Ганфорт

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ГАНФОРТ® (GANFORT®)

Состав:

действующие вещества: биматопрост, тимолола малеат;

1 мл раствора содержит биматопроста 0,3 мг, тимолола малеата 6,8 мг (в пересчете на тимолол – 5 мг);

вспомогательные вещества: бензалкония хлорид – 0,05 мг; кислота лимонная, моногидрат; натрия гидрофосфат, гептагидрат; натрия хлорид; кислота соляная или натрия гидроксид; вода очищенная.

Лекарственная форма. Капли глазные.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный или светло-желтый раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые в офтальмологии. Противоглаукомные и миотические средства. Тимолол, комбинации. Бета-адреноблокаторы.

Код АТХ S01E D51.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ганфорт® — комбинированный лекарственный препарат, в состав которого входят биматопрост и тимолола малеат, снижающие повышенное внутриглазное давление (ВГД) за счёт совместного действия, позволяющего достичь более выраженного эффекта по сравнению с действием каждого из компонентов по отдельности. Ганфорт® является быстродействующим препаратом.

Биматопрост — офтальмологическое средство, снижающее ВГД, относится к группе синтетических простамидов, по химической структуре — к простагландинам F2α (PGF2α); биматопрост не влияет ни на один из известных типов рецепторов простагландина.

Биматопрост избирательно имитирует эффекты недавно обнаруженных биосинтезированных веществ — простамидов. Рецепторы простамидов, однако, структурно до сих пор не идентифицированы.

Механизм снижения ВГД биматопростом включает усиление оттока внутриглазной жидкости через трабекулярные пути и увеосклеральные отделы глаза.

Тимолол — неселективный бета1- и бета2-адреноблокатор, не обладающий внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью.

Тимолол снижает ВГД за счёт уменьшения продукции внутриглазной жидкости. Точный механизм действия тимолола не установлен, возможно, он связан с подавлением синтеза циклического аденозинмонофосфата (ц-АМФ), вызываемого эндогенной стимуляцией бета-адренергических рецепторов.

Клинические эффекты.

Способность препарата Ганфорт® снижать ВГД не уступает результатам, полученным при дополнительной терапии с применением биматопроста (1 раз в сутки) и тимолола (2 раза в сутки).

Согласно опубликованным данным, применение Ганфорт® вечером может быть более эффективным для снижения ВГД, чем применение утром. Однако при выборе времени закапывания — утреннего или вечернего — следует учитывать реальную возможность соблюдения режима применения препарата.

Фармакокинетика.

Лекарственный препарат Ганфорт®

Концентрации биматопроста и тимолола в плазме крови определялись в ходе перекрёстного исследования, в котором монотерапия сравнивалась с применением препарата ГАНФОРТ® у здоровых добровольцев.

Системная абсорбция препарата минимальна и не отличается как при комбинированном лечении, так и при приёме каждого из компонентов отдельно.

По результатам двух исследований продолжительностью 12 месяцев, в ходе которых измерялось системное всасывание, кумуляции ни одного из компонентов не наблюдалось.

Биматопрост

В исследованиях in vitro биматопрост хорошо проникал в роговицу и склеру глаза. При местном применении глазных капель общая системная экспозиция биматопроста очень низкая, кумуляции не происходит. При инстилляции 0,03 % раствора биматопроста по 1 капле в оба глаза 1 раз в сутки в течение 2 недель у здоровых добровольцев максимальная концентрация биматопроста в плазме крови достигалась в течение 10 минут после применения, а в течение 1,5 часов его концентрация в плазме крови снижалась ниже уровня определения (0,025 нг/мл). Средние значения Cmax и площади под кривой «концентрация–время» (AUC0-24 ч) биматопроста были схожими на 7-й и 14-й день применения и составляли 0,08 нг/мл и 0,09 нг•ч/мл соответственно, что указывает на достижение равновесной концентрации биматопроста в течение первой недели местного применения.

Биматопрост умеренно распределяется в тканях, объём системного распределения у человека в состоянии равновесной концентрации составлял 0,67 л/кг. Биматопрост преимущественно находится в плазме крови. Связывание биматопроста с белками плазмы крови составляет приблизительно 88 %.

