Фулвестрант-виста
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Фулвестрант-Виста (Fulvestrant-Vista)
Состав:
действующее вещество: фулвестрант;
1 предварительно заполненный шприц (5 мл) содержит фулвестранта 250 мг;
вспомогательные вещества: этанол 96 %, спирт бензиловый (E1519), бензилбензоат, масло рицинуса, рафинированное.
Лекарственная форма. Раствор для инъекций.
Основные физико-химические свойства: прозрачная вязкая жидкость от бесцветной до желтого цвета.
Фармакотерапевтическая группа. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Антиэстрогенные средства. Код АТХ L02B A03.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механизм действия и фармакодинамические эффекты.
Фулвестрант является конкурентным антагонистом эстрогеновых рецепторов (ЭР), сродство к которым сопоставимо с эстрадиолом. Фулвестрант блокирует трофическое действие эстрогенов, не проявляя частичной агонистической (эстрогеноподобной) активности. Механизм действия связан с отрицательной регуляцией уровня белков эстрогеновых рецепторов. Клинические исследования с участием женщин в постменопаузе с первичным раком молочной железы показали, что фулвестрант по сравнению с плацебо значительно снижает уровень белков ЭР в опухолях с положительными ЭР. Также наблюдалось значительное снижение экспрессии прогестероновых рецепторов, что согласуется с отсутствием эффектов, характерных для агонистов эстрогенов. Было показано, что фулвестрант в дозе 500 мг в большей степени, чем фулвестрант в дозе 250 мг, подавляет ЭР и маркер пролиферации Ki67 в опухолях молочной железы при неоадъювантной терапии женщин в постменопаузе.
Клиническая безопасность и эффективность применения лекарственного средства на поздних стадиях рака молочной железы. Два клинических исследования Фазы 3 были проведены в общей сложности с участием 851 женщины в постменопаузе с поздними стадиями рака молочной железы, у которых наблюдался рецидив заболевания на фоне или после адъювантной гормональной терапии либо прогрессирование после гормональной терапии по поводу поздних стадий заболевания. У 77 % участниц исследований был рак молочной железы с положительными эстрогеновыми рецепторами. Эти исследования сравнивали безопасность и эффективность ежемесячного введения фулвестранта в дозе 250 мг с ежедневным введением 1 мг анастрозола (ингибитора ароматазы). В целом фулвестрант в ежемесячной дозе 250 мг был по меньшей мере таким же эффективным, как анастрозол, по показателям выживаемости без прогрессирования заболевания, объективного ответа и времени до летального исхода. Между двумя группами лечения не было статистически значимых различий ни по одной из этих конечных точек. Основной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания. Объединённый анализ обоих исследований показал, что прогрессирование наблюдалось у 83 % пациенток, получавших фулвестрант, по сравнению с 85 % пациенток, получавших анастрозол. Объединённый анализ обоих исследований выявил, что отношение рисков для фулвестранта в дозе 250 мг и анастрозола по параметру выживаемости без прогрессирования заболевания составило 0,95 (95 % ДИ 0,82–1,10). Уровень объективного ответа для фулвестранта в дозе 250 мг составил 19,2 % по сравнению с 16,5 % для анастрозола. Медиана времени до летального исхода составила 27,4 месяца для пациенток, получавших фулвестрант, и 27,6 месяца для пациенток, получавших анастрозол. Отношение рисков фулвестранта в дозе 250 мг и анастрозола по времени до летального исхода составило 1,01 (95 % ДИ 0,86–1,19). Влияние на эндометрий в постменопаузе. Доклинические данные свидетельствуют об отсутствии стимулирующего влияния фулвестранта на эндометрий в постменопаузе. Двухнедельное исследование с участием здоровых добровольцев в постменопаузе, получавших этинилэстрадиол по 20 мкг в сутки, показало, что по сравнению с предшествующей терапией плацебо предшествующая терапия фулвестрантом в дозе 250 мг приводила к значительному снижению стимулирующего влияния на эндометрий в постменопаузе по данным ультразвукового измерения толщины эндометрия. Неоадъювантная терапия продолжительностью до 16 недель у пациенток с раком молочной железы, получавших лечение фулвестрантом в дозе 500 мг или фулвестрантом в дозе 250 мг, не приводила к клинически значимым изменениям толщины эндометрия, что указывало на отсутствