Ganfort®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE GANFORT® (GANFORT®)

Composizione:

Principi attivi: bimatoprost, maleato di timololo;

1 ml di soluzione contiene 0,3 mg di bimatoprost e 6,8 mg di maleato di timololo (equivalenti a 5 mg di timololo);

Eccipienti: cloruro di benzalconio – 0,05 mg; acido citrico monoidrato; fosfato sodico, eptaidrato; cloruro di sodio; acido cloridrico o idrossido di sodio; acqua purificata.

Forma farmaceutica. Collirio.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione limpida incolore o leggermente gialla.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti utilizzati in oftalmologia. Agenti antiglaucomatosi e miorici. Timololo, combinazioni. Bloccanti beta-adrenergici.

Codice ATC S01E D51.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Ganfort® è un medicinale combinato contenente bimatoprost e timololo malato, che riducono la pressione intraoculare elevata (PIO) grazie a un'azione congiunta, consentendo di ottenere un effetto maggiore rispetto all'effetto di ciascuna singola sostanza somministrata separatamente. Ganfort® è un farmaco ad azione rapida.

Il bimatoprost è un agente oftalmologico che riduce la PIO, appartenente al gruppo dei prostamidi sintetici; dal punto di vista chimico rientra tra le prostaglandine F2α (PGF2α); il bimatoprost non agisce su alcun tipo noto di recettori per le prostaglandine.

Il bimatoprost imita selettivamente gli effetti di nuove sostanze biosintetizzate, i prostamidi. I recettori per i prostamidi, tuttavia, non sono ancora stati identificati strutturalmente.

Il meccanismo di riduzione della PIO da parte del bimatoprost comprende un aumento del deflusso dell'umore acqueo attraverso i canali trabecolari e uveosclerali dell'occhio.

Il timololo è un beta-bloccante non selettivo dei recettori beta1 e beta2, privo di attività simpaticomimetica intrinseca e di attività stabilizzante delle membrane.

Il timololo riduce la PIO riducendo la produzione di umore acqueo. Il meccanismo esatto d'azione del timololo non è completamente chiaro, ma potrebbe essere correlato all'inibizione della sintesi dell'adenosin monofosfato ciclico (cAMP), indotta dalla stimolazione endogena dei recettori adrenergici beta.

Effetti clinici.

L'efficacia del medicinale Ganfort® nel ridurre la PIO è paragonabile a quella ottenuta con la terapia aggiuntiva mediante bimatoprost (una volta al giorno) e timololo (due volte al giorno).

Secondo dati pubblicati, l'uso di Ganfort® alla sera potrebbe essere più efficace nel ridurre la PIO rispetto all'uso al mattino. Tuttavia, nella scelta dell'orario di instillazione (mattutino o serale), si deve tenere conto della reale possibilità di aderenza al regime terapeutico.

Farmacocinetica.

Medicinale Ganfort®

Le concentrazioni plasmatiche di bimatoprost e timololo sono state misurate in uno studio incrociato in cui la monoterapia è stata confrontata con il trattamento combinato con Ganfort® in soggetti sani.

L'assorbimento sistemico del farmaco è minimo e non differisce tra il trattamento combinato e la somministrazione separata dei singoli componenti.

Nei due studi della durata di 12 mesi, durante i quali è stata valutata l'assunzione sistemica, non è stata osservata alcuna cumulazione di uno dei due componenti.

Bimatoprost

Negli studi in vitro, il bimatoprost penetra bene nella cornea e nella sclera. Quando si applicano localmente gocce oftalmiche contenenti bimatoprost, l'esposizione sistemica complessiva è molto bassa e non si osserva cumulazione. Dopo instillazione di 1 goccia di soluzione allo 0,03 % in entrambi gli occhi una volta al giorno per 2 settimane in soggetti sani, la concentrazione massima di bimatoprost nel plasma è stata raggiunta entro 10 minuti dall'applicazione e la concentrazione plasmatica è diminuita al di sotto del limite di rilevamento (0,025 ng/ml) entro 1,5 ore. I valori medi di Cmax e dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC0-24 h) del bimatoprost erano simili al 7° e al 14° giorno di trattamento, pari rispettivamente a 0,08 ng/ml e 0,09 ng•h/ml, indicando che la concentrazione di equilibrio del bimatoprost viene raggiunta entro la prima settimana di applicazione locale.

Il bimatoprost si distribuisce moderatamente nei tessuti; il volume di distribuzione sistemico nell'uomo a stato stazionario è di 0,67 l/kg. Il bimatoprost si trova principalmente nel plasma. Il legame del bimatoprost con le proteine plasmatiche è di circa l'88 %.