Биматопрост слабо метаболизируется в человеческом глазу и является одним из основных циркулирующих соединений в крови при попадании в системный кровоток после местного применения. Далее биматопрост подвергается глюкуронированию, окислению, N-диэтилированию и дезамидированию с образованием различных метаболитов.

Биматопрост выводится преимущественно с мочой: приблизительно 67 % дозы биматопроста, введённой внутривенно, выводилось с мочой, 25 % дозы — через желудочно-кишечный тракт. Период полувыведения, определяемый после внутривенного введения, составлял приблизительно 45 минут; общий клиренс из плазмы крови — 1,5 л/ч/кг.

Пациенты пожилого возраста

После ежедневного применения два раза в сутки среднее значение площади под кривой «концентрация–время» (AUC0-24 ч) составляло 0,0634 нг•ч/мл у пожилых пациентов (возрастом от 65 лет) и было статистически значимо выше, чем у молодых субъектов (0,0218 нг•ч/мл). Однако это явление не считается клинически значимым, поскольку системное воздействие как у молодых, так и у пожилых пациентов было незначительным при применении глазных капель. Во времени накопления биматопроста в крови не наблюдалось, эффективность и безопасность применения препарата были сопоставимы как у молодых, так и у пожилых пациентов.

Тимолол

У пациентов, которым проводилось хирургическое лечение катаракты, после инстилляции глазных капель в виде 0,5 % раствора пик концентрации тимолола во внутриглазной жидкости достигался через 1 час и составлял 898 нг/мл.

Некоторое количество вещества препарата попадает в системный кровоток и метаболизируется в печени. Период полураспада тимолола в плазме крови составляет приблизительно 4–6 часов. Тимолол частично метаболизируется в печени, а его метаболиты выводятся почками. Тимолол в незначительной степени связывается с белками плазмы крови.

Клинические характеристики.

Показания.

Снижение внутриглазного давления (ВГД) у пациентов с открытоугольной глаукомой и внутриглазной гипертензией при недостаточной эффективности монотерапии препаратами группы бета-адреноблокаторов или аналогами простагландинов для местного применения.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к тимололу, биматопросту и/или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.

Синдром повышенной реактивности дыхательных путей, включая бронхиальную астму в стадии обострения и перенесённые эпизоды в анамнезе, тяжёлые хронические обструктивные бронхолёгочные (ХОБЛ) заболевания.

Синусовая брадикардия, синдром слабости синусового узла, синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада II и III степени, не контролируемая с помощью кардиостимулятора, клинически выраженная сердечная недостаточность, кардиогенный шок.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследований взаимодействия фиксированной комбинации биматопроста/тимолола Ганфорт® в форме глазных капель не проводили.

Антигипертензивные/сердечные гликозиды. Существует возможность аддитивных эффектов, способных привести к артериальной гипотензии и/или выраженной брадикардии при одновременном применении глазных капель, содержащих бета-адреноблокаторы, и блокаторов кальциевых каналов, гуанетидина, бета-блокаторов, парасимпатомиметиков, противоаритмических препаратов (включая амиодарон) и гликозидов дигиталиса.

Мидриатические вещества. Расширение зрачка вследствие одновременного применения глазных бета-блокаторов и адреналина (эпинефрина) наблюдалось редко.

Ингибиторы CYP2D6. Сообщалось о случаях усиления системной бета-блокады (например, снижение частоты сердечных сокращений, депрессия) при комбинированном лечении с применением ингибиторов CYP2D6 (например, хинидина, флуоксетина, пароксетина) и тимолола.

Если применять Ганфорт® с другими офтальмологическими препаратами, необходимо делать 5-минутный перерыв между инстилляциями каждого из лекарственных средств.

Особенности применения.

Препарат Ганфорт® следует с осторожностью назначать:

• пациентам с острым воспалением глаз (например, при увеите) в связи с возможностью усиления воспаления;
• больным с риском возникновения отека макулы, включая цистоидный макулярный отек. Ганфорт® следует с осторожностью применять пациентам с афакией, псевдофакией с разрывом задней капсулы хрусталика, пациентам с известным риском возникновения отека макулы (например, после интраокулярных операций, при окклюзии вен сетчатки, воспалительных заболеваниях глаза и диабетической ретинопатии).

