INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DO ZASTOSOWANIA MEDYCZNEGO Gaziva® (Gazyva®)

Skład:

substancja czynna: obinutuzumab;

1 fiolka zawiera 1000 mg obinutuzumabu, co odpowiada stężeniu przed rozcieńczeniem 25 mg/ml;

substancje pomocnicze: L-histydyna; chlorek L-histydyny, monohydrat; trehaloza dihydrat; poloksymer 188; woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Stężony roztwór do wstrzykiwań do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: ciecz.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe. Przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał z lekami. Inhibitory CD20 (cząsteczka różnicowania 20).

Kod ATC L01F A03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Obinutuzumab to humanizowane monoklonalne przeciwciało anty-CD20 typu II klasy izotypowej IgG1, otrzymane poprzez humanizację przeciwciała rodzicielskiego mysiego B-Ly1 i wytwarzane w linii komórek jajnika chomika chińskiego metodą rekombinowanego DNA.

Mechanizm działania

Obinutuzumab to rekombinowane humanizowane monoklonalne przeciwciało anty-CD20 typu II klasy izotypowej IgG1, otrzymane metodą inżynierii glikosylacji. Działa specyficznie na pozakomórkową pętlę transbłonowego antygenu CD20 na powierzchni dojrzałych limfocytów B oraz pre-B zarówno w stanach łagodnych, jak i złośliwych, ale nie na powierzchni komórek macierzystych hematopoezy, pro-B limfocytów, normalnych komórek plazmatycznych ani innych prawidłowych tkanek. Inżynieria glikosylacji fragmentu Fc obinutuzumabu prowadzi do wyższej powinności receptora FcɣRIII do komórek efektorowych układu odpornościowego, takich jak komórki naturalnych zabójców (NK), makrofagi i monocyty, w porównaniu do przeciwciał niepoddanych inżynierii glikosylacji.

W badaniach przedklinicznych obinutuzumab indukuje bezpośrednią śmierć komórek oraz pośredniczy w zależnej od przeciwciał cytotoksyczności komórkowej (ADCC) i zależnym od przeciwciał fagocytozie komórkowym (ADCP) poprzez rekrutację komórek efektorowych FcɣRIII+. Ponadto in vivo obinutuzumab wykazuje słabe działanie cytotoksyczne zależne od dopełniacza (CDC). W porównaniu do przeciwciał typu I, obinutuzumab, będący przeciwciałem typu II, charakteryzuje się zwiększoną zdolnością do indukowania bezpośredniej śmierci komórek przy jednoczesnym obniżeniu aktywności CDC przy równoważnych dawkach. Obinutuzumab, jako przeciwciało poddane inżynierii glikosylacji, charakteryzuje się zwiększoną zależną od przeciwciał cytotoksycznością komórkową (ADCC) i fagocytozą (ADCP – zależny od przeciwciał fagocytoz komórkowy) w porównaniu do przeciwciał niepoddanych inżynierii glikosylacji przy równoważnych dawkach. W modelach zwierzęcych obinutuzumab wykazuje silne wyczerpywanie limfocytów B oraz działanie przeciwnowotworowe.

W podstawowym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z CLL (BO21004/CLL11) u 91 % (40 z 44) ocenianych pacjentów leczonych lekiem Gaziva® zaobserwowano wyczerpanie limfocytów B (określone jako zmniejszenie liczby limfocytów B CD19+ < 0,07 × 10⁹/l) na końcu okresu leczenia; wyczerpywanie limfocytów utrzymywało się również w pierwszych 6 miesiącach okresu obserwacji. Odbudowa limfocytów B zaobserwowana została u 35 % (14 z 40) pacjentów bez postępu choroby oraz u 13 % (5 z 40) pacjentów z postępem choroby w ciągu 12–18 miesięcy obserwacji.

W podstawowym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z indolentną NHL (GAO4753/GADOLIN) u 97 % (171 z 176) ocenianych pacjentów leczonych lekiem Gaziva® zaobserwowano deplecję komórek B na końcu okresu leczenia, a u 97 % (61 z 63) deplecję tę zaobserwowano również w okresie ponad 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki. Odbudowa poziomu komórek B zaobserwowana została w ciągu 12–18 miesięcy obserwacji u 11 % (5 z 46) ocenianych pacjentów.

Farmakokinetyka.

Do analizy danych farmakokinetycznych (FK) u 469 pacjentów z indolentną limfomą nie-Hodgkina (iNHL), 342 pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytarną (CLL) oraz 130 pacjentów z rozsianą dużokomórkową limfomą B uczestniczących w badaniach faz I, II i III, w których otrzymywali wyłącznie obinutuzumab lub obinutuzumab w połączeniu z chemioterapią, zbudowano populacyjny model farmakokinetyczny.

Absorpcja

Obinutuzumab podaje się dożylnie, dlatego pojęcie absorpcji nie ma zastosowania. Badania z podawaniem obinutuzumabu innymi drogami nie były prowadzone. Według danych z populacyjnego modelu FK, po infuzji w 1. dniu cyklu 6 obliczona mediana wartości Cmax u pacjentów z CLL wynosiła 465,7 µg/ml, a wartość AUC(τ) wynosiła 8961 µg•d/ml; u pacjentów z iNHL obliczona mediana wartości Cmax wynosiła 539,3 µg/ml, a wartość AUC(τ) wynosiła 10956 µg•dzień/ml.

Rozkład

Po podaniu dożylnym objętość rozkładu kompartmentu centralnego (2,98 l u pacjentów z CLL i 2,97 l u pacjentów z iNHL) odpowiada w przybliżeniu objętości osocza, co wskazuje, że rozkład jest w dużej mierze ograniczony do osocza i płynu międzykomórkowego.

Biotransformacja

Metabolizmu obinutuzumabu nie badano bezpośrednio. Przeciwciała są wydalane głównie drogą katabolizmu.

Eliminacja

Clearance obinutuzumabu u pacjentów z CLL wynosił około 0,11 l/dzień, a u pacjentów z iNHL 0,08 l/dzień, przy medianie czasu eliminacji t½ wynoszącej 26,4 dnia u pacjentów z CLL i 36,8 dnia u pacjentów z iNHL. Eliminacja obinutuzumabu zachodzi dwiema równoległymi drogami opisującymi clearance: drogą liniową i drogą nieliniową, zależną od czasu. Na początku leczenia dominuje zależna od czasu droga nieliniowa clearance, która stanowi główną drogę eliminacji. W miarę kontynuacji leczenia dominującą staje się droga liniowa clearance. Wskazuje to na opartą na celu dystrybucję leku (TMDD), w której początkowy nadmiar komórek CD20 powoduje szybkie usunięcie obinutuzumabu z krążenia. Jednak gdy większość komórek CD20 zostanie związane z obinutuzumabem, wpływ zjawiska TMDD na farmakokinetykę staje się minimalny.

Związek farmakokinetyka–farmakodynamiki

W analizie populacyjnej farmakokinetyki stwierdzono, że płeć jest kowariantą wyjaśniającą część zmienności wyników u różnych pacjentów, ponieważ u mężczyzn clearance w stanie równowagi (CLss) jest o 22 % wyższy, a objętość rozkładu (V) o 19 % większa. Jednak wyniki analizy populacyjnej wykazały, że różnice w ekspozycji nie są istotne (w cyklu 6 leczenia u pacjentów z CLL obliczone mediany AUC i Cmax wynosiły odpowiednio 11282 µg•d/ml i 578,9 µg/ml u kobiet oraz 8451 µg•d/ml i 432,5 µg/ml u mężczyzn; u pacjentów z iNHL AUC i Cmax wynosiły odpowiednio 13172 µg•d/ml i 635,7 µg/ml u kobiet oraz 9769 µg•d/ml i 481,3 µg/ml u mężczyzn), co wskazuje na brak potrzeby dostosowywania dawki w zależności od płci pacjenta.

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza populacyjna farmakokinetyki obinutuzumabu wykazała, że wiek pacjenta nie wpływa na farmakokinetykę obinutuzumabu. Obserwacje nie wykazały istotnej różnicy w farmakokinetyce obinutuzumabu u pacjentów w wieku < 65 lat (n = 375), w wieku 65–75 lat (n = 265) oraz powyżej 75 lat (n = 171).

Dzieci

Badania farmakokinetyki obinutuzumabu u dzieci nie były prowadzone.

Upośledzenie funkcji nerek

Analiza populacyjna farmakokinetyki obinutuzumabu wykazała, że clearance kreatyniny nie wpływa na farmakokinetykę obinutuzumabu. Farmakokinetyka obinutuzumabu u pacjentów z łagodnym (clearance kreatyniny (CK) 50–89 ml/min, n = 464) i umiarkowanym (CK 30–49 ml/min, n = 106) upośledzeniem funkcji nerek była podobna do tej u pacjentów z prawidłową funkcją nerek (CK ≥ 90 ml/min, n = 383). Dane dotyczące wskaźników farmakokinetycznych u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek (CK 15–29 ml/min) są ograniczone (n = 8), dlatego nie można podać rekomendacji dotyczących dostosowania dawki.

Upośledzenie funkcji wątroby

Oficjalnych badań farmakokinetycznych z udziałem pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby nie prowadzono.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Przewlekła białaczka limfocytarna (CLL)

Gaziva® w połączeniu z chlorambucylem jest wskazane w leczeniu dorosłych pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytarną, którzy wcześniej nie byli leczeni i u których współistniejące choroby uniemożliwiają stosowanie pełnych dawek terapii opartej na fludarabinnie.

Chłoniak folikularny (FL)

Gaziva® w połączeniu z chemioterapią, a następnie leczeniem podtrzymującym przy użyciu Gaziva® po osiągnięciu odpowiedzi, jest wskazane w leczeniu pacjentów z nieleczonym wcześniej rozsianym chłoniakiem folikularnym.

Gaziva® w połączeniu z bendamustyną, a następnie leczeniem podtrzymującym przy użyciu Gaziva® jest wskazane w leczeniu pacjentów z chłoniakiem folikularnym, którzy nie odpowiadają na leczenie rytyksymabem lub na terapię kombinowaną zawierającą rytyksymab, albo u których choroba postępowała podczas lub w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu leczenia rytyksymabem lub terapii kombinowanej zawierającej rytyksymab.

Przeciwwskazania.

Reakcje nadwrażliwości na substancję czynną lub na którykolwiek z substancji pomocniczych.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji z innymi lekami nie były przeprowadzane, jednak przeprowadzono badania podlegające interakcjom dotyczące leków Gaziva® i bendamustyny, schematu CHOP, fludarabiny i cyklofosfamidu (FC) oraz chlorambucylu. Nie można wykluczyć ryzyka interakcji z innymi lekami stosowanymi jednocześnie.

Interakcje farmakokinetyczne

Obinutuzumab nie jest substancją podłoża, inhibitorem ani induktorem enzymów cytochromu P450 (CYP450), uridylo-difosfo-glukuronilotransferazy (UGT) ani przenośników takich jak glikoproteina P. Z tego względu nie przewiduje się interakcji farmakokinetycznych z lekami metabolizowanymi przy udziale tych układów enzymatycznych.

Jednoczesne stosowanie leku Gaziva® nie wpływa na farmakokinetykę bendamustyny, FC, chlorambucylu ani poszczególnych składników schematu CHOP. Ponadto nie zaobserwowano wyraźnego wpływu bendamustyny, FC, chlorambucylu ani CHOP na farmakokinetykę leku Gaziva®.

Interakcje farmakodynamiczne

Nie zaleca się szczepień żywymi szczepionkami wirusowymi podczas leczenia i aż do przywrócenia poziomu limfocytów B z uwagi na działanie immunosupresyjne obinutuzumabu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Połączenie obinutuzumabu z chlorambucylem, bendamustyną, CHOP lub CVP może zwiększać ryzyko neutropenii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Szczególne środki ostrożności.

Śledzenie

W celu poprawy jakości śledzenia leków biologicznych w dokumentacji medycznej pacjenta należy wyraźnie i jednoznacznie wpisać nazwę handlową oraz numer serii podawanego leku.

Na podstawie analizy podgrupy wcześniej nieleczonych pacjentów z limfoma folikularną skuteczność u pacjentów z niskim ryzykiem (0–1) według FLIPI nie jest obecnie ostatecznie ustalona. Przy wyborze terapii dla tych pacjentów należy dokładnie wziąć pod uwagę ogólny profil bezpieczeństwa leku Gaziva® i chemioterapii, a także indywidualne cechy stanu pacjenta.

Reakcje infuzyjne (RI)

Spośród działań niepożądanych (DN) u pacjentów otrzymujących lek Gaziva® najczęściej obserwowano reakcje infuzyjne (RI), które występowały głównie podczas infuzji pierwszej dawki 1000 mg. Reakcje infuzyjne mogą być związane z zespołem uwalniania cytokin, który również obserwuje się u pacjentów leczonych lekiem Gaziva®. U pacjentów z CLL, którzy otrzymywali kombinowane środki/środki zapobiegające reakcjom infuzyjnym (odpowiedni glikokortykosteroid, doustny lek przeciwbólowy/przeciwhistaminowy, zaprzestanie stosowania leków przeciwciśnieniowych rano dnia, w którym planowana jest pierwsza infuzja, oraz podanie dawki dnia 1 cyklu 1 w ciągu 2 dni), opisane w sekcji „Sposób stosowania i dawki”, obserwowano zmniejszoną częstość występowania RI wszystkich stopni. Częstość występowania RI stopnia 3–4 (dane oparte na stosunkowo małej liczbie pacjentów) była podobna przed i po wprowadzeniu środków zapobiegających. Należy stosować środki zapobiegające, aby zmniejszyć częstość występowania RI (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Częstość i nasilenie objawów reakcji infuzyjnych znacznie zmniejszały się po podaniu pierwszych 1000 mg leku, a u większości pacjentów RI nie występowały podczas kolejnych podań leku Gaziva® (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

U większości pacjentów niezależnie od wskazań RI były łagodne lub umiarkowane i można je było wyeliminować poprzez spowolnienie lub tymczasowe przerwanie pierwszej infuzji, ale zgłaszano również ciężkie i zagrożone dla życia RI, które wymagały leczenia objawowego. Klinicznie RI mogą nie różnić się od reakcji alergicznych spowodowanych immunoglobuliną E (IgE) (np. anafilaksji). Pacjenci z dużym obciążeniem guzem i/lub dużą liczbą krążących limfocytów w CLL [> 25 × 10⁹/l] mają zwiększone ryzyko ciężkich RI. U pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek (KKS < 50 ml/min) oraz u pacjentów z oceną > 6 według Skali Oceny Ciężkości Choroby (CIRS) i KKS < 70 ml/min ryzyko wystąpienia RI, w tym ciężkich, jest wyższe (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Dodatkowo zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu uwalniania cytokin podczas leczenia lekiem Gaziva®.

Informacje dotyczące zapobiegania temu zespołowi oraz leczenia reakcji infuzyjnych znajdują się w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Jeśli u pacjentów wystąpią poniższe objawy, infuzje leku Gaziva® nie mogą być kontynuowane:

• ciężkie objawy oddechowe zagrażające życiu;
• RI stopnia 4 (czyli takie, które zagrażają życiu) lub
• drugie wystąpienie RI stopnia 3 (przedłużenie/reaktywacja) (po wznowieniu pierwszej infuzji lub podczas kolejnej infuzji).

Pacjentów z istniejącymi chorobami sercowo-naczyniowymi lub płucnymi przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie obserwować przez cały okres infuzji i okres poinfuzyjny. Podczas wewnątrzwennych infuzji leku Gaziva® może rozwijać się hipotensja. Z tego powodu należy rozważyć możliwość zaprzestania stosowania leków przeciwciśnieniowych przez 12 godzin przed rozpoczęciem leczenia, bezpośrednio podczas przeprowadzania infuzji leku Gaziva®, a także w ciągu pierwszej godziny po podaniu leku. U pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia kryzu nadciśnieniowego należy dokładnie rozważyć wszystkie korzyści i ryzyko tymczasowego odstawienia leków przeciwciśnieniowych.

Reakcje nadwrażliwości

Zgłaszano przypadki wystąpienia reakcji nadwrażliwości natychmiastowego (np. anafilaksja) i opóźnionego typu (np. choroba surowicza) u pacjentów otrzymujących lek Gaziva®. Reakcję nadwrażliwości może być trudno klinicznie odróżnić od reakcji infuzyjnych. Objawy nadwrażliwości mogą wystąpić po wcześniejszym podaniu i bardzo rzadko podczas pierwszej infuzji. Jeśli podejrzewa się rozwój reakcji nadwrażliwości podczas lub po infuzji, należy natychmiast przerwać infuzję i całkowicie odstawić leczenie lekiem. U pacjentów znanymi z reakcjami nadwrażliwości na obinutuzumab leczenie tym lekiem nie powinno być stosowane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Zespół lizy guza (ZLG)

Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu lizy guza (ZLG) podczas leczenia lekiem Gaziva®. Pacjenci z ryzykiem ZLG (np. pacjenci z dużym obciążeniem guzem i/lub wysokim poziomem krążących limfocytów [> 25 × 10⁹/l], i/lub zaburzeniem funkcji nerek [KKS < 70 ml/min]) powinni otrzymać profilaktykę. Profilaktyka powinna obejmować odpowiednie nawadnianie oraz stosowanie leków obniżających poziom kwasu moczowego (np. allopurinolu) lub odpowiednich alternatywnych środków leczniczych, takich jak uratoksydaza (np. rasburycaza), i powinna być rozpoczynana 12–24 godziny przed rozpoczęciem infuzji leku Gaziva® zgodnie z praktyką kliniczną (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). W pierwszych dniach leczenia należy dokładnie monitorować wszystkich pacjentów z grupy ryzyka, zwracając szczególną uwagę na funkcję nerek, poziom potasu i kwasu moczowego. Należy przestrzegać dodatkowych wytycznych zgodnie z praktyką kliniczną. W leczeniu ZLG konieczne jest korygowanie zaburzeń elektrolitowych, monitorowanie funkcji nerek i równowagi wodnej oraz prowadzenie leczenia wspierającego, w tym dializy, jeśli istnieją wskazania.

