ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Газива® (Gazyva®)

Состав:

действующее вещество: obinutuzumab;

1 флакон содержит 1000 мг обинутузумаба, что соответствует концентрации перед разведением 25 мг/мл;

вспомогательные вещества: L-гистидин; L-гистидина гидрохлорид, моногидрат; трегалоза дигидрат; полоксамер 188; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: жидкость.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоопухолевые средства. Моноклональные антитела и конъюгаты антитела с лекарственным средством. Ингибиторы CD20 (кластер дифференцировки 20).

Код АТХ L01F A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Обинутузумаб — это гуманизированное моноклональное анти-CD20 антитело II типа подкласса IgG1, полученное путём гуманизации родительского мышиного антитела B-Ly1 и производимое с использованием линии клеток яичника китайского хомяка по технологии рекомбинантной ДНК.

Механизм действия

Обинутузумаб — это рекомбинантное гуманизированное моноклональное анти-CD20 антитело II типа изотипа IgG1, полученное с помощью гликоинжиниринга. Оно специфически связывается с внеклеточной петлёй трансмембранного антигена CD20 на поверхности незлокачественных и злокачественных пре-В и зрелых В-лимфоцитов, но не на поверхности гематопоэтических стволовых клеток, про-В-лимфоцитов, нормальных плазматических клеток или других нормальных тканей. Гликоинжиниринг Fc-участка обинутузумаба приводит к повышенной аффинности рецепторов FcɣRIII к иммунным эффекторным клеткам, таким как естественные киллеры (NK), макрофаги и моноциты, по сравнению с антителами, не подвергавшимися гликоинжинирингу.

В доклинических исследованиях обинутузумаб индуцирует прямую гибель клеток и опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) и антителозависимый клеточный фагоцитоз (ADCP) за счёт привлечения FcɣRIII-позитивных иммунных эффекторных клеток. Кроме того, in vivo обинутузумаб опосредует слабую комплементзависимую цитотоксичность (CDC). По сравнению с антителами I типа, обинутузумаб, являющийся антителом II типа, характеризуется повышенной способностью индуцировать прямую гибель клеток при одновременном снижении уровня CDC при эквивалентных дозах. Обинутузумаб как антитело, подвергшееся гликоинжинирингу, характеризуется повышенной антителозависимой клеточной цитотоксичностью (ADCC) и фагоцитозом (ADCP, антителозависимым клеточным фагоцитозом) по сравнению с антителами, не подвергавшимися гликоинжинирингу, при эквивалентных дозах. В экспериментах на животных обинутузумаб опосредует мощное истощение В-лимфоцитов и противоопухолевую эффективность.

В базовом клиническом исследовании с участием пациентов с ХЛЛ (BO21004/CLL11) у 91 % (40 из 44) оцениваемых пациентов, получавших препарат Гази́ва®, наблюдалось истощение В-лимфоцитов (определённое как снижение количества CD19+ В-лимфоцитов < 0,07 × 10⁹/л) к концу периода лечения; истощение лимфоцитов сохранялось в течение первых 6 месяцев периода последующего наблюдения. Восстановление В-лимфоцитов наблюдалось у 35 % (14 из 40) пациентов без прогрессирования заболевания и у 13 % (5 из 40) пациентов при прогрессировании заболевания в течение 12–18 месяцев последующего наблюдения.

В базовом клиническом исследовании с участием пациентов с индолентной НХЛ (GAO4753/GADOLIN) у 97 % (171 из 176) оцениваемых пациентов, получавших лечение препаратом Гази́ва®, наблюдалась деплеция B-клеток к концу периода лечения, а у 97 % (61 из 63) — деплеция сохранялась в течение более 6 месяцев после последней дозы. Восстановление уровня B-клеток наблюдалось в течение 12–18 месяцев наблюдения у 11 % (5 из 46) оцениваемых пациентов.

Фармакокинетика.

Для анализа фармакокинетических (ФК) данных у 469 пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой (iНХЛ), 342 пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) и 130 пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой, участвовавших в исследованиях фазы I, II и III, в которых они получали только обинутузумаб или обинутузумаб в комбинации с химиотерапией, была построена популяционная фармакокинетическая модель.

Абсорбция

Обинутузумаб вводится внутривенно, поэтому понятие абсорбции неприменимо. Исследования с другими путями введения обинутузумаба не проводились. По данным популяционной ФК-модели, после инфузии в 1-й день цикла 6 рассчитанная медиана показателя Cmax у пациентов с ХЛЛ составляла 465,7 мкг/мл, а показатель AUC(τ) — 8961 мкг•д/мл; у пациентов с iНХЛ рассчитанная медиана Cmax составляла 539,3 мкг/мл, а AUC(τ) — 10956 мкг•день/мл.

Распределение

После внутривенного введения объём распределения центрального компартмента (2,98 л у пациентов с ХЛЛ и 2,97 л у пациентов с iНХЛ) приблизительно соответствует объёму плазмы, что указывает на то, что распределение в значительной степени ограничено плазмой и интерстициальной жидкостью.

Биотрансформация

Метаболизм обинутузумаба напрямую не изучался. Антитела выводятся преимущественно путём катаболизма.

Элиминация

Клиренс обинутузумаба у пациентов с ХЛЛ составлял приблизительно 0,11 л/сут, а у пациентов с iНХЛ — 0,08 л/сут, с медианой t½ элиминации 26,4 дня у пациентов с ХЛЛ и 36,8 дня у пациентов с iНХЛ. Элиминация обинутузумаба происходит двумя параллельными путями, определяющими клиренс: линейным путём клиренса и нелинейным путём клиренса, изменяющимся как функция времени. На начальном этапе лечения преобладает изменяющийся во времени нелинейный путь клиренса, который является основным. По мере продолжения лечения начинает доминировать линейный путь клиренса. Это указывает на опосредованное мишенью распределение препарата (TMDD), при котором изначальный избыток CD20-позитивных клеток вызывает быстрое удаление обинутузумаба из кровотока. Однако после связывания обинутузумаба с большинством CD20-клеток влияние феномена TMDD на фармакокинетику сводится к минимуму.

Фармакокинетико-фармакодинамическая взаимосвязь

В популяционном фармакокинетическом анализе установлено, что пол является ковариатой, объясняющей некоторую вариабельность результатов у разных пациентов: у мужчин клиренс в равновесном состоянии (CLss) на 22 % выше, а объём распределения (V) — на 19 %. Однако результаты популяционного анализа показали, что различия в экспозиции незначительны (в цикле 6 лечения у пациентов с ХЛЛ рассчитанные медианы AUC и Cmax составляют 11282 мкг•д/мл и 578,9 мкг/мл у женщин и 8451 мкг•д/мл и 432,5 мкг/мл у мужчин соответственно; у пациентов с iНХЛ AUC и Cmax составляют 13172 мкг•д/мл и 635,7 мкг/мл у женщин и 9769 мкг•д/мл и 481,3 мкг/мл у мужчин соответственно), что указывает на отсутствие необходимости коррекции дозы в зависимости от пола пациента.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ обинутузумаба показал, что возраст пациента не влияет на фармакокинетику обинутузумаба. Наблюдения не выявили достоверной разницы между фармакокинетикой обинутузумаба у пациентов в возрасте < 65 лет (n = 375), 65–75 лет (n = 265) и > 75 лет (n = 171).

Дети

Исследования фармакокинетики обинутузумаба у детей не проводились.

Нарушения функции почек

Популяционный фармакокинетический анализ обинутузумаба показал, что клиренс креатинина не влияет на фармакокинетику обинутузумаба. Фармакокинетика обинутузумаба у пациентов с лёгкими (клиренс креатинина (КК) 50–89 мл/мин, n = 464) и умеренными (КК 30–49 мл/мин, n = 106) нарушениями функции почек была схожа с таковой у пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥ 90 мл/мин, n = 383). Данные о фармакокинетических показателях у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (КК 15–29 мл/мин) ограничены (n = 8), поэтому рекомендации по коррекции дозы дать невозможно.

Нарушения функции печени

Официальные фармакокинетические исследования с участием пациентов с нарушением функции печени не проводились.

Клинические характеристики.

Показания.

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)

Газива® в комбинации с хлорамбуцилом показана для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфолейкозом, которые ранее не получали терапию и имеют сопутствующие заболевания, делающие невозможным проведение терапии на основе флударабина в полных дозах.

Фолликулярная лимфома (ФЛ)

Газива® в комбинации с химиотерапией с последующей поддерживающей терапией препаратом Газива® при достижении ответа показана для лечения пациентов с ранее не леченной распространённой фолликулярной лимфомой.

Газива® в комбинации с бендамустином с последующей поддерживающей терапией препаратом Газива® показана для лечения пациентов с фолликулярной лимфомой, которые не ответили на лечение ритуксимабом или на комбинированную терапию, включавшую ритуксимаб, либо у которых заболевание прогрессировало во время или в течение 6 месяцев после лечения ритуксимабом или комбинированной терапии, включавшей ритуксимаб.

Противопоказания.

Реакции повышенной чувствительности к действующему веществу или к любому вспомогательному компоненту.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились, однако проводились подисследования взаимодействия препаратов Газива® и бендамустина, схемы CHOP, флударабина и циклофосфамида (FC) и хлорамбуцила. Нельзя исключить риск взаимодействия с другими лекарственными средствами, применяемыми одновременно.

Фармакокинетические взаимодействия

Обинутузумаб не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов цитохрома Р450 (CYP450), уридин-дифосфат-глюкуронилтрансферазы (УГТ) и транспортёров, таких как Р-гликопротеин. В связи с этим фармакокинетическое взаимодействие с лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием этих ферментных систем, не ожидается.

Одновременное применение препарата Газива® не влияет на фармакокинетику бендамустина, FC, хлорамбуцила или отдельных компонентов схемы CHOP. Кроме того, не наблюдалось очевидного влияния бендамустина, FC, хлорамбуцила или CHOP на фармакокинетику препарата Газива®.

Фармакодинамические взаимодействия

Не рекомендуется проводить вакцинацию живыми противовирусными вакцинами во время лечения и до восстановления уровня В-лимфоцитов из-за иммуносупрессивного эффекта обинутузумаба (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинация обинутузумаба с хлорамбуцилом, бендамустином, CHOP или CVP может повышать риск нейтропении (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Отслеживание

Для повышения качества отслеживания биологических лекарственных средств в медицинской документации пациента необходимо четко и ясно указывать торговое наименование и номер серии вводимого препарата.

На основании анализа подгруппы ранее не леченных пациентов с фолликулярной лимфомой эффективность препарата у пациентов с низким уровнем риска (0–1) по FLIPI на сегодняшний день окончательно не установлена. При выборе терапии для этих пациентов необходимо тщательно учитывать общий профиль безопасности препарата Газива® и химиотерапии, а также индивидуальные особенности состояния пациента.

Инфузионные реакции (ИР)

Среди побочных реакций (ПР) у пациентов, получавших препарат Газива®, наиболее часто наблюдались инфузионные реакции, возникающие преимущественно во время инфузии первых 1 000 мг препарата. Инфузионные реакции могут быть связаны с синдромом высвобождения цитокинов, который также наблюдается у пациентов, получающих лечение препаратом Газива®. У пациентов с ХЛЛ, получавших комбинированные меры профилактики инфузионных реакций (соответствующий глюкокортикостероид, пероральный анальгетик/жаропонижающее, отказ от антигипертензивного препарата утром в день первой инфузии и введение дозы 1-го дня цикла 1 в течение 2 дней), описанной в разделе «Способ применения и дозы», наблюдалось снижение частоты развития ИР всех степеней. Частота развития ИР 3–4-й степени (данные на основе относительно небольшого числа пациентов) была сопоставима до и после проведения профилактических мер. Следует принимать профилактические меры для снижения частоты развития ИР (см. раздел «Способ применения и дозы»). Частота и тяжесть симптомов инфузионных реакций значительно уменьшались после введения первых 1 000 мг препарата, и у большинства пациентов ИР при последующих введениях препарата Газива® не возникали (см. раздел «Побочные реакции»).

У подавляющего большинства пациентов независимо от показания ИР были легкой или средней степени тяжести, их удавалось устранить путем замедления или временного прекращения первой инфузии, однако также сообщалось о тяжелых и угрожающих жизни ИР, требовавших симптоматического лечения. Клинически ИР могут не отличаться от аллергических реакций, обусловленных иммуноглобулином Е (IgE) (например, анафилаксии). Пациенты с большим объемом опухоли и/или большим количеством циркулирующих лимфоцитов при ХЛЛ [> 25 × 109/л] имеют повышенный риск развития тяжелых ИР. У пациентов с нарушением функции почек (КК < 50 мл/мин) и пациентов с оценкой > 6 по Комплексной шкале оценки заболеваний (CIRS) и КК < 70 мл/мин риск развития ИР, включая тяжелые, выше (см. раздел «Побочные реакции»).

Кроме того, сообщалось о случаях развития синдрома высвобождения цитокинов при лечении препаратом Газива®.

Информацию о профилактике этого синдрома, а также о лечении инфузионных реакций см. в разделе «Способ применения и дозы».

Если у пациентов возникают нижеперечисленные явления, дальнейшее введение препарата Газива® проводить нельзя:

• острые респираторные симптомы, угрожающие жизни;
• ИР 4-й степени (т.е. угрожающая жизни) или
• повторное возникновение ИР 3-й степени (продолжение/рецидив) (после восстановления первой инфузии или во время последующей инфузии).

За пациентами с имеющимися до начала лечения сердечно-сосудистыми или легочными заболеваниями следует внимательно наблюдать на протяжении всей инфузии и в постинфузионный период. Во время внутривенных инфузий препарата Газива® может развиваться гипотензия. Поэтому следует рассмотреть целесообразность отказа от применения антигипертензивных препаратов в течение 12 часов до начала лечения, непосредственно во время проведения инфузии препарата Газива®, а также в течение первого часа после введения препарата. Для пациентов с высоким риском развития гипертонического криза необходимо взвесить все преимущества и риски временного отказа от антигипертензивных лекарственных средств.

Реакции повышенной чувствительности

Сообщалось о развитии реакций повышенной чувствительности немедленного (например, анафилаксия) и замедленного типов (например, сывороточная болезнь) у пациентов, получавших препарат Газива®. Реакцию гиперчувствительности может быть сложно клинически отличить от инфузионных реакций. Симптомы гиперчувствительности могут возникать после предыдущего введения и очень редко — во время первой инфузии. Если во время или после инфузии подозревается развитие реакции повышенной чувствительности, инфузию следует прекратить и окончательно отменить лечение препаратом. Пациентам с известными реакциями повышенной чувствительности к обинутузумабу лечение этим препаратом проводить не следует (см. раздел «Противопоказания»).

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

Сообщалось о развитии синдрома лизиса опухоли (СЛО) во время лечения препаратом Газива®. Пациенты с риском развития СЛО (например, пациенты с большим объемом опухоли и/или высоким уровнем циркулирующих лимфоцитов [> 25 × 109/л], и/или нарушением функции почек [КК < 70 мл/мин]) должны получать профилактику. Профилактика должна включать адекватную гидратацию и применение урикостатиков (например, аллопуринола) или соответствующих альтернативных средств лечения, таких как уратоксидаза (например, расбурказа), и начинаться за 12–24 часа до начала инфузии препарата Газива® в соответствии со стандартной практикой (см. раздел «Способ применения и дозы»). В течение первых дней лечения следует проводить тщательный мониторинг всех пациентов из группы риска с особенным вниманием к функции почек, уровням калия и мочевой кислоты. Необходимо соблюдать дополнительные методические рекомендации в соответствии со стандартной практикой. Для лечения СЛО необходимо корректировать электролитные нарушения, контролировать функцию почек и водно-электролитный баланс, а также проводить поддерживающую терапию, включая диализ при наличии показаний.

Нейтропения

При лечении препаратом Газива® сообщалось о развитии тяжелой и угрожающей жизни нейтропении, включая фебрильную нейтропению. За пациентами, у которых развивается нейтропения, необходимо тщательно наблюдать и регулярно проводить анализ крови до тех пор, пока нейтропения не исчезнет. При необходимости проводят соответствующее лечение, а также следует рассмотреть возможность введения гранулоцитарных колониестимулирующих факторов. Любые признаки сопутствующих инфекций следует лечить соответствующим образом. При тяжелой или угрожающей жизни нейтропении необходимо рассмотреть вопрос о переносе применения следующей дозы препарата.

Рекомендуется назначать пациентам с тяжелой нейтропенией, продолжающейся более 1 недели, антимикробную профилактику на протяжении всего периода лечения до тех пор, пока нейтропения не уменьшится до 1-й или 2-й степени. Также следует рассмотреть возможность назначения противовирусной и противогрибковой профилактики (см. раздел «Способ применения и дозы»). Кроме того, возможны случаи поздней нейтропении (развивающейся через 28 дней после завершения лечения) или продолжительной нейтропении (длительностью более 28 дней после завершения/прекращения лечения). Пациенты с нарушением функции почек (КК < 50 мл/мин) имеют более высокий риск нейтропении (см. раздел «Побочные реакции»).

Тромбоцитопения

При лечении препаратом Газива® наблюдались случаи тяжелой и угрожающей жизни тромбоцитопении, включая острую тромбоцитопению (развивающуюся в течение 24 часов после инфузии). Пациенты с нарушением функции почек (КК < 50 мл/мин) имеют более высокий риск тромбоцитопении (см. раздел «Побочные реакции»). Также сообщалось о случаях летальных кровотечений у пациентов, получавших препарат Газива®, в течение цикла 1. Четкая взаимосвязь между тромбоцитопенией и геморрагическими явлениями не установлена.

За состоянием пациентов необходимо тщательно наблюдать на предмет появления тромбоцитопении, особенно в течение первого цикла лечения; необходимо регулярно проводить анализ крови до тех пор, пока все явления не исчезнут, и при тяжелой или угрожающей жизни тромбоцитопении необходимо рассмотреть вопрос о переносе следующей дозы. Переливание препаратов крови (например, переливание тромбоцитов) в соответствии с принятыми в лечебном учреждении правилами применяется по усмотрению врача. Также следует учитывать применение любых сопутствующих лекарственных средств, которые могут усиливать явления, связанные с тромбоцитопенией, таких как ингибиторы тромбоцитов и антикоагулянты, особенно в течение первого курса лечения.

Нарушения коагуляции, включая синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС)

В клинических исследованиях и в ходе постмаркетингового наблюдения за пациентами, получавшими лекарственное средство Газива®, сообщалось о синдроме ДВС, включая летальные случаи. Большинство случаев включали скрытый синдром ДВС с субклиническими (бессимптомными) изменениями уровней тромбоцитов и лабораторных параметров коагуляции, происходившими в течение 1–2 дней после первой инфузии, со спонтанным разрешением, которое обычно происходило в течение одной-двух недель и не требовало прекращения приема препарата или специального вмешательства. В некоторых случаях события были связаны с инфузионными реакциями (ИР) и/или синдромом лизиса опухоли (СЛО). Конкретных базовых факторов риска синдрома ДВС выявлено не было. У пациентов с подозрением на скрытый синдром ДВС необходимо проводить тщательный контроль параметров коагуляции, включая уровень тромбоцитов, и клиническое наблюдение за появлением признаков или симптомов явного синдрома ДВС. Применение лекарственного средства Газива® следует прекратить при первых признаках подозрения на явный синдром ДВС и начать соответствующее лечение.

Ухудшение течения существующих заболеваний сердечно-сосудистой системы

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы во время лечения препаратом Газива® развивались аритмии (такие как фибрилляция предсердий и тахиаритмия), стенокардия, острый коронарный синдром, инфаркт миокарда и сердечная недостаточность (см. раздел «Побочные реакции»). Эти явления могут развиваться как составляющие ИР и заканчиваться летально. В связи с этим за состоянием пациентов с кардиологическими заболеваниями в анамнезе следует тщательно наблюдать. Кроме того, таким пациентам гидратацию следует проводить с осторожностью, чтобы предотвратить возможную перегрузку жидкостью.

Инфекции

Препарат Газива® не следует вводить при активной инфекции, а также следует осторожно применять препарат Газива® пациентам с рецидивами или хроническими инфекциями в анамнезе. Во время и после завершения терапии препаратом Газива® могут развиваться серьезные бактериальные, грибковые и новые или реактивированные вирусные инфекции. Сообщалось о случаях летальных инфекций. У пациентов с оценкой > 6 по CIRS и КК < 70 мл/мин риск развития инфекций, включая тяжелые, выше (см. раздел «Побочные реакции»).

В исследованиях фолликулярной лимфомы отмечали высокую частоту инфекций на всех этапах исследований, включая последующие наблюдения, причем наибольшая частота была на этапе поддерживающего лечения. В течение фазы последующих наблюдений инфекции 3–5 степени развиваются чаще у пациентов, получавших препарат Газива® и бендамустин во время индукционного лечения.

Реактивация гепатита В

У пациентов, получающих лечение анти-CD20 антителами, включая препарат Газива®, возможна реактивация вируса гепатита В (ВГВ), что в некоторых случаях может привести к молниеносному гепатиту, печеночной недостаточности и смерти (см. раздел «Побочные реакции»). Перед началом лечения препаратом Газива® всем пациентам проводят скрининг на ВГВ. Минимально такой скрининг должен включать анализы на статус поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg) и статус антител к сердцевинному антигену вируса гепатита В (HBcAb). Скрининг можно дополнить другими приемлемыми маркерами. Пациентам с активным гепатитом В лечение препаратом Газива® проводить нельзя. Пациенты с положительными серологическими тестами на гепатит В должны проконсультироваться с гепатологом перед началом лечения, кроме того, за состоянием таких пациентов необходимо тщательно наблюдать и проводить их лечение в соответствии с медицинскими стандартами, чтобы не допустить реактивации гепатита.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

При лечении препаратом Газива® у пациентов отмечали развитие прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) (см. раздел «Побочные реакции»). У любого пациента с впервые выявленной или изменяющейся уже существующей неврологической симптоматикой возможен диагноз ПМЛ. Симптомы ПМЛ неспецифичны и могут варьироваться в зависимости от пораженного участка головного мозга. Распространенными являются двигательные симптомы с признаками поражения кортикоспинального тракта (например, мышечная слабость, паралич и сенсорные нарушения), сенсорные отклонения, мозжечковые симптомы и дефекты полей зрения. Могут возникать некоторые симптомы, которые считаются «корковыми» (например, афазия или зрительно-пространственная дезориентация). Диагностика ПМЛ включает (но не ограничивается) консультацию невролога, магнитно-резонансную томографию головного мозга (МРТ) и люмбальную пункцию (анализ спинномозговой жидкости на ДНК вируса Джона Каннингема). Во время диагностических исследований для выявления возможной ПМЛ терапию препаратом Газива® приостанавливают, а при подтверждении диагноза ПМЛ — окончательно отменяют. В этом случае также может быть целесообразным отмена или снижение дозы любой сопутствующей химиотерапии или иммуносупрессивной терапии. Пациента необходимо направить к неврологу для обследования и лечения ПМЛ.

