ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Gaziva® (Gazyva®)

Composizione:

Principio attivo: obinutuzumab;

1 flaconcino contiene 1000 mg di obinutuzumab, corrispondente a una concentrazione di 25 mg/ml prima della diluizione;

Eccipienti: L-istidina; cloridrato di L-istidina monoidrato; trealosio diidrato; polossamero 188; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Proprietà fisico-chimiche principali: liquido.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antineoplastici. Anticorpi monoclonali e coniugati di anticorpi con farmaci. Inibitori del CD20 (cluster di differenziazione 20).

Codice ATC L01F A03.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Obinutuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato anti-CD20 di tipo II, sottoclasse IgG1, ottenuto mediante umanizzazione dell'anticorpo murino parentale B-Ly1 e prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante in una linea cellulare di ovaio del criceto cinese.

Meccanismo d'azione

Obinutuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante anti-CD20 di tipo II, isotipo IgG1, ottenuto mediante ingegnerizzazione glicidica. Esso si lega specificamente al loop extracellulare dell'antigene transmembrana CD20 sulla superficie dei linfociti B maturi e pre-B benigni e maligni, ma non sulla superficie delle cellule staminali ematopoietiche, dei linfociti pre-B, delle cellule plasmatiche normali o di altri tessuti normali. L'ingegnerizzazione glicidica della regione Fc di obinutuzumab determina un'affinità maggiore dei recettori FcɣRIII per le cellule effettrici immunitarie, come le cellule natural killer (NK), i macrofagi e i monociti, rispetto agli anticorpi non sottoposti ad ingegnerizzazione glicidica.

Negli studi preclinici, obinutuzumab induce la morte cellulare diretta e media la citotossicità cellulare dipendente dagli anticorpi (ADCC) e il fagocitosi cellulare dipendente dagli anticorpi (ADCP) grazie al reclutamento di cellule effettrici immunitarie FcɣRIII-positivi. Inoltre, in vivo, obinutuzumab media una citotossicità dipendente dal complemento (CDC) di grado lieve. Rispetto agli anticorpi di tipo I, obinutuzumab, un anticorpo di tipo II, mostra una maggiore capacità di indurre la morte cellulare diretta, accompagnata da una riduzione del livello di CDC a dosi equivalenti. Obinutuzumab, essendo un anticorpo sottoposto ad ingegnerizzazione glicidica, mostra una maggiore citotossicità cellulare dipendente dagli anticorpi (ADCC) e fagocitosi (ADCP, fagocitosi cellulare dipendente dagli anticorpi) rispetto agli anticorpi non sottoposti ad ingegnerizzazione glicidica, a dosi equivalenti. In modelli animali, obinutuzumab media un potente esaurimento dei linfociti B e un'efficacia antitumorale.

In uno studio clinico fondamentale su pazienti con LLC (BO21004/CLL11), nell'91% (40 su 44) dei pazienti valutabili trattati con il medicinale Gaziva®, si è osservato un esaurimento dei linfociti B (definito come riduzione del numero di linfociti B CD19+ < 0,07 × 109/l) alla fine del periodo di trattamento; tale esaurimento è persistito nei primi 6 mesi del periodo di osservazione successiva. Il recupero dei linfociti B è stato osservato nel 35% (14 su 40) dei pazienti senza progressione della malattia e nel 13% (5 su 40) dei pazienti con progressione della malattia durante il periodo di osservazione di 12-18 mesi.

In uno studio clinico fondamentale su pazienti con NHL indolente (GAO4753/GADOLIN), nel 97% (171 su 176) dei pazienti valutati e trattati con il medicinale Gaziva®, si è osservata una deplezione delle cellule B alla fine del periodo di trattamento e nel 97% (61 su 63) la deplezione è stata osservata per un periodo superiore a 6 mesi dopo l'ultima dose. Il recupero del livello delle cellule B è stato osservato durante il periodo di osservazione di 12-18 mesi nell'11% (5 su 46) dei pazienti valutati.

Farmacocinetica.

Per analizzare i dati farmacocinetici (PK) di 469 pazienti con linfoma non-Hodgkin indolente (iNHL), 342 pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC) e 130 pazienti con linfoma B a grandi cellule diffuso, arruolati in studi di Fase I, II e III in cui ricevevano solo obinutuzumab o obinutuzumab in combinazione con chemioterapia, è stata costruita una modellistica farmacocinetica di popolazione.

Assorbimento

Obinutuzumab viene somministrato per via endovenosa, pertanto il concetto di assorbimento non è applicabile. Non sono stati condotti studi in cui obinutuzumab fosse somministrato con altre modalità. Secondo il modello PK di popolazione, dopo l'infusione nel giorno 1 del ciclo 6, la mediana calcolata di Cmax nei pazienti con LLC è stata di 465,7 µg/ml e il valore di AUC(τ) è stato di 8961 µg•giorni/ml; nei pazienti con iNHL, la mediana calcolata di Cmax è stata di 539,3 µg/ml e il valore di AUC(τ) è stato di 10956 µg•giorni/ml.

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione del compartimento centrale (2,98 l nei pazienti con LLC e 2,97 l nei pazienti con iNHL) corrisponde approssimativamente al volume plasmatico, indicando che la distribuzione è prevalentemente limitata al plasma e al liquido interstiziale.

Biotrasformazione

Il metabolismo di obinutuzumab non è stato studiato direttamente. Gli anticorpi vengono eliminati principalmente tramite catabolismo.

Eliminazione

La clearance di obinutuzumab è stata di circa 0,11 l/giorno nei pazienti con LLC e di 0,08 l/giorno nei pazienti con iNHL, con una t½ mediana di eliminazione di 26,4 giorni nei pazienti con LLC e di 36,8 giorni nei pazienti con iNHL. L'eliminazione di obinutuzumab avviene attraverso due vie parallele che descrivono la clearance: una via lineare e una via non lineare che varia nel tempo. All'inizio del trattamento prevale la via non lineare variabile nel tempo, che rappresenta il principale percorso di clearance. Con il proseguimento del trattamento, prevale la via lineare di clearance. Ciò indica un processo di distribuzione mediato dal target (TMDD), in cui l'eccesso iniziale di cellule CD20 determina una rapida rimozione di obinutuzumab dalla circolazione. Tuttavia, una volta che la maggior parte delle cellule CD20 si è legata a obinutuzumab, l'impatto del fenomeno TMDD sulla farmacocinetica si riduce al minimo.

Relazione farmacocinetica-farmacodinamica

Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha evidenziato che il sesso è una covariata che spiega parte della variabilità tra pazienti, poiché negli uomini la clearance allo stato stazionario (CLss) è maggiore del 22% e il volume di distribuzione (V) del 19%. Tuttavia, i risultati dell'analisi di popolazione hanno dimostrato che le differenze nell'esposizione non sono significative (durante il ciclo 6 di trattamento nei pazienti con LLC, le mediane calcolate di AUC e Cmax sono state rispettivamente di 11282 µg•giorni/ml e 578,9 µg/ml nelle donne e di 8451 µg•giorni/ml e 432,5 µg/ml negli uomini; nei pazienti con iNHL, AUC e Cmax sono state rispettivamente di 13172 µg•giorni/ml e 635,7 µg/ml nelle donne e di 9769 µg•giorni/ml e 481,3 µg/ml negli uomini), indicando che non è necessaria alcuna correzione posologica in base al sesso del paziente.

Pazienti anziani

L'analisi farmacocinetica di popolazione di obinutuzumab ha mostrato che l'età del paziente non influenza la farmacocinetica di obinutuzumab. Non sono state osservate differenze statisticamente significative nella farmacocinetica di obinutuzumab tra pazienti di età < 65 anni (n = 375), pazienti di età compresa tra 65 e 75 anni (n = 265) e pazienti di età > 75 anni (n = 171).

Bambini

Non sono stati condotti studi sulla farmacocinetica di obinutuzumab nei bambini.

Alterazioni della funzionalità renale

L'analisi farmacocinetica di popolazione di obinutuzumab ha mostrato che la clearance della creatinina non influenza la farmacocinetica di obinutuzumab. La farmacocinetica di obinutuzumab nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina (CrCl) 50–89 ml/min, n = 464) e moderata (CrCl da 30 a 49 ml/min, n = 106) è risultata simile a quella dei pazienti con funzionalità renale normale (CrCl ≥ 90 ml/min, n = 383). I dati sui parametri farmacocinetici nei pazienti con compromissione renale grave (CrCl 15–29 ml/min) sono limitati (n = 8), pertanto non è possibile fornire raccomandazioni sulla correzione della dose.

Alterazioni della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi farmacocinetici ufficiali con pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Leucemia linfatica cronica (LLC)

Gaziva® in associazione con clorambucile è indicato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfatica cronica che non hanno ricevuto in precedenza trattamento e che presentano comorbidità che rendono impossibile l’impiego di terapie a base di fludarabina alle dosi complete.

Linforoma follicolare (LF)

Gaziva® in associazione con chemioterapia seguita da trattamento di mantenimento con Gaziva® in caso di risposta ottenuta è indicato per il trattamento di pazienti con linforoma follicolare avanzato non precedentemente trattato.