Поражения со стороны органов зрения. Перед началом лечения пациентов следует проинформировать о возможном росте ресниц, потемнении век или периокулярной области и усилении пигментации радужной оболочки глаза (коричневого цвета), поскольку такие реакции наблюдались во время лечения биматопростом и Ганфортом®. Повышенная пигментация радужки может носить постоянный характер и может привести к различиям во внешнем виде глаз, если лечению подвергался только один глаз.

Консервант бензалкония хлорид, входящий в состав препарата Ганфорт®, может вызывать раздражение глаз.

Пациентов, которые носят мягкие контактные линзы, следует проинформировать о том, что их следует снимать до инстилляции препарата, а надевать снова можно через 15 минут после применения глазных капель.

Бензалкония хлорид может обесцвечивать мягкие контактные линзы. Следует избегать контакта препарата с мягкими контактными линзами.

Сообщалось, что бензалкония хлорид может вызывать точечную кератопатию и/или токсическую язвенную кератопатию. Поэтому следует контролировать состояние пациентов с синдромом сухого глаза или с поврежденной роговицей, если им часто или длительно применяют Ганфорт®.

Чтобы избежать травм глаз и загрязнения глазных капель, следует избегать контакта края дозатора флакона с глазом и прилегающими тканями.

В результате лечения препаратом Ганфорт® продолжительностью 12 месяцев пигментация радужной оболочки отмечена у 0,2 % больных. А в результате лечения продолжительностью 12 месяцев только биматопростом в виде глазных капель — у 1,5 %, дальнейшего увеличения частоты этого эффекта не наблюдалось в течение 3 лет терапии. Усиление пигментации радужной оболочки глаза обусловлено усилением продукции меланоцитов, а не только увеличением их количества. О долгосрочном эффекте повышенной пигментации радужной оболочки не сообщалось. Изменение цвета радужной оболочки во время лечения биматопростом в виде глазных капель может не проявляться в течение срока от нескольких месяцев до нескольких лет. Лечение не влияет на родимые пятна и пигментные пятна радужной оболочки. У некоторых пациентов исчезала пигментация кожи вокруг глаз.

Возможен рост волос в тех зонах, где Ганфорт® неоднократно вступает в контакт с поверхностью кожи. Поэтому важно применять препарат Ганфорт® в соответствии с инструкцией, чтобы избежать его стекания по щеке или по другим участкам кожи.

По результатам исследований 0,03 % офтальмологического раствора биматопроста у пациентов с глаукомой и офтальмогипертензией было продемонстрировано, что частое применение более одной дозы биматопроста в сутки может уменьшить гипотензивный эффект. У пациентов, которые применяют Ганфорт® с другими аналогами простагландина, следует контролировать изменения ВГД.

Не изучали применение препарата больным с воспалительными заболеваниями глаз, неоваскулярной, воспалительной, закрытоугольной глаукомой, врожденной глаукомой и узкоугольной глаукомой.

Как и при местном применении других офтальмологических препаратов, возможна системная абсорбция активных веществ препарата Ганфорт® (биматопрост и тимолол), хотя усиления системной абсорбции отдельных активных веществ не наблюдалось. Благодаря бета-адренергическому компоненту — тимололу — возможны такие же типы сердечно-сосудистых, пульмональных и других побочных реакций, как и при применении системных бета-блокаторов.

Заболевания сердца. Пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, ишемическая болезнь сердца, стенокардия Принцметала и сердечная недостаточность) и гипотензивной терапией бета-блокаторами следует пройти тщательное обследование. Рекомендуется рассмотреть терапию с применением других активных веществ.

Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями должны находиться под наблюдением с целью выявления признаков ухудшения этих заболеваний и побочных реакций.

Из-за негативного влияния на время проведения импульса бета-блокаторы следует применять с большой осторожностью пациентам с блокадой сердца первой степени.

Сосудистые расстройства. Препарат следует с осторожностью применять пациентам с тяжелыми нарушениями периферического кровообращения (например, тяжелые формы болезни Рейно или синдром Рейно).

Поражения со стороны дыхательной системы. Сообщалось о расстройствах со стороны дыхательной системы, в т.ч. летальных исходов вследствие бронхоспазма, у пациентов с астмой после применения некоторых офтальмологических бета-блокаторов.

Ганфорт® следует с осторожностью назначать пациентам с хроническими обструктивными бронхолегочными заболеваниями (ХОБЛ) легкой или средней степени тяжести и только при условии, что ожидаемая польза превышает потенциальный риск для пациента.

Анафилактические реакции. При применении бета-адреноблокаторов пациентам с атопическими заболеваниями или с тяжелыми анафилактическими реакциями на широкий спектр аллергенов дозы, которые обычно применяются для прекращения анафилактических реакций, на фоне применения бета-адреноблокаторов могут быть неэффективными.

Эндокринные расстройства. Препараты, являющиеся блокаторами бета-адренергических рецепторов, следует осторожно применять пациентам со спонтанной гипогликемией или пациентам с нестабильным сахарным диабетом, поскольку бета-блокаторы могут маскировать симптомы острой гипогликемии.

Бета-адренергические блокаторы могут также маскировать симптомы гипертиреоза.

Заболевания роговицы. Блокаторы бета-адренорецепторов для офтальмологического применения могут вызывать сухость глаз, поэтому их следует с осторожностью назначать пациентам с заболеваниями роговицы.

Отслоение сетчатки. Сообщалось об отслоении сетчатки при применении терапии супрессантами на водной основе (например, тимолол, ацетазоламид) после фильтрационных процедур.

Другие бета-адреноблокаторы. Влияние на ВГД или известные эффекты системной бета-блокады могут усиливаться, когда тимолол назначают пациентам, которые уже принимают системные бета-блокирующие препараты. Следует очень внимательно наблюдать за реакцией таких пациентов на лечение. Одновременное применение двух бета-адренергических блокирующих средств местного действия не рекомендуется.

Хирургическая анестезия. Бета-блокирующие офтальмологические препараты могут блокировать действие системных бета-агонистов, например адреналина. При приеме пациентом тимолола следует сообщить об этом анестезиологу.

Функция печени и почек. Применение препарата Ганфорт® больным с нарушением функции печени и почек не изучалось, поэтому при лечении пациентов этих групп необходимо соблюдать осторожность.

У пациентов с заболеваниями печени легкого течения или начальным повышением активности ферментов печени — аланиновой трансаминазы (АЛТ), аспарагиновой трансаминазы (АСТ) и/или общего билирубина — биматопрост не влияет на функцию печени в течение периода изучения продолжительностью более 24 месяцев.

О побочных реакциях со стороны печени при применении тимолола в глаза неизвестно.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Недостаточно данных о применении фиксированной комбинации биматопроста/тимолола беременным женщинам. Ганфорт® следует применять во время беременности только в случае крайней необходимости. Что касается уменьшения системной абсорбции, см. раздел «Способ применения и дозы».

Биматопрост

Недостаточно клинических данных о применении беременным женщинам. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности при применении высоких доз.

Тимолол

Эпидемиологические исследования не выявили тератогенных эффектов, но показали риск задержки внутриутробного развития при пероральном применении бета-блокаторов. Кроме того, у новорожденных наблюдались симптомы бета-блокады (например, брадикардия, артериальная гипотензия, дыхательная недостаточность и гипогликемия), если бета-блокаторы применялись до родов. В связи с этим новорожденный должен находиться под тщательным наблюдением в течение первых дней жизни. Исследования на животных с применением тимолола показали репродуктивную токсичность при дозах, значительно превышающих те, что применяются в клинической практике.

Лактация

Тимолол

Бета-блокаторы проникают в грудное молоко. Однако при применении терапевтических доз тимолола в виде глазных капель присутствие значительного количества вещества в грудном молоке, которое вызывало бы клинические симптомы блокады бета-адренергических рецепторов у новорожденных, маловероятно.

Биматопрост

Неизвестно, проникает ли биматопрост в грудное молоко человека, однако исследования на крысах показали наличие биматопроста в молоке кормящих крыс. Ганфорт® не следует применять женщинам, которые кормят грудью.

Фертильность

Данных о влиянии препарата на фертильность человека нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Ганфорт® оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Как и при применении других офтальмологических препаратов, если при закапывании возникает временное помутнение зрения, следует подождать, пока зрение восстановится, перед тем как управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Ганфорт® применять местно в глаз.

Рекомендуемая доза – 1 капля в конъюнктивальный мешок поражённого глаза 1 раз в сутки, утром или вечером. Препарат следует применять в одно и то же время ежедневно.

Если пропущено введение очередной дозы, следующую дозу препарата следует вводить по расписанию. Не рекомендуется превышать дозу – 1 введение 1 раз в сутки.

Проведение носослёзной окклюзии или закрытие глаз на протяжении 2 минут может привести к снижению системной абсорбции. Это, в свою очередь, может привести к снижению системных побочных эффектов и к увеличению местной активности препарата.

Применение пациентам пожилого возраста.

Данные о безопасности и эффективности применения препарата пациентам пожилого возраста аналогичны данным у взрослых пациентов.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Ганфорт® у детей не изучались.

Препарат не следует назначать пациентам в возрасте до 18 лет.

Передозировка.

О случаях передозировки препарата Ганфорт® не сообщалось. В случае передозировки следует применять симптоматическую и поддерживающую терапию.

При случайном проглатывании препарата Ганфорт® симптомы токсического действия биматопроста не выявлялись при дозах до 100 мг/кг/сут. Эта доза как минимум в 36 раз превышает дозу (флакон объёмом 7,5 мл 0,03 % раствора биматопроста), которую случайно может принять внутрь ребёнок с массой тела 10 кг.

При передозировке тимололом наблюдаются такие симптомы: брадикардия, артериальная гипотензия, бронхоспазм, головная боль, головокружение, одышка, остановка сердца. При почечной недостаточности тимолол полностью не выводится при гемодиализе.

Побочные реакции.

Результаты исследования безопасности препарата.

Побочные реакции, наблюдавшиеся во время клинических исследований с применением препарата Ганфорт®, ограничивались побочными реакциями, которые ранее выявлялись при применении активных веществ — биматопроста и тимолола — по отдельности. Во время клинических исследований не наблюдалось новых побочных реакций, характерных исключительно для препарата ГАНФОРТ®.

Большинство побочных реакций, наблюдавшихся во время клинических исследований с применением препарата Ганфорт®, были связаны с глазом и имели легкую степень выраженности. Ни одна из побочных реакций не была тяжелой. Согласно клиническим данным за 12 месяцев, наиболее частой побочной реакцией была конъюнктивальная гиперемия (в большинстве случаев очень легкой или умеренной степени, вероятно, незаразной природы), которая наблюдалась примерно у 26 % пациентов и привела к прекращению применения препарата у 1,5 % пациентов.

В таблице 1 приведены побочные реакции, о которых сообщалось в ходе клинических исследований применения препарата Ганфорт® или в пострегистрационный период (для каждой частоты побочные реакции перечислены по степени выраженности — от тяжелой до легкой).

Частоту возникновения побочных реакций определяли по следующим критериям:

Таблица 1

Дополнительные побочные реакции, которые наблюдались при применении активных веществ (биматопроста или тимолола) и могут потенциально наблюдаться при применении препарата Ганфорт®, приведены в таблице 2 (биматопрост) и в таблице 3 (тимолол):

Таблица 2.

Дополнительные побочные реакции, которые наблюдались при применении биматопроста

Как и другие офтальмологические препараты местного действия, Ганфорт® (биматопрост/тимолол) попадает в системный кровоток. Всасывание тимолола может вызывать такие же побочные реакции, как и при применении системных бета-блокаторов. Частота системных побочных реакций на лекарственное средство после местного применения в глаз ниже, чем при системном приеме. С целью уменьшения системной абсорбции см. раздел «Способ применения и дозы».

Таблица 3.

Дополнительные побочные реакции, наблюдавшиеся при применении тимолола

Побочные реакции на глазные капли, содержащие фосфаты.

Очень редко сообщалось о случаях кальцификации роговицы, связанной с применением глазных капель, содержащих фосфаты, у пациентов с существенно повреждённой роговицей.

Срок годности.

2 года.

Срок хранения после первого вскрытия флакона-капельницы — 28 суток при температуре не выше 25 °С.

Условия хранения.

Специальные условия хранения не требуются.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 3 мл препарата в флаконе-капельнице из белого полиэтилена низкой плотности с крышкой из ударопрочного полистирола, навинчивающейся. По 1 или 3 флакона-капельницы в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Allergan Pharmaceuticals Ireland.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Castlebar Road, Westport, Co. Mayo, F28 AW83, Ирландия.