Иммунизация

Безопасность иммунизации живыми или аттенуированными противовирусными вакцинами после терапии препаратом Газива® не изучалась, проводить вакцинацию живыми противовирусными вакцинами во время лечения и до восстановления уровня В-лимфоцитов не рекомендуется.

Внутриутробное воздействие обинутузумаба и вакцинация новорожденных живыми противовирусными вакцинами

Из-за возможного снижения числа В-лимфоцитов у новорожденных в результате воздействия препарата Газива® во время беременности необходимо контролировать у новорожденных уровень В-лимфоцитов, а вакцинацию живыми вирусными вакцинами следует отложить до тех пор, пока уровень В-лимфоцитов у новорожденного не восстановится. Вопросы, касающиеся безопасности и времени вакцинации, следует обсудить с врачом ребенка (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективное средство контрацепции в течение лечения препаратом Газива® и еще 18 месяцев после завершения терапии.

Беременность

Исследования репродуктивной функции на животных не продемонстрировали признаков внутриутробной токсичности или тератогенных эффектов, но завершились полным истощением В-лимфоцитов у потомства. В течение первых 6 месяцев жизни уровень В-лимфоцитов и иммунная функция у потомства восстановились. Концентрации обинутузумаба в сыворотке крови у потомства были сопоставимы с таковыми у матерей на 28-й день после родов. Концентрации в молоке в тот же день были очень низкими, что свидетельствует о проникновении обинутузумаба через плаценту. Данные о применении обинутузумаба у беременных женщин отсутствуют. Препарат Газива® не следует вводить беременным женщинам, за исключением случаев, когда польза от препарата превышает потенциальный риск.

При применении препарата во время беременности у новорожденных можно ожидать истощение В-лимфоцитов, обусловленное фармакологическими свойствами препарата. Следует рассмотреть вопрос о переносе вакцинации живыми вакцинами новорожденных, матери которых применяли препарат Газива® во время беременности, до тех пор, пока число В-лимфоцитов не вернется к нормальным значениям (см. раздел «Особенности применения»).

Кормление грудью

Исследования на животных продемонстрировали, что обинутузумаб выделяется в грудное молоко.

Поскольку человеческий иммуноглобулин G (IgG) выделяется в грудное молоко женщин, а возможность абсорбции и риск для новорожденного остаются неизвестными, женщинам следует рекомендовать отказаться от кормления грудью во время терапии препаратом Газива® и в течение еще 18 месяцев после применения последней дозы препарата Газива®.

Репродуктивная функция

Специальные исследования на животных для изучения влияния обинутузумаба на репродуктивную функцию не проводились. При исследованиях токсичности повторных доз побочного влияния на репродуктивную функцию у самцов и самок не наблюдалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Газива® не влияет или влияет незначительно на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Во время первой инфузии препарата Газива® очень распространены инфузионные реакции, поэтому пациентам, у которых развиваются симптомы, связанные с проведением инфузии, рекомендуется не управлять транспортными средствами и не работать с другими механизмами, пока симптомы не исчезнут.

Способ применения и дозы

Препарат Газива® следует вводить под тщательным наблюдением опытного врача и в условиях, где возможно немедленное проведение всех мероприятий неотложной помощи.

Дозировка

Профилактика и премедикация для предупреждения синдрома лизиса опухоли (СЛО)

Считается, что пациенты с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким уровнем циркулирующих лимфоцитов (> 25 × 10⁹/л), и/или нарушением функции почек (КК < 70 мл/мин) имеют риск развития СЛО, и таким пациентам следует провести профилактику. Профилактика должна включать адекватную гидратацию и применение урикостатиков (например, аллопуринола) или соответствующих альтернативных средств лечения, таких как уратоксидаза (например, расбурказа), и начинаться за 12–24 часа до начала инфузии препарата Газива® в соответствии со стандартной практикой (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты должны продолжать получать повторную профилактику перед каждой последующей инфузией, если это будет признано целесообразным.

Профилактика и премедикация для предупреждения инфузионных реакций (ИР)

Премедикация проводится с целью снижения риска инфузионных реакций (см. таблицу 1, а также раздел «Особенности применения»). Премедикация кортикостероидами рекомендована пациентам с ФЛ и является обязательной для пациентов с ХЛЛ в первом цикле (см. таблицу 1). Премедикация перед последующими инфузиями и другие премедикации проводятся, как указано ниже.

Во время внутривенных инфузий препарата Газива® может развиваться гипотензия как симптом инфузионной реакции. В связи с этим может быть целесообразным воздержание от применения антигипертензивных препаратов за 12 часов до начала лечения, на протяжении всего времени проведения инфузии препарата Газива®, а также в течение первого часа после введения препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 1

Премедикация, которую необходимо проводить перед инфузией препарата Газива® с целью снижения риска развития ИР у пациентов с ХЛЛ и ФЛ (см. также раздел «Особенности применения»)

1 100 мг преднизона/преднизолона или 20 мг дексаметазона, или 80 мг метилпреднизолона. Гидрокортизон применять не следует, поскольку он оказался неэффективным для снижения частоты развития инфузионных реакций.

2 Например, 1000 мг ацетаминофена/парацетамола.

3 Например, 50 мг дифенгидрамина.

4 Если схема химиотерапии, содержащая кортикостероиды, применяется в тот же день, что и Газайва®, кортикостероид можно применять в виде пероральной формы, при условии его приема не менее чем за 60 минут до введения препарата Газайва®. В этом случае дополнительный внутривенный кортикостероид в качестве премедикации не требуется.

Дозировка

Хронический лимфолейкоз (в комбинации с хлорамбуцилом)

Рекомендуемая доза препарата Газайва® в комбинации с хлорамбуцилом для пациентов с ХЛЛ приведена в таблице 2.

Цикл 1

Рекомендуемая доза препарата Газайва® в комбинации с хлорамбуцилом составляет 1000 мг, вводимых в 1-й и 2-й день (или в 1-й день), 8-й день и 15-й день первого 28-дневного цикла лечения.

Необходимо подготовить 2 инфузионных пакета для проведения инфузий в 1-й и 2-й дни (100 мг на 1-й день и 900 мг на 2-й день). Если во время введения препарата из первого пакета не возникла необходимость изменять скорость или прерывать инфузию, препарат из второго пакета можно ввести в тот же день (перерыв между введениями не требуется, повторная премедикация не требуется), при условии обеспечения достаточного времени, надлежащих условий и медицинского наблюдения на протяжении всей инфузии. Если во время введения первых 100 мг препарата возникла необходимость изменить скорость или прервать инфузию, препарат из второго пакета следует вводить на следующий день.

Циклы 2–6

Рекомендуемая доза препарата Газайва® в комбинации с хлорамбуцилом составляет 1000 мг, вводимых в 1-й день каждого цикла.

Таблица 2

Доза препарата Газайва®, которую необходимо ввести в течение 6 лечебных циклов продолжительностью 28 дней каждый, для пациентов с ХЛЛ

Продолжительность лечения

Шесть лечебных циклов продолжительностью 28 дней каждый.