Neutropenia

Podczas leczenia lekiem Gaziva® zgłaszano przypadki wystąpienia ciężkiej i zagrożonej dla życia neutropenii, w tym febrylnej neutropenii. U pacjentów, u których rozwija się neutropenia, należy dokładnie obserwować i regularnie wykonywać morfologię krwi, aż do ustąpienia neutropenii. W razie potrzeby należy podjąć odpowiednie leczenie, należy również rozważyć możliwość podania czynników stymulujących wzrost kolonii granulocytów. Wszelkie objawy infekcji towarzyszących należy leczyć odpowiednio. W przypadku ciężkiej lub zagrożonej dla życia neutropenii należy rozważyć możliwość odroczenia podania kolejnej dawki leku.

Silnie zaleca się przepisanie pacjentom z ciężką neutropenią trwającą dłużej niż 1 tydzień profilaktyki antybakteryjnej przez cały okres leczenia, aż do ustąpienia neutropenii do stopnia 1 lub 2. Należy również rozważyć możliwość przepisania profilaktyki przeciwwirusowej i przeciwgrzybiczej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Ponadto możliwe są przypadki późnej neutropenii (rozwijającej się po 28 dniach od zakończenia leczenia) lub trwającej neutropenii (trwającej dłużej niż 28 dni po zakończeniu/przerwaniu leczenia). Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek (KKS < 50 ml/min) mają wyższe ryzyko neutropenii (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Trombocytopenia

Podczas leczenia lekiem Gaziva® obserwowano przypadki ciężkiej i zagrożonej dla życia trombocytopenii, w tym ostrych przypadków trombocytopenii (rozwijających się w ciągu 24 godzin po infuzji). Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek (KKS < 50 ml/min) mają wyższe ryzyko trombocytopenii (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Zgłoszono również przypadki śmiertelnych krwawień u pacjentów otrzymujących lek Gaziva® w cyklu 1. Nie stwierdzono jednoznacznego związku między trombocytopenią a krwawieniami.

Stan pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem wystąpienia trombocytopenii, szczególnie podczas pierwszego cyklu leczenia; należy regularnie wykonywać morfologię krwi, aż do ustąpienia wszystkich objawów, a w przypadku ciężkiej lub zagrożonej dla życia trombocytopenii należy rozważyć możliwość odroczenia podania kolejnej dawki. Przetaczanie produktów krwi (np. przetaczanie płytek krwi) stosuje się zgodnie z przyjętymi w placówce zasadami według uznania lekarza. Należy również wziąć pod uwagę stosowanie wszelkich leków współistniejących, które mogą nasilać objawy związane z trombocytopenią, takich jak inhibitory płytek krwi i leki przeciwkrzepliwe, szczególnie podczas pierwszego cyklu leczenia.

Zaburzenia krzepnięcia, w tym zespół rozsianej intrawaskularnej koagulopatii (DIC)

W badaniach klinicznych i podczas postmarketingowego nadzoru nad pacjentami otrzymującymi lek Gaziva® zgłaszano zespół DIC, w tym śmiertelne przypadki. Większość przypadków obejmowała nieoczywisty zespół DIC z subklinicznymi (bezobjawowymi) zmianami poziomu płytek krwi i parametrów laboratoryjnych krzepnięcia, które występowały w ciągu 1–2 dni po pierwszej infuzji, z samoczynnym ustąpieniem, które zwykle miało miejsce w ciągu jednego do dwóch tygodni i nie wymagało przerwania przyjmowania leku ani specjalnego interwencji. W niektórych przypadkach zdarzenia były związane z reakcjami infuzyjnymi (RI) i/lub zespołem lizy guza (ZLG). Nie wykryto żadnych konkretnych czynników ryzyka zespołu DIC. U pacjentów z podejrzeniem nieoczywistego zespołu DIC należy dokładnie monitorować parametry krzepnięcia, w tym poziom płytek krwi, oraz prowadzić obserwację kliniczną pod kątem wystąpienia objawów lub objawów jawnego zespołu DIC. Stosowanie leku Gaziva® należy przerwać przy pierwszych objawach podejrzenia jawnej DIC i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Utrudnienie przebiegu istniejących chorób układu sercowo-naczyniowego

U pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego podczas leczenia lekiem Gaziva® występowały zaburzenia rytmu (takie jak migotanie przedsionków i tachyarytmia), dławica piersiowa, ostry zespół wieńcowy, zawał mięśnia sercowego i niewydolność serca (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Te zjawiska mogą rozwijać się jako część RI i kończyć się śmiercią. Z tego powodu należy dokładnie monitorować pacjentów z chorobami kardiologicznymi w wywiadzie. Ponadto tym pacjentom nawadnianie należy przeprowadzać ostrożnie, aby zapobiec możliwemu przeciążeniu płynami.

Infekcje

Leku Gaziva® nie należy podawać w trakcie aktywnej infekcji, należy również ostrożnie stosować lek Gaziva® u pacjentów z nawrotami lub przewlekłymi infekcjami w wywiadzie. Podczas i po zakończeniu terapii lekiem Gaziva® mogą rozwijać się poważne infekcje bakteryjne, grzybicze oraz nowe lub reaktywowane infekcje wirusowe. Zgłoszono przypadki śmiertelnych infekcji. U pacjentów z oceną > 6 według CIRS i KKS < 70 ml/min ryzyko wystąpienia infekcji, w tym ciężkich, jest wyższe (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

W badaniach limfomy folikularnej stwierdzono wysoką częstość infekcji na wszystkich etapach badań, w tym w okresie obserwacji dalszej, przy czym najwyższa częstość występowała w fazie leczenia utrzymującego. W fazie dalszej obserwacji infekcje stopnia 3–5 występują częściej u pacjentów, którzy otrzymywali lek Gaziva® i bendamustynę w trakcie leczenia indukcyjnego.

Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby B

U pacjentów leczonych przeciwciałami anty-CD20, w tym lekiem Gaziva®, możliwa jest reaktywacja wirusa zapalenia wątroby B (HBV), która w niektórych przypadkach może prowadzić do zapalenia wątroby typu błyskawicowego, niewydolności wątroby i śmierci (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Gaziva® wszyscy pacjenci powinni zostać przebadani pod kątem HBV. Minimalnie badanie to powinno obejmować oznaczenie antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby B (HBsAg) i przeciwciał przeciwko antygenowi jądrowemu wirusa zapalenia wątroby B (HBcAb). Badanie można uzupełnić o inne akceptowalne markery. Pacjentom z aktywnym zapaleniem wątroby B nie można leczyć lekiem Gaziva®. Pacjenci z dodatnimi wynikami serologicznymi na HBV powinni skonsultować się z hepatologiem przed rozpoczęciem leczenia, a ponadto należy dokładnie monitorować ich stan i leczyć zgodnie z zasadami medycznymi, aby zapobiec reaktywacji zapalenia wątroby.

Postępująca wielofocalna leukoencefalopatia (PML)

Podczas leczenia lekiem Gaziva® u pacjentów obserwowano rozwój postępującej wielofocalnej leukoencefalopatii (PML) (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U każdego pacjenta z nowo pojawiającymi się lub zmieniającymi się objawami neurologicznymi możliwy jest rozpoznanie PML. Objawy PML są niespecyficzne i mogą się różnić w zależności od obszaru uszkodzenia mózgu. Do typowych objawów należą objawy ruchowe z objawami uszkodzenia toru korowo-rdzeniowego (np. osłabienie mięśni, porażenie i zaburzenia czucia), zaburzenia czucia, objawy móżdżkowe i defekty pola widzenia. Mogą występować pewne objawy uznawane za „kortykane” (np. afazja lub zaburzenia orientacji przestrzennej). Rozpoznanie PML obejmuje (ale nie ogranicza się do) konsultację neurologa, rezonans magnetyczny mózgu (MRI) i punkcję lędźwiową (analiza płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA wirusa Johna Cunninghama). Podczas badań diagnostycznych w celu wykrycia możliwej PML leczenie lekiem Gaziva® należy wstrzymać, a w przypadku potwierdzenia rozpoznania PML – całkowicie odstawić. W takim przypadku może również być wskazane odstawienie lub zmniejszenie dawki wszelkiej współistniejącej chemioterapii lub terapii immunosupresyjnej. Pacjenta należy skierować do neurologa w celu badania i leczenia PML.

Szczepienia

Bezpieczeństwo szczepień żywymi lub osłabionymi szczepionkami wirusowymi po terapii lekiem Gaziva® nie zostało zbadane, szczepienia żywymi szczepionkami wirusowymi podczas leczenia i do czasu przywrócenia poziomu limfocytów B nie są zalecane.

