INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Gazyva® (Gazyva®)

Composición:

Principio activo: obinutuzumab;

1 vial contiene 1000 mg de obinutuzumab, lo que corresponde a una concentración antes de la dilución de 25 mg/ml;

Excipientes: L-histidina; clorhidrato de L-histidina monohidrato; trehalosa dihidrato; poloxámero 188; agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: líquido.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antineoplásicos. Anticuerpos monoclonales y conjugados de anticuerpos con fármacos. Inhibidores del CD20 (cluster de diferenciación 20).

Código ATC L01F A03.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Obinutuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD20 de tipo II, subclase IgG1, obtenido mediante la humanización del anticuerpo parental murino B-Ly1 y producido en la línea celular de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante.

Mecanismo de acción

Obinutuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante anti-CD20 de tipo II, isotipo IgG1, obtenido mediante ingeniería glucídica. Se une específicamente al bucle extracelular del antígeno transmembrana CD20 en la superficie de linfocitos B precursores y maduros, tanto benignos como malignos, pero no en la superficie de células madre hematopoyéticas, precursores de linfocitos B, células plasmáticas normales ni otras tejidos normales. La ingeniería glucídica de la región Fc de obinutuzumab provoca una mayor afinidad por los receptores FcɣRIII de células efectoras inmunitarias, como células asesinas naturales (NK), macrófagos y monocitos, en comparación con los anticuerpos que no han sido sometidos a ingeniería glucídica.

En estudios preclínicos, obinutuzumab induce la muerte celular directa y media la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) y el fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP), mediante el reclutamiento de células efectoras inmunitarias positivas para FcɣRIII. Además, in vivo, obinutuzumab media una citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) de bajo grado. En comparación con los anticuerpos de tipo I, obinutuzumab, un anticuerpo de tipo II, se caracteriza por una mayor capacidad para inducir la muerte celular directa, con una reducción concomitante de CDC a dosis equivalentes. Como anticuerpo sometido a ingeniería glucídica, obinutuzumab presenta una citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) y fagocitosis (ADCP) aumentadas en comparación con los anticuerpos no modificados mediante ingeniería glucídica, a dosis equivalentes. En modelos animales, obinutuzumab induce una potente depleción de linfocitos B y una eficacia antitumoral.

En un estudio clínico fundamental con pacientes con LLC (BO21004/CLL11), en el 91 % (40 de 44) de los pacientes evaluables que recibieron el medicamento Gazyva®, se observó depleción de linfocitos B (definida como reducción del número de linfocitos B CD19+ < 0,07 × 10⁹/l) al final del período de tratamiento; la depleción de linfocitos persistió durante los primeros 6 meses del período de seguimiento posterior. La recuperación de linfocitos B se observó en el 35 % (14 de 40) de los pacientes sin progresión de la enfermedad y en el 13 % (5 de 40) de los pacientes con progresión de la enfermedad durante los 12-18 meses de seguimiento.

En un estudio clínico fundamental con pacientes con NHL indolente (GAO4753/GADOLIN), en el 97 % (171 de 176) de los pacientes evaluables que recibieron tratamiento con Gazyva®, se observó depleción de células B al final del período de tratamiento, y en el 97 % (61 de 63) la depleción persistió durante más de 6 meses tras la última dosis. La recuperación del nivel de células B se observó durante los 12-18 meses de seguimiento en el 11 % (5 de 46) de los pacientes evaluables.

Farmacocinética.

Para analizar los datos farmacocinéticos (PK) en 469 pacientes con linfoma no Hodgkin indolente (iNHL), 342 pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) y 130 pacientes con linfoma difuso de células B grandes, que participaron en estudios de Fase I, II y III, en los que recibieron obinutuzumab solo o en combinación con quimioterapia, se desarrolló un modelo farmacocinético poblacional.

Absorción

Obinutuzumab se administra por vía intravenosa, por lo que el concepto de absorción no es aplicable. No se han realizado estudios con otras vías de administración. Según el modelo PK poblacional, tras la infusión en el día 1 del ciclo 6, la mediana calculada de Cmax en pacientes con LLC fue de 465,7 µg/ml y el valor de AUC(τ) fue de 8961 µg•día/ml; en pacientes con iNHL, la mediana calculada de Cmax fue de 539,3 µg/ml y el valor de AUC(τ) fue de 10956 µg•día/ml.

Distribución

Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución del compartimento central (2,98 l en pacientes con LLC y 2,97 l en pacientes con iNHL) es aproximadamente equivalente al volumen de plasma, lo que indica que la distribución está principalmente limitada al plasma y al líquido intersticial.

Biotransformación

El metabolismo de obinutuzumab no se ha estudiado directamente. Los anticuerpos se eliminan principalmente mediante catálisis.

Eliminación

La depuración (clearance) de obinutuzumab fue de aproximadamente 0,11 l/día en pacientes con LLC y 0,08 l/día en pacientes con iNHL, con una semivida de eliminación (t½) mediana de 26,4 días en pacientes con LLC y 36,8 días en pacientes con iNHL. La eliminación de obinutuzumab ocurre mediante dos vías paralelas que describen la depuración: una vía lineal y una vía no lineal que varía en función del tiempo. Al inicio del tratamiento, predomina la vía no lineal dependiente del tiempo, que constituye la principal vía de eliminación. Con la continuación del tratamiento, comienza a predominar la vía lineal de depuración. Esto sugiere una distribución mediada por saturación del fármaco (TMDD), en la que el exceso inicial de células CD20 provoca una rápida eliminación de obinutuzumab de la circulación. Sin embargo, una vez que la mayoría de las células CD20 se han unido a obinutuzumab, el efecto del fenómeno TMDD sobre la farmacocinética se reduce al mínimo.

Relación farmacocinética-farmacodinámica

En el análisis farmacocinético poblacional, se determinó que el sexo es una covariable que explica parte de la variabilidad entre pacientes, ya que en hombres el aclaramiento en estado estacionario (CLss) es un 22 % mayor y el volumen de distribución (V) un 19 % mayor. Sin embargo, los resultados del análisis poblacional demostraron que las diferencias en la exposición no son significativas (durante el ciclo 6 de tratamiento, en pacientes con LLC las medianas calculadas de AUC y Cmax fueron de 11282 µg•día/ml y 578,9 µg/ml en mujeres, y de 8451 µg•día/ml y 432,5 µg/ml en hombres, respectivamente; en pacientes con iNHL, AUC y Cmax fueron de 13172 µg•día/ml y 635,7 µg/ml en mujeres y de 9769 µg•día/ml y 481,3 µg/ml en hombres, respectivamente), lo que indica que no es necesario ajustar la dosis en función del sexo del paciente.

Pacientes de edad avanzada

El análisis farmacocinético poblacional de obinutuzumab mostró que la edad del paciente no influye en la farmacocinética de obinutuzumab. No se observaron diferencias significativas entre la farmacocinética de obinutuzumab en pacientes menores de 65 años (n = 375), pacientes de 65 a 75 años (n = 265) y pacientes mayores de 75 años (n = 171).

Pediatría

No se han realizado estudios de farmacocinética de obinutuzumab en niños.

Alteración de la función renal

El análisis farmacocinético poblacional de obinutuzumab mostró que la depuración de creatinina no influye en la farmacocinética de obinutuzumab. La farmacocinética de obinutuzumab en pacientes con disfunción renal leve (depuración de creatinina (DC) 50-89 ml/min, n = 464) y moderada (DC de 30 a 49 ml/min, n = 106) fue similar a la de pacientes con función renal normal (DC ≥ 90 ml/min, n = 383). Los datos sobre parámetros farmacocinéticos en pacientes con disfunción renal grave (DC 15-29 ml/min) son limitados (n = 8), por lo que no se pueden hacer recomendaciones sobre el ajuste de la dosis.

Alteración de la función hepática

No se han realizado estudios oficiales de farmacocinética con obinutuzumab en pacientes con alteración de la función hepática.

Características clínicas.

Indicaciones.

