tymczasowe (do 14 dni) przerwanie leczenia, po którym należy wznowić stosowanie gefitynibu w dawce 250 mg (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jeżeli pacjenci źle tolerują leczenie po tymczasowym przerwaniu terapii, należy rozważyć odstawienie gefitynibu i rozważyć alternatywne metody leczenia.

Sposób stosowania.

Tabletki należy przyjmować doustnie, niezależnie od posiłku, w tym samym czasie każdego dnia. Tabletkę można połknąć całą, popijając wodą, lub, jeżeli nie można połknąć całą tabletę, można ją rozpuścić w wodzie (niegazowanej). Nie należy używać innych płynów. Tabletkę należy umieścić w połowie szklanki wody pitnej, nie rozdrabniając. Należy wstrząsać szklanką z wodą aż do rozpuszczenia tabletki (co może trwać do 20 minut). Roztwór należy wypić natychmiast po rozpuszczeniu tabletki (w ciągu 60 minut). Należy dolać kolejne pół szklanki wody, przepłukując ścianki szklanki, i również wypić tę wodę. Roztwór można również podawać przez sondę nosowożołądkową lub gastrostomijną.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność leku u dzieci i młodzieży (do 18. roku życia) nie zostały ustalone. W przypadku NSCLC u dzieci stosowanie gefitynibu nie jest uzasadnione.

Przedawkowanie.

Objawy.

Nie istnieje specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania gefitynibem. Jednakże w fazie I badań klinicznych ograniczoną liczbę pacjentów leczono dawkami dziennymi do 1000 mg. Obserwowano zwiększoną częstość i nasilenie niektórych działań niepożądanych, głównie biegunki i wysypki skórne.

Leczenie.

W przypadku działań niepożądanych spowodowanych przedawkowaniem należy stosować leczenie objawowe; w szczególności ciężką biegunkę należy leczyć zgodnie z zaleceniami klinicznymi. W jednym z badań ograniczoną liczbę pacjentów leczono dawkami od 1500 mg do 3500 mg tygodniowo. W tym badaniu przy zwiększaniu dawki ekspozycja na gefitynib nie wzrastała, a działania niepożądane były głównie od lekkiego do umiarkowanego nasilenia i odpowiadały znanemu profilowi bezpieczeństwa gefitynibu.

Efekty uboczne.

Na podstawie danych pochodzących ze zintegrowanej bazy danych badań klinicznych fazy III ISEL, INTEREST oraz IPASS (obejmujących 2462 pacjentów leczonych gefitynibem), najczęściej występującymi reakcjami niepożadanymi (RN), o których zgłaszano u ponad 20 % pacjentów, są biegunka oraz reakcje skórne (w tym wysypka, trądzik, suchość skóry i świąd). RN rozwijają się zazwyczaj w pierwszym miesiącu leczenia i są zazwyczaj odwracalne. Ciężkie RN (wg kryteriów ogólnej toksyczności (KOT) stopień 3 lub 4) wystąpiły u około 8 % pacjentów. U około 3 % pacjentów leczenie zostało przerwane z powodu RN.

Choroba interpłucna (CIP) występowała u 1,3 % pacjentów i często była ciężka (KOT stopień 3–4). Zgłaszano przypadki zakończone śmiertelnie.

W poniższej tabeli przedstawiono profil bezpieczeństwa opracowany na podstawie programu klinicznego rozwoju gefitynibu oraz danych z badań po wprowadzeniu na rynek. W tabeli reakcje niepożądane są wymienione według częstości występowania na podstawie zgłoszeń dotyczących porównywalnych niepożądanych zdarzeń, uzyskanych ze zintegrowanej bazy danych badań klinicznych fazy III ISEL, INTEREST oraz IPASS (obejmujących 2462 pacjentów leczonych gefitynibem).

Częstość występowania niepożądanych efektów określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); nieczęsto (≥ 1/1000 do ≤ 1/100); rzadko (≥ 1/10000 do ≤ 1/1000); bardzo rzadko (≤ 1/10000); częstość nieznana (na podstawie dostępnych danych niemożliwe jest określenie częstości występowania).

W każdej grupie według częstości, niepożądane efekty są wymienione w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

Reakcje niepożądane według klasyfikacji układów narządów i częstości występowania

Częstotliwość działań niepożądanych związanych ze zmianami wyników badań laboratoryjnych oparto na danych uzyskanych od pacjentów, u których zmiany odpowiednich parametrów laboratoryjnych w porównaniu z wartością wyjściową osiągnęły stopień 2 lub wyższy według kryteriów KZT.

*Takie działanie niepożądane może występować w połączeniu z innymi stanami suchości (głównie reakcjami skórnymi) obserwowanymi podczas stosowania gefitynibu.

**Ogólna częstotliwość takich działań niepożądanych jak reakcje alergiczne, według połączonych danych analizy badań klinicznych ISEL, INTEREST oraz IPASS, wyniosła 1,5% (36 pacjentów). Dane 14 z 36 pacjentów zostały wykluczone przy ustalaniu częstotliwości, ponieważ stwierdzono objawy niealergicznego pochodzenia reakcji lub alergia była spowodowana leczeniem innymi lekami.

***W tym pojedyncze doniesienia o niewydolności wątroby, która czasem prowadziła do śmiertelnego skutku.

Choroba międzypłucna (IZL)

W trakcie badania klinicznego INTEREST stwierdzono, że częstotliwość zjawisk podobnych do IZL wynosiła 1,4% (10) w grupie pacjentów otrzymujących gefitynib w porównaniu do 1,1% (8) w grupie pacjentów otrzymujących doksytaksel. Jeden przypadek IZL u pacjenta leczonego gefitynibem był śmiertelny.

W trakcie badania klinicznego ISEL częstotliwość występowania zjawisk podobnych do IZL u większości pacjentów wynosiła około 1% w obu grupach leczonych. W większości przypadków rozwój zjawisk podobnych do IZL obserwowano u pacjentów pochodzenia azjatyckiego. Częstotliwość IZL wśród pacjentów pochodzenia azjatyckiego przyjmujących gefitynib i placebo wynosiła odpowiednio około 3% i 4%. Jeden przypadek IZL u pacjenta przyjmującego placebo był śmiertelny.

W badaniu monitorującym po wprowadzeniu na rynek w Japonii (z udziałem 3350 pacjentów) częstotliwość zjawisk podobnych do IZL u pacjentów otrzymujących gefitynib wyniosła 5,8%. Odsetek zjawisk podobnych do IZL zakończonych skutkiem śmiertelnym wyniósł 38,6%.

W trakcie fazy III otwartego badania klinicznego (IPASS) z udziałem 1217 pacjentów, w którym porównywano gefitynib z podwójną chemioterapią karboplatyną/paklitakselem jako leczenie pierwszej linii u wybranych pacjentów z zaawansowanym NSCLC w Azji, częstotliwość zjawisk podobnych do IZL wyniosła 2,6% w grupie leczonej gefitynibem w porównaniu do 1,4% w grupie leczonej karboplatyną/paklitakselem.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze, 3 blistry w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Sintón Hiszpania, S.L.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

ul. C/Castello, n°1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, Hiszpania.