Gaziva® in associazione con bendamustina seguita da trattamento di mantenimento con Gaziva® è indicato per il trattamento di pazienti con linforoma follicolare che non hanno risposto al trattamento con rituximab o a una terapia combinata contenente rituximab, oppure nei quali la malattia è progredita durante o entro 6 mesi dal trattamento con rituximab o con una terapia combinata contenente rituximab.

Controindicazioni.

Reazioni di ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi eccipiente.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi specifici di interazione con altri medicinali; tuttavia, sono stati effettuati alcuni studi di interazione tra Gaziva® e bendamustina, il regime CHOP, fludarabina e ciclofosfamide (FC) e clorambucile. Non può essere escluso il rischio di interazioni con altri medicinali somministrati contemporaneamente.

Interazioni farmacocinetiche

Obinutuzumab non è un substrato, inibitore né induttore degli enzimi del citocromo P450 (CYP450), delle uridina difosfato glucuroniltransferasi (UGT) né dei trasportatori come la glicoproteina P. Per questa ragione, non sono attese interazioni farmacocinetiche con medicinali metabolizzati da questi sistemi enzimatici.

L’uso concomitante di Gaziva® non influenza la farmacocinetica di bendamustina, FC, clorambucile o dei singoli componenti del regime CHOP. Inoltre, non è stato osservato alcun effetto evidente di bendamustina, FC, clorambucile o CHOP sulla farmacocinetica di Gaziva®.

Interazioni farmacodinamiche

Non è raccomandata la vaccinazione con vaccini virali vivi durante il trattamento e fino al ripristino dei livelli di linfociti B, a causa dell’effetto immunosoppressivo di obinutuzumab (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»).

L’associazione di obinutuzumab con clorambucile, bendamustina, CHOP o CVP può aumentare il rischio di neutropenia (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»).

Caratteristiche di impiego.

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, nella documentazione medica del paziente deve essere chiaramente e inequivocabilmente indicato il nome commerciale e il numero di lotto del medicinale somministrato.

Sulla base dell’analisi di un sottogruppo di pazienti precedentemente non trattati con linfoma follicolare, l’efficacia nei pazienti con basso rischio (0–1) secondo il punteggio FLIPI non è attualmente definitivamente chiarita. Nella scelta della terapia per questi pazienti, occorre attentamente considerare il profilo complessivo di sicurezza del medicinale Gaziva® e della chemioterapia, nonché le caratteristiche individuali del paziente.

Reazioni da infusione (RI)

Tra gli effetti indesiderati (EI) nei pazienti trattati con Gaziva®, le reazioni da infusione sono state le più frequenti, verificandosi principalmente durante l’infusione dei primi 1 000 mg del medicinale. Le reazioni da infusione possono essere correlate al sindrome da rilascio di citochine, anch’esso osservato nei pazienti trattati con Gaziva®. Nei pazienti con LLC che hanno ricevuto misure preventive combinate contro le reazioni da infusione (appropriato glucocorticoide, analgesico/antipiretico orale, sospensione del farmaco antipertensivo la mattina del giorno della prima infusione e somministrazione della dose del giorno 1 del ciclo 1 in due giorni), come descritto nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia», si è osservata una riduzione della frequenza delle RI di qualsiasi grado. La frequenza delle RI di grado 3–4 (dati basati su un numero relativamente ridotto di pazienti) è stata simile prima e dopo l’adozione delle misure preventive. È necessario adottare misure preventive per ridurre la frequenza delle RI (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Frequenza e gravità dei sintomi delle reazioni da infusione diminuiscono notevolmente dopo la somministrazione dei primi 1 000 mg del medicinale, e nella maggior parte dei pazienti non si verificano RI durante le successive somministrazioni di Gaziva® (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Nella stragrande maggioranza dei pazienti, indipendentemente dall’indicazione, le RI sono state di grado lieve o moderato e sono state gestite rallentando o sospendendo temporaneamente la prima infusione; tuttavia, sono state riportate anche RI gravi e potenzialmente letali che hanno richiesto un trattamento sintomatico. Clinicamente, le RI possono non essere distinguibili dalle reazioni allergiche IgE-mediate (ad esempio anafilassi). I pazienti con elevato carico tumorale e/o con elevato numero di linfociti circolanti in LLC [> 25 × 109/l] presentano un rischio aumentato di sviluppare RI gravi. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 50 ml/min) e nei pazienti con punteggio > 6 secondo la scala CIRS e clearance della creatinina < 70 ml/min, il rischio di sviluppare RI, comprese quelle gravi, è più elevato (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Inoltre, sono stati riportati casi di sindrome da rilascio di citochine durante il trattamento con Gaziva®.

Per informazioni sulla prevenzione di questa sindrome e sul trattamento delle reazioni da infusione, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Se nei pazienti si verificano i seguenti eventi, le infusioni di Gaziva® non devono essere proseguite:

sintomi respiratori acuti potenzialmente letali;
RI di grado 4 (cioè potenzialmente letale) oppure
seconda comparsa di RI di grado 3 (prolungamento/ricaduta) (dopo il ripristino della prima infusione o durante una successiva infusione).

I pazienti con patologie cardiovascolari o polmonari preesistenti devono essere attentamente monitorati durante e dopo l’infusione. Durante le infusioni endovenose di Gaziva® può svilupparsi ipotensione. Pertanto, si deve considerare l’opportunità di sospendere temporaneamente i farmaci antipertensivi per 12 ore prima dell’inizio del trattamento, durante l’infusione e per la prima ora dopo la somministrazione del medicinale. Nei pazienti con alto rischio di crisi ipertensiva, si devono attentamente valutare i benefici e i rischi della sospensione temporanea dei farmaci antipertensivi.

Reazioni di ipersensibilità

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità immediate (ad esempio anafilassi) e ritardate (ad esempio malattia da siero) in pazienti trattati con Gaziva®. Una reazione di ipersensibilità può essere clinicamente difficile da distinguere dalle reazioni da infusione. I sintomi di ipersensibilità possono manifestarsi dopo un’infusione precedente e molto raramente durante la prima infusione. Se si sospetta una reazione di ipersensibilità durante o dopo un’infusione, l’infusione deve essere interrotta e il trattamento con il medicinale deve essere definitivamente sospeso. Il trattamento con questo medicinale non deve essere effettuato in pazienti con nota ipersensibilità all’obinutuzumab (vedi sezione «Controindicazioni»).

Sindrome da lisi tumorale (SLT)

È stata riportata la sindrome da lisi tumorale (SLT) durante il trattamento con Gaziva®. I pazienti a rischio di SLT (ad esempio pazienti con elevato carico tumorale e/o elevati livelli di linfociti circolanti [> 25 × 109/l] e/o compromissione della funzionalità renale [clearance della creatinina < 70 ml/min]) devono ricevere profilassi. La profilassi deve includere un’adeguata idratazione e l’uso di uricostatici (ad esempio allopurinolo) o alternative appropriate (ad esempio rasburicasi), e deve essere iniziata 12–24 ore prima dell’infusione di Gaziva®, secondo la pratica standard (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Durante i primi giorni di trattamento, tutti i pazienti a rischio devono essere attentamente monitorati, prestando particolare attenzione alla funzionalità renale e ai livelli di potassio e acido urico. Devono essere seguite ulteriori raccomandazioni metodologiche secondo la pratica standard. Per il trattamento della SLT è necessario correggere le alterazioni elettrolitiche, monitorare la funzionalità renale e l’equilibrio idrico e fornire terapia di supporto, inclusa la dialisi se indicata.

Neutropenia

Durante il trattamento con Gaziva® sono state riportate neutropenie gravi e potenzialmente letali, compresa la neutropenia febbrile. I pazienti che sviluppano neutropenia devono essere attentamente monitorati e devono essere effettuati regolari esami ematici finché la neutropenia non si risolve. Se necessario, deve essere effettuato un trattamento appropriato e si deve considerare l’uso di fattori stimolanti le colonie granulocitarie. Qualsiasi segno di infezione concomitante deve essere trattato adeguatamente. In caso di neutropenia grave o potenzialmente letale, si deve considerare il rinvio della somministrazione della dose successiva.

Si raccomanda fortemente di prescrivere una profilassi antimicrobica ai pazienti con neutropenia grave di durata superiore a 1 settimana per tutto il periodo di trattamento, fino a quando la neutropenia non si riduce ai gradi 1 o 2. Si deve inoltre considerare la possibilità di prescrivere profilassi antivirale e antifungina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Inoltre, possono verificarsi casi di neutropenia tardiva (che si sviluppa oltre 28 giorni dopo la fine del trattamento) o neutropenia prolungata (che persiste per oltre 28 giorni dopo la fine o l’interruzione del trattamento). I pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 50 ml/min) hanno un rischio maggiore di neutropenia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Trombocitopenia

Durante il trattamento con Gaziva® sono stati osservati casi di trombocitopenia grave e potenzialmente letale, inclusa trombocitopenia acuta (che si sviluppa entro 24 ore dall’infusione). I pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 50 ml/min) hanno un rischio maggiore di trombocitopenia (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati inoltre riportati casi di emorragie letali in pazienti trattati con Gaziva® durante il ciclo 1. Non è stato stabilito un chiaro rapporto tra trombocitopenia ed eventi emorragici.

I pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di trombocitopenia, specialmente durante il primo ciclo di trattamento; devono essere effettuati esami ematici regolari finché tutti gli eventi non si risolvono e, in caso di trombocitopenia grave o potenzialmente letale, si deve considerare il rinvio della somministrazione della dose successiva. Le trasfusioni di emocomponenti (ad esempio piastrine) possono essere effettuate secondo le pratiche stabilite nell’istituto sanitario, a giudizio del medico. Si deve inoltre considerare l’uso di eventuali farmaci concomitanti che possono aggravare gli effetti legati alla trombocitopenia, come inibitori delle piastrine e anticoagulanti, specialmente durante il primo ciclo di trattamento.

Alterazioni della coagulazione, inclusa la sindrome da coagulazione intravascolare disseminata (CID)

Negli studi clinici e durante la sorveglianza post-marketing, sono stati riportati casi di CID, inclusi quelli letali, in pazienti trattati con Gaziva®. La maggior parte dei casi ha coinvolto una CID silente con alterazioni subcliniche (asintomatiche) dei livelli piastrinici e dei parametri di coagulazione, che si verificano entro 1–2 giorni dalla prima infusione e si risolvono spontaneamente entro una-due settimane, senza necessità di interrompere il farmaco o di interventi specifici. In alcuni casi, gli eventi erano associati a reazioni da infusione (RI) e/o sindrome da lisi tumorale (SLT). Non sono stati identificati fattori di rischio basali specifici per la CID. Nei pazienti con sospetto di CID silente, è necessario un rigoroso monitoraggio dei parametri di coagulazione, inclusi i livelli piastrinici, e un attento monitoraggio clinico per segni o sintomi di CID manifesta. Il trattamento con Gaziva® deve essere interrotto alla prima comparsa di sospetta CID manifesta e deve essere iniziato un trattamento appropriato.

Peggioramento delle patologie cardiovascolari preesistenti

Nei pazienti con patologie cardiovascolari, durante il trattamento con Gaziva®, si sono verificate aritmie (come fibrillazione atriale e tachiaritmie), angina, sindrome coronarica acuta, infarto miocardico e scompenso cardiaco (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Questi eventi possono svilupparsi come parte delle RI e possono avere esito letale. Pertanto, i pazienti con anamnesi di patologie cardiologiche devono essere attentamente monitorati. Inoltre, l’idratazione in questi pazienti deve essere effettuata con cautela per prevenire un eventuale sovraccarico di liquidi.

Infezioni

Gaziva® non deve essere somministrato in caso di infezione attiva e si deve usare cautela nel trattare pazienti con recidive o infezioni croniche anamnestiche. Durante e dopo il completamento del trattamento con Gaziva®, possono svilupparsi infezioni gravi batteriche, fungine e virali nuove o riattivate. Sono stati riportati casi di infezioni letali. Nei pazienti con punteggio > 6 secondo la scala CIRS e clearance della creatinina < 70 ml/min, il rischio di sviluppare infezioni, comprese quelle gravi, è più elevato (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Negli studi sul linfoma follicolare, è stata osservata un’alta frequenza di infezioni in tutte le fasi dello studio, inclusivo del follow-up, con la massima incidenza durante la fase di mantenimento. Durante la fase di follow-up, le infezioni di grado 3–5 si verificano più frequentemente nei pazienti trattati con Gaziva® e bendamustina durante l’induzione.

Reattivazione dell’epatite B

Nei pazienti trattati con anticorpi anti-CD20, inclusa Gaziva®, è possibile la reattivazione del virus dell’epatite B (VHB), che in alcuni casi può portare a epatite fulminante, insufficienza epatica e morte (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Prima dell’inizio del trattamento con Gaziva®, tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per il VHB. Lo screening minimo deve includere la ricerca dell’antigene di superficie del virus dell’epatite B (HBsAg) e degli anticorpi contro l’antigene core del virus dell’epatite B (HBcAb). Lo screening può essere integrato con altri marcatori appropriati. Il trattamento con Gaziva® non deve essere iniziato in pazienti con epatite B attiva. I pazienti con test sierologici positivi per l’epatite B devono essere valutati da un epatologo prima dell’inizio del trattamento e devono essere attentamente monitorati e trattati secondo gli standard medici per prevenire la reattivazione dell’epatite.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP)

Durante il trattamento con Gaziva®, nei pazienti è stata osservata la leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In qualsiasi paziente con sintomi neurologici nuovi o in evoluzione, si deve considerare la diagnosi di LMP. I sintomi della LMP sono aspecifici e possono variare in base alla sede del coinvolgimento cerebrale. I sintomi motori con segni di coinvolgimento del tratto corticospinale (ad esempio debolezza muscolare, paralisi e alterazioni sensoriali), le alterazioni sensoriali, i sintomi cerebellari e i deficit dei campi visivi sono comuni. Possono verificarsi sintomi considerati «corticali» (ad esempio afasia o disorientamento visuospaziale). La diagnosi di LMP comprende (ma non si limita a) una visita neurologica, risonanza magnetica cerebrale (RM) e puntura lombare (analisi del DNA del virus di John Cunningham nel liquido cerebrospinale). Durante le indagini diagnostiche per la possibile LMP, il trattamento con Gaziva® deve essere sospeso e, in caso di conferma della diagnosi, deve essere definitivamente interrotto. In tale caso, può essere opportuno interrompere o ridurre la dose di qualsiasi chemioterapia o terapia immunosoppressiva concomitante. Il paziente deve essere indirizzato a un neurologo per ulteriori accertamenti e trattamento della LMP.

Immunizzazione

La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi attenuati dopo il trattamento con Gaziva® non è stata studiata; non è raccomandata la vaccinazione con vaccini virali vivi attenuati durante il trattamento e fino al ripristino dei livelli dei linfociti B.

Esposizione intrauterina a obinutuzumab e vaccinazione neonatale con vaccini virali vivi

A causa del possibile abbassamento del numero di linfociti B nei neonati dovuto all’effetto di Gaziva® durante la gravidanza, è necessario monitorare i livelli di linfociti B nei neonati e rimandare la vaccinazione con vaccini virali vivi fino al ripristino dei livelli di linfociti B. La sicurezza e il momento della vaccinazione devono essere discussi con il medico del neonato (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Uso in gravidanza o durante l’allattamento.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Gaziva® e per ulteriori 18 mesi dopo la fine della terapia.

Gravidanza

Gli studi sulla riproduzione negli animali non hanno mostrato segni di tossicità fetale o effetti teratogeni, ma hanno determinato l’esaurimento completo dei linfociti B nella prole. Nei primi 6 mesi di vita, i livelli di linfociti B e la funzione immunitaria nella prole si sono ripristinati. Le concentrazioni di obinutuzumab nel siero della prole erano simili a quelle delle madri al giorno 28 dopo il parto. Le concentrazioni nel latte allo stesso giorno erano molto basse, indicando che l’obinutuzumab attraversa la placenta. Non sono disponibili dati sull’uso di obinutuzumab in donne in gravidanza. Gaziva® non deve essere somministrato in gravidanza, salvo nei casi in cui il beneficio supera il rischio potenziale.

Nel caso di somministrazione durante la gravidanza, nei neonati si può prevedere l’esaurimento dei linfociti B dovuto alle proprietà farmacologiche del medicinale. Si deve considerare il rinvio della vaccinazione con vaccini vivi nei neonati le cui madri hanno ricevuto Gaziva® durante la gravidanza, fino al ripristino del numero di linfociti B a livelli normali (vedi sezione «Caratteristiche di impiego»).

Allattamento

Gli studi sugli animali hanno dimostrato che l’obinutuzumab viene escreto nel latte materno.

Poiché l’immunoglobulina G umana (IgG) viene escreta nel latte materno delle donne, mentre l’assorbimento e il rischio per il neonato rimangono sconosciuti, alle donne deve essere raccomandato di interrompere l’allattamento durante il trattamento con Gaziva® e per ulteriori 18 mesi dopo l’ultima dose di Gaziva®.

Funzione riproduttiva

Studi specifici sugli animali per valutare l’effetto di obinutuzumab sulla funzione riproduttiva non sono stati effettuati. Negli studi di tossicità a dosi ripetute, non sono stati osservati effetti avversi sulla funzione riproduttiva in maschi e femmine.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Gaziva® non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Tuttavia, durante la prima infusione di Gaziva® sono molto comuni le reazioni da infusione; pertanto, ai pazienti che sviluppano sintomi legati all’infusione si raccomanda di non guidare veicoli né utilizzare macchinari finché i sintomi non siano scomparsi.

Modalità e dosi di somministrazione

Il medicinale Gaziva® deve essere somministrato sotto stretta supervisione di un medico esperto e in condizioni che permettano l’immediata attuazione di tutte le misure di emergenza.