Il bimatoprost non viene intensamente metabolizzato nell'occhio umano ed è una delle principali sostanze circolanti nel sangue dopo l'assorbimento sistemico seguito all'applicazione locale. Successivamente, il bimatoprost subisce glucuronizzazione, ossidazione, N-deetilazione e desamidazione, formando diversi metaboliti.

Il bimatoprost viene eliminato principalmente attraverso le urine: circa il 67 % della dose somministrata per via endovenosa viene escreto nelle urine e il 25 % attraverso il tratto gastrointestinale. L'emivita di eliminazione, determinata dopo somministrazione endovenosa, è di circa 45 minuti; la clearance plasmatica totale è di 1,5 l/ora/kg.

Pazienti anziani

Dopo somministrazione due volte al giorno, il valore medio dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC0-24 h) era di 0,0634 ng•h/ml nei pazienti anziani (età ≥ 65 anni) ed era statisticamente significativamente più alto rispetto ai soggetti giovani (0,0218 ng•h/ml). Tuttavia, questo fenomeno non è considerato clinicamente rilevante, poiché l'effetto sistemico è risultato trascurabile sia nei soggetti giovani che in quelli anziani dopo l'uso delle gocce oftalmiche. Non è stato osservato accumulo di bimatoprost nel sangue nel tempo e l'efficacia e la sicurezza del farmaco sono risultate comparabili nei soggetti giovani e anziani.

Timololo

Nei pazienti sottoposti a intervento chirurgico per cataratta, dopo instillazione di gocce oftalmiche allo 0,5 %, il picco di concentrazione di timololo nell'umore acqueo è stato raggiunto dopo 1 ora e ha raggiunto 898 ng/ml.

Una certa quantità di principio attivo entra in circolo sistemico ed è metabolizzata dal fegato. L'emivita del timololo nel plasma è di circa 4–6 ore. Il timololo è parzialmente metabolizzato dal fegato e i suoi metaboliti sono escreti dai reni. Il legame del timololo con le proteine plasmatiche è trascurabile.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Riduzione della pressione intraoculare (PIO) nei pazienti con glaucoma ad angolo aperto e ipertensione intraoculare in caso di insufficiente efficacia della monoterapia con farmaci della classe dei beta-bloccanti o con analoghi delle prostaglandine per uso topico.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al timololo, al bimatoprost o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Sindrome da iperreattività delle vie respiratorie, compresa l’asma bronchiale in fase acuta o episodi pregressi, gravi malattie croniche ostruttive broncopolmonari (BPCO).

Bradicardia sinusale, sindrome da insufficienza del nodo del seno, blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare di II e III grado non controllato con stimolatore cardiaco, scompenso cardiaco clinicamente significativo, shock cardiogeno.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi sull’interazione della combinazione fissa bimatoprost/timololo Ganfort® in forma di collirio.

Antipertensivi/glicosidi cardiaci. Esiste la possibilità di effetti additivi che possono portare a ipotensione arteriosa e/o marcata bradicardia quando colliri contenenti beta-bloccanti vengono usati contemporaneamente a bloccanti dei canali del calcio, guanetidina, beta-bloccanti, parasimpatomimetici, farmaci antiaritmici (inclusa l’amiodarone) e glicosidi digitalici.

Sostanze midriatiche. L’eventuale dilatazione della pupilla in seguito all’uso concomitante di beta-bloccanti oftalmici e adrenalina (epinefrina) è stata osservata raramente.

Inibitori del CYP2D6. Sono stati riportati casi di potenziamento del blocco beta sistemico (ad esempio riduzione della frequenza cardiaca, depressione) durante un trattamento combinato con inibitori del CYP2D6 (ad esempio chinidina, fluoxetina, paroxetina) e timololo.

Se si utilizza Ganfort® insieme ad altri medicinali oftalmici, è necessario rispettare un intervallo di 5 minuti tra l’instillazione di ciascun farmaco.

Caratteristiche di impiego.

Il medicinale Ganfort® deve essere prescritto con cautela:

• ai pazienti con infiammazione acuta dell’occhio (ad esempio, uveite), a causa della possibile esacerbazione dell’infiammazione;
• ai pazienti con rischio di edema maculare, inclusi quelli con edema maculare cistoide. Ganfort® deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con afachia, pseudofachia con rottura della capsula posteriore del cristallino e nei pazienti con noto rischio di sviluppare edema maculare (ad esempio, dopo interventi intraoculari, occlusione venosa retinica, malattie infiammatorie dell’occhio e retinopatia diabetica).