Leucemia linfocítica crónica (LLC)

Gazyva® en combinación con clorambucil está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica que no hayan recibido tratamiento previo y que presenten enfermedades concomitantes que contraindiquen la terapia basada en fludarabina en dosis completas.

Linfoma folicular (LF)

Gazyva® en combinación con quimioterapia, seguida de tratamiento de mantenimiento con Gazyva® tras alcanzar respuesta, está indicado para el tratamiento de pacientes con linfoma folicular extenso no previamente tratado.

Gazyva® en combinación con bendamustina, seguida de tratamiento de mantenimiento con Gazyva®, está indicado para el tratamiento de pacientes con linfoma folicular que no respondieron al tratamiento con rituximab o con terapia combinada que incluyó rituximab, o cuya enfermedad progresó durante o dentro de los 6 meses posteriores al tratamiento con rituximab o con terapia combinada que incluyó rituximab.

Contraindicaciones.

Reacciones de hipersensibilidad al principio activo o a cualquier excipiente del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios de interacción con otros medicamentos; sin embargo, se han llevado a cabo estudios subyacentes sobre la interacción entre Gazyva® y bendamustina, el régimen CHOP, fludarabina y ciclofosfamida (FC), y clorambucil. No puede descartarse el riesgo de interacción con otros medicamentos administrados simultáneamente.

Interacciones farmacocinéticas

Obinutuzumab no es sustrato, inhibidor ni inductor de las enzimas del citocromo P450 (CYP450), de la uridín-difosfato-glucuroniltransferasa (UGT) ni de transportadores como la glucoproteína P. Por lo tanto, no se espera interacción farmacocinética con medicamentos que se metabolizan mediante estos sistemas enzimáticos.

La administración concomitante de Gazyva® no afecta la farmacocinética de bendamustina, FC, clorambucil ni de los componentes individuales del régimen CHOP. Asimismo, no se observó un efecto evidente de bendamustina, FC, clorambucil ni CHOP sobre la farmacocinética de Gazyva®.

Interacciones farmacodinámicas

No se recomienda la vacunación con vacunas virales vivas durante el tratamiento ni hasta la recuperación del nivel de linfocitos B, debido al efecto inmunosupresor de obinutuzumab (ver sección «Precauciones de uso»).

La combinación de obinutuzumab con clorambucil, bendamustina, CHOP o CVP puede aumentar el riesgo de neutropenia (ver sección «Precauciones de uso»).

Características de aplicación.

Seguimiento

Con el fin de mejorar la calidad del seguimiento de los medicamentos biológicos en la documentación médica del paciente, es necesario indicar clara y explícitamente el nombre comercial y el número de lote del medicamento que se administra.

Sobre la base del análisis de un subgrupo de pacientes previamente no tratados con linfoma folicular, la eficacia en pacientes con bajo riesgo (0-1) según el índice FLIPI no está definitivamente aclarada hasta la fecha. Al seleccionar el tratamiento para estos pacientes, debe considerarse cuidadosamente el perfil general de seguridad del medicamento Gazyva® y de la quimioterapia, así como las características individuales del estado del paciente.

Reacciones de infusión (RI)

Entre los efectos adversos (EA) en pacientes que recibieron el medicamento Gazyva®, las reacciones de infusión fueron las más frecuentes, que ocurrieron principalmente durante la infusión de los primeros 1000 mg del medicamento. Las reacciones de infusión pueden estar relacionadas con el síndrome de liberación de citocinas, que también se observa en pacientes tratados con Gazyva®. En pacientes con LLC que recibieron medidas combinadas para la prevención de reacciones de infusión (corticosteroides adecuados, analgésicos/antipiréticos orales, suspensión de medicamentos antihipertensivos la mañana del día programado para la primera infusión y administración de la dosis del día 1 del ciclo 1 durante 2 días), descritas en la sección «Instrucciones de uso y dosis», se observó una menor frecuencia de aparición de RI de todos los grados. La frecuencia de aparición de RI de grados 3-4 (datos basados en un número relativamente pequeño de pacientes) fue similar antes y después de las medidas preventivas. Se deben tomar medidas preventivas para reducir la frecuencia de aparición de RI (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). La frecuencia y gravedad de los síntomas de reacciones de infusión disminuyeron notablemente después de la administración de los primeros 1000 mg del medicamento, y en la mayoría de los pacientes no se presentaron RI durante las siguientes administraciones de Gazyva® (ver sección «Efectos adversos»).

En la gran mayoría de los pacientes, independientemente de la indicación, las RI fueron de grado leve o moderado, y pudieron resolverse mediante la reducción de la velocidad o la suspensión temporal de la primera infusión; sin embargo, también se han notificado RI graves y potencialmente mortales que requirieron tratamiento sintomático. Clínicamente, las RI pueden no diferenciarse de las reacciones alérgicas mediadas por inmunoglobulina E (IgE) (por ejemplo, anafilaxia). Los pacientes con alta carga tumoral y/o un gran número de linfocitos circulantes en la LLC [> 25 × 10⁹/l] tienen un mayor riesgo de desarrollar RI graves. En pacientes con alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min) y en pacientes con una puntuación > 6 en la Escala Combinada de Evaluación de Enfermedad (CIRS) y aclaramiento de creatinina < 70 ml/min, el riesgo de desarrollar RI, incluyendo las graves, es más alto (ver sección «Efectos adversos»).

Además, se han notificado casos de síndrome de liberación de citocinas durante el tratamiento con Gazyva®.

Para información sobre la prevención de este síndrome, así como sobre el tratamiento de las reacciones de infusión, ver la sección «Instrucciones de uso y dosis».

No se debe continuar la infusión de Gazyva® si en los pacientes aparecen los siguientes fenómenos:

• síntomas respiratorios agudos que amenacen la vida;
• RI de grado 4 (es decir, que amenacen la vida) o
• reaparición de RI de grado 3 (prolongación/recidiva) (tras la reanudación de la primera infusión o durante la siguiente infusión).

Se debe observar cuidadosamente a los pacientes con enfermedades cardiovasculares o pulmonares preexistentes durante toda la infusión y en el período post-infusión. Durante las infusiones intravenosas de Gazyva® puede desarrollarse hipotensión. Por ello, debe considerarse la conveniencia de suspender temporalmente los medicamentos antihipertensivos durante las 12 horas previas al inicio del tratamiento, durante la infusión de Gazyva® y durante la primera hora tras la administración del medicamento. En pacientes con alto riesgo de crisis hipertensiva, debe evaluarse cuidadosamente el balance entre beneficios y riesgos de suspender temporalmente los medicamentos antihipertensivos.

Reacciones de hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato (por ejemplo, anafilaxia) y de tipo retardado (por ejemplo, enfermedad del suero) en pacientes que recibieron Gazyva®. Puede ser difícil diferenciar clínicamente una reacción de hipersensibilidad de una reacción de infusión. Los síntomas de hipersensibilidad pueden aparecer tras una administración previa y muy raramente durante la primera infusión. Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad durante o después de la infusión, debe suspenderse inmediatamente la infusión y debe suspenderse definitivamente el tratamiento con este medicamento. No se debe tratar con Gazyva® a pacientes con antecedentes conocidos de reacciones de hipersensibilidad al obinutuzumab (ver sección «Contraindicaciones»).

Síndrome de lisis tumoral (SLT)

Se han notificado casos de síndrome de lisis tumoral (SLT) durante el tratamiento con Gazyva®. Los pacientes con riesgo de desarrollar SLT (por ejemplo, pacientes con alta carga tumoral y/o alto número de linfocitos circulantes [> 25 × 10⁹/l], y/o alteración de la función renal [aclaramiento de creatinina < 70 ml/min]) deben recibir profilaxis. La profilaxis debe incluir una hidratación adecuada y el uso de uricostáticos (por ejemplo, alopurinol) o alternativas terapéuticas adecuadas, como la uratoxidasa (por ejemplo, rasburicasa), iniciándose entre 12 y 24 horas antes del inicio de la infusión de Gazyva® según la práctica habitual (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). Durante los primeros días de tratamiento, debe realizarse un monitoreo cuidadoso en todos los pacientes de riesgo, prestando especial atención a la función renal, niveles de potasio y ácido úrico. Deben seguirse recomendaciones metodológicas adicionales según la práctica habitual. Para el tratamiento del SLT, es necesario corregir las alteraciones electrolíticas, vigilar la función renal y el equilibrio hídrico, y proporcionar terapia de soporte, incluyendo diálisis si está indicada.

Neutropenia

Durante el tratamiento con Gazyva® se han notificado casos de neutropenia grave y potencialmente mortal, incluyendo neutropenia febril. Los pacientes que desarrollen neutropenia deben ser cuidadosamente observados y se debe realizar análisis de sangre regularmente hasta que la neutropenia desaparezca. Si es necesario, debe administrarse el tratamiento adecuado, y también debe considerarse la posibilidad de administrar factores estimulantes de colonias de granulocitos. Cualquier signo de infección concomitante debe tratarse adecuadamente. En caso de neutropenia grave o potencialmente mortal, debe considerarse posponer la administración de la siguiente dosis del medicamento.

Se recomienda encarecidamente prescribir profilaxis antimicrobiana a los pacientes con neutropenia grave de duración superior a una semana durante todo el período de tratamiento, hasta que la neutropenia mejore a grado 1 o 2. También debe considerarse la posibilidad de prescribir profilaxis antiviral y antifúngica (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). Además, pueden ocurrir casos de neutropenia tardía (que se desarrolla más de 28 días tras la finalización del tratamiento) o neutropenia prolongada (que persiste más de 28 días tras la finalización o suspensión del tratamiento). Los pacientes con alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min) tienen un mayor riesgo de neutropenia (ver sección «Efectos adversos»).

Trombocitopenia

Durante el tratamiento con Gazyva® se han observado casos de trombocitopenia grave y potencialmente mortal, incluyendo trombocitopenia aguda (que se desarrolla dentro de las 24 horas tras la infusión). Los pacientes con alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min) tienen un mayor riesgo de trombocitopenia (ver sección «Efectos adversos»). También se han notificado casos de hemorragias fatales en pacientes que recibieron Gazyva® durante el ciclo 1. No se ha establecido una relación clara entre la trombocitopenia y los eventos hemorrágicos.

Debe observarse cuidadosamente el estado de los pacientes en busca de trombocitopenia, especialmente durante el primer ciclo de tratamiento; debe realizarse análisis de sangre regularmente hasta que todos los síntomas desaparezcan, y en caso de trombocitopenia grave o potencialmente mortal, debe considerarse posponer la administración de la siguiente dosis. Las transfusiones de productos sanguíneos (por ejemplo, transfusiones de plaquetas) se aplican según las normas aceptadas en el centro asistencial, a criterio del médico. También debe considerarse el uso de cualquier medicamento concomitante que pueda agravar los eventos relacionados con la trombocitopenia, como inhibidores de plaquetas y anticoagulantes, especialmente durante el primer curso de tratamiento.

Alteraciones de la coagulación, incluyendo el síndrome de coagulación intravascular diseminada (CIVD)

En estudios clínicos y durante la vigilancia poscomercialización de pacientes que recibieron Gazyva®, se han notificado casos de síndrome de CIVD, incluyendo casos fatales. La mayoría de los casos incluyeron un CIVD oculto con cambios subclínicos (asintomáticos) en los niveles de plaquetas y parámetros de coagulación, que ocurrieron dentro de los 1-2 días tras la primera infusión, con resolución espontánea que generalmente se produjo dentro de una o dos semanas y que no requirió suspensión del medicamento ni intervención específica. En algunos casos, los eventos estuvieron asociados con reacciones de infusión (RI) y/o síndrome de lisis tumoral (SLT). No se han identificado factores de riesgo basales específicos para el síndrome de CIVD. En pacientes con sospecha de CIVD oculto, se debe realizar un control cuidadoso de los parámetros de coagulación, incluyendo el nivel de plaquetas, y observación clínica para detectar signos o síntomas de CIVD manifiesto. Debe suspenderse el uso de Gazyva® ante la primera sospecha de CIVD manifiesto y debe iniciarse el tratamiento adecuado.

Empeoramiento de enfermedades cardiovasculares preexistentes

En pacientes con enfermedades cardiovasculares, durante el tratamiento con Gazyva® se han desarrollado arritmias (como fibrilación auricular y taquiarritmia), angina de pecho, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca (ver sección «Efectos adversos»). Estos eventos pueden desarrollarse como parte de una RI y tener un desenlace fatal. Por ello, debe observarse cuidadosamente a los pacientes con antecedentes de enfermedades cardíacas. Además, la hidratación en estos pacientes debe realizarse con precaución para prevenir una posible sobrecarga de líquidos.

Infecciones

No debe administrarse Gazyva® durante una infección activa, y también debe tenerse precaución al usar Gazyva® en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o crónicas. Durante y tras la finalización del tratamiento con Gazyva® pueden desarrollarse infecciones graves bacterianas, fúngicas y virales nuevas o reactivadas. Se han notificado casos de infecciones fatales. En pacientes con puntuación > 6 en la CIRS y aclaramiento de creatinina < 70 ml/min, el riesgo de desarrollar infecciones, incluyendo las graves, es más alto (ver sección «Efectos adversos»).

En estudios de linfoma folicular se observó una alta frecuencia de infecciones en todas las fases del estudio, incluyendo el seguimiento posterior, siendo la frecuencia más alta durante la fase de mantenimiento. Durante la fase de seguimiento posterior, las infecciones de grados 3-5 ocurren con mayor frecuencia en pacientes que recibieron Gazyva® y bendamustina durante el tratamiento de inducción.

Reactivación de la hepatitis B

En pacientes que reciben tratamiento con anticuerpos anti-CD20, incluyendo Gazyva®, es posible la reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), que en algunos casos puede provocar hepatitis fulminante, insuficiencia hepática y muerte (ver sección «Efectos adversos»). Antes de iniciar el tratamiento con Gazyva®, todos los pacientes deben someterse a cribado para VHB. Como mínimo, este cribado debe incluir análisis del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) y anticuerpos contra el antígeno del core del virus de la hepatitis B (HBcAb). El cribado puede complementarse con otros marcadores aceptables. No debe administrarse Gazyva® a pacientes con hepatitis B activa. Los pacientes con pruebas serológicas positivas para hepatitis B deben consultar con un hepatólogo antes de iniciar el tratamiento, y además deben ser cuidadosamente observados y tratados según los estándares médicos para prevenir la reactivación de la hepatitis.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

Durante el tratamiento con Gazyva®, se han observado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en pacientes (ver sección «Efectos adversos»). En cualquier paciente con síntomas neurológicos nuevos o cambios en síntomas neurológicos preexistentes, debe considerarse el diagnóstico de LMP. Los síntomas de LMP son inespecíficos y pueden variar según la localización de la lesión cerebral. Los síntomas motores con signos de afectación del tracto corticoespinal (por ejemplo, debilidad muscular, parálisis y alteraciones sensoriales), alteraciones sensoriales, síntomas cerebelosos y defectos en los campos visuales son comunes. También pueden presentarse síntomas considerados «corticales» (por ejemplo, afasia o desorientación visoespacial). El diagnóstico de LMP incluye (pero no se limita a) consulta con neurólogo, resonancia magnética del cerebro (RM) y punción lumbar (análisis del ADN del virus de John Cunningham en el líquido cefalorraquídeo). Durante las investigaciones diagnósticas para detectar posible LMP, debe suspenderse temporalmente el tratamiento con Gazyva® y, si se confirma el diagnóstico de LMP, debe suspenderse definitivamente. En este caso, también puede ser conveniente suspender o reducir la dosis de cualquier quimioterapia o terapia inmunosupresora concomitante. El paciente debe derivarse a un neurólogo para evaluación y tratamiento de la LMP.

Inmunización

No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas virales vivas o atenuadas tras el tratamiento con Gazyva®; no se recomienda la vacunación con vacunas virales vivas durante el tratamiento ni hasta la recuperación del nivel de linfocitos B.

Exposición intrauterina a obinutuzumab y vacunación de recién nacidos con vacunas virales vivas

Debido a la posible disminución del número de linfocitos B en recién nacidos por el efecto de Gazyva® durante el embarazo, debe controlarse el nivel de linfocitos B en recién nacidos, y la vacunación con vacunas virales vivas debe posponerse hasta que el nivel de linfocitos B del recién nacido se recupere. La seguridad y el momento de la vacunación deben discutirse con el médico del recién nacido (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con Gazyva® y durante 18 meses tras la finalización de la terapia.

Embarazo

Los estudios de función reproductiva en animales no mostraron signos de toxicidad embrionaria o efectos teratógenos, pero resultaron en agotamiento completo de linfocitos B en la descendencia. Los niveles de linfocitos B y la función inmune en la descendencia se recuperaron durante los primeros 6 meses de vida. Las concentraciones de obinutuzumab en suero en la descendencia fueron similares a las de las madres al día 28 tras el parto. Las concentraciones en la leche materna en ese mismo día fueron muy bajas, lo que indica que el obinutuzumab atraviesa la placenta. No existen datos sobre el uso de obinutuzumab en mujeres embarazadas. No debe administrarse Gazyva® durante el embarazo, excepto cuando el beneficio justifique el riesgo potencial.

Si se utiliza el medicamento durante el embarazo, puede esperarse agotamiento de linfocitos B en los recién nacidos, debido a las propiedades farmacológicas del medicamento. Debe considerarse posponer la vacunación con vacunas vivas en recién nacidos cuyas madres hayan recibido Gazyva® durante el embarazo, hasta que el número de linfocitos B regrese a niveles normales (ver sección «Características de aplicación»).

Lactancia

Los estudios en animales han demostrado que el obinutuzumab se excreta en la leche materna.

Dado que la inmunoglobulina G humana (IgG) se excreta en la leche materna de las mujeres, y dado que la absorción y el riesgo para el recién nacido son desconocidos, se debe recomendar a las mujeres que eviten la lactancia durante el tratamiento con Gazyva® y durante 18 meses tras la administración de la última dosis de Gazyva®.

Función reproductiva

No se han realizado estudios especiales en animales para evaluar el efecto del obinutuzumab sobre la función reproductiva. Durante estudios de toxicidad de dosis repetidas, no se observaron efectos adversos sobre la función reproductiva en machos ni hembras.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Gazyva® no afecta o afecta de forma insignificante la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Durante la primera infusión de Gazyva®, las reacciones de infusión son muy frecuentes; por lo tanto, se recomienda a los pacientes que desarrollen síntomas relacionados con la infusión que no conduzcan vehículos ni manejen maquinaria hasta que los síntomas desaparezcan.

Vía de administración y dosis.

El medicamento Gazia® debe administrarse bajo la estrecha vigilancia de un médico experimentado y en condiciones que permitan la realización inmediata de todas las medidas de emergencia necesarias.

Dosificación

Prevención y premedicación para prevenir el síndrome de lisis tumoral (SLT)

Se considera que los pacientes con alta carga tumoral y/o con niveles elevados de linfocitos circulantes (> 25 × 10⁹/l) y/o con alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina < 70 ml/min) tienen riesgo de desarrollar SLT, y a estos pacientes se les debe aplicar prevención. La prevención debe incluir una hidratación adecuada y el uso de agentes uricostáticos (por ejemplo, alopurinol) o alternativas terapéuticas adecuadas, como la uratoxidasa (por ejemplo, rasburicasa), iniciándose entre 12 y 24 horas antes del inicio de la infusión de Gazia® según la práctica habitual (ver sección «Propiedades farmacéuticas»). Los pacientes deben continuar recibiendo profilaxis antes de cada infusión subsiguiente, si así se considera oportuno.

Prevención y premedicación para prevenir reacciones de infusión (RI)

La premedicación se realiza con el fin de reducir el riesgo de reacciones de infusión (ver tabla 1 y sección «Propiedades farmacéuticas»). Se recomienda la premedicación con corticosteroides en pacientes con LF y es obligatoria en pacientes con LLC durante el primer ciclo (ver tabla 1). La premedicación para infusiones posteriores y otras premedicaciones se realizará según se indica a continuación.

Durante las infusiones intravenosas de Gazia® puede desarrollarse hipotensión como síntoma de reacción de infusión. Por ello, puede ser conveniente suspender temporalmente el uso de medicamentos antihipertensivos durante las 12 horas previas al inicio del tratamiento, durante todo el tiempo de infusión de Gazia® y durante la primera hora tras la administración del medicamento (ver sección «Propiedades farmacéuticas»).

Tabla 1

Premedicación que debe administrarse antes de la infusión de Gazia® con el fin de reducir el riesgo de desarrollar RI en pacientes con LLC y LF (ver también sección «Propiedades farmacéuticas»)

1 100 mg de prednisona/prednisolona o 20 mg de dexametasona, o 80 mg de metilprednisolona. No se recomienda el uso de hidrocortisona, ya que no ha demostrado ser eficaz para reducir la frecuencia de reacciones relacionadas con la infusión.

2 Por ejemplo, 1000 mg de acetaminofén/paracetamol.

3 Por ejemplo, 50 mg de difenhidramina.

4 Si un régimen de quimioterapia que incluye corticosteroides se administra el mismo día que Gazyva®, el corticosteroide puede administrarse por vía oral, siempre que se tome al menos 60 minutos antes de la administración de Gazyva®. En este caso, no se requiere un corticosteroide adicional por vía intravenosa como premedicación.

Dosis

Leucemia linfocítica crónica (en combinación con clorambucil)

La dosis recomendada de Gazyva® en combinación con clorambucil para pacientes con LLC se indica en la tabla 2.

Ciclo 1

La dosis recomendada de Gazyva® en combinación con clorambucil es de 1000 mg, administrada el día 1 y día 2 (o únicamente el día 1), día 8 y día 15 del primer ciclo de tratamiento de 28 días.

Se deben preparar 2 bolsas de infusión para las administraciones de los días 1 y 2 (100 mg para el día 1 y 900 mg para el día 2). Si durante la administración del fármaco de la primera bolsa no ha sido necesario modificar la velocidad o interrumpir la infusión, el fármaco de la segunda bolsa puede administrarse el mismo día (no se requiere intervalo entre dosis, ni premedicación adicional), siempre que se disponga de tiempo suficiente, condiciones adecuadas y supervisión médica durante toda la infusión. Si durante la administración de los primeros 100 mg del fármaco ha sido necesario modificar la velocidad o interrumpir la infusión, el fármaco de la segunda bolsa debe administrarse al día siguiente.

Ciclos 2–6

La dosis recomendada de Gazyva® en combinación con clorambucil es de 1000 mg, administrada el día 1 de cada ciclo.

Tabla 2

Dosis de Gazyva® que debe administrarse durante 6 ciclos terapéuticos de 28 días cada uno, para pacientes con LLC

Duración del tratamiento

Seis ciclos de tratamiento de 28 días cada uno.

Administración retrasada o omitida

Si no se ha administrado la dosis programada del medicamento Gazia®, esta deberá administrarse lo antes posible, sin esperar el momento programado para la siguiente dosis. Debe respetarse el intervalo programado entre las administraciones de las dosis del medicamento Gazia®.

Linfoma folicular

La dosis recomendada del medicamento Gazia® en combinación con quimioterapia para pacientes con LF se muestra en la tabla 3.

Pacientes con linfoma folicular que no han recibido tratamiento previo

Terapia de inducción (en combinación con quimioterapia)

El medicamento Gazia® debe administrarse junto con quimioterapia de la siguiente manera:

• seis ciclos de 28 días en combinación con bendamustina, o
• seis ciclos de 21 días en combinación con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (CHOP), seguidos de 2 ciclos adicionales solo con Gazia®, o
• ocho ciclos de 21 días en combinación con ciclofosfamida, vincristina y prednisona/prednisolona/metilprednisolona (CVP).