Отложенное или пропущенное введение

Если запланированная доза препарата Газива® не была введена, её необходимо ввести как можно скорее, не дожидаясь времени введения следующей запланированной дозы. Необходимо соблюдать запланированный интервал между введениями доз препарата Газива®.

Фолликулярная лимфома

Рекомендуемая доза препарата Газива® в комбинации с химиотерапией для пациентов с ФЛ приведена в таблице 3.

Пациенты, ранее не получавшие лечение по поводу фолликулярной лимфомы

Индукционная терапия (в комбинации с химиотерапией)

Препарат Газива® следует применять с химиотерапией следующим образом:

• шесть 28-дневных циклов в комбинации с бендамустином или
• шесть 21-дневных циклов в комбинации с циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином, преднисолоном (CHOP), после чего дополнительно 2 цикла только препарата Газива®, или
• восемь 21-дневных циклов в комбинации с циклофосфамидом, винкристином и преднизоном/преднизолоном/метилпреднизолоном (CVP).

Поддерживающая терапия

Пациенты, полностью или частично ответившие на индукционную терапию препаратом Газива® в комбинации с химиотерапией (CHOP, CVP или бендамустин), должны продолжать получать препарат Газива® в дозе 1000 мг в качестве поддерживающей монотерапии однократно каждые 2 месяца в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что наступит раньше).

Пациенты с фолликулярной лимфомой, не ответившие на лечение или с прогрессированием заболевания во время такого лечения или в течение 6 месяцев после лечения ритуксимабом или схемы, содержащей ритуксимаб

Индукционная терапия (в комбинации с бендамустином)

Препарат Газива® следует вводить в течение шести 28-дневных циклов в комбинации с бендамустином.

Поддерживающая терапия

Пациенты, полностью или частично ответившие на индукционное лечение (т.е. первые 6 циклов лечения) препаратом Газива® в комбинации с бендамустином, либо имеющие стабильное течение заболевания, должны продолжать получать препарат Газива® в дозе 1000 мг в качестве поддерживающей монотерапии однократно каждые 2 месяца в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что наступит раньше).

Таблица 3

Фолликулярная лимфома: доза препарата Газива®, назначаемая во время индукционной терапии, с последующей поддерживающей терапией

Длительность лечения

Индукционная терапия – приблизительно 6 месяцев (шесть циклов лечения препаратом Газива®, каждый продолжительностью 28 дней, в комбинации с бендамустином или восемь 21-дневных циклов в комбинации с CHOP, CVP) с последующей поддерживающей терапией каждые 2 месяца в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что наступит раньше).

Отложенное или пропущенное введение

Если запланированная доза препарата Газива® не была введена, её необходимо ввести как можно скорее, не пропуская и не ожидая времени введения следующей запланированной дозы.

Если токсичность возникает до 8-го дня цикла 1 или до 15-го дня цикла 1, что требует отсрочки лечения, дозы следует вводить после устранения токсичности. В таких случаях все последующие визиты и начало цикла 2 будут сдвинуты в соответствии с задержкой в цикле 1.

Во время поддерживающей терапии следует придерживаться исходной схемы дозирования для введения последующих доз.

Модификации дозы во время лечения (все показания)

Снижать дозы препарата Газива® не рекомендуется.

По вопросам лечения симптоматических побочных явлений (включая реакции на инфузию) см. приведённую ниже информацию, а также раздел «Особые указания».

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Для пациентов с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина [КК] 30–89 мл/мин) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность применения препарата Газива® у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин) не изучались (см. раздел «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Безопасность и эффективность применения препарата Газива® у пациентов с нарушением функции печени не изучались. Конкретные рекомендации по дозе предоставить невозможно.

Способ введения

Препарат Газива® предназначен для внутривенного введения. После разведения препарат вводят в виде внутривенной инфузии через инфузионную систему. Препарат Газива® нельзя вводить внутривенно в виде быстрой инъекции или болюсно.

Инструкции по разведению

Раствор препарата Газива® должен готовить медицинский работник, соблюдая правила асептики. Не взбалтывать флакон. Для приготовления препарата Газива® к введению используют стерильную иглу и шприц.

Циклы 2–6 при ХЛЛ и все циклы при ФЛ

Набирают 40 мл концентрата из флакона и разводят в инфузионном пакете из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефина (не-ПВХ), содержащем раствор натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9 %).

Цикл 1 при ХЛЛ

Для дифференциации двух инфузионных пакетов для начальной дозы 1 000 мг рекомендуется использовать пакеты разного размера, чтобы отличить дозу 100 мг для 1-го дня цикла 1 и дозу 900 мг для 1-го дня (продолжение) или 2-го дня цикла 1. Для приготовления 2 инфузионных пакетов набирают 40 мл концентрата из флакона и разводят 4 мл в 100 мл инфузионного пакета из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефина (не-ПВХ), а оставшиеся 36 мл – в 250 мл инфузионного пакета из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефина (не-ПВХ) (в обоих пакетах содержится раствор натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9 %)). Каждый инфузионный пакет чётко маркируют. Условия хранения инфузионных пакетов см. в разделе «Особые указания».

Таблица 4

Не применять другие растворители, такие как раствор глюкозы (5 %) (см. раздел «Несовместимость»).

Пакет необходимо осторожно перевернуть несколько раз для перемешивания раствора, но следует избегать чрезмерного пенообразования. Разведённый раствор нельзя взбалтывать или замораживать.

Парентеральные лекарственные средства перед введением необходимо визуально проверять на наличие твёрдых частиц и изменение цвета.

Не установлено несовместимости между препаратом Газива® в концентрациях от 0,4 мг/мл до 20,0 мг/мл после разведения в растворе натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9 %) и:

• пакетами из ПВХ, полиэтилена (ПЭ), полипропилена или полиолефина;
• системами для инфузий из ПВХ, полиуретана (ПУР) или ПЭ;
• дополнительными встроенными фильтрами с контактными поверхностями из полиэфирсульфона (PES), 3-ходовым инфузионным клапаном из поликарбоната (ПК) и катетерами, изготовленными из полиэфируретана (PEU).

Особенности хранения готового раствора

Химическая и физическая стабильность препарата после разведения в растворе натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9 %) до концентрации от 0,4 мг/мл до 20 мг/мл была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °С, а также в течение последующих 48 часов (включая время инфузии) при температуре ≤ 30 °С.

С микробиологической точки зрения приготовленный инфузионный раствор следует использовать немедленно. Если раствор не используется сразу, то срок и условия хранения препарата являются ответственностью пользователя. Как правило, срок хранения не должен превышать 24 часа при температуре 2–8 °C при условии, что процедура разведения проводилась в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Любое неиспользованное лекарственное средство и его отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Инструкции по скорости инфузии приведены в таблицах 5, 6.

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)

Таблица 5

ХЛЛ: стандартная скорость инфузии при отсутствии ИР/реакций гиперчувствительности и рекомендации в случае развития ИР во время предыдущей инфузии

Фолликулярная лимфома (ФЛ)

Препарат Газива® следует вводить путем инфузии со стандартной скоростью в цикле 1 (см. таблицу 6). Пациентам, у которых не возникли инфузионные реакции ≥ 3 степени во время цикла 1, препарат Газива® можно вводить путем инфузии короткой продолжительности (в течение приблизительно 90 минут), начиная с цикла 2 (см. таблицу 7).

Таблица 6

ФЛ: стандартная скорость инфузии и рекомендации при развитии ИР во время предыдущей инфузии

Таблица 7

ФЛ: инфузия короткой продолжительности и рекомендации в случае возникновения инфузионных реакций во время предыдущей инфузии

Контроль инфузионных реакций (все показания)

Для контроля ИР возможно придется временно прервать инфузию, уменьшить скорость инфузии или отменить лечение препаратом Газива®, как указано ниже (см. также раздел «Особенности применения»).