Wewnątrzmaciczne narażenie na obinutuzumab i szczepienie noworodków żywymi szczepionkami wirusowymi

Z uwagi na możliwe obniżenie liczby limfocytów B u noworodków w wyniku wpływu leku Gaziva® podczas ciąży należy monitorować u noworodków poziom limfocytów B, a szczepienie żywymi szczepionkami wirusowymi należy odłożyć do czasu przywrócenia poziomu limfocytów B u noworodka. Pytania dotyczące bezpieczeństwa i czasu szczepienia należy omówić z lekarzem opiekującym się niemowlęciem (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia lekiem Gaziva® oraz przez kolejne 18 miesięcy po zakończeniu terapii.

Ciąża

Badania funkcji rozrodczych na zwierzętach nie wykazały oznak toksyczności wewnątrzmacicznej lub efektów teratogennych, ale zakończyły się pełnym wyczerpaniem limfocytów B u potomstwa. W ciągu pierwszych 6 miesięcy życia poziom limfocytów B i funkcja immunologiczna u potomstwa odzyskały się. Stężenia obinutuzumabu w surowicy krwi u potomstwa były podobne do stężeń u matek w 28. dniu po porodzie. Stężenia w mleku w tym samym dniu były bardzo niskie, co wskazuje, że obinutuzumab przenika przez łożysko. Brak danych dotyczących stosowania obinutuzumabu u kobiet w ciąży. Leku Gaziva® nie należy podawać kobietom w ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy korzyści z leku przeważają nad potencjalnym ryzykiem.

W przypadku zastosowania leku podczas ciąży u noworodków można spodziewać się wyczerpania limfocytów B, co wynika z właściwości farmakologicznych leku. Należy rozważyć możliwość odroczenia szczepienia żywymi szczepionkami u niemowląt matek, które stosowały lek Gaziva® podczas ciąży, aż do przywrócenia liczby limfocytów B do normy (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Karmienie piersią

Badania na zwierzętach wykazały, że obinutuzumab wydzielany jest z mlekiem matki.

Ponieważ ludzki immunoglobulina G (IgG) wydzielana jest z mlekiem kobiet, a możliwość wchłaniania i ryzyko dla noworodka pozostają nieznane, kobietom należy zalecić zaprzestanie karmienia piersią podczas terapii lekiem Gaziva® oraz przez kolejne 18 miesięcy po podaniu ostatniej dawki leku Gaziva®.

Funkcja rozrodcza

Nie przeprowadzono specjalnych badań na zwierzętach w celu zbadania wpływu obinutuzumabu na funkcję rozrodczą. Podczas badań toksyczności powtarzanych dawek nie obserwowano szkodliwego wpływu na funkcję rozrodczą samców i samic.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Lek Gaziva® nie wpływa lub wpływa nieznacznie na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami. Podczas pierwszej infuzji leku Gaziva® bardzo często występują reakcje infuzyjne, dlatego pacjentom, u których rozwijają się objawy związane z infuzją, zaleca się nie prowadzić pojazdów i nie pracować z innymi mechanizmami, aż do ustąpienia objawów.

Sposób stosowania i dawki.

Lek Gaziva® należy podawać pod ścisłym nadzorem doświadczonego lekarza oraz w warunkach umożliwiających natychmiastowe podjęcie wszelkich działań w nagłych sytuacjach.

Dozowanie

Profilaktyka i premedykacja w celu zapobiegania zespołowi lizy nowotworowej (ZLN)

Uważa się, że pacjenci z dużym obciążeniem nowotworowym i/lub wysokim poziomem krążących limfocytów (> 25 × 10⁹/l) oraz/lub zaburzeniami funkcji nerek (kliren kreatyniny < 70 ml/min) są narażeni na rozwój ZLN, a tym pacjentom należy przeprowadzić profilaktykę. Profilaktyka powinna obejmować odpowiednie nawadnianie oraz stosowanie leków urykostatycznych (np. allopurinol) lub odpowiednich alternatywnych środków leczniczych, takich jak uratakozydaza (np. rasburazaza), rozpoczynając 12–24 godziny przed rozpoczęciem infuzji leku Gaziva® zgodnie ze standardową praktyką (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Pacjenci powinni nadal otrzymywać powtarzaną profilaktykę przed każdą kolejną infuzją, jeśli uznano to za wskazane.

Profilaktyka i premedykacja w celu zapobiegania reakcjom podczas infuzji (IR)

Premedykację przeprowadza się w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia reakcji podczas infuzji (patrz tabela 1 oraz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Premedykacja kortykosteroidami jest zalecana pacjentom z FL i jest obowiązkowa u pacjentów z CLL w pierwszym cyklu (patrz tabela 1). Premedykację przed kolejnymi infuzjami oraz inne formy premedykacji przeprowadza się zgodnie z poniższymi wskazaniami.

Podczas wewnątrzżylnej infuzji leku Gaziva® może rozwijać się hipotensja jako objaw reakcji podczas infuzji. Z tego powodu może być wskazane zaprzestanie stosowania leków przeciwhypotensyjnych 12 godzin przed rozpoczęciem leczenia, przez cały czas trwania infuzji leku Gaziva® oraz przez pierwszą godzinę po podaniu leku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Tabela 1

Premedykacja, którą należy przeprowadzić przed infuzją leku Gaziva® w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia IR u pacjentów z CLL i FL (patrz również sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”)

1 100 mg prednizonu/prednizolonu lub 20 mg dexametazonu, lub 80 mg metylprednizolonu. Nie należy stosować hydrokortyzonu, ponieważ nie okazał się skuteczny w zmniejszaniu częstości występowania reakcji podczas infuzji.

2 Na przykład 1000 mg acetaminofenu/paracetamolu.

3 Na przykład 50 mg difenhydraminy.

4 Jeżeli schemat chemioterapii zawierający kortykosteroidy jest stosowany w tym samym dniu, co Gaziva®, kortykosteroid można podać doustnie, pod warunkiem, że jest przyjmowany co najmniej 60 minut przed lekiem Gaziva®. W takim przypadku dodatkowy kortykosteroid dożylny jako premedykacja nie jest wymagany.

Dawka

Przewlekła białaczka limfocytarna (w połączeniu z chlorambucylem)

Zalecana dawka leku Gaziva® w połączeniu z chlorambucylem u pacjentów z CLL przedstawiona jest w tabeli 2.

Cykl 1

Zalecana dawka leku Gaziva® w połączeniu z chlorambucylem wynosi 1000 mg, podawana w dniu 1. i 2. (lub w dniu 1.) oraz w dniu 8. i 15. pierwszego 28-dniowego cyklu leczenia.

Należy przygotować 2 worki do infuzji do podania w dniu 1. i 2. (100 mg na dzień 1. i 900 mg na dzień 2.). Jeżeli podczas podawania leku z pierwszego worka nie było potrzeby zmiany prędkości ani przerwania infuzji, lek z drugiego worka można podać w tym samym dniu (przerwa w podawaniu dawki nie jest wymagana, powtórzona premedykacja nie jest wymagana), pod warunkiem zapewnienia wystarczającego czasu, odpowiednich warunków i nadzoru medycznego przez cały czas trwania infuzji. Jeżeli podczas podawania pierwszych 100 mg leku pojawiła się potrzeba zmiany prędkości lub przerwania infuzji, lek z drugiego worka należy podać w kolejnym dniu.

Cykle 2–6

Zalecana dawka leku Gaziva® w połączeniu z chlorambucylem wynosi 1000 mg, podawana w dniu 1. każdego cyklu.

Tabela 2

Dawka leku Gaziva®, którą należy podać w trakcie 6 cykli leczenia trwających po 28 dni, u pacjentów z CLL

Trwanie leczenia

Sześć cykli leczenia trwających po 28 dni.

Opóźnione lub pominięte podanie

Jeśli zaplanowana dawka leku Gaziva® nie została podana, należy ją podać jak najszybciej, nie czekając na czas podania kolejnej zaplanowanej dawki. Należy zachować zaplanowaną przerwę między dawkami leku Gaziva®.

Chłoniak folikularny

Zalecana dawka leku Gaziva® w połączeniu z chemioterapią dla pacjentów z chłoniakiem folikularnym przedstawiona jest w tabeli 3.

Pacjenci wcześniej nieleczeni z powodu chłoniaka folikularnego

Terapia indukcyjna (w połączeniu z chemioterapią)

Lek Gaziva® należy stosować w połączeniu z chemioterapią w następujący sposób:

• sześć 28-dniowych cykli w połączeniu z bendamustyną lub
• sześć 21-dniowych cykli w połączeniu z cyklofosfamidem, doksorubicyną, winykryspiną, prednizolonem (CHOP), po czym dwa dodatkowe cykle samego leku Gaziva®, lub
• osiem 21-dniowych cykli w połączeniu z cyklofosfamidem, winykryspiną i prednizonem/prednizolonem/metylprednizolonem (CVP).

Terapia wspierająca

Pacjenci, którzy pełni lub częściowo odpowiedzieli na terapię indukcyjną lekiem Gaziva® w połączeniu z chemioterapią (CHOP, CVP lub bendamustyna), powinni kontynuować leczenie lekiem Gaziva® w dawce 1000 mg jako monoterapię wspierającą, pojedynczo co 2 miesiące przez 2 lata lub do progresji choroby (zależnie od tego, co wystąpi wcześniej).

Pacjenci z chłoniakiem folikularnym, którzy nie odpowiedzieli na leczenie lub u których doszło do progresji choroby w trakcie takiego leczenia lub w ciągu 6 miesięcy po leczeniu rytuksymabem lub schematem zawierającym rytuksymab

Terapia indukcyjna (w połączeniu z bendamustyną)

Lek Gaziva® należy podawać przez sześć 28-dniowych cykli w połączeniu z bendamustyną.

Terapia wspierająca

Pacjenci, którzy pełni lub częściowo odpowiedzieli na leczenie indukcyjne (tj. początkowe 6 cykli leczenia) lekiem Gaziva® w połączeniu z bendamustyną lub u których choroba pozostaje stabilna, powinni kontynuować leczenie lekiem Gaziva® w dawce 1000 mg jako monoterapię wspierającą, pojedynczo co 2 miesiące przez 2 lata lub do progresji choroby (zależnie od tego, co wystąpi wcześniej).

Tabela 3

Chłoniak folikularny: dawka leku Gaziva® stosowana podczas terapii indukcyjnej, po której następuje terapia wspierająca

Trwanie leczenia

Terapia indukcyjna – około 6 miesięcy (sześć cykli leczenia lekiem Gaziva®, każdy trwający 28 dni, w połączeniu z bendamustyną lub osiem 21-dniowych cykli w połączeniu z CHOP, CVP), po których następuje terapia w celu utrzymania efektu co 2 miesiące przez 2 lata lub do postępu choroby (w zależności od tego, co wystąpi wcześniej).

Opóźnione lub pominięte podanie

Jeśli zaplanowana dawka leku Gaziva® nie została podana, należy ją podać tak szybko, jak to możliwe, nie pomijając ani nie oczekując na termin podania następnej zaplanowanej dawki.

Jeśli toksyczność wystąpi przed 8. dniem cyklu 1 lub przed 15. dniem cyklu 1, co wymaga opóźnienia leczenia, dawki należy podać po ustąpieniu toksyczności. W takich przypadkach wszystkie kolejne wizyty oraz rozpoczęcie cyklu 2 zostaną przesunięte zgodnie z opóźnieniem w cyklu 1.

Podczas terapii w celu utrzymania efektu należy przestrzegać pierwotnego schematu dawkowania przy podawaniu kolejnych dawek.

Zmiany dawki podczas leczenia (wszystkie wskazania)

Nie zaleca się zmniejszania dawki leku Gaziva®.

W przypadku leczenia objawowych działań niepożądanych (w tym reakcji infuzyjnych) należy zapoznać się z poniższymi informacjami oraz z sekcją „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Naruszenie funkcji nerek

U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym naruszeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny [KK] 30–89 ml/min) nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Gaziva® u pacjentów z ciężkim naruszeniem funkcji nerek (KK < 30 ml/min) nie zostały zbadane (patrz sekcja „Działania niepożądane” oraz „Farmakokinetyka”).

Naruszenie funkcji wątroby

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Gaziva® u pacjentów z naruszeniem funkcji wątroby nie zostały zbadane. Nie można podać konkretnych zaleceń dotyczących dawki.

Sposób podania

Lek Gaziva® przeznaczony jest do dożylnego podania. Po rozcieńczeniu lek podaje się w formie infuzji dożylnej za pomocą systemu infuzyjnego. Nie wolno podawać leku Gaziva® dożylnie w formie szybkiej iniekcji lub bolusowej.

Instrukcje dotyczące rozcieńczania

Roztwór leku Gaziva® należy przygotować przez personel medyczny z zachowaniem zasad aseptyki. Nie wstrząsać fiolki. Do przygotowania leku Gaziva® do podania stosuje się sterylne igły i strzykawki.

Cykle 2–6 w CLL i wszystkie cykle w FL

Z fiolki pobiera się 40 ml koncentratu i rozpuszcza w worku infuzyjnym z polichlorku winylu (PVC) lub poliolefiny (nie-PVC), zawierającym roztwór chlorku sodu do wstrzykiwania 9 mg/ml (0,9 %).

Cykl 1 w CLL

W celu odróżnienia dwóch worków infuzyjnych dla początkowej dawki 1000 mg zaleca się stosowanie worków o różnych rozmiarach, aby odróżnić dawkę 100 mg podawaną w 1. dniu cyklu 1 od dawki 900 mg podawanej w 1. dniu (kontynuacja) lub 2. dniu cyklu 1. Aby przygotować 2 worki infuzyjne, pobiera się 40 ml koncentratu z fiolki i rozpuszcza 4 ml w 100 ml w worku infuzyjnym z polichlorku winylu (PVC) lub poliolefiny (nie-PVC), a pozostałe 36 ml rozpuszcza się w 250 ml w worku infuzyjnym z polichlorku winylu (PVC) lub poliolefiny (nie-PVC) (oba worki zawierają roztwór chlorku sodu do wstrzykiwania 9 mg/ml (0,9 %)). Każdy worek infuzyjny należy wyraźnie opisać. Warunki przechowywania worków infuzyjnych znajdują się w sekcji „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

Tabela 4

Nie stosować innych rozpuszczalników, takich jak roztwór glukozy (5 %) (patrz punkt „Niezgodność”).

Pojemnik należy ostrożnie odwrócić kilkakrotnie, aby wymieszać roztwór, należy jednak unikać nadmiernego pienienia. Nie wolno wstrząsać ani zamrażać rozcieńczonego roztworu.

Lekarstwa do stosowania dożylnego należy wizualnie kontrolować pod kątem obecności cząstek stałych i zmiany barwy przed podaniem.

Nie stwierdzono niezgodności między lekiem Gaziva® w stężeniach od 0,4 mg/ml do 20,0 mg/ml po rozcieńczeniu w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwania 9 mg/ml (0,9 %) oraz:

• workami z PVC, polietylenu (PE), polipropylenu lub poliolefiny;
• systemami do infuzji z PVC, poliuretanu (PUR) lub PE;
• dodatkowymi wbudowanymi filtrami z powierzchniami kontaktowymi z polietersulfonu (PES), trójdrożnym zaworem infuzyjnym z poliwęglanu (PC) i kaniulami wykonanymi z polieteromocznika (PEU).

Właściwości przechowywania przygotowanego roztworu

Stabilność chemiczna i fizyczna leku po rozcieńczeniu w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwania 9 mg/ml (0,9 %) do stężenia od 0,4 mg/ml do 20 mg/ml została potwierdzona przez 24 godziny w temperaturze od 2 do 8 °C, a następnie przez kolejne 48 godzin (włącznie z czasem infuzji) w temperaturze ≤ 30 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór infuzyjny należy użyć natychmiast. Jeżeli roztwór nie jest stosowany od razu, okres i warunki przechowywania leku są odpowiedzialnością użytkownika. Zazwyczaj okres przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, pod warunkiem że rozcieńczenie odbyło się w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych.

Każdy niewykorzystany lek lub jego odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Instrukcje dotyczące prędkości infuzji podano w tabelach 5 i 6.

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL)

Tabela 5

CLL: standardowa prędkość infuzji w przypadku braku NI/reakcji nadwrażliwości oraz zalecenia w przypadku wystąpienia NI podczas poprzedniej infuzji

Chłoniak folikularny (FL)

Lek Gaziva® należy podawać w formie infuzji o standardowej szybkości w cyklu 1 (patrz tabela 6). Pacjentom, u których nie wystąpiły reakcje infuzyjne ≥ stopnia 3 w czasie cyklu 1, lek Gaziva® można podawać w formie krótkotrwałej infuzji (trwającej około 90 minut), począwszy od cyklu 2 (patrz tabela 7).

Tabela 6

FL: standardowa szybkość infuzji oraz rekomendacje w przypadku wystąpienia RI podczas poprzedniej infuzji

Tabela 7

PL: infuzja o krótkim czasie trwania oraz zalecenia w przypadku wystąpienia reakcji infuzyjnych podczas poprzedniej infuzji

Zarządzanie reakcjami infuzyjnymi (wszystkie wskazania)

W celu zarządzania reakcjami infuzyjnymi (RI) może być konieczne tymczasowe przerwanie infuzji, zmniejszenie szybkości infuzji lub całkowite odstawienie leku Gaziva®, zgodnie z poniższymi zaleceniami (zob. także sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

• Reakcje stopnia 4 (zagrażające życiu): należy natychmiast przerwać infuzję i całkowicie odstawić lek.
• Reakcje stopnia 3 (ciężkie): należy tymczasowo przerwać infuzję i rozpocząć leczenie objawowe. Po ustąpieniu objawów infuzję można wznowić, ale z szybkością nie przekraczającą połowy poprzedniej wartości (tj. szybkości, przy której wystąpiły RI), a następnie stopniowo zwiększać szybkość infuzji w odstępach dozwolonych dla danej dawki leczenia (zob. tabele 5–7). U pacjentów z CLL, którzy otrzymują dawkę dnia 1 (cykl 1) podzieloną na 2 dni, szybkość infuzji w dniu 1 można wznowić do 25 mg/godz. po upływie 1 godziny, ale nie należy jej dalej zwiększać. Należy przerwać infuzję i całkowicie odstawić lek, jeśli u pacjenta ponownie wystąpi RI stopnia 3.
• Reakcje stopnia 1–2 (łagodne lub umiarkowane): należy zmniejszyć szybkość infuzji i rozpocząć leczenie objawowe. Po ustąpieniu objawów infuzję można wznowić i, jeśli nie wystąpią dodatkowe objawy RI, stopniowo zwiększać szybkość infuzji zgodnie z dozwolonymi krokami i odstępami dla danej dawki leczenia (zob. tabele 5–7). U pacjentów z CLL, którzy otrzymują dawkę dnia 1 (cykl 1) podzieloną na 2 dni, szybkość infuzji w dniu 1 można wznowić do 25 mg/godz. po upływie 1 godziny, ale nie należy jej dalej zwiększać.

Zarządzanie reakcjami infuzyjnymi występującymi podczas infuzji krótkotrwałej

• Stopień 4 (zagrażające życiu): należy przerwać infuzję i trwale odstawić terapię.
• Stopień 3 (ciężkie): należy tymczasowo przerwać infuzję i rozpocząć leczenie objawowe. Po ustąpieniu objawów infuzję można wznowić z szybkością nie przekraczającą połowy poprzedniej szybkości (szybkość infuzji, przy której wystąpiły reakcje infuzyjne) i nie wyższą niż 400 mg/godz.

Jeśli u pacjenta wystąpi druga reakcja infuzyjna stopnia 3 po wznowieniu infuzji, należy przerwać infuzję i trwale odstawić terapię. Jeśli pacjent może ukończyć infuzję bez dalszych reakcji infuzyjnych stopnia 3, kolejną infuzję należy przeprowadzić z szybkością nie przekraczającą standardowej szybkości.

• Stopnie 1–2 (od łagodnych do umiarkowanych): należy zmniejszyć szybkość infuzji i rozpocząć leczenie objawowe. Infuzję można kontynuować po ustąpieniu objawów i, jeśli nie wystąpią dodatkowe objawy reakcji infuzyjnych, wznowić szybkość infuzji krokami i w odstępach zgodnych z dawką leczenia (zob. tabele 6, 7).

Dzieci.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Gaziva® u dzieci (poniżej 18. roku życia). Brak danych.

Przedawkowanie.

Brak danych klinicznych dotyczących przedawkowania leku u ludzi. W badaniach klinicznych leku Gaziva® dawki od 50 mg do 2 000 mg/infuzję włącznie podawano pacjentom. Częstość i nasilenie działań niepożądanych zgłaszanych w tych badaniach wydawały się niezależne od dawki.

W przypadku wystąpienia przedawkowania należy natychmiast przerwać lub zmniejszyć dawkę infuzji i dokładnie monitorować stan pacjenta. Należy pamiętać o konieczności regularnego monitorowania wzoru krwi oraz o zwiększonym ryzyku infekcji u pacjentów z obniżoną liczbą limfocytów B.

Efekty uboczne.

Efekty uboczne (EU) obserwowane w badaniach klinicznych wystąpiły podczas terapii indukcyjnej, terapii utrzymującej oraz dalszych obserwacji pacjentów z indolentną chłoniakami nieziarniczymi (iNHL), w tym z chłoniakiem folikularnym (FL); podczas leczenia oraz dalszych obserwacji pacjentów z CLL w trzech podstawowych badaniach klinicznych:

• BO21004/CLL11 (N = 781): pacjenci z wcześniej nieleczonym CLL;
• BO21223/GALLIUM (N = 1390): pacjenci z wcześniej nieleczonym iNHL (86 % pacjentów miało FL);
• GAO4753g/GADOLIN (N = 409): pacjenci z iNHL (81 % pacjentów miało FL), u których nie stwierdzono odpowiedzi lub u których choroba postępowała podczas leczenia lub w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu leczenia rytymuszabem lub kombinowanym leczeniem z rytymuszabem.

W tych badaniach oceniano stosowanie leku Gaziva® w połączeniu z chlorambucylem u pacjentów z CLL oraz bendamustyną, CHOP lub CVP, a następnie terapią utrzymującą lekiem Gaziva® u pacjentów z iNHL. W badaniach BO21223/GALLIUM oraz GAO4753g/GADOLIN włączano pacjentów z iNHL, w tym z FL. Dlatego w celu dostarczenia najpełniejszych informacji dotyczących bezpieczeństwa analizę przedstawionych EU przeprowadzono dla całej populacji badawczej (tj. iNHL).

Częstotliwość występowania EU określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznana częstotliwość (nie można obliczyć na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy według częstości, niepożądane reakcje wymieniono w kolejności malejącej ich powagi.

Poniżej podsumowano wszystkie EU, w tym te, które obserwowano w podstawowych badaniach (BO21004/CLL11, BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) oraz wystąpiły częściej (różnica ≥ 2 %) niż w odpowiedniej grupie porównawczej, przynajmniej w jednym z podstawowych badań u:

• pacjentów z CLL, którzy otrzymywali lek Gaziva® oraz chlorambucyl, w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali tylko chlorambucyl lub rytymuszab z chlorambucylem (badanie BO21004/CLL11);
• pacjentów z wcześniej nieleczonym iNHL, którzy otrzymywali lek Gaziva® oraz chemioterapię (bendamustyna, CHOP, CVP) z późniejszą terapią utrzymującą lekiem Gaziva® u pacjentów odpowiadających na leczenie, w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali rytymuszab oraz chemioterapię z późniejszą terapią utrzymującą rytymuszabem u pacjentów odpowiadających na leczenie (badanie BO21223/GALLIUM);
• pacjentów z iNHL bez odpowiedzi lub z progresją choroby podczas leczenia lub w ciągu 6 miesięcy po leczeniu rytymuszabem lub schematem leczenia zawierającym rytymuszab, którzy otrzymywali lek Gaziva® oraz bendamustynę z późniejszą terapią utrzymującą lekiem Gaziva® u części pacjentów, w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali tylko bendamustynę (badanie GAO4753g/GADOLIN).

Częstotliwość wymienionych EU (wszystkie stopnie nasilenia oraz stopnie 3–5) to najwyższa częstotliwość EU zgłoszona w jednym z trzech badań.

Poniżej przedstawiono przegląd EU u pacjentów#, którzy otrzymywali lek Gaziva® oraz chemioterapię*.

Zakażenia i inwazje: bardzo często – infekcje dróg oddechowych górnych, zatokitis§, infekcje dróg moczowych, zapalenie płuc§, opryszczka półgęsia§, rinit faringitis; często – opryszczka ustna, rinit, zapalenie gardła, infekcje płucne, grypa; infekcje dróg moczowych, zapalenie płuc, infekcje płucne, infekcje dróg oddechowych górnych, zatokitis, opryszczka półgęsia (stopnie 3–5 nasilenia†); rzadko – reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B; rinit faringitis, rinit, grypa, opryszczka ustna (stopnie 3–5 nasilenia†).

Nowotwory łagodne, złośliwe i niejednoznaczne (w tym cysty i polipy): często – rak płaskokomórkowy skóry (w tym stopnie 3–5 nasilenia†), rak podstawnokomórkowy (w tym stopnie 3–5 nasilenia†).

Zaburzenia układu krwi i chłonnego: bardzo często – neutropenia§ (w tym stopnie 3–5 nasilenia†), trombocytopenia (w tym stopnie 3–5 nasilenia†), anemia, leukopenia; często – febrylne neutropenie (w tym stopnie 3–5 nasilenia†), anemia (stopnie 3–5 nasilenia†), leukopenia (stopnie 3–5 nasilenia†); rzadko – zespół rozproszonego wewnątrznaczyniowego krzepnięcia (zespół rozproszonego wewnątrznaczyniowego krzepnięcia (DIC), w tym przypadki śmiertelne, zgłaszane w badaniach klinicznych i podczas obserwacji pozarejestrowych u pacjentów otrzymujących lek Gaziva® (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania: często – zespół lizy guza (w tym stopnie 3–5 nasilenia†), hiperurykemia, hipokaliemia (w tym stopnie 3–5 nasilenia†); rzadko – hiperurykemia (stopnie 3–5 nasilenia†).

Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często – ból głowy (wszystkie stopnie nasilenia); rzadko – ból głowy (stopnie 3–5 nasilenia†); nieznana częstotliwość – postępujące wielofocalne zapalenie białej masy mózgu.

Zaburzenia psychiczne: bardzo często – bezsenność; często – depresja, lęk (wszystkie stopnie nasilenia); rzadko – bezsenność, depresja, lęk (stopnie 3–5 nasilenia†).

Zaburzenia serca: często – migotanie przedsionków (w tym stopnie 3–5 nasilenia†).

Zaburzenia układu naczyniowego: często – nadciśnienie tętnicze (w tym stopnie 3–5 nasilenia†).

Zaburzenia układu oddechowego, organów klatki piersiowej i śródpiersia: bardzo często – kaszel§; często – zatkany nos, rynorrea, ból gardła i jamy ustnej; rzadko – kaszel, ból gardła i jamy ustnej (stopnie 3–5 nasilenia†).

Zaburzenia układu pokarmowego: bardzo często – biegunka, zaparcia§ (wszystkie stopnie nasilenia); często – dyspepsja, hemoroidy, perforacja przewodu pokarmowego (wszystkie stopnie nasilenia), biegunka (stopnie 3–5 nasilenia†); rzadko – zaparcia (stopnie 3–5 nasilenia†), hemoroidy (stopnie 3–5 nasilenia†).

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych: bardzo często – wypadanie włosów, świąd (wszystkie stopnie nasilenia); często – egzema (wszystkie stopnie nasilenia); rzadko – świąd (stopnie 3–5 nasilenia†).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: bardzo często – artrodynia§, ból pleców, ból kończyn; często – ból mięśniowo-szkieletowy klatki piersiowej, ból kości, ból kończyn (stopnie 3–5 nasilenia†); rzadko (stopnie 3–5 nasilenia†) – artrodynea, ból pleców, ból mięśniowo-szkieletowy klatki piersiowej, ból kości.

Zaburzenia nerek i układu moczowego: często – dysuria, nietrzymanie moczu; rzadko (stopnie 3–5 nasilenia†) – dysuria, nietrzymanie moczu.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: bardzo często – podwyższona temperatura ciała, osłabienie, słabość; często – ból w klatce piersiowej; podwyższona temperatura ciała (stopnie 3–5 nasilenia†), osłabienie (stopnie 3–5 nasilenia†), słabość (stopnie 3–5 nasilenia†); rzadko – ból w klatce piersiowej (stopnie 3–5 nasilenia†).

Zaburzenia układu immunologicznego: rzadko – zespół uwalniania cytokin**

Zaburzenia wykryte w badaniach: często – zmniejszenie liczby leukocytów, zmniejszenie liczby neutrofili (w tym stopnie 3–5 nasilenia†), zwiększenie masy ciała; rzadko – hipogammaglobulinemia.

Urazy, zatrucia i komplikacje procedur: bardzo często – reakcje infuzyjne (IR) (w tym stopnie 3–5 nasilenia†).

Przedstawiono tylko reakcje o najwyższej częstości, obserwowane w badaniach (na podstawie badań BO21004/wcześniej nieleczony CLL, BO21223/wcześniej nieleczony rozszerzony iNHL oraz GAO4753g/iNHL oporny na rytymuszab).

† Efekty uboczne stopnia 5 nasilenia obserwowano z różnicą ≥ 2 % między grupami leczenia.

Chemioterapia: chlorambucyl u pacjentów z CLL; bendamustyna, CHOP, CVP u pacjentów z iNHL, w tym z FL.

§ Obserwowano również podczas terapii utrzymującej z częstością co najmniej o 2 % wyższą w grupie leczonej lekiem Gaziva® (BO21223).

** Na podstawie danych z badań klinicznych u pacjentów z FL i CLL

Profil efektów ubocznych u pacjentów z FL był porównywalny z takim w ogólnej populacji iNHL w obu badaniach.

Reakcje infuzyjne

Najczęstsze (≥ 5 %) objawy związane z reakcjami infuzyjnymi to: nudności, wymioty, biegunka, ból głowy, zawroty głowy, osłabienie, dreszcze, podwyższenie temperatury, hipotensja tętnicza, rumień, nadciśnienie tętnicze, tachykardia, duszność i dyskomfort w klatce piersiowej. Zgłaszano również objawy oddechowe, takie jak skurcz oskrzeli, podrażnienie krtani i gardła, świsty oddechowe, obrzęk krtani oraz objawy kardiologiczne, takie jak migotanie przedsionków (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Przewlekła białaczka limfocytowa

Częstotliwość występowania IR była wyższa w grupie leczonej lekiem Gaziva® z chlorambucylem w porównaniu z grupą leczoną rytymuszabem z chlorambucylem. Częstotliwość IR wyniosła 66 % podczas pierwszej infuzji 1 000 mg leku Gaziva® (u 20 % pacjentów wystąpiły IR stopnia 3–4). Ogólnie IR prowadzące do odstawienia leku Gaziva® wystąpiły u 7 % pacjentów. Częstotliwość IR podczas kolejnych infuzji wyniosła 3 % dla drugiej dawki 1 000 mg oraz 1 % – dalej. Z wyjątkiem infuzji pierwszych 1 000 mg w cyklu 1, IR stopnia 3–5 po kolejnych dawkach nie wystąpiły.

U pacjentów, którym zastosowano zalecane środki zapobiegające reakcjom infuzyjnym, jak opisano w sekcji „Sposób stosowania i dawki”, obserwowano zmniejszoną częstość występowania reakcji infuzyjnych wszystkich stopni. Częstotliwość występowania reakcji infuzyjnych stopnia 3–4 (obserwowanych u stosunkowo niewielkiej liczby pacjentów) była taka sama przed i po zastosowaniu środków zapobiegających.

Indolentne chłoniaki nieziarnicze, w tym chłoniak folikularny

IR stopnia 3–4 wystąpiły u 12 % pacjentów. W cyklu 1 ogólna częstość reakcji infuzyjnych była wyższa u pacjentów otrzymujących lek Gaziva® oraz chemioterapię niż u pacjentów z grupy porównawczej. U pacjentów leczonych lekiem Gaziva® i chemioterapią częstość reakcji infuzyjnych była najwyższa w dniu 1 i stopniowo zmniejszała się przy kolejnych infuzjach. Tendencja do zmniejszania się tej częstości utrzymywała się podczas terapii utrzymującej tylko lekiem Gaziva®. Po cyklu 1 częstość reakcji infuzyjnych przy kolejnych infuzjach była porównywalna w grupie leczonej lekiem Gaziva® i w grupie porównawczej. Ogólnie u 4 % pacjentów wystąpiły reakcje infuzyjne prowadzące do odstawienia leku Gaziva®.

Infuzja krótkotrwała u pacjentów z chłoniakiem folikularnym

W badaniu MO40597, w którym oceniano bezpieczeństwo stosowania krótkotrwałej infuzji, u większej części pacjentów wystąpiły reakcje infuzyjne dowolnego stopnia nasilenia w cyklu 2 w porównaniu z częścią pacjentów, u których wystąpiły reakcje infuzyjne po standardowej infuzji w cyklu 2 w badaniu BO21223 (10/99 [10,1 %] vs 23/529 [4,3 %] odpowiednio; reakcje infuzyjne uznane przez badacza za związane z dowolnym składnikiem badanej terapii). U żadnego pacjenta nie wystąpiły reakcje infuzyjne ≥ stopnia 3 po krótkotrwałej infuzji w cyklu 2 w badaniu MO40597; u 3/529 (0,6 %) pacjentów wystąpiły reakcje infuzyjne ≥ stopnia 3 w cyklu 2 w badaniu BO21223. Objawy i oznaki reakcji infuzyjnych były podobne w obu badaniach.

Reakcje infuzyjne obserwowane w badaniu MO40597/GAZELLE przedstawiono w tabeli 8.

Tabela 8

Badanie MO40597/GAZELLE, infuzja krótkotrwała: reakcje infuzyjne^a według cyklu leczenia (populacja oceniana pod kątem bezpieczeństwa)

C – cykl; CTCAE – Kryteria oceny stopnia ciężkości niepożądanych zdarzeń; IR – reakcja infuzyjna.

a Reakcje infuzyjne definiowano jako każde zdarzenie występujące podczas lub w ciągu 24 godzin po zakończeniu infuzji badanego leczenia i według oceny badacza powiązane z dowolnym składnikiem terapii.

b Cykl 1 składa się z trzech infuzji podawanych w standardowej prędkości z odstępem jednego tygodnia.

c Pacjenci otrzymywali infuzję krótkotrwałą w cyklu 2. Mianownik dla cyklu 2 i kolejnych cykli przedstawia liczbę pacjentów, którzy otrzymali infuzję krótkotrwałą w trakcie danego cyklu.

d Pacjenci, którzy otrzymywali bendamustyn w cyklu 1 dnia 2.

Neutropenia i infekcje

Chroniczna białaczka limfocytowa

Częstość występowania neutropenii była wyższa w grupie stosowania leku Gaziva® z chlorambucyliną (41 %) w porównaniu z grupą stosowania rytyksymabu z chlorambucyliną, przy czym neutropenia ustępowała spontanicznie lub dzięki zastosowaniu czynników stymulujących wzrost kolonii granulocytów. Częstość infekcji wynosiła 38 % w grupie leku Gaziva® plus chlorambucylina oraz 37 % – w grupie rytyksymabu plus chlorambucylina (zdarzenia 3–5 stopnia obserwowano odpowiednio u 12 % i 14 %, śmiertelne skutki zgłaszano u < 1 % przypadków w obu grupach leczenia). Zgłoszono również przypadki długotrwałej neutropenii (2 % – w grupie stosowania leku Gaziva® z chlorambucyliną oraz 4 % – w grupie stosowania rytyksymabu z chlorambucyliną) oraz późnej neutropenii (16 % – w grupie stosowania leku Gaziva® z chlorambucyliną oraz 12 % – w grupie stosowania rytyksymabu z chlorambucyliną) (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Chłoniak nieziarniczy typu opóźniającego się, w tym chłoniak folikularny

Częstość neutropenii stopnia 1–4 była wyższa w grupie leczenia lekiem Gaziva® z chemioterapią niż w grupie porównawczej, z zwiększonym ryzykiem w okresie indukcyjnym (50 %). Częstość długotrwałej neutropenii i późnej neutropenii wynosiła odpowiednio 3 % i 8 %. Częstość infekcji wynosiła 81 % w grupie leczenia lekiem Gaziva® z chemioterapią (reakcje stopnia 3–5 obserwowano u 22 % pacjentów, a zdarzenia ze śmiertelnym skutkiem u 3 % pacjentów). Pacjenci, którzy otrzymywali profilaktykę czynnikiem stymulującym wzrost kolonii granulocytów, mieli niższą częstość występowania reakcji stopnia 3–5 (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Infuzja krótkotrwała u pacjentów z chłoniakiem folikularnym

W badaniu MO40597, w którym oceniano bezpieczeństwo infuzji krótkotrwałej, o neutropenii zgłaszano częściej niż w badaniu BO21223, w którym pacjenci otrzymywali infuzję standardowej długości (odpowiednio 69/113 [61,1 %] vs 247/595 [41,5 %] w okresie leczenia indukcyjnego). Średnie wartości i zakres liczby neutrofili były podobne w obu badaniach w każdym punkcie czasowym. O febrylnej neutropenii zgłaszano z podobną częstością w badaniach MO40597 i BO21223 (6/113 [5,3 %] vs 31/595 [5,2 %] odpowiednio). O infekcjach zgłaszano rzadziej w badaniu MO40597 niż w badaniu BO21223 (45/113 [39,8 %] vs 284/595 [47,7 %] odpowiednio).

Zjawiska zakrzepowo-zatorowe i krwawienia

Chroniczna białaczka limfocytowa

Częstość występowania trombocytopenii była wyższa w grupie stosowania leku Gaziva® z chlorambucyliną (16 %) w porównaniu z grupą stosowania rytyksymabu z chlorambucyliną (7 %), szczególnie w pierwszym cyklu. U 4 % pacjentów, którzy otrzymywali kombinację leku Gaziva® plus chlorambucylina, rozwinęła się ostra trombocytopenia (która wystąpiła w ciągu pierwszych 24 godzin po infuzji leku Gaziva®) (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Ogólna częstość zjawisk krwotocznych w grupie leczenia lekiem Gaziva® i grupie leczenia rytyksymabem była podobna. Liczba śmiertelnych zdarzeń krwotocznych była zrównoważona między grupami leczenia; jednak u pacjentów, którzy otrzymywali lek Gaziva®, wszystkie te zdarzenia występowały wyłącznie w cyklu 1. Nie zgłaszano trombocytopenii stopnia 5. Wyraźna zależność między trombocytopenią a zjawiskami krwotocznymi nie została ustalona.

Chłoniak nieziarniczy typu opóźniającego się, w tym chłoniak folikularny

Częstość trombocytopenii wynosiła 15 %. Trombocytopenia występowała częściej w cyklu 1 w grupie leczenia lekiem Gaziva® z chemioterapią. Trombocytopenia, która występowała w trakcie lub w ciągu 24 godzin po zakończeniu infuzji (ostra trombocytopenia), częściej obserwowano u pacjentów w grupie leczenia lekiem Gaziva® z chemioterapią niż w grupie porównawczej. Częstość zdarzeń krwotocznych była podobna we wszystkich grupach leczenia. Zdarzenia krwotoczne stopnia 3–5 obserwowano u 12 % i 4 % pacjentów odpowiednio. Pomimo że zdarzenia krwotoczne ze śmiertelnym skutkiem występowały u mniej niż 1 % pacjentów, żadna śmiertelna reakcja nie wystąpiła w cyklu 1.

Infuzja krótkotrwała u pacjentów z chłoniakiem folikularnym

W badaniu MO40597, w którym oceniano bezpieczeństwo infuzji krótkotrwałej, o trombocytopenii zgłaszano częściej niż w badaniu BO21223, w którym pacjenci otrzymywali infuzję standardowej długości (odpowiednio 21/113 [28,6 %] vs 63/595 [10,6 %] w okresie leczenia indukcyjnego). Średnie wartości i zakres liczby płytek krwi były podobne w obu badaniach w każdym punkcie czasowym. Żadne zjawisko trombocytopenii zgłoszone w badaniu MO40597 nie było powiązane z krwawieniem.

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Chroniczna białaczka limfocytowa

W podstawowym badaniu BO21004/CLL11 46 % (156 z 336) pacjentów z CLL, którzy otrzymywali kombinację Gaziva® plus chlorambucylina, to osoby powyżej 75 roku życia (mediana wieku – 74 lata). U tych pacjentów wystąpiły poważniejsze działania niepożądane oraz częściej obserwowano zdarzenia prowadzące do śmierci niż u pacjentów w wieku poniżej 75 lat.

Chłoniak nieziarniczy typu opóźniającego się, w tym chłoniak folikularny

W podstawowych badaniach przy iNHL (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) u pacjentów w wieku powyżej 65 lat wystąpiły poważniejsze reakcje niepożądane prowadzące do przerwania uczestnictwa w badaniu lub do śmierci, niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat.

Naruszenie funkcji nerek

Chroniczna białaczka limfocytowa

W podstawowym badaniu BO21004/CLL11 u 27 % (90 z 336) pacjentów, którzy otrzymywali leczenie według schematu Gaziva® plus chlorambucylina, obserwowano niewydolność nerek średniego stopnia ciężkości (klirens kreatyniny < 50 ml/min). U tych pacjentów obserwowano poważniejsze działania niepożądane oraz zdarzenia prowadzące do śmierci, niż u pacjentów z klirensem kreatyniny ≥ 50 ml/min (patrz rozdziały „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”, „Farmakokinetyka”). Pacjenci z klirensem kreatyniny < 30 ml/min zostali wykluczeni z badania.

Chłoniak nieziarniczy typu opóźniającego się, w tym chłoniak folikularny

W podstawowych badaniach przy iNHL (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) odpowiednio 5 % (35 z 698) i 7 % (14 z 204) pacjentów, którzy otrzymywali leczenie lekiem Gaziva®, mieli zaburzenia funkcji nerek średniego stopnia ciężkości (klirens kreatyniny < 50 ml/min). U tych pacjentów obserwowano poważniejsze reakcje niepożądane stopnia 3–5 oraz reakcje prowadzące do przerwania uczestnictwa w badaniu (tylko pacjenci w badaniu BO21223), niż u pacjentów z klirensem kreatyniny ≥ 50 ml/min (patrz rozdziały „Sposób stosowania i dawki”, „Farmakokinetyka”). Pacjenci z klirensem kreatyniny < 40 ml/min zostali wykluczeni z badań.

Dodatkowe informacje o bezpieczeństwie z doświadczenia klinicznego

Pogorszenie istniejących chorób kardiologicznych

U pacjentów, którzy otrzymywali leczenie lekiem Gaziva®, obserwowano przypadki wystąpienia arytmii (takich jak migotanie przedsionków i tachyarytmia), dławicy piersiowej, ostrym zespołem wieńcowym, zawałem mięśnia sercowego i niewydolnością serca (patrz rozdział „Działania niepożądane”). Te zjawiska mogą się rozwijać jako część IR i kończyć się śmiercią.

Odchylenia laboratoryjne

Krótko po zakończeniu pierwszej infuzji leku Gaziva® obserwowano przejściowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aspartianaminotransferazy [AST], alaninaminotransferazy [ALT], fosfatazy alkalicznej).

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Farmakonadzoru pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Przechowywać w temperaturze od 2 do 8 °C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać.

Niezgodność.

Należy unikać mieszania tego leku z innymi lekami, z wyjątkiem tych wskazanych w rozdziale „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

Po 40 ml w fiolce; po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Szwajcaria