Terapia de mantenimiento

Los pacientes que hayan respondido completamente o parcialmente a la terapia de inducción con el medicamento Gazia® en combinación con quimioterapia (CHOP, CVP o bendamustina) deben continuar recibiendo el medicamento Gazia® a una dosis de 1000 mg como monoterapia de mantenimiento, una vez cada 2 meses durante 2 años, o hasta la progresión de la enfermedad (lo que ocurra primero).

Pacientes con linfoma folicular que no respondieron al tratamiento, o que tuvieron progresión de la enfermedad durante dicho tratamiento o dentro de los 6 meses posteriores al tratamiento con rituximab o un régimen que incluya rituximab

Terapia de inducción (en combinación con bendamustina)

El medicamento Gazia® debe administrarse durante seis ciclos de 28 días en combinación con bendamustina.

Terapia de mantenimiento

Los pacientes que hayan respondido completamente o parcialmente a la terapia de inducción (es decir, los primeros 6 ciclos de tratamiento) con el medicamento Gazia® en combinación con bendamustina, o que tengan enfermedad estable, deben continuar recibiendo el medicamento Gazia® a una dosis de 1000 mg como monoterapia de mantenimiento, una vez cada 2 meses durante 2 años, o hasta la progresión de la enfermedad (lo que ocurra primero).

Tabla 3

Linfoma folicular: dosis del medicamento Gazia® administrada durante la terapia de inducción, seguida de terapia de mantenimiento

Duración del tratamiento

Terapia de inducción: aproximadamente 6 meses (seis ciclos de tratamiento con Gazyva®, cada uno de 28 días de duración, en combinación con bendamustina, u ocho ciclos de 21 días en combinación con CHOP, CVP), seguida de terapia de mantenimiento cada 2 meses durante 2 años o hasta la progresión de la enfermedad (lo que ocurra primero).

Administración diferida o perdida

Si no se ha administrado la dosis programada de Gazyva®, debe administrarse tan pronto como sea posible, sin omitirla ni esperar hasta la hora programada para la siguiente dosis.

Si la toxicidad aparece antes del día 8 del ciclo 1 o antes del día 15 del ciclo 1, lo que requiera retrasar el tratamiento, las dosis deben administrarse tras la resolución de la toxicidad. En tales casos, todas las visitas posteriores y el inicio del ciclo 2 se retrasarán de acuerdo con el retraso ocurrido en el ciclo 1.

Durante la terapia de mantenimiento, se debe seguir el esquema de dosificación inicial para la administración de las siguientes dosis.

Modificaciones de la dosis durante el tratamiento (todas las indicaciones)

No se recomienda reducir las dosis de Gazyva®.

Para el manejo de los efectos adversos sintomáticos (incluyendo reacciones de infusión), véase la información proporcionada más adelante y la sección «Instrucciones de uso».

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (véase la sección «Farmacocinética»).

Alteraciones de la función renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina [AC] de 30-89 ml/min) (véase la sección «Farmacocinética»). La seguridad y eficacia de Gazyva® en pacientes con alteración renal grave (AC < 30 ml/min) no han sido estudiadas (véase la sección «Reacciones adversas» y «Farmacocinética»).

Alteraciones de la función hepática

La seguridad y eficacia de Gazyva® en pacientes con alteración de la función hepática no han sido estudiadas. No pueden darse recomendaciones específicas sobre la dosis.

Vía de administración

Gazyva® está indicado para administración intravenosa. Tras la dilución, el medicamento se administra como perfusión intravenosa mediante un sistema de perfusión. Gazyva® no debe administrarse como inyección intravenosa rápida ni en bolo.

Instrucciones para la dilución

La solución de Gazyva® debe ser preparada por personal sanitario, siguiendo las normas de asepsia. No agitar el frasco. Para la preparación de Gazyva® antes de la administración, deben utilizarse una aguja estéril y una jeringa.

Ciclos 2-6 en LLC y todos los ciclos en LF

Se extraen 40 ml del concentrado del frasco y se diluyen en una bolsa de perfusión de cloruro de polivinilo (PVC) o poliolefina (no-PVC) que contiene solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %).

Ciclo 1 en LLC

Para diferenciar las dos bolsas de perfusión correspondientes a la dosis inicial de 1000 mg, se recomienda utilizar bolsas de distintos tamaños para distinguir la dosis de 100 mg del día 1 del ciclo 1 y la dosis de 900 mg del día 1 (continuación) o del día 2 del ciclo 1. Para preparar las dos bolsas de perfusión, se extraen 40 ml del concentrado del frasco, se diluyen 4 ml en 100 ml de solución en una bolsa de perfusión de cloruro de polivinilo (PVC) o poliolefina (no-PVC) y los 36 ml restantes en 250 ml de solución en otra bolsa de perfusión de cloruro de polivinilo (PVC) o poliolefina (no-PVC) (ambas bolsas contienen solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %)). Cada bolsa de perfusión debe etiquetarse claramente. Para las condiciones de almacenamiento de las bolsas de perfusión, véase la sección «Instrucciones de uso».

Tabla 4

No se deben utilizar otros disolventes, tales como solución de glucosa (5 %) (ver sección «Incompatibilidades»).

El recipiente debe girarse suavemente varias veces para mezclar la solución, pero debe evitarse la formación excesiva de espuma. La solución diluida no debe agitarse ni congelarse.

Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente antes de la administración para detectar la presencia de partículas en suspensión y cambios en el color.

No se ha observado incompatibilidad entre el medicamento Gazyva® en concentraciones de 0,4 mg/ml a 20,0 mg/ml tras la dilución en solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) y:

• bolsas de PVC, polietileno (PE), polipropileno o poliolefina;
• sistemas de perfusión de PVC, poliuretano (PUR) o PE;
• filtros adicionales integrados con superficies de contacto de poliéter sulfona (PES), válvulas de perfusión de tres vías de policarbonato (PC) y catéteres fabricados con poliéter-uretano (PEU).

Características de conservación de la solución preparada

La estabilidad química y física del medicamento tras la dilución en solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) hasta una concentración de entre 0,4 mg/ml y 20 mg/ml ha sido demostrada durante 24 horas a una temperatura de entre 2 y 8 °C, así como durante las siguientes 48 horas (incluido el tiempo de infusión) a una temperatura ≤ 30 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución para perfusión preparada debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el período y las condiciones de conservación del medicamento son responsabilidad del usuario. Habitualmente, el período de conservación no debe exceder de 24 horas a una temperatura de 2–8 °C, siempre que el procedimiento de dilución se haya llevado a cabo en condiciones asépticas controladas y validadas.

Cualquier medicamento no utilizado o sus residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Las instrucciones sobre la velocidad de infusión se indican en las tablas 5 y 6.

Leucemia linfocítica crónica (LLC)

Tabla 5

LLC: velocidad estándar de infusión en ausencia de IR/reacciones de hipersensibilidad y recomendaciones en caso de presentarse IR durante la infusión previa

Linoma folicular (LF)

El medicamento Gazia® debe administrarse mediante infusión a velocidad estándar en el ciclo 1 (véase la tabla 6). A los pacientes que no hayan presentado reacciones de infusión de grado ≥ 3 durante el ciclo 1, se les puede administrar el medicamento Gazia® mediante infusión de corta duración (aproximadamente 90 minutos), a partir del ciclo 2 (véase la tabla 7).

Tabla 6

LF: velocidad estándar de infusión y recomendaciones en caso de aparición de RI durante una infusión previa

Tabla 7

FL: infusión de corta duración y recomendaciones en caso de reacciones durante la infusión previa

Control de reacciones de infusión (todas las indicaciones)

Para el control de las reacciones de infusión (RI), puede ser necesario interrumpir temporalmente la infusión, reducir la velocidad de infusión o suspender definitivamente el tratamiento con Gazyva®, según se indica a continuación (ver también la sección «Propiedades farmacéuticas»).