Dosaggio

Prevenzione e premedicazione per la prevenzione del sindrome da lisi tumorale (SLT)

Si ritiene che i pazienti con elevato carico tumorale e/o elevati livelli di linfociti circolanti (> 25 × 10⁹/l) e/o compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 70 ml/min) siano a rischio di sviluppare SLT, e pertanto in questi pazienti è indicata una profilassi. La profilassi deve comprendere un’adeguata idratazione e l’uso di agenti uricostatici (ad esempio allopurinolo) o alternative terapeutiche appropriate, come l’urato ossidasi (ad esempio rasburicase), da iniziare 12-24 ore prima dell’inizio dell’infusione di Gaziva®, secondo la pratica standard (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). I pazienti devono continuare a ricevere la profilassi prima di ogni successiva infusione, qualora ciò sia ritenuto opportuno.

Prevenzione e premedicazione per prevenire le reazioni da infusione (RI)

La premedicazione viene effettuata per ridurre il rischio di reazioni da infusione (vedere tabella 1 e il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). La premedicazione con corticosteroidi è raccomandata nei pazienti con LC e obbligatoria nei pazienti con LLC nel primo ciclo (vedere tabella 1). La premedicazione per le successive infusioni e altre premedicazioni vanno effettuate come indicato di seguito.

Durante le infusioni endovenose di Gaziva® può svilupparsi ipotensione come sintomo di reazione da infusione. Pertanto, può essere opportuno sospendere l’uso di farmaci antipertensivi 12 ore prima dell’inizio del trattamento, per tutta la durata dell’infusione di Gaziva® e per la prima ora successiva alla somministrazione del medicinale (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Tabella 1

Premedicazione da effettuare prima dell’infusione di Gaziva® al fine di ridurre il rischio di sviluppo di RI nei pazienti con LLC e LC (vedere anche il paragrafo «Proprietà farmacologiche»)

Giorno del ciclo di trattamento	Pazienti che necessitano di premedicazione	Premedicazione	Tempo di somministrazione
Ciclo 1: giorno 1 nei pazienti con LLC e FL	Tutti i pazienti	Corticosteroide endovenoso1,4 (obbligatorio per i pazienti con LLC e raccomandato per i pazienti con FL)	Completare almeno 1 ora prima dell'inizio dell'infusione di Gaziva®
		Analgesico/antipiretico orale2	Almeno 30 minuti prima dell'inizio dell'infusione di Gaziva®
		Antistaminico3
Ciclo 1: giorno 2 solo nei pazienti con LLC	Tutti i pazienti	Corticosteroide endovenoso1 (obbligatorio)	Completare almeno 1 ora prima dell'inizio dell'infusione di Gaziva®
		Analgesico/antipiretico orale2	Almeno 30 minuti prima dell'inizio dell'infusione di Gaziva®
		Antistaminico3
Tutte le infusioni successive nei pazienti con LLC e FL	Pazienti senza reazioni da infusione durante l'infusione precedente	Analgesico/antipiretico orale2	Almeno 30 minuti prima dell'inizio dell'infusione di Gaziva®
	Pazienti con reazione da infusione (grado 1 o 2 di gravità) dopo l'infusione precedente	Analgesico/antipiretico orale2 Antistaminico3
	Pazienti con reazione da infusione di grado 3 dopo l'infusione precedente o pazienti con conta di linfociti >25 × 109/l prima dell'inizio del successivo ciclo di trattamento	Corticosteroide endovenoso1, 4	Completare almeno 1 ora prima dell'inizio dell'infusione di Gaziva®
		Analgesico/antipiretico orale2 Antistaminico3	Almeno 30 minuti prima dell'inizio dell'infusione di Gaziva®

1 100 mg di prednisone/prednisolone o 20 mg di desametasone o 80 mg di metilprednisolone. L'idrocortisone non deve essere utilizzato poiché non si è dimostrato efficace nel ridurre la frequenza delle reazioni da infusione.

2 Ad esempio, 1000 mg di acetaminofene/paracetamolo.

3 Ad esempio, 50 mg di difenidramina.

4 Se uno schema chemioterapico contenente corticosteroidi viene somministrato nello stesso giorno di Gaziva®, il corticosteroide può essere assunto per via orale purché venga assunto almeno 60 minuti prima del farmaco Gaziva®. In questo caso, non è necessario un ulteriore corticosteroide endovenoso come premedicazione.

Dose

Leucemia linfocitica cronica (in combinazione con cloramobucina)

La dose raccomandata del medicinale Gaziva® in combinazione con cloramobucina nei pazienti con LLC è riportata nella tabella 2.

Ciclo 1

La dose raccomandata del medicinale Gaziva® in combinazione con cloramobucina è di 1000 mg, da somministrare al giorno 1 e giorno 2 (oppure al giorno 1), giorno 8 e giorno 15 del primo ciclo terapeutico di 28 giorni.

È necessario preparare 2 sacche per infusione per le infusioni del giorno 1 e giorno 2 (100 mg per il giorno 1 e 900 mg per il giorno 2). Se durante l'infusione dalla prima sacca non si è resa necessaria alcuna modifica della velocità o interruzione dell'infusione, il farmaco contenuto nella seconda sacca può essere somministrato nello stesso giorno (non è necessaria alcuna pausa tra le dosi, né una nuova premedicazione), a condizione che siano garantiti tempo sufficiente, condizioni adeguate e sorveglianza medica per tutta la durata dell'infusione. Se durante la somministrazione dei primi 100 mg del farmaco si è resa necessaria una modifica della velocità o un'interruzione dell'infusione, il farmaco contenuto nella seconda sacca deve essere somministrato il giorno successivo.

Cicli 2–6

La dose raccomandata del medicinale Gaziva® in combinazione con cloramobucina è di 1000 mg, da somministrare al giorno 1 di ogni ciclo.

Tabella 2

Dose del medicinale Gaziva® da somministrare durante 6 cicli terapeutici della durata di 28 giorni ciascuno, nei pazienti con LLC

Ciclo	Giorno di trattamento	Dosaggio del medicinale Gaziva®
Ciclo 1	Giorno 1	100 mg
	Giorno 2 (oppure prosecuzione del 1° giorno)	900 mg
	Giorno 8	1 000 mg
	Giorno 15	1 000 mg
Cicli 2–6	Giorno 1	1 000 mg

Durata del trattamento

Sei cicli terapeutici di 28 giorni ciascuno.

Somministrazione ritardata o mancata

Se la dose programmata del medicinale Gaziva® non è stata somministrata, deve essere somministrata il prima possibile, senza attendere il momento previsto per la successiva dose programmata. È necessario rispettare l'intervallo programmato tra le somministrazioni delle dosi di Gaziva®.

Linfoma follicolare

La dose raccomandata di Gaziva® in combinazione con chemioterapia nei pazienti con linfoma follicolare (LF) è riportata nella Tabella 3.

Pazienti con linfoma follicolare precedentemente non trattati

Terapia di induzione (in combinazione con chemioterapia)

Gaziva® deve essere somministrato in combinazione con chemioterapia come segue:

sei cicli di 28 giorni in combinazione con bendamustina oppure
sei cicli di 21 giorni in combinazione con ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone (CHOP), seguiti da altri 2 cicli con solo Gaziva®, oppure
otto cicli di 21 giorni in combinazione con ciclofosfamide, vincristina e prednisone/prednisolone/metilprednisolone (CVP).

Terapia di mantenimento

I pazienti che hanno ottenuto una risposta completa o parziale alla terapia di induzione con Gaziva® in combinazione con chemioterapia (CHOP, CVP o bendamustina) devono continuare a ricevere Gaziva® alla dose di 1000 mg come monoterapia di mantenimento una volta ogni 2 mesi per 2 anni o fino alla progressione della malattia (a seconda di quale evento si verifichi prima).

Pazienti con linfoma follicolare che non hanno risposto al trattamento o nei quali si è verificata una progressione della malattia durante o entro 6 mesi dal trattamento con rituximab o con un regime contenente rituximab

Terapia di induzione (in combinazione con bendamustina)

Gaziva® deve essere somministrato per sei cicli di 28 giorni in combinazione con bendamustina.

Terapia di mantenimento

I pazienti che hanno ottenuto una risposta completa o parziale (cioè i primi 6 cicli di trattamento) o che hanno una malattia stabile dopo il trattamento di induzione con Gaziva® in combinazione con bendamustina devono continuare a ricevere Gaziva® alla dose di 1000 mg come monoterapia di mantenimento una volta ogni 2 mesi per 2 anni o fino alla progressione della malattia (a seconda di quale evento si verifichi prima).

Tabella 3

Linfoma follicolare: dose di Gaziva® prescritta durante la terapia di induzione seguita da terapia di mantenimento

Ciclo	Giorno di trattamento	Dose del medicinale Gaziva®
Ciclo 1	Giorno 1	1000 mg
	Giorno 8	1000 mg
	Giorno 15	1000 mg
Cicli 2–6 oppure 2–8	Giorno 1	1000 mg
Terapia di mantenimento	Ogni 2 mesi per 2 anni oppure fino alla progressione della malattia (a seconda di quale evento si verifichi per primo)	1000 mg

Durata del trattamento

Terapia induttiva – circa 6 mesi (sei cicli di trattamento con Gaziva®, ciascuno della durata di 28 giorni, in combinazione con bendamustina oppure otto cicli di 21 giorni in combinazione con CHOP, CVP), seguiti da terapia di mantenimento ogni 2 mesi per 2 anni o fino alla progressione della malattia (a seconda di quale evento si verifichi prima).