• Реакции 4-й степени (угрожающие жизни): инфузию следует прекратить и окончательно отменить лечение препаратом.
• Реакции 3-й степени (тяжелые): инфузию следует временно прекратить и провести симптоматическую терапию. После исчезновения симптомов инфузию можно возобновить, но со скоростью, не превышающей половины от предыдущей (т.е. скорости, при которой возникли ИР), и постепенно увеличивать скорость инфузии с интервалами, разрешенными для данной лечебной дозы (см. таблицы 5–7). Пациентам с ХЛЛ, получающим дозу 1-го дня (цикл 1), разделенную на 2 дня, скорость инфузии в 1-й день можно возобновить до 25 мг/ч через 1 час, но далее не увеличивать. Инфузию следует прекратить и окончательно отменить лечение препаратом, если у пациента повторно возникает ИР 3-й степени.
• Реакции 1–2-й степени (легкой или средней тяжести): необходимо уменьшить скорость инфузии и провести симптоматическое лечение. После исчезновения симптомов инфузию можно возобновить и, если у пациента не возникают другие симптомы ИР, постепенно увеличивать скорость инфузии с интервалами, разрешенными для данной лечебной дозы (см. таблицы 5–7). Пациентам с ХЛЛ, получающим дозу 1-го дня (цикл 1), разделенную на 2 дня, скорость инфузии в 1-й день можно возобновить до 25 мг/ч через 1 час, но далее не увеличивать.

Контроль инфузионных реакций, возникших во время инфузии короткой продолжительности

• 4-й степени (угрожающие жизни): необходимо прекратить инфузию и навсегда отменить терапию.
• 3-й степени (тяжелые): необходимо временно прекратить инфузию и провести симптоматическое лечение. После исчезновения симптомов инфузию можно возобновить со скоростью, не превышающей половины от предыдущей скорости (скорости инфузии, при которой возникли инфузионные реакции), и не более 400 мг/час.

Если у пациента возникла вторая инфузионная реакция 3-й степени после возобновления инфузии, необходимо прекратить инфузию и навсегда отменить терапию. Если пациент смог завершить инфузию без дальнейших инфузионных реакций 3-й степени, следующую инфузию необходимо проводить со скоростью, не превышающей стандартную.

• 1–2-й степени (от легкой до средней степени тяжести): необходимо уменьшить скорость инфузии и провести симптоматическое лечение. Инфузию можно продолжить после исчезновения симптомов и, если у пациента не возникают какие-либо симптомы инфузионных реакций, возобновлять скорость инфузии с шагами и интервалами в соответствии с дозой лечения (см. таблицы 6, 7).

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Газива® у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Опыт наблюдений передозировки препарата у людей отсутствует. В клинических исследованиях препарата Газива® пациентам вводили дозы от 50 мг до 2 000 мг/инфузию включительно. Частота и интенсивность побочных реакций, о которых сообщалось в этих исследованиях, явно не зависели от дозы.

Если у пациента возникает передозировка, необходимо немедленно прервать или сократить инфузию и тщательно наблюдать за состоянием пациента. Следует помнить о необходимости регулярного контроля формулы крови и о повышенном риске инфекций, если у пациента наблюдается снижение числа В-лимфоцитов.

Побочные реакции

Побочные реакции (ПР), выявленные в клинических исследованиях, были зарегистрированы во время индукционной, поддерживающей терапии и последующего наблюдения пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой (иНХЛ), включая фолликулярную лимфому (ФЛ); а также в ходе лечения и последующего наблюдения пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) в трёх основных клинических исследованиях:

• BO21004/CLL11 (N = 781): пациенты с ранее не леченным ХЛЛ;
• BO21223/GALLIUM (N = 1390): пациенты с ранее не леченной иНХЛ (86 % пациентов имели ФЛ);
• GAO4753g/GADOLIN (N = 409): пациенты с иНХЛ (81 % пациентов имели ФЛ), у которых не было ответа на лечение или заболевание прогрессировало во время лечения или в течение 6 месяцев после завершения терапии ритуксимабом или комбинированной терапии с ритуксимабом.

В этих исследованиях изучалось применение препарата Газиа® в комбинации с хлорамбуцилом при ХЛЛ и с бендамустином, CHOP или CVP с последующей поддерживающей терапией препаратом Газиа® при иНХЛ. В исследованиях BO21223/GALLIUM и GAO4753g/GADOLIN отбирались пациенты с иНХЛ, включая ФЛ. Поэтому для предоставления наиболее полной информации о безопасности анализ представленных ПР был проведён для всей исследуемой популяции (т.е. иНХЛ).

Частота возникновения ПР определялась следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных). В пределах каждой группы по частоте нежелательные реакции приведены в порядке убывания их тяжести.

Ниже приведены все ПР, включая те, которые наблюдались в базовых исследованиях (BO21004/CLL11, BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) и возникали с большей частотой (разница ≥ 2 %), чем в соответствующей группе сравнения, по крайней мере в одном из базовых исследований у:

• пациентов с ХЛЛ, получавших препарат Газиа® и хлорамбуцил, по сравнению с пациентами, получавшими только хлорамбуцил или ритуксимаб с хлорамбуцилом (исследование BO21004/CLL11);
• пациентов с ранее не леченной иНХЛ, получавших препарат Газиа® и химиотерапию (бендамустин, CHOP, CVP) с последующей поддерживающей терапией препаратом Газиа® у пациентов с ответом на лечение, по сравнению с пациентами, получавшими ритуксимаб и химиотерапию с последующей поддерживающей терапией ритуксимабом у пациентов с ответом (исследование BO21223/GALLIUM);
• пациентов с иНХЛ без ответа на лечение или с прогрессированием заболевания во время терапии или в течение 6 месяцев после завершения лечения ритуксимабом или схемы лечения, включающей ритуксимаб, которые получали препарат Газиа® и бендамустин с последующей поддерживающей терапией препаратом Газиа® у некоторых пациентов, по сравнению с пациентами, получавшими только бендамустин (исследование GAO4753g/GADOLIN).

Частота указанных ПР (все степени тяжести и степени 3–5) является наивысшей частотой ПР, сообщённой в любом из трёх исследований.

Ниже приведён обзор ПР у пациентов#, получавших препарат Газиа® и химиотерапию*.

Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции верхних дыхательных путей, синусит§, инфекции мочевыводящих путей, пневмония§, опоясывающий герпес§, назофарингит; часто – герпес полости рта, ринит, фарингит, лёгочные инфекции, грипп; инфекции мочевыводящих путей, пневмония, лёгочные инфекции, инфекции верхних дыхательных путей, синусит, опоясывающий герпес (степени тяжести 3–5†); нечасто – реактивация гепатита В; назофарингит, ринит, грипп, герпес полости рта (степени тяжести 3–5†).

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточнённые (включая кисты и полипы): часто – плоскоклеточный рак кожи (включая степени тяжести 3–5†), базальноклеточный рак (включая степени тяжести 3–5†).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – нейтропения§ (включая степени тяжести 3–5†), тромбоцитопения (включая степени тяжести 3–5†), анемия, лейкопения; часто – фебрильная нейтропения (включая степени тяжести 3–5†), анемия (степени тяжести 3–5†), лейкопения (степени тяжести 3–5†); нечасто – синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания (сообщалось о синдроме диссеминированного внутрисосудистого свёртывания (ДВС), включая летальные случаи, в клинических исследованиях и при постмаркетинговом наблюдении у пациентов, получавших препарат Газиа® (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения метаболизма и питания: часто – синдром лизиса опухоли (включая степени тяжести 3–5†), гиперурикемия, гипокалиемия (включая степени тяжести 3–5†); нечасто – гиперурикемия (степени тяжести 3–5†).

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – головная боль (все степени тяжести); нечасто – головная боль (степени тяжести 3–5†); частота неизвестна – прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.

Психические расстройства: очень часто – бессонница; часто – депрессия, тревога (все степени тяжести); нечасто – бессонница, депрессия, тревога (степени тяжести 3–5†).

Нарушения со стороны сердца: часто – фибрилляция предсердий (включая степени тяжести 3–5†).

Нарушения со стороны сосудистой системы: часто – артериальная гипертензия (включая степени тяжести 3–5†).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – кашель§; часто – заложенность носа, ринорея, боль в орофарингеальном участке; нечасто – кашель, боль в орофарингеальном участке (степени тяжести 3–5†).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, запор§ (все степени тяжести); часто – диспепсия, геморрой, перфорация желудочно-кишечного тракта (все степени тяжести), диарея (степени тяжести 3–5†); нечасто – запор (степени тяжести 3–5†), геморрой (степени тяжести 3–5†).

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – алопеция, зуд (все степени тяжести); часто – экзема (все степени тяжести); нечасто – зуд (степени тяжести 3–5†).

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто – артралгия§, боль в спине, боль в конечностях; часто – костно-мышечная боль в груди, боль в костях, боль в конечностях (степени тяжести 3–5†); нечасто (степени тяжести 3–5†) – артралгия, боль в спине, костно-мышечная боль в груди, боль в костях.

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы: часто – дизурия, недержание мочи; нечасто (степени тяжести 3–5†) – дизурия, недержание мочи.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто – повышение температуры тела, астения, слабость; часто – боль в груди; повышение температуры тела (степени тяжести 3–5†), астения (степени тяжести 3–5†), слабость (степени тяжести 3–5†); нечасто – боль в груди (степени тяжести 3–5†).

Расстройства иммунной системы: редко – синдром высвобождения цитокинов**

Нарушения, выявленные при обследованиях: часто – снижение числа лейкоцитов, снижение числа нейтрофилов (включая степени тяжести 3–5†), увеличение массы тела; нечасто – гипогаммаглобулинемия.

Травмы, отравления и осложнения процедур: очень часто – инфузионные реакции (ИР) (включая степени тяжести 3–5†).

Приведены только реакции с наибольшей частотой, наблюдавшиеся в исследованиях (на основе исследований BO21004/ранее не леченная ХЛЛ, BO21223/ранее не леченная распространённая иНХЛ и GAO4753g/иНХЛ, рефрактерная к ритуксимабу).

† Побочные реакции степени тяжести 5 наблюдалась с разницей ≥ 2 % между группами лечения.

Химиотерапия: хлорамбуцил при ХЛЛ; бендамустин, CHOP, CVP при иНХЛ, включая ФЛ.

§ Также наблюдалось во время поддерживающей терапии с частотой, по крайней мере на 2 % выше в группе применения препарата Газиа® (BO21223).

** На основании данных клинических испытаний у пациентов с ФЛ и ХЛЛ.

Профиль побочных реакций у пациентов с ФЛ был сопоставим с таким в общей популяции иНХЛ в обоих исследованиях.

Инфузионные реакции

Наиболее частыми (≥ 5 %) симптомами, ассоциированными с инфузионными реакциями, были: тошнота, рвота, диарея, головная боль, головокружение, слабость, озноб, повышение температуры, артериальная гипотензия, приливы, артериальная гипертензия, тахикардия, одышка и дискомфорт в грудной клетке. Также сообщалось о таких респираторных симптомах, как бронхоспазм, раздражение гортани и горла, свистящее дыхание, отёк гортани, и кардиологических симптомах, таких как фибрилляция предсердий (см. раздел «Особенности применения»).

Хронический лимфолейкоз

Частота развития ИР была выше в группе применения препарата Газиа® с хлорамбуцилом по сравнению с группой применения ритуксимаба с хлорамбуцилом. Частота ИР составила 66 % при инфузии первых 1 000 мг препарата Газиа® (у 20 % пациентов развивались ИР степени 3–4). В целом, ИР, приведшие к отмене препарата Газиа®, возникли у 7 % пациентов. Частота ИР при последующих инфузиях составила 3 % для второй дозы 1 000 мг и 1 % — далее. За исключением инфузий первых 1 000 мг в цикле 1, ИР степени 3–5 после последующих доз не возникали.

У пациентов, которым проводились рекомендованные меры профилактики инфузионных реакций, как описано в разделе «Способ применения и дозы», наблюдалось снижение частоты развития инфузионных реакций всех степеней. Частота развития инфузионных реакций степени 3–4 (наблюдавшихся у относительно небольшого числа пациентов) была одинаковой до и после проведения профилактических мер.

Индолентная неходжкинская лимфома, включая фолликулярную лимфому

ИР степени 3–4 возникли у 12 % пациентов. В цикле 1 общая частота инфузионных реакций была выше у пациентов, получавших препарат Газиа® и химиотерапию, по сравнению с пациентами группы сравнения. У пациентов, получавших лечение препаратом Газиа® и химиотерапию, частота инфузионных реакций была наибольшей в день 1 и постепенно снижалась с последующими инфузиями. Эта тенденция к снижению продолжалась во время поддерживающей терапии только препаратом Газиа®. После цикла 1 частота инфузионных реакций при последующих инфузиях была сопоставимой в группе лечения препаратом Газиа® и группе сравнения. В целом у 4 % пациентов возникали инфузионные реакции, приводившие к отмене препарата Газиа®.

Инфузия короткой продолжительности у пациентов с фолликулярной лимфомой

В исследовании MO40597, в котором изучалась безопасность применения инфузии короткой продолжительности, у большей части пациентов возникали инфузионные реакции любой степени тяжести в цикле 2 по сравнению с долей пациентов, у которых возникали инфузионные реакции после стандартной инфузии в цикле 2 в исследовании BO21223 (10/99 [10,1 %] против 23/529 [4,3 %] соответственно; инфузионные реакции, оценённые исследователем как связанные с любым компонентом исследуемой терапии). Ни у одного пациента не развивались инфузионные реакции ≥ 3 степени после инфузии короткой продолжительности в цикле 2 в исследовании MO40597; у 3/529 (0,6 %) пациентов возникли инфузионные реакции ≥ 3 степени в цикле 2 в исследовании BO21223. Симптомы и признаки инфузионных реакций были схожими в обоих исследованиях.

Инфузионные реакции, наблюдавшиеся в исследовании MO40597/GAZELLE, приведены в таблице 8.

Таблица 8

Исследование MO40597/GAZELLE, инфузия короткой продолжительности: инфузионные реакцииa в зависимости от цикла лечения (популяция, оцениваемая по безопасности)

Ц – цикл; CTCAE – критерии оценки степени тяжести нежелательных явлений; ИР – инфузионная реакция.

a Инфузионные реакции определялись как любое явление, возникшее во время или в течение 24 часов после завершения инфузии исследуемого лечения и по оценке исследователя связанное с любым компонентом терапии.

b Ц1 состоит из трёх инфузий, которые вводились со стандартной скоростью с интервалом один раз в неделю.

c Пациенты получали инфузию короткой продолжительности с Ц2. Знаменатель для Ц2 и последующих циклов представляет число пациентов, получавших инфузию короткой продолжительности в ходе данного цикла.

d Пациенты, которые получали бендамустин в цикле 1 день 2.