• Reacciones de grado 4 (potencialmente mortales): se debe interrumpir la infusión y suspender definitivamente el tratamiento con el medicamento.
• Reacciones de grado 3 (graves): se debe interrumpir temporalmente la infusión y tratar los síntomas. Tras la desaparición de los síntomas, la infusión puede reiniciarse a una velocidad que no exceda la mitad de la velocidad previa (es decir, la velocidad a la que se produjeron las RI), y si no aparecen nuevos síntomas de RI, aumentar progresivamente la velocidad de infusión según los intervalos permitidos para esa dosis terapéutica (ver tablas 5–7). En pacientes con LLC que reciben la dosis del día 1 (ciclo 1) dividida en 2 días, la velocidad de infusión puede reiniciarse el día 1 hasta 25 mg/hora tras 1 hora, pero sin aumentarla posteriormente. Se debe interrumpir la infusión y suspender definitivamente el tratamiento si el paciente presenta nuevamente una RI de grado 3.
• Reacciones de grado 1–2 (leves o moderadas): se debe reducir la velocidad de infusión y tratar los síntomas. Tras la desaparición de los síntomas, la infusión puede reiniciarse y, si no aparecen otros síntomas de RI, reanudar progresivamente el aumento de la velocidad de infusión según los intervalos permitidos para esa dosis terapéutica (ver tablas 5–7). En pacientes con LLC que reciben la dosis del día 1 (ciclo 1) dividida en 2 días, la velocidad de infusión puede reiniciarse el día 1 hasta 25 mg/hora tras 1 hora, pero sin aumentarla posteriormente.

Control de reacciones de infusión ocurridas durante infusión de corta duración

• Grado 4 (amenazan la vida): se debe interrumpir la infusión y suspender permanentemente la terapia.
• Grado 3 (graves): se debe interrumpir temporalmente la infusión y tratar los síntomas. Tras la desaparición de los síntomas, la infusión puede reiniciarse a una velocidad que no exceda la mitad de la velocidad anterior (velocidad de infusión en la que ocurrieron las reacciones de infusión) y que no supere los 400 mg/hora.

Si el paciente presenta una segunda reacción de infusión de grado 3 tras reiniciar la infusión, se debe interrumpir la infusión y suspender permanentemente la terapia. Si el paciente logra completar la infusión sin nuevas reacciones de infusión de grado 3, la siguiente infusión debe realizarse a una velocidad que no exceda la velocidad estándar.

• Grado 1–2 (de leve a moderada intensidad): se debe reducir la velocidad de infusión y tratar los síntomas. La infusión puede continuarse tras la desaparición de los síntomas y, si no aparecen síntomas adicionales de reacciones de infusión, reanudar la velocidad de infusión con incrementos e intervalos según la dosis de tratamiento (ver tablas 6, 7).

Pediátrico

La seguridad y eficacia de Gazyva® en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. No hay datos disponibles.

Sobredosificación

No existe experiencia clínica sobre sobredosificación con este medicamento en humanos. En estudios clínicos con Gazyva®, se han administrado dosis entre 50 mg y 2 000 mg por infusión. La frecuencia e intensidad de las reacciones adversas notificadas en estos estudios no parecieron depender claramente de la dosis.

Si se produce una sobredosificación, se debe interrumpir o reducir inmediatamente la infusión y observar cuidadosamente al paciente. Se debe tener en cuenta la necesidad de controles periódicos del hemograma y el riesgo aumentado de infecciones si el paciente presenta disminución del recuento de linfocitos B.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas (RA) observadas en estudios clínicos se identificaron durante la terapia de inducción, el tratamiento de mantenimiento y el seguimiento posterior de pacientes con linfoma no Hodgkin indolente (LNHi), incluyendo el linfoma folicular (LF), así como durante el tratamiento y el seguimiento posterior de pacientes con LLA en tres estudios clínicos fundamentales:

• BO21004/CLL11 (N = 781): pacientes con LLA previamente no tratada;
• BO21223/GALLIUM (N = 1390): pacientes con LNHi previamente no tratado (el 86 % de los pacientes tenían LF);
• GAO4753g/GADOLIN (N = 409): pacientes con LNHi (el 81 % de los pacientes tenían LF) que no respondieron o cuya enfermedad progresó durante o dentro de los 6 meses posteriores al final del tratamiento con rituximab o con un régimen que incluía rituximab.

En estos estudios se evaluó el uso del medicamento Gazyva® en combinación con clorambucil en LLA y con bendamustina, CHOP o CVP, seguido de terapia de mantenimiento con Gazyva® en LNHi. Los estudios BO21223/GALLIUM y GAO4753g/GADOLIN incluyeron pacientes con LNHi, incluyendo LF. Por lo tanto, con el fin de proporcionar la información más completa sobre la seguridad, el análisis de las RA presentadas se realizó en toda la población estudiada (es decir, LNHi).

La frecuencia de aparición de RA se definió de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (de ≥ 1/1 000 a < 1/100), rara (de ≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy rara (< 1/10 000) y frecuencia desconocida (no puede calcularse con los datos disponibles). Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

A continuación se resumen todas las RA, incluyendo aquellas observadas en los estudios fundamentales (BO21004/CLL11, BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) y que ocurrieron con mayor frecuencia (diferencia ≥ 2 %) que en el grupo de comparación correspondiente, al menos en un estudio fundamental en:

• pacientes con LLA que recibieron Gazyva® y clorambucil, en comparación con pacientes que recibieron solo clorambucil o rituximab con clorambucil (estudio BO21004/CLL11);
• pacientes con LNHi previamente no tratado que recibieron Gazyva® y quimioterapia (bendamustina, CHOP, CVP) seguido de terapia de mantenimiento con Gazyva® en pacientes con respuesta, en comparación con pacientes que recibieron rituximab y quimioterapia seguido de terapia de mantenimiento con rituximab en pacientes con respuesta (estudio BO21223/GALLIUM);
• pacientes con LNHi sin respuesta o con progresión de la enfermedad durante o dentro de los 6 meses posteriores al tratamiento con rituximab o con un régimen que incluye rituximab, que recibieron Gazyva® y bendamustina seguido de terapia de mantenimiento con Gazyva® en algunos pacientes, en comparación con pacientes que recibieron solo bendamustina (estudio GAO4753g/GADOLIN).

La frecuencia de las RA indicadas (todos los grados de gravedad y grados 3–5) es la frecuencia más alta reportada en cualquiera de los tres estudios.

A continuación se presenta un resumen de las RA en pacientes#, que recibieron Gazyva® y quimioterapia*.

Infecciones e infestaciones: muy frecuentes – infecciones de las vías respiratorias superiores, sinusitis§, infecciones del tracto urinario, neumonía§, herpes zóster§, nasofaringitis; frecuentes – herpes oral, rinitis, faringitis, infecciones pulmonares, gripe; infecciones del tracto urinario, neumonía, infecciones pulmonares, infecciones de las vías respiratorias superiores, sinusitis, herpes zóster (grados 3–5 de gravedad†); poco frecuentes – reactivación de la hepatitis B; nasofaringitis, rinitis, gripe, herpes oral (grados 3–5 de gravedad†).

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos): frecuentes – carcinoma de células escamosas de la piel (incluyendo grados 3–5 de gravedad†), carcinoma basocelular (incluyendo grados 3–5 de gravedad†).

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático: muy frecuentes – neutropenia§ (incluyendo grados 3–5 de gravedad†), trombocitopenia (incluyendo grados 3–5 de gravedad†), anemia, leucopenia; frecuentes – neutropenia febril (incluyendo grados 3–5 de gravedad†), anemia (grados 3–5 de gravedad†), leucopenia (grados 3–5 de gravedad†); poco frecuente – síndrome de coagulación intravascular diseminada (se han notificado casos de síndrome de coagulación intravascular diseminada (CID), incluyendo casos fatales, en estudios clínicos y durante la vigilancia poscomercialización en pacientes que recibieron Gazyva® (ver sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones del metabolismo y nutrición: frecuentes – síndrome de lisis tumoral (incluyendo grados 3–5 de gravedad†), hiperuricemia, hipokalemia (incluyendo grados 3–5 de gravedad†); poco frecuente – hiperuricemia (grados 3–5 de gravedad†).