Infusione ritardata o mancata

Se una dose programmata di Gaziva® non è stata somministrata, deve essere somministrata il prima possibile, senza saltare la dose né attendere il momento previsto per la successiva dose programmata.

Se la tossicità si manifesta entro il giorno 8 del ciclo 1 o entro il giorno 15 del ciclo 1, richiedendo un ritardo del trattamento, le dosi devono essere somministrate dopo la risoluzione della tossicità. In tali casi, tutte le visite successive e l'inizio del ciclo 2 verranno posticipati in base al ritardo registrato nel ciclo 1.

Durante la terapia di mantenimento, si deve seguire lo schema posologico iniziale per la somministrazione delle dosi successive.

Modificazioni della dose durante il trattamento (tutte le indicazioni)

Non è raccomandata la riduzione della dose di Gaziva®.

Per il trattamento degli effetti indesiderati sintomatici (incluso le reazioni da infusione), vedere le informazioni riportate più avanti e la sezione «Proprietà farmacologiche».

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti anziani (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Compromissione renale

Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina [CCr] 30–89 ml/min) (vedere la sezione «Farmacocinetica»). La sicurezza e l'efficacia di Gaziva® nei pazienti con grave compromissione renale (CCr < 30 ml/min) non sono state studiate (vedere le sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

Compromissione epatica

La sicurezza e l'efficacia di Gaziva® nei pazienti con compromissione epatica non sono state studiate. Non possono essere fornite raccomandazioni specifiche relative alla dose.

Modalità di somministrazione

Gaziva® è destinato alla somministrazione endovenosa. Dopo diluizione, il prodotto viene somministrato come infusione endovenosa tramite un sistema per infusione. Gaziva® non deve essere somministrato per via endovenosa come iniezione rapida o in bolo.

Istruzioni per la diluizione

La soluzione di Gaziva® deve essere preparata da un operatore sanitario, rispettando le norme di asepsi. Non agitare il flacone. Per la preparazione di Gaziva® prima della somministrazione, utilizzare ago e siringa sterili.

Cicli 2–6 nella LLC e tutti i cicli nel FL

Aspirare 40 ml di concentrato dal flacone e diluire in un sacca per infusione in polivinilcloruro (PVC) o poliolefina (non-PVC) contenente soluzione di sodio cloruro per iniezione 9 mg/ml (0,9 %).

Ciclo 1 nella LLC

Per differenziare le due sacche per infusione relative alla dose iniziale di 1 000 mg, si raccomanda di utilizzare sacche di dimensioni diverse, al fine di distinguere la dose di 100 mg per il giorno 1 del ciclo 1 dalla dose di 900 mg per il giorno 1 (prosecuzione) o per il giorno 2 del ciclo 1. Per preparare due sacche per infusione, aspirare 40 ml di concentrato dal flacone e diluire 4 ml in 100 ml in una sacca per infusione in polivinilcloruro (PVC) o poliolefina (non-PVC) e i rimanenti 36 ml in 250 ml in un’altra sacca per infusione in polivinilcloruro (PVC) o poliolefina (non-PVC) (entrambe le sacche contengono soluzione di sodio cloruro per iniezione 9 mg/ml (0,9 %)). Etichettare chiaramente ciascuna sacca per infusione. Per le condizioni di conservazione delle sacche per infusione, vedere la sezione «Proprietà farmacologiche».

Tabella 4

Dose del farmaco Gaziva® da somministrare	Quantità necessaria del concentrato del farmaco Gaziva®	Dimensione della sacca per infusione in PVC o poliolefina (non-PVC)
100 mg	4 ml	100 ml
900 mg	36 ml	250 ml
1 000 mg	40 ml	250 ml

Non utilizzare altri solventi, come soluzione di glucosio (5 %) (vedere paragrafo «Incompatibilità»).

Il contenitore deve essere capovolto delicatamente più volte per mescolare la soluzione, evitando tuttavia un'eccessiva formazione di schiuma. La soluzione diluita non deve essere agitata né congelata.

I medicinali per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente prima dell'uso per verificare la presenza di particelle e variazioni di colore.

Non sono state osservate incompatibilità tra il medicinale Gaziva® alle concentrazioni da 0,4 mg/ml a 20,0 mg/ml dopo diluizione in soluzione di sodio cloruro per iniezioni 9 mg/ml (0,9 %) e:

contenitori in PVC, polietilene (PE), polipropilene o poliolefina;
sistemi per infusione in PVC, poliuretano (PUR) o PE;
filtri aggiuntivi integrati con superfici di contatto in polietersulfone (PES), valvole a tre vie in policarbonato (PC) e cateteri realizzati in polieteruretano (PEU).

Caratteristiche di conservazione della soluzione pronta all'uso

La stabilità chimica e fisica del medicinale dopo diluizione in soluzione di sodio cloruro per iniezioni 9 mg/ml (0,9 %) alla concentrazione da 0,4 mg/ml a 20 mg/ml è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, nonché per le successive 48 ore (incluso il tempo di infusione) a una temperatura ≤ 30 °C.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione preparata deve essere utilizzata immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente, il periodo e le condizioni di conservazione del medicinale ricadono sotto la responsabilità dell'utilizzatore. Generalmente, il periodo di conservazione non deve superare le 24 ore a una temperatura di 2–8 °C, a condizione che la procedura di diluizione sia stata eseguita in condizioni asettiche controllate e validate.

Qualsiasi medicinale non utilizzato o i suoi rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Le istruzioni relative alla velocità di infusione sono riportate nelle tabelle 5 e 6.

Leucemia linfocitica cronica (LLC)

Tabella 5

LLC: velocità di infusione standard in assenza di reazioni di ipersensibilità/IR e raccomandazioni in caso di sviluppo di IR durante l'infusione precedente

Ciclo

Giorno di trattamento

Velocità di infusione

La velocità di infusione può essere aumentata se il paziente la tollera. Per il controllo delle reazioni da infusione durante l'infusione, vedere «Controllo delle reazioni da infusione».

Ciclo 1

Giorno 1

(100 mg)

Somministrare alla velocità di 25 mg/ora per 4 ore. Non aumentare la velocità di infusione.

Giorno 2

(o prosecuzione del giorno 1)

(900 mg)

Se non si sono verificate reazioni da infusione durante l'infusione precedente, il medicinale deve essere somministrato alla velocità di 50 mg/ora.

La velocità di infusione può essere aumentata a passi di 50 mg/ora ogni 30 minuti, fino alla velocità massima di 400 mg/ora.

Se si sono verificate reazioni da infusione durante l'infusione precedente, la velocità iniziale di infusione deve essere di 25 mg/ora. La velocità di infusione può essere aumentata a passi fino a 50 mg/ora ogni 30 minuti, fino alla velocità massima di 400 mg/ora.

Giorno 8

(1000 mg)

Se non si sono verificate reazioni da infusione durante l'infusione precedente e la velocità finale di infusione era di 100 mg/ora o superiore, le infusioni possono essere iniziate alla velocità di 100 mg/ora e aumentate a passi di 100 mg/ora ogni 30 minuti, fino alla velocità massima di 400 mg/ora.

Se si sono verificate reazioni da infusione durante l'infusione precedente, la velocità di infusione deve essere di 50 mg/ora. La velocità di infusione può essere aumentata a passi di 50 mg/ora ogni 30 minuti, fino alla velocità massima di 400 mg/ora.

Giorno 15

(1000 mg)

Cicli 2–6

Giorno 1

(1000 mg)

Linforoma follicolare (FL)

Il medicinale Gaziva® deve essere somministrato per infusione con velocità standard nel ciclo 1 (vedere tabella 6). Nei pazienti in cui non si sono verificate reazioni da infusione di grado ≥ 3 durante il ciclo 1, il medicinale Gaziva® può essere somministrato per infusione di breve durata (circa 90 minuti) a partire dal ciclo 2 (vedere tabella 7).

Tabella 6

FL: velocità di infusione standard e raccomandazioni in caso di sviluppo di RI durante l'infusione precedente

Ciclo

Giorno di trattamento

Velocità di infusione

La velocità di infusione può essere aumentata se il paziente la tollera. Per il controllo delle reazioni da infusione durante l'infusione, vedere «Controllo delle reazioni da infusione».

Ciclo 1

Giorno 1

(1000 mg)

Somministrare alla velocità di 50 mg/ora.

La velocità di infusione può essere aumentata a passi di 50 mg/ora ogni 30 minuti, fino a un massimo di 400 mg/ora.

Giorno 8

(1000 mg)

Se durante l'infusione precedente non si sono verificate reazioni da infusione oppure si sono verificate reazioni da infusione di grado 1, con velocità di infusione finale pari o superiore a 100 mg/ora, l'infusione può essere iniziata alla velocità di 100 mg/ora e aumentata a passi di 100 mg/ora ogni 30 minuti, fino a un massimo di 400 mg/ora.

Se durante l'infusione precedente si sono verificate reazioni da infusione di grado 2 o superiore, la velocità iniziale di infusione deve essere di 50 mg/ora. La velocità di infusione può essere aumentata a passi di 50 mg/ora ogni 30 minuti, fino a un massimo di 400 mg/ora.

Giorno 15

(1000 mg)

Cicli 2–6 oppure 2–8

Giorno 1

(1000 mg)

Terapia di mantenimento

Ogni 2 mesi per 2 anni oppure fino alla progressione della malattia (a seconda di quale evento si verifichi prima)

Tabella 7

PL: infusione di breve durata e raccomandazioni in caso di reazioni da infusione durante l'infusione precedente

Ciclo

Giorno di trattamento

Velocità di infusione

Per informazioni sul trattamento delle reazioni da infusione verificatesi durante l'infusione, vedere il paragrafo «Trattamento delle reazioni da infusione».

Cicli 2–6 oppure 2–8

Giorno 1

(1000 mg)

Se durante il ciclo 1 non si sono verificate reazioni da infusione di grado ≥ 3:

100 mg/ora per 30 minuti, seguiti da 900 mg/ora per circa 60 minuti.

Se durante l'infusione precedente di breve durata si sono verificate reazioni da infusione di grado 1–2 con sintomi persistenti o reazioni da infusione di grado 3, l'infusione successiva di obinutuzumab deve essere effettuata alla velocità standard (vedere tabella 6).

Terapia di mantenimento

Ogni 2 mesi per 2 anni o fino alla progressione della malattia (a seconda di quale evento si verifichi per primo)

Gestione delle reazioni da infusione (tutte le indicazioni)

Per il controllo delle reazioni da infusione (RI), potrebbe essere necessario interrompere temporaneamente l'infusione, ridurre la velocità di infusione o interrompere definitivamente il trattamento con Gaziva®, come indicato di seguito (vedere anche il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Reazioni di grado 4 (potenzialmente letali): interrompere immediatamente l'infusione e interrompere definitivamente il trattamento con il medicinale.
Reazioni di grado 3 (gravi): interrompere temporaneamente l'infusione e trattare i sintomi. Dopo la scomparsa dei sintomi, l'infusione può essere ripresa a una velocità non superiore alla metà della velocità precedente (cioè la velocità alla quale si sono verificate le RI), e, se non compaiono ulteriori sintomi di RI, aumentare gradualmente la velocità di infusione con gli intervalli consentiti per quella dose terapeutica (vedere tabelle 5–7). Nei pazienti con LLC che ricevono la dose del giorno 1 (ciclo 1) suddivisa in 2 giorni, la velocità di infusione nel giorno 1 può essere ripresa fino a 25 mg/ora dopo 1 ora, ma non deve essere ulteriormente aumentata. L'infusione deve essere interrotta e il trattamento con il medicinale deve essere definitivamente sospeso se si verifica nuovamente una RI di grado 3.
Reazioni di grado 1–2 (lievi o moderate): ridurre la velocità di infusione e trattare i sintomi. Dopo la scomparsa dei sintomi, l'infusione può essere ripresa e, se non compaiono ulteriori sintomi di RI, riprendere gradualmente l'aumento della velocità di infusione con gli intervalli consentiti per quella dose terapeutica (vedere tabelle 5–7). Nei pazienti con LLC che ricevono la dose del giorno 1 (ciclo 1) suddivisa in 2 giorni, la velocità di infusione nel giorno 1 può essere ripresa fino a 25 mg/ora dopo 1 ora, ma non deve essere ulteriormente aumentata.

Gestione delle reazioni da infusione verificatesi durante infusione di breve durata

Grado 4 (potenzialmente letali): interrompere l'infusione e interrompere definitivamente la terapia.
Grado 3 (gravi): interrompere temporaneamente l'infusione e trattare i sintomi. Dopo la scomparsa dei sintomi, l'infusione può essere ripresa a una velocità non superiore alla metà della velocità precedente (velocità di infusione al momento della comparsa delle reazioni da infusione) e non superiore a 400 mg/ora.

Se si verifica una seconda reazione da infusione di grado 3 dopo il ripristino dell'infusione, è necessario interrompere l'infusione e interrompere definitivamente la terapia. Se il paziente riesce a completare l'infusione senza ulteriori reazioni da infusione di grado 3, l'infusione successiva deve essere eseguita a una velocità non superiore alla velocità standard.

Grado 1–2 (da lieve a moderata gravità): ridurre la velocità di infusione e trattare i sintomi. L'infusione può essere proseguita dopo la scomparsa dei sintomi e, se non compaiono ulteriori sintomi da reazione da infusione, la velocità di infusione può essere aumentata con incrementi e intervalli in base alla dose di trattamento (vedere tabelle 6, 7).

Popolazione pediatrica

La sicurezza ed efficacia dell'uso di Gaziva® nei bambini (sotto i 18 anni di età) non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio

Non esiste esperienza clinica di sovradosaggio con Gaziva® nell'uomo. Negli studi clinici con Gaziva®, sono state somministrate dosi comprese tra 50 mg e 2.000 mg/infusione. La frequenza e l'intensità degli effetti indesiderati riportati in questi studi non sembrano essere correlate alla dose.

In caso di sovradosaggio, è necessario interrompere o ridurre immediatamente l'infusione e monitorare attentamente il paziente. È importante considerare la necessità di un regolare monitoraggio dell'emocromo e il rischio aumentato di infezioni in caso di riduzione del numero di linfociti B.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati (EI) osservati negli studi clinici sono stati rilevati durante la terapia induttiva, la terapia di mantenimento e il successivo follow-up di pazienti con linfoma non-Hodgkin indolente (iNHL), inclusi quelli con linfoma follicolare (FL), e durante il trattamento e il follow-up di pazienti con CLL in tre studi clinici fondamentali:

BO21004/CLL11 (N = 781): pazienti con CLL precedentemente non trattata;
BO21223/GALLIUM (N = 1390): pazienti con iNHL precedentemente non trattato (86 % dei pazienti avevano FL);
GAO4753g/GADOLIN (N = 409): pazienti con iNHL (81 % dei pazienti avevano FL) che non avevano risposto o nei quali la malattia era progredita durante o entro 6 mesi dal termine del trattamento con rituximab o con una combinazione contenente rituximab.

In questi studi è stato valutato l'uso di Gaziva® in combinazione con clorambucile per CLL e con bendamustina, CHOP o CVP, seguita da terapia di mantenimento con Gaziva® per iNHL. Negli studi BO21223/GALLIUM e GAO4753g/GADOLIN sono stati inclusi pazienti con iNHL, inclusi quelli con FL. Pertanto, al fine di fornire informazioni di sicurezza più complete, l'analisi degli EI riportati è stata effettuata sull'intera popolazione studiata (cioè iNHL).

La frequenza degli EI è stata definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e frequenza non nota (non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili). Entro ciascuna categoria di frequenza, gli eventi avversi sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Di seguito sono riassunti tutti gli EI, inclusi quelli osservati negli studi fondamentali (BO21004/CLL11, BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) e che si sono verificati con frequenza maggiore (differenza ≥ 2 %) rispetto al gruppo di confronto, in almeno uno studio fondamentale nei:

pazienti con CLL trattati con Gaziva® e clorambucile, rispetto ai pazienti trattati solo con clorambucile o con rituximab più clorambucile (studio BO21004/CLL11);
pazienti con iNHL precedentemente non trattato trattati con Gaziva® e chemioterapia (bendamustina, CHOP, CVP) seguita da terapia di mantenimento con Gaziva® nei pazienti in risposta, rispetto ai pazienti trattati con rituximab e chemioterapia seguita da terapia di mantenimento con rituximab nei pazienti in risposta (studio BO21223/GALLIUM);
pazienti con iNHL refrattario o con progressione della malattia durante o entro 6 mesi dal trattamento con rituximab o con un regime contenente rituximab, trattati con Gaziva® e bendamustina seguita da terapia di mantenimento con Gaziva® in alcuni pazienti, rispetto ai pazienti trattati solo con bendamustina (studio GAO4753g/GADOLIN).

La frequenza degli EI riportati (tutti i gradi di gravità e gradi 3–5) corrisponde alla frequenza più alta riportata in uno qualsiasi dei tre studi.

Di seguito è riportata una panoramica degli EI nei pazienti#, che hanno ricevuto Gaziva® e chemioterapia*.

Infezioni e infestazioni: molto comune – infezioni delle vie respiratorie superiori, sinusite§, infezioni del tratto urinario, polmonite§, herpes zoster§, nasofaringite; comune – herpes orale, rinite, faringite, infezioni polmonari, influenza; infezioni del tratto urinario, polmonite, infezioni polmonari, infezioni delle vie respiratorie superiori, sinusite, herpes zoster (gradi 3–5 di gravità†); non comune – riattivazione dell'epatite B; nasofaringite, rinite, influenza, herpes orale (gradi 3–5 di gravità†).

Neoplasie benigne, maligne e di natura non determinata (inclusi cisti e polipi): comune – carcinoma a cellule squamose della pelle (inclusi gradi 3–5 di gravità†), carcinoma basocellulare (inclusi gradi 3–5 di gravità†).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico: molto comune – neutropenia§ (inclusi gradi 3–5 di gravità†), trombocitopenia (inclusi gradi 3–5 di gravità†), anemia, leucopenia; comune – neutropenia febbrile (inclusi gradi 3–5 di gravità†), anemia (gradi 3–5 di gravità†), leucopenia (gradi 3–5 di gravità†); non comune – sindrome da coagulazione intravasale disseminata (è stata riportata la sindrome da coagulazione intravasale disseminata (DIC), inclusi casi letali, negli studi clinici e durante la sorveglianza post-marketing in pazienti trattati con Gaziva® (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: comune – sindrome da lisi tumorale (inclusi gradi 3–5 di gravità†), iperuricemia, ipokaliemia (inclusi gradi 3–5 di gravità†); non comune – iperuricemia (gradi 3–5 di gravità†).

Disturbi del sistema nervoso: molto comune – cefalea (tutti i gradi di gravità); non comune – cefalea (gradi 3–5 di gravità†); frequenza non nota – leucoencefalopatia multifocale progressiva.

Disturbi psichici: molto comune – insonnia; comune – depressione, ansia (tutti i gradi di gravità); non comune – insonnia, depressione, ansia (gradi 3–5 di gravità†).

Disturbi del cuore: comune – fibrillazione atriale (inclusi gradi 3–5 di gravità†).

Disturbi del sistema vascolare: comune – ipertensione arteriosa (inclusi gradi 3–5 di gravità†).

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: molto comune – tosse§; comune – congestione nasale, rinorrea, dolore orofaringeo; non comune – tosse, dolore orofaringeo (gradi 3–5 di gravità†).

Disturbi del sistema gastrointestinale: molto comune – diarrea, costipazione§ (tutti i gradi di gravità); comune – dispepsia, emorroidi, perforazione gastrointestinale (tutti i gradi di gravità), diarrea (gradi 3–5 di gravità†); non comune – costipazione (gradi 3–5 di gravità†), emorroidi (gradi 3–5 di gravità†).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: molto comune – alopecia, prurito (tutti i gradi di gravità); comune – eczema (tutti i gradi di gravità); non comune – prurito (gradi 3–5 di gravità†).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: molto comune – artralgia§, dolore alla schiena, dolore agli arti; comune – dolore muscoloscheletrico al torace, dolore osseo, dolore agli arti (gradi 3–5 di gravità†); non comune (gradi 3–5 di gravità†) – artralgia, dolore alla schiena, dolore muscoloscheletrico al torace, dolore osseo.

Disturbi renali e urinari: comune – disuria, incontinenza urinaria; non comune (gradi 3–5 di gravità†) – disuria, incontinenza urinaria.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: molto comune – aumento della temperatura corporea, astenia, debolezza; comune – dolore al torace; aumento della temperatura corporea (gradi 3–5 di gravità†), astenia (gradi 3–5 di gravità†), debolezza (gradi 3–5 di gravità†); non comune – dolore al torace (gradi 3–5 di gravità†).

Disturbi del sistema immunitario: raro – sindrome da rilascio di citochine**

Alterazioni riscontrate negli esami: comune – riduzione del numero di leucociti, riduzione del numero di neutrofili (inclusi gradi 3–5 di gravità†), aumento di peso; non comune – ipogammaglobulinemia.

Traumi, avvelenamenti e complicazioni procedurali: molto comune – reazioni da infusione (IR) (inclusi gradi 3–5 di gravità†).

Sono riportate solo le reazioni con la frequenza più alta osservata negli studi (basate sugli studi BO21004/CLL precedentemente non trattata, BO21223/iNHL diffuso precedentemente non trattato e GAO4753g/iNHL refrattario al rituximab).

† Gli effetti indesiderati di grado 5 di gravità sono stati osservati con una differenza ≥ 2 % tra i gruppi di trattamento.

Chemioterapia: clorambucile per CLL; bendamustina, CHOP, CVP per iNHL, inclusi FL.

§ Osservato anche durante la terapia di mantenimento con una frequenza almeno del 2 % superiore nel gruppo trattato con Gaziva® (BO21223).

** Basato sui dati degli studi clinici in pazienti con FL e CLL.

Il profilo degli effetti indesiderati nei pazienti con FL era comparabile a quello dell'intera popolazione di iNHL in entrambi gli studi.

Reazioni da infusione

I sintomi più comuni (≥ 5 %) associati alle reazioni da infusione erano: nausea, vomito, diarrea, cefalea, vertigini, debolezza, brividi, aumento della temperatura, ipotensione arteriosa, vampate, ipertensione arteriosa, tachicardia, dispnea e disagio toracico. Sono stati inoltre riportati sintomi respiratori come broncospasmo, irritazione della laringe e della gola, respiro sibilante, edema della laringe e sintomi cardiologici come fibrillazione atriale (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Leucemia linfatica cronica

La frequenza di IR è stata più alta nel gruppo trattato con Gaziva® e clorambucile rispetto al gruppo trattato con rituximab e clorambucile. La frequenza di IR è stata del 66 % durante l'infusione dei primi 1.000 mg di Gaziva® (nel 20 % dei pazienti si sono verificate IR di grado 3–4). In generale, le IR che hanno portato all'interruzione di Gaziva® si sono verificate nel 7 % dei pazienti. La frequenza di IR nelle successive infusioni è stata del 3 % per la seconda dose di 1.000 mg e dell'1 % successivamente. Eccetto le infusioni dei primi 1.000 mg nel ciclo 1, non si sono verificate IR di grado 3–5 dopo dosi successive.

Nei pazienti ai quali sono state adottate le misure raccomandate per la prevenzione delle reazioni da infusione, come descritto nella sezione «Modalità di somministrazione», si è osservata una riduzione della frequenza delle reazioni da infusione di tutti i gradi. La frequenza delle reazioni da infusione di grado 3–4 (osservate in un numero relativamente ridotto di pazienti) è stata simile prima e dopo l'adozione delle misure preventive.

Linfoma non-Hodgkin indolente, inclusa la linfoma follicolare

IR di grado 3–4 si sono verificate nel 12 % dei pazienti. Nel ciclo 1, la frequenza generale delle reazioni da infusione è stata maggiore nei pazienti trattati con Gaziva® e chemioterapia rispetto ai pazienti del gruppo di confronto. Nei pazienti trattati con Gaziva® e chemioterapia, la frequenza delle reazioni da infusione è stata massima nel giorno 1 e si è ridotta progressivamente con le infusioni successive. Questa tendenza alla riduzione è proseguita durante la terapia di mantenimento con solo Gaziva®. Dopo il ciclo 1, la frequenza delle reazioni da infusione nelle infusioni successive è stata comparabile tra il gruppo trattato con Gaziva® e il gruppo di confronto. Nel complesso, nel 4 % dei pazienti si sono verificate reazioni da infusione che hanno portato all'interruzione di Gaziva®.

Infusione di breve durata in pazienti con linfoma follicolare

Nello studio MO40597, che ha valutato la sicurezza dell'infusione di breve durata, una percentuale maggiore di pazienti ha sviluppato reazioni da infusione di qualsiasi grado di gravità durante il ciclo 2 rispetto alla percentuale di pazienti che hanno sviluppato reazioni da infusione dopo infusione standard durante il ciclo 2 nello studio BO21223 (10/99 [10,1 %] contro 23/529 [4,3 %], rispettivamente; reazioni da infusione considerate dal ricercatore correlate a qualsiasi componente della terapia in studio). Nessun paziente ha sviluppato reazioni da infusione ≥ grado 3 dopo l'infusione di breve durata durante il ciclo 2 nello studio MO40597; in 3/529 (0,6 %) pazienti si sono verificate reazioni da infusione ≥ grado 3 durante il ciclo 2 nello studio BO21223. I sintomi e i segni delle reazioni da infusione sono stati simili in entrambi gli studi.

Le reazioni da infusione osservate nello studio MO40597/GAZELLE sono riportate nella tabella 8.

Tabella 8

Studio MO40597/GAZELLE, infusione di breve durata: reazioni da infusionea per ciclo di trattamento (popolazione valutata per la sicurezza)

Gravità secondo CTCAE

C1 totale

(infusione standard)

C1b per giorno

C2C

Totale durante i cicli di induzione

Giorno 1

Giorno 2d

Giorno 8

Giorno 15

Tutti i gradi

65/113 (57,5 %)

57/113 (50,4 %)

4/51 (7,8 %)

6/112 (5,4 %)

5/111 (4,5 %)

13/110 (11,8 %)

9/108 (8,3 %)

7/108 (6,5 %)

6/107 (5,6 %)

5/105 (4,8 %)

2/55 (3,6 %)

71/113
(62,8 %)

≥ grado 3

6/113 (5,3 %)

5/113 (4,4 %)

1/51 (2,0 %)

1/107 (0,9 %)

7/113
(6,2 %)

C – ciclo; CTCAE – Criteri per la valutazione della gravità degli eventi avversi; IP – reazione da infusione.

a Le reazioni da infusione sono state definite come qualsiasi evento insorto durante o entro 24 ore dal completamento dell'infusione del trattamento in studio e ritenuto correlato, secondo il giudizio dello sperimentatore, a un qualsiasi componente della terapia.

b Il Ciclo 1 (C1) comprende tre infusioni somministrate con velocità standard a intervalli settimanali.

c I pazienti hanno ricevuto un'infusione di breve durata a partire dal Ciclo 2 (C2). Il denominatore per C2 e cicli successivi rappresenta il numero di pazienti che hanno ricevuto un'infusione di breve durata durante quel ciclo.

d Pazienti che hanno ricevuto bendamustina durante il Ciclo 1, Giorno 2.

Neutropenia e infezioni

Leucemia linfatica cronica

L'incidenza di neutropenia è risultata più elevata nel gruppo trattato con Gaziva® più clorambucile (41 %) rispetto al gruppo trattato con rituximab più clorambucile; la neutropenia si è risolta spontaneamente o mediante l'uso di fattori stimolanti le colonie granulocitarie. L'incidenza di infezioni è stata del 38 % nel gruppo Gaziva® più clorambucile e del 37 % nel gruppo rituximab più clorambucile (eventi di grado 3–5 si sono verificati rispettivamente nel 12 % e nel 14 %; casi letali sono stati riportati in < 1 % in entrambi i gruppi di trattamento). Sono stati inoltre riportati casi di neutropenia prolungata (2 % nel gruppo Gaziva® più clorambucile e 4 % nel gruppo rituximab più clorambucile) e neutropenia tardiva (16 % nel gruppo Gaziva® più clorambucile e 12 % nel gruppo rituximab più clorambucile) (vedere sezione «Particolari avvertenze ed accortezze»).

Linfoma non-Hodgkin indolente, compreso il linfoma follicolare

L'incidenza di neutropenia di grado 1–4 è risultata più elevata nel gruppo trattato con Gaziva® più chemioterapia rispetto al gruppo di confronto, con un rischio aumentato durante il periodo di induzione (50 %). L'incidenza di neutropenia prolungata e neutropenia tardiva è stata rispettivamente del 3 % e dell'8 %. L'incidenza di infezioni è stata dell'81 % nel gruppo trattato con Gaziva® più chemioterapia (eventi di grado 3–5 si sono verificati nel 22 % dei pazienti, eventi fatali nel 3 %). I pazienti sottoposti a profilassi con fattore stimolante le colonie granulocitarie hanno mostrato un'incidenza inferiore di eventi di grado 3–5 (vedere sezione «Particolari avvertenze ed accortezze»).

Infusione di breve durata in pazienti con linfoma follicolare

Nello studio MO40597, volto a valutare la sicurezza dell'infusione di breve durata, la neutropenia è stata riportata come evento avverso in una percentuale maggiore di pazienti rispetto allo studio BO21223, in cui i pazienti ricevevano un'infusione di durata standard (rispettivamente 69/113 [61,1 %] contro 247/595 [41,5 %] durante il periodo di induzione). I valori medi e l'intervallo del conteggio dei neutrofili sono risultati simili nei due studi in ogni punto temporale. La neutropenia febbrile è stata riportata in percentuali simili nei due studi MO40597 e BO21223 (6/113 [5,3 %] contro 31/595 [5,2 %] rispettivamente). Le infezioni sono state riportate con minore frequenza nello studio MO40597 rispetto allo studio BO21223 (45/113 [39,8 %] contro 284/595 [47,7 %] rispettivamente).

Trombocitopenia ed eventi emorragici

Leucemia linfatica cronica

L'incidenza di trombocitopenia è risultata più elevata nel gruppo trattato con Gaziva® più clorambucile (16 %) rispetto al gruppo trattato con rituximab più clorambucile (7 %), in particolare durante il primo ciclo. Nel 4 % dei pazienti trattati con la combinazione Gaziva® più clorambucile si è sviluppata una trombocitopenia acuta (insorta entro le prime 24 ore dall'infusione di Gaziva®) (vedere sezione «Particolari avvertenze ed accortezze»). L'incidenza complessiva di eventi emorragici è risultata simile nei gruppi trattati con Gaziva® e con rituximab. Il numero di eventi emorragici fatali è risultato bilanciato tra i gruppi di trattamento; tuttavia, nei pazienti trattati con Gaziva®, tutti questi eventi si sono verificati esclusivamente nel Ciclo 1. Non sono stati riportati casi di trombocitopenia di grado 5. Non è stato stabilito un chiaro rapporto tra trombocitopenia ed eventi emorragici.

Linfoma non-Hodgkin indolente, compreso il linfoma follicolare

L'incidenza di trombocitopenia è stata del 15 %. La trombocitopenia si è verificata più frequentemente nel Ciclo 1 nel gruppo trattato con Gaziva® più chemioterapia. La trombocitopenia insorta durante o entro 24 ore dal termine dell'infusione (trombocitopenia acuta) si è verificata più frequentemente nei pazienti del gruppo trattato con Gaziva® più chemioterapia rispetto al gruppo di confronto. L'incidenza di eventi emorragici è risultata simile in tutti i gruppi di trattamento. Eventi emorragici di grado 3–5 si sono verificati rispettivamente nel 12 % e nel 4 % dei pazienti. Nonostante gli eventi emorragici fatali si siano verificati in meno dell'1 % dei pazienti, nessun evento avverso fatale è insorto nel Ciclo 1.

Infusione di breve durata in pazienti con linfoma follicolare

Nello studio MO40597, volto a valutare la sicurezza dell'infusione di breve durata, la trombocitopenia è stata riportata come evento avverso in una percentuale maggiore di pazienti rispetto allo studio BO21223, in cui i pazienti ricevevano un'infusione di durata standard (rispettivamente 21/113 [28,6 %] contro 63/595 [10,6 %] durante il periodo di induzione). I valori medi e l'intervallo del conteggio delle piastrine sono risultati simili nei due studi in ogni punto temporale. Nessun caso di trombocitopenia riportato nello studio MO40597 è stato associato a emorragia.

Gruppi particolari di pazienti

Pazienti anziani

Leucemia linfatica cronica

Nello studio principale BO21004/CLL11, il 46 % (156 su 336) dei pazienti con LLC trattati con la combinazione Gaziva® più clorambucile aveva un'età superiore ai 75 anni (età mediana: 74 anni). In questi pazienti si sono verificati eventi avversi più gravi e un'incidenza maggiore di eventi che hanno portato alla morte rispetto ai pazienti di età inferiore ai 75 anni.

Linfoma non-Hodgkin indolente, compreso il linfoma follicolare

Negli studi principali condotti su pazienti con linfoma NHL indolente (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN), nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni si sono verificati eventi avversi più gravi, che hanno portato all'interruzione dello studio o alla morte, rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni.

Alterazioni della funzionalità renale

Leucemia linfatica cronica

Nello studio principale BO21004/CLL11, il 27 % (90 su 336) dei pazienti trattati con Gaziva® più clorambucile presentava insufficienza renale di grado moderato (clearance della creatinina < 50 ml/min). In questi pazienti si sono verificati eventi avversi più gravi e un'incidenza maggiore di eventi che hanno portato alla morte rispetto ai pazienti con clearance della creatinina ≥ 50 ml/min (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Particolari avvertenze ed accortezze», «Farmacocinetica»). I pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min sono stati esclusi dallo studio.

Linfoma non-Hodgkin indolente, compreso il linfoma follicolare

Negli studi principali condotti su pazienti con linfoma NHL indolente (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN), rispettivamente il 5 % (35 su 698) e il 7 % (14 su 204) dei pazienti trattati con Gaziva® presentavano alterazioni della funzionalità renale di grado moderato (clearance della creatinina < 50 ml/min). In questi pazienti si sono verificati eventi avversi più gravi di grado 3–5 e un'incidenza maggiore di eventi che hanno portato all'interruzione dello studio (solo pazienti nello studio BO21223) rispetto ai pazienti con clearance della creatinina ≥ 50 ml/min (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Farmacocinetica»). I pazienti con clearance della creatinina < 40 ml/min sono stati esclusi dagli studi.

Informazioni aggiuntive sulla sicurezza provenienti dall'esperienza degli studi clinici

Peggioramento di patologie cardiache preesistenti

Nei pazienti trattati con Gaziva® sono stati osservati casi di aritmie (come fibrillazione atriale e tachiaritmie), angina, sindrome coronarica acuta, infarto miocardico e insufficienza cardiaca (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Questi eventi possono svilupparsi come componente di una reazione da infusione e avere esito letale.

Alterazioni di laboratorio

È stata osservata un'aumentata transitoria dell'attività degli enzimi epatici (aspartato aminotransferasi [AST], alanina aminotransferasi [ALT], fosfatasi alcalina) poco dopo il completamento della prima infusione di Gaziva®.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti e i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Conservare a una temperatura compresa tra 2 e 8 ºC, nella confezione originale per proteggere dal contatto con la luce. Non congelare.

Incompatibilità.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, salvo quanto indicato nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Confezione.

40 ml in un flacone; 1 flacone in una confezione di cartone.

Categoria di dispensazione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Svizzera