Disturbi dell’organo della vista. Prima dell’inizio del trattamento, i pazienti devono essere informati della possibile crescita delle ciglia, dell’oscuramento delle palpebre o della zona perioculare e dell’intensificazione della pigmentazione dell’iride (di colore marrone), poiché tali reazioni sono state osservate durante il trattamento con bimatoprost e con Ganfort®. L’aumento della pigmentazione dell’iride può essere permanente e può portare a differenze nell’aspetto degli occhi se è stato trattato un solo occhio.

Il conservante benzalconio cloruro, contenuto nel medicinale Ganfort®, può causare irritazione oculare.

Ai pazienti portatori di lenti a contatto morbide deve essere raccomandato di rimuoverle prima dell’instillazione del medicinale e di reinserirle solo dopo 15 minuti dall’applicazione delle gocce oftalmiche.

Il benzalconio cloruro può decolorare le lenti a contatto morbide. È necessario evitare il contatto del medicinale con le lenti a contatto morbide.

È stato riportato che il benzalconio cloruro può causare cheratopatia puntiforme e/o cheratopatia ulcerativa tossica. Pertanto, i pazienti con sindrome dell’occhio secco o con cornea danneggiata devono essere monitorati attentamente se sottoposti a trattamento con Ganfort® in modo frequente o prolungato.

Per evitare lesioni agli occhi e contaminazione delle gocce oftalmiche, è necessario evitare il contatto tra il bordo del beccuccio del flacone e l’occhio o i tessuti circostanti.

Dopo 12 mesi di trattamento con Ganfort®, la pigmentazione dell’iride è stata osservata nello 0,2% dei pazienti. Dopo 12 mesi di trattamento con bimatoprost in forma di gocce oftalmiche, si è verificata nel 1,5%. Non è stato osservato un ulteriore aumento della frequenza di questo effetto durante 3 anni di terapia. L’intensificazione della pigmentazione dell’iride è dovuta all’aumento della produzione di melanina nei melanociti, non solo a un incremento del numero di melanociti. Non sono stati riportati effetti a lungo termine dell’aumento della pigmentazione dell’iride. Il cambiamento del colore dell’iride durante il trattamento con bimatoprost in forma di gocce oftalmiche può manifestarsi dopo un periodo che va da alcuni mesi a diversi anni. Il trattamento non influenza i nevi o le macchie pigmentate dell’iride. In alcuni pazienti è scomparsa la pigmentazione cutanea intorno agli occhi.

È possibile una crescita dei peli nelle aree in cui Ganfort® entra ripetutamente in contatto con la superficie cutanea. Pertanto, è importante applicare Ganfort® secondo le istruzioni per evitare che il medicinale coli lungo la guancia o altre zone della pelle.

Studi condotti con soluzione oftalmica allo 0,03% di bimatoprost hanno dimostrato che un uso frequente superiore a una dose al giorno di bimatoprost può ridurre l’effetto ipotensivo. Nei pazienti che assumono Ganfort® insieme ad altri analoghi delle prostaglandine, è necessario monitorare i cambiamenti della pressione intraoculare (PIO).

L’uso del medicinale non è stato studiato in pazienti con malattie infiammatorie dell’occhio, glaucoma neovascolare, glaucoma infiammatorio, glaucoma congenito e glaucoma ad angolo stretto.

Come per l’applicazione topica di altri medicinali oftalmici, è possibile un’assorbimento sistemico delle sostanze attive di Ganfort® (bimatoprost e timololo), anche se non è stata osservata un’assorbimento sistemico aumentato delle singole sostanze attive. Grazie al componente beta-bloccante – timololo – è possibile che si verifichino gli stessi tipi di effetti collaterali cardiovascolari, polmonari e di altro genere osservati con l’uso di beta-bloccanti sistemici.

Malattie cardiache. I pazienti con malattie cardiovascolari (ad esempio, cardiopatia coronarica, angina di Prinzmetal e insufficienza cardiaca) e in terapia ipotensiva con beta-bloccanti devono essere sottoposti a un accurato esame. Si raccomanda di considerare una terapia con altre sostanze attive.

I pazienti con malattie cardiovascolari devono essere monitorati per rilevare segni di peggioramento di tali condizioni e di effetti collaterali.

A causa dell’effetto negativo sul tempo di conduzione dell’impulso, i beta-bloccanti devono essere utilizzati con estrema cautela nei pazienti con blocco cardiaco di primo grado.

Disturbi vascolari. Il medicinale deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con gravi disturbi della circolazione periferica (ad esempio, forme gravi di malattia di Raynaud o sindrome di Raynaud).

Disturbi del sistema respiratorio. Sono stati riportati disturbi del sistema respiratorio, inclusi casi letali dovuti a broncospasmo, in pazienti con asma dopo l’uso di alcuni beta-bloccanti oftalmici.

Ganfort® deve essere prescritto con cautela ai pazienti con broncopneumopatie croniche ostruttive (BPCO) di grado lieve o moderato, e solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale per il paziente.

Reazioni anafilattiche. Nei pazienti con malattie atopiche o con gravi reazioni anafilattiche a un ampio spettro di allergeni, le dosi normalmente utilizzate per interrompere le reazioni anafilattiche possono risultare inefficaci durante il trattamento con beta-bloccanti.

Disturbi endocrini. I medicinali che bloccano i recettori beta-adrenergici devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con ipoglicemia spontanea o diabete mellito instabile, poiché i beta-bloccanti possono mascherare i sintomi di ipoglicemia acuta.

I beta-bloccanti possono inoltre mascherare i sintomi di ipertiroidismo.

Malattie della cornea. I beta-bloccanti per uso oftalmico possono causare secchezza oculare; pertanto, devono essere prescritti con cautela ai pazienti con malattie della cornea.

Staccamento della retina. È stato riportato staccamento della retina durante terapia con agenti inibitori acquosi (ad esempio, timololo, acetazolamide) dopo procedure di filtrazione.

Altri beta-bloccanti. L’effetto sul PIO o gli effetti noti della beta-bloccata sistemica possono essere potenziati quando il timololo viene somministrato a pazienti già in trattamento con beta-bloccanti sistemici. Tali pazienti devono essere monitorati attentamente. L’uso contemporaneo di due agenti beta-bloccanti locali non è raccomandato.

Anestesia chirurgica. I medicinali oftalmici beta-bloccanti possono bloccare l’azione di beta-agonisti sistemici, come l’adrenalina. In caso di assunzione di timololo, l’anestesista deve essere informato.

Funzionalità epatica e renale. L’uso di Ganfort® nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale non è stato studiato; pertanto, è necessario usare cautela nel trattamento di questi gruppi di pazienti.

Nei pazienti con malattia epatica lieve o con iniziale aumento dell’attività degli enzimi epatici – alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e/o bilirubina totale – il bimatoprost non ha mostrato effetti sulla funzionalità epatica durante un periodo di studio superiore a 24 mesi.

Non sono noti effetti collaterali epatici con l’uso di timololo per via oculare.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Non esistono dati sufficienti sull’uso della combinazione fissa di bimatoprost/timololo in donne in gravidanza. Ganfort® deve essere usato durante la gravidanza solo in caso di stretta necessità. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Bimatoprost

Non esistono dati clinici sufficienti sull’uso in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva con dosi elevate.

Timololo

Studi epidemiologici non hanno evidenziato effetti malformativi, ma hanno mostrato un rischio di ritardo della crescita intrauterina con l’uso orale di beta-bloccanti. Inoltre, nei neonati sono stati osservati sintomi da beta-bloccaggio (ad esempio bradicardia, ipotensione arteriosa, insufficienza respiratoria e ipoglicemia) se i beta-bloccanti sono stati somministrati fino al parto. Per questo motivo, il neonato deve essere attentamente monitorato nei primi giorni di vita. Studi sugli animali con timololo hanno mostrato tossicità riproduttiva a dosi molto superiori a quelle utilizzate in pratica clinica.

Allattamento

Timololo

I beta-bloccanti passano nel latte materno. Tuttavia, con l’uso di dosi terapeutiche di timololo in forma di gocce oftalmiche, è improbabile che una quantità significativa della sostanza nel latte materno causi sintomi clinici di blocco dei recettori beta-adrenergici nei neonati.

Bimatoprost

Non è noto se il bimatoprost passi nel latte materno umano, ma studi sui ratti hanno mostrato la presenza di bimatoprost nel latte delle femmine allattanti. Ganfort® non deve essere usato in donne che allattano.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull’effetto del medicinale sulla fertilità umana.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Ganfort® ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Come con altri medicinali oftalmici, se si verifica un offuscamento temporaneo della vista dopo l’instillazione, si deve attendere il ripristino della vista prima di guidare veicoli o usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Ganfort® va utilizzato per applicazione locale nell'occhio.

La dose raccomandata è di 1 goccia nel sacco congiuntivale dell'occhio affetto, una volta al giorno, al mattino o alla sera. Il farmaco deve essere somministrato alla stessa ora ogni giorno.

Se si è dimenticata l'applicazione di una dose, la dose successiva deve essere somministrata secondo il programma previsto. Non è raccomandato superare la dose di 1 somministrazione al giorno.

L'applicazione di un'occlusione nasolacrimale o la chiusura delle palpebre per 2 minuti può ridurre l'assorbimento sistemico. Ciò, a sua volta, può portare a una riduzione degli effetti collaterali sistemici e a un aumento dell'attività locale del farmaco.

Uso nei pazienti anziani.

I dati sulla sicurezza e sull'efficacia del farmaco nei pazienti anziani sono analoghi a quelli nei pazienti adulti.

Bambini.

La sicurezza e l'efficacia di Ganfort® nei bambini non sono state studiate.

Il farmaco non deve essere somministrato a pazienti di età inferiore ai 18 anni.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con Ganfort®. In caso di sovradosaggio, si deve adottare una terapia sintomatica e di supporto.

In seguito a ingestione accidentale di Ganfort®, non sono stati osservati sintomi di tossicità del bimatoprost alle dosi fino a 100 mg/kg/giorno. Tale dose è almeno 36 volte superiore alla dose (flacone da 7,5 ml di soluzione allo 0,03% di bimatoprost) che un bambino di 10 kg di peso corporeo potrebbe accidentalmente assumere per via orale.

In caso di sovradosaggio da timololo, i sintomi osservati includono bradicardia, ipotensione arteriosa, broncospasmo, cefalea, capogiri, dispnea e arresto cardiaco. In caso di insufficienza renale, il timololo non viene completamente rimosso con emodialisi.

Effetti indesiderati.

Risultati dello studio sulla sicurezza del medicinale.

Gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici con il medicinale Ganfort® si sono limitati a quelli precedentemente identificati con le sostanze attive somministrate singolarmente – bimatoprost e timololo. Durante gli studi clinici non sono stati osservati nuovi effetti indesiderati specifici esclusivamente del medicinale GANFORT®.

La maggior parte degli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici con il medicinale Ganfort® erano a carico dell'occhio e di intensità lieve. Nessun effetto indesiderato è stato di gravità severa. Secondo i dati clinici raccolti nel periodo di 12 mesi, l'effetto indesiderato più comune è stata l'iperemia congiuntivale (nella maggior parte dei casi molto lieve o moderata e probabilmente di natura non infiammatoria), osservata in circa il 26% dei pazienti e che ha portato all'interruzione del trattamento nel 1,5% dei pazienti.

Nella Tabella 1 sono riportati gli effetti indesiderati segnalati durante gli studi clinici con il medicinale Ganfort® o nel periodo post-commercializzazione (per ciascuna frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità – da severi a lievi).

La frequenza di insorgenza degli effetti indesiderati è stata definita secondo i seguenti criteri:

Tabella 1

Reazioni avverse aggiuntive osservate durante l'uso delle sostanze attive (bimatoprost o timololo) e che potenzialmente potrebbero verificarsi durante l'uso del medicinale Ganfort®, sono riportate nella tabella 2 (bimatoprost) e nella tabella 3 (timololo):

Tabella 2.

Reazioni avverse aggiuntive osservate durante l'uso del bimatoprost

Come per altri farmaci oftalmici ad azione locale, Ganfort® (bimatoprost/timololo) può essere assorbito nel circolo sistemico. L'assorbimento di timololo può causare effetti indesiderati simili a quelli osservati con l'uso di beta-bloccanti sistemici. La frequenza di tali effetti indesiderati sistemici dopo somministrazione topica nell'occhio è inferiore rispetto a quella osservata con l'assunzione sistemica. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Tabella 3.

Effetti indesiderati aggiuntivi osservati durante l'uso di timololo

Reazioni avverse a colliri contenenti fosfati.

Sono stati segnalati molto raramente casi di calcificazione della cornea associati all'uso di colliri contenenti fosfati in pazienti con cornea gravemente compromessa.

Periodo di validità.

2 anni.

Periodo di conservazione dopo la prima apertura del flacone contagocce – 28 giorni a una temperatura non superiore a 25 °C.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

3 ml di medicinale in un flacone contagocce in polietilene bianco a bassa densità con tappo avvitabile in polistirene resistente agli urti. 1 o 3 flaconi contagocce in una confezione di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Allergan Pharmaceuticals Ireland.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Castlebar Road, Westport, Co. Mayo, F28 AW83, Irlanda.