Alteraciones del sistema nervioso: muy frecuente – cefalea (todos los grados de gravedad); poco frecuente – cefalea (grados 3–5 de gravedad†); frecuencia desconocida – encefalopatía multifocal progresiva.

Alteraciones psiquiátricas: muy frecuente – insomnio; frecuentes – depresión, ansiedad (todos los grados de gravedad); poco frecuentes – insomnio, depresión, ansiedad (grados 3–5 de gravedad†).

Alteraciones del corazón: frecuentes – fibrilación auricular (incluyendo grados 3–5 de gravedad†).

Alteraciones del sistema vascular: frecuentes – hipertensión arterial (incluyendo grados 3–5 de gravedad†).

Alteraciones del aparato respiratorio, órganos torácicos y mediastino: muy frecuente – tos§; frecuentes – congestión nasal, rinorrea, dolor orofaríngeo; poco frecuentes – tos, dolor orofaríngeo (grados 3–5 de gravedad†).

Alteraciones gastrointestinales: muy frecuentes – diarrea, estreñimiento§ (todos los grados de gravedad); frecuentes – dispepsia, hemorroides, perforación del tracto gastrointestinal (todos los grados de gravedad), diarrea (grados 3–5 de gravedad†); poco frecuentes – estreñimiento (grados 3–5 de gravedad†), hemorroides (grados 3–5 de gravedad†).

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes – alopecia, prurito (todos los grados de gravedad); frecuentes – eccema (todos los grados de gravedad); poco frecuente – prurito (grados 3–5 de gravedad†).

Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: muy frecuentes – artralgia§, dolor de espalda, dolor en extremidades; frecuentes – dolor musculoesquelético torácico, dolor óseo, dolor en extremidades (grados 3–5 de gravedad†); poco frecuentes (grados 3–5 de gravedad†) – artralgia, dolor de espalda, dolor musculoesquelético torácico, dolor óseo.

Alteraciones renales y del sistema urinario: frecuentes – disuria, incontinencia urinaria; poco frecuentes (grados 3–5 de gravedad†) – disuria, incontinencia urinaria.

Alteraciones generales y reacciones en el sitio de administración: muy frecuentes – fiebre, astenia, debilidad; frecuentes – dolor torácico; fiebre (grados 3–5 de gravedad†), astenia (grados 3–5 de gravedad†), debilidad (grados 3–5 de gravedad†); poco frecuente – dolor torácico (grados 3–5 de gravedad†).

Alteraciones del sistema inmunitario: raras – síndrome de liberación de citoquinas**

Alteraciones detectadas en pruebas: frecuentes – disminución del recuento de leucocitos, disminución del recuento de neutrófilos (incluyendo grados 3–5 de gravedad†), aumento de peso; poco frecuente – hipogammaglobulinemia.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos: muy frecuentes – reacciones de infusión (RI) (incluyendo grados 3–5 de gravedad†).

Solo se incluyen reacciones con la mayor frecuencia observada en los estudios (basado en los estudios BO21004/LLA previamente no tratada, BO21223/LNHi avanzado previamente no tratado y GAO4753g/LNHi refractario a rituximab).

† Reacciones adversas de grado 5 de gravedad observadas con una diferencia ≥ 2 % entre los grupos de tratamiento.

Quimioterapia: clorambucil en LLA; bendamustina, CHOP, CVP en LNHi, incluyendo LF.

§ También observado durante la terapia de mantenimiento con una frecuencia al menos un 2 % mayor en el grupo tratado con Gazyva® (BO21223).

** Basado en datos de ensayos clínicos en pacientes con LF y LLA.

El perfil de reacciones adversas en pacientes con LF fue comparable al de la población general de LNHi en ambos estudios.

Reacciones de infusión

Los síntomas más frecuentes (≥ 5 %) asociados con reacciones de infusión fueron: náuseas, vómitos, diarrea, cefalea, mareo, debilidad, escalofríos, fiebre, hipotensión arterial, sofocos, hipertensión arterial, taquicardia, disnea y molestias torácicas. También se notificaron síntomas respiratorios como broncoespasmo, irritación de la laringe y garganta, sibilancias, edema de la laringe, y síntomas cardiológicos como fibrilación auricular (ver sección «Precauciones de uso»).

Leucemia linfocítica crónica

La frecuencia de aparición de RI fue mayor en el grupo tratado con Gazyva® más clorambucil en comparación con el grupo tratado con rituximab más clorambucil. La frecuencia de RI fue del 66 % durante la infusión de los primeros 1 000 mg de Gazyva® (en el 20 % de los pacientes se desarrollaron RI de grados 3–4). En general, las RI que llevaron a la interrupción de Gazyva® ocurrieron en el 7 % de los pacientes. La frecuencia de RI en infusiones posteriores fue del 3 % para la segunda dosis de 1 000 mg y del 1 % en adelante. Excepto durante las infusiones de los primeros 1 000 mg en el ciclo 1, no se produjeron RI de grados 3–5 tras dosis posteriores.

En pacientes a quienes se aplicaron las medidas recomendadas para la prevención de reacciones de infusión, como se describe en la sección «Instrucciones de uso y dosis», se observó una reducción en la frecuencia de aparición de reacciones de infusión de todos los grados. La frecuencia de reacciones de infusión de grados 3–4 de gravedad (observadas en un número relativamente pequeño de pacientes) fue similar antes y después de la aplicación de medidas profilácticas.

Linfoma no Hodgkin indolente, incluyendo linfoma folicular

Las RI de grados 3–4 de gravedad ocurrieron en el 12 % de los pacientes. Durante el ciclo 1, la frecuencia general de reacciones de infusión fue mayor en los pacientes que recibieron Gazyva® y quimioterapia que en los del grupo de comparación. En los pacientes tratados con Gazyva® y quimioterapia, la frecuencia de reacciones de infusión fue mayor el día 1 y disminuyó progresivamente con las infusiones siguientes. Esta tendencia decreciente continuó durante la terapia de mantenimiento con Gazyva® sola. Tras el ciclo 1, la frecuencia de reacciones de infusión en infusiones posteriores fue comparable entre el grupo tratado con Gazyva® y el grupo de comparación. En general, en el 4 % de los pacientes ocurrieron reacciones de infusión que llevaron a la interrupción de Gazyva®.

Infusión de corta duración en pacientes con linfoma folicular

En el estudio MO40597, que evaluó la seguridad de la infusión de corta duración, una proporción mayor de pacientes experimentó reacciones de infusión de cualquier grado de gravedad durante el ciclo 2 en comparación con la proporción de pacientes con reacciones de infusión tras la infusión estándar durante el ciclo 2 en el estudio BO21223 (10/99 [10,1 %] frente a 23/529 [4,3 %], respectivamente; reacciones de infusión consideradas por el investigador como relacionadas con cualquier componente de la terapia en estudio). Ningún paciente desarrolló reacciones de infusión ≥ grado 3 tras la infusión de corta duración durante el ciclo 2 en el estudio MO40597; en 3/529 (0,6 %) pacientes ocurrieron reacciones de infusión ≥ grado 3 durante el ciclo 2 en el estudio BO21223. Los síntomas y signos de las reacciones de infusión fueron similares en ambos estudios.

Las reacciones de infusión observadas en el estudio MO40597/GAZELLE se presentan en la tabla 8.

Tabla 8

Estudio MO40597/GAZELLE, infusión de corta duración: reacciones de infusióna según ciclo de tratamiento (población evaluada para seguridad)

C – ciclo; CTCAE – Criterios de Evaluación de la Gravedad de los Eventos Adversos; IR – reacción por infusión.

a Las reacciones por infusión se definieron como cualquier evento que ocurrió durante o dentro de las 24 horas posteriores a la finalización de la infusión del tratamiento en estudio y que, según evaluación del investigador, estuviera relacionado con cualquier componente de la terapia.

b El Ciclo 1 (C1) consta de tres infusiones administradas a velocidad estándar con un intervalo de una semana.

c Los pacientes recibieron una infusión de corta duración a partir del Ciclo 2 (C2). El denominador para C2 y ciclos posteriores representa el número de pacientes que recibieron infusión de corta duración durante ese ciclo.

d Pacientes que recibieron bendamustina durante el Ciclo 1, Día 2.

Neutropenia e infecciones

Leucemia linfocítica crónica

La frecuencia de neutropenia fue mayor en el grupo que recibió el medicamento Gazyva® con clorambucil (41 %) en comparación con el grupo que recibió rituximab con clorambucil, aunque la neutropenia desapareció espontáneamente o mediante el uso de factores estimulantes de colonias granulocíticas. La frecuencia de infecciones fue del 38 % en el grupo Gazyva® más clorambucil y del 37 % en el grupo rituximab más clorambucil (casos de grados 3–5 se observaron en el 12 % y 14 %, respectivamente; se notificaron resultados fatales en < 1 % de los casos en ambos grupos de tratamiento). También se notificaron casos de neutropenia prolongada (2 % en el grupo que recibió Gazyva® con clorambucil y 4 % en el grupo que recibió rituximab con clorambucil) y neutropenia tardía (16 % en el grupo que recibió Gazyva® con clorambucil y 12 % en el grupo que recibió rituximab con clorambucil) (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Linfoma no Hodgkin indolente, incluyendo linfoma folicular

La frecuencia de neutropenia de grados 1–4 fue mayor en el grupo tratado con Gazyva® más quimioterapia que en el grupo de comparación, con un riesgo aumentado durante el período de inducción (50 %). La frecuencia de neutropenia prolongada y neutropenia tardía fue del 3 % y 8 %, respectivamente. La frecuencia de infecciones fue del 81 % en el grupo tratado con Gazyva® más quimioterapia (reacciones de grados 3–5 se observaron en el 22 % de los pacientes, y eventos con resultado fatal en el 3 % de los pacientes). Los pacientes que recibieron profilaxis con factor estimulante de colonias granulocíticas tuvieron una frecuencia menor de reacciones de grados 3–5 (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Infusión de corta duración en pacientes con linfoma folicular

En el estudio MO40597, que evaluó la seguridad de la infusión de corta duración, se notificó neutropenia como evento adverso en una proporción mayor de pacientes en comparación con el estudio BO21223, en el que los pacientes recibieron infusión de duración estándar (61,1 % [69/113] frente a 41,5 % [247/595], respectivamente, durante el período de inducción). Los valores medios y rangos del recuento de neutrófilos fueron similares en ambos estudios en cada punto temporal. Se notificó neutropenia febril en una proporción similar de pacientes en los estudios MO40597 y BO21223 (5,3 % [6/113] frente a 5,2 % [31/595], respectivamente). Las infecciones se notificaron con menor frecuencia en el estudio MO40597 que en el estudio BO21223 (39,8 % [45/113] frente a 47,7 % [284/595], respectivamente).

Trombocitopenia y eventos hemorrágicos

Leucemia linfocítica crónica

La frecuencia de trombocitopenia fue mayor en el grupo que recibió Gazyva® con clorambucil (16 %) en comparación con el grupo que recibió rituximab con clorambucil (7 %), especialmente durante el primer ciclo. En el 4 % de los pacientes que recibieron la combinación Gazyva® más clorambucil se desarrolló trombocitopenia aguda (ocurrida dentro de las primeras 24 horas tras la infusión de Gazyva®) (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»). La frecuencia general de eventos hemorrágicos fue similar entre el grupo tratado con Gazyva® y el grupo tratado con rituximab. La cantidad de eventos hemorrágicos fatales fue equilibrada entre los grupos de tratamiento; sin embargo, en los pacientes que recibieron Gazyva®, todos estos eventos ocurrieron únicamente en el Ciclo 1. No se notificó trombocitopenia de grado 5. No se estableció una relación clara entre trombocitopenia y eventos hemorrágicos.

Linfoma no Hodgkin indolente, incluyendo linfoma folicular

La frecuencia de trombocitopenia fue del 15 %. La trombocitopenia ocurrió con más frecuencia en el Ciclo 1 en el grupo tratado con Gazyva® más quimioterapia. La trombocitopenia que ocurrió durante o dentro de las 24 horas posteriores a la infusión (trombocitopenia aguda) se observó con más frecuencia en los pacientes del grupo tratado con Gazyva® más quimioterapia que en el grupo de comparación. La frecuencia de eventos hemorrágicos fue similar en todos los grupos de tratamiento. Se observaron eventos hemorrágicos de grados 3–5 en el 12 % y 4 % de los pacientes, respectivamente. A pesar de que los eventos hemorrágicos fatales ocurrieron en menos del 1 % de los pacientes, no se produjo ninguna reacción adversa fatal en el Ciclo 1.

Infusión de corta duración en pacientes con linfoma folicular

En el estudio MO40597, que evaluó la seguridad de la infusión de corta duración, se notificó trombocitopenia como evento adverso en una proporción mayor de pacientes en comparación con el estudio BO21223, en el que los pacientes recibieron infusión de duración estándar (28,6 % [21/113] frente a 10,6 % [63/595], respectivamente, durante el período de inducción). Los valores medios y rangos del recuento de plaquetas fueron similares en ambos estudios en cada punto temporal. Ninguno de los eventos de trombocitopenia notificados en el estudio MO40597 se asoció con hemorragia.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

Leucemia linfocítica crónica

En el estudio principal BO21004/CLL11, el 46 % (156 de 336) de los pacientes con LLC que recibieron la combinación Gazyva® más clorambucil tenían más de 75 años de edad (mediana de edad: 74 años). En estos pacientes se desarrollaron reacciones adversas más graves y con mayor frecuencia eventos que condujeron a la muerte en comparación con pacientes menores de 75 años.

Linfoma no Hodgkin indolente, incluyendo linfoma folicular

En los estudios principales en iNHL (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN), los pacientes con 65 años o más presentaron reacciones adversas más graves que condujeron a la retirada del estudio o a la muerte con mayor frecuencia que los pacientes menores de 65 años.

Alteraciones de la función renal

Leucemia linfocítica crónica

En el estudio principal BO21004/CLL11, el 27 % (90 de 336) de los pacientes que recibieron tratamiento con Gazyva® más clorambucil presentaron insuficiencia renal de grado moderado (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min). En estos pacientes se observaron reacciones adversas más graves y eventos que condujeron a la muerte en comparación con pacientes con aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Instrucciones especiales de uso», «Farmacocinética»). Los pacientes con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min fueron excluidos del estudio.

Linfoma no Hodgkin indolente, incluyendo linfoma folicular

En los estudios principales en iNHL (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN), el 5 % (35 de 698) y el 7 % (14 de 204) de los pacientes que recibieron tratamiento con Gazyva®, respectivamente, presentaron alteraciones de la función renal de grado moderado (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min). En estos pacientes se observaron reacciones adversas más graves de grados 3–5 y eventos que condujeron a la retirada del estudio (solo pacientes en el estudio BO21223) en comparación con pacientes con aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Farmacocinética»). Los pacientes con aclaramiento de creatinina < 40 ml/min fueron excluidos de los estudios.

Información adicional sobre seguridad a partir de la experiencia en estudios clínicos

Empeoramiento de enfermedades cardiovasculares preexistentes

En pacientes que recibieron tratamiento con Gazyva®, se han observado casos de arritmias (tales como fibrilación auricular y taquiarritmias), angina de pecho, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca (véase la sección «Reacciones adversas»). Estos eventos pueden desarrollarse como parte de una IR y tener un desenlace fatal.

Alteraciones de laboratorio

Tras la finalización de la primera infusión de Gazyva®, se observó un aumento transitorio en la actividad de las enzimas hepáticas (aspartato aminotransferasa [AST], alanina aminotransferasa [ALT], fosfatasa alcalina).

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez

3 años.

Condiciones de almacenamiento

Conservar en un lugar inaccesible para los niños. Conservar entre 2 y 8 ºC en el embalaje original para protegerlo de la luz. No congelar.

Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, salvo que se indique lo contrario en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase

40 ml en un frasco; 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Suiza