Нейтропения и инфекции

Хронический лимфолейкоз

Частота развития нейтропении была выше в группе применения препарата Газива® с хлорамбуцином (41 %) по сравнению с группой применения ритуксимаба с хлорамбуцином, при этом нейтропения исчезала спонтанно или благодаря применению гранулоцитарных колониестимулирующих факторов. Частота инфекций составляла 38 % в группе препарата Газива® плюс хлорамбуцин и 37 % — в группе ритуксимаба плюс хлорамбуцин (случаи 3–5-й степени наблюдалась у 12 % и 14 % соответственно, о летальных исходах сообщалось менее чем в 1 % случаев в обеих группах лечения). Также сообщалось о случаях длительной нейтропении (2 % — в группе применения препарата Газива® с хлорамбуцином и 4 % — в группе применения ритуксимаба с хлорамбуцином) и поздней нейтропении (16 % — в группе применения препарата Газива® с хлорамбуцином и 12 % — в группе применения ритуксимаба с хлорамбуцином) (см. раздел «Особенности применения»).

Индолентная неходжкинская лимфома, включая фолликулярную лимфому

Частота нейтропении 1–4 степени тяжести была выше в группе лечения препаратом Газива® с химиотерапией, чем в группе сравнения, с повышенным риском в течение индукционного периода (50 %). Частота длительной нейтропении и поздней нейтропении составляла 3 % и 8 % соответственно. Частота инфекции составляла 81 % в группе лечения препаратом Газива® с химиотерапией (реакции 3–5 степени тяжести наблюдались у 22 % пациентов, а явления с летальным исходом наблюдались у 3 % пациентов). Пациенты, которые получали профилактику гранулоцитарным колониестимулирующим фактором, имели более низкую частоту возникновения реакций 3–5 степени тяжести (см. раздел «Особенности применения»).

Инфузия короткой продолжительности у пациентов с фолликулярной лимфомой

В исследовании MO40597, в котором изучалась безопасность инфузии короткой продолжительности, о нейтропении сообщалось как о нежелательном явлении у большей доли пациентов по сравнению с исследованием BO21223, в котором пациенты получали инфузию стандартной продолжительности (соответственно 69/113 [61,1 %] против 247/595 [41,5 %] в течение периода индукционного лечения). Средние значения и диапазон числа нейтрофилов были схожими в обоих исследованиях в каждой временной точке. О фебрильной нейтропении сообщалось у схожей доли пациентов в исследованиях MO40597 и BO21223 (6/113 [5,3 %] против 31/595 [5,2 %] соответственно). О инфекции сообщалось реже в исследовании MO40597, чем в исследовании BO21223 (45/113 [39,8 %] против 284/595 [47,7 %] соответственно).

Тромбоцитопения и геморрагические события

Хронический лимфолейкоз

Частота развития тромбоцитопении была выше в группе применения препарата Газива® с хлорамбуцином (16 %) по сравнению с группой применения ритуксимаба с хлорамбуцином (7 %), особенно в течение первого цикла. У 4 % пациентов, получавших комбинацию препарата Газива® плюс хлорамбуцин, развилась острая тромбоцитопения (возникшая в течение первых 24 часов после инфузии препарата Газива®) (см. раздел «Особенности применения»). Общая частота геморрагических явлений в группе лечения препаратом Газива® и в группе лечения ритуксимабом была схожей. Количество летальных геморрагических событий было сбалансировано между группами лечения; однако у пациентов, получавших препарат Газива®, все эти явления возникали только в цикле 1. О тромбоцитопении 5 степени тяжести не сообщалось. Чёткая связь между тромбоцитопенией и геморрагическими явлениями не установлена.

Индолентная неходжкинская лимфома, включая фолликулярную лимфому

Частота тромбоцитопении составляла 15 %. Тромбоцитопения чаще возникала в цикле 1 в группе лечения препаратом Газива® с химиотерапией. Тромбоцитопения, возникающая в течение или через 24 часа после окончания инфузии (острая тромбоцитопения), чаще наблюдалась у пациентов группы лечения препаратом Газива® с химиотерапией, чем в группе сравнения. Частота геморрагических событий была схожей во всех группах лечения. Геморрагические события 3–5 степени тяжести наблюдались у 12 % и 4 % пациентов соответственно. Несмотря на то, что геморрагические события с летальным исходом возникали менее чем у 1 % пациентов, ни одной побочной реакции с летальным исходом в цикле 1 не возникло.

Инфузия короткой продолжительности у пациентов с фолликулярной лимфомой

В исследовании MO40597, в котором изучалась безопасность инфузии короткой продолжительности, о тромбоцитопении сообщалось как о нежелательном явлении у большей доли пациентов по сравнению с исследованием BO21223, в котором пациенты получали инфузию стандартной продолжительности (соответственно 21/113 [28,6 %] против 63/595 [10,6 %] в течение периода индукционного лечения). Средние значения и диапазон числа тромбоцитов были схожими в обоих исследованиях в каждой временной точке. Ни одно явление тромбоцитопении, сообщённое в исследовании MO40597, не ассоциировалось с кровотечением.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Хронический лимфолейкоз

В базовом исследовании BO21004/CLL11 46 % (156 из 336) пациентов с ХЛЛ, получавших комбинацию Газива® плюс хлорамбуцин, составляли лица в возрасте старше 75 лет (медиана возраста – 74 года). У этих пациентов развивались более серьёзные побочные явления и чаще возникали явления, приводящие к смерти, чем у пациентов в возрасте до 75 лет.

Индолентная неходжкинская лимфома, включая фолликулярную лимфому

В базовых исследованиях при иНХЛ (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) у пациентов в возрасте от 65 лет возникали более серьёзные побочные реакции, приводящие к прекращению участия в исследовании или к смерти, чем у пациентов в возрасте до 65 лет.

Нарушение функции почек

Хронический лимфолейкоз

В базовом исследовании BO21004/CLL11 у 27 % (90 из 336) пациентов, получавших лечение по схеме Газива® плюс хлорамбуцин, наблюдалась почечная недостаточность средней степени тяжести (клиренс креатинина < 50 мл/мин). У этих пациентов наблюдались более серьёзные побочные явления и побочные явления, приведшие к смерти, чем у пациентов с клиренсом креатинина ≥ 50 мл/мин (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Фармакокинетика»). Пациенты с клиренсом креатинина < 30 мл/мин были исключены из исследования.

Индолентная неходжкинская лимфома, включая фолликулярную лимфому

В базовых исследованиях при иНХЛ (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) 5 % (35 из 698) и 7 % (14 из 204) пациентов соответственно, получавших лечение препаратом Газива®, имели нарушение функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина < 50 мл/мин). У этих пациентов наблюдались более серьёзные побочные реакции 3–5 степени тяжести и побочные реакции, приведшие к прекращению участия в исследовании (только пациенты в исследовании BO21223), чем у пациентов с клиренсом креатинина ≥ 50 мл/мин (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»). Пациенты с клиренсом креатинина < 40 мл/мин были исключены из исследований.

Дополнительная информация о безопасности из опыта клинических исследований

Ухудшение имеющихся кардиологических заболеваний

У пациентов, получавших лечение препаратом Газива®, наблюдались случаи развития аритмии (такие как фибрилляция предсердий и тахиаритмия), стенокардии, острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности (см. раздел «Побочные реакции»). Эти явления могут развиваться как составная часть ИР и заканчиваться летально.

Лабораторные отклонения

Вскоре после завершения первой инфузии препарата Газива® наблюдалось транзиторное повышение активности печеночных ферментов (аспартатаминотрансферазы [АСТ], аланинаминотрансферазы [АЛТ], щелочной фосфатазы).

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре от 2 до 8 ºС в оригинальной упаковке с целью защиты от света. Не замораживать.

Несовместимость.

Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 40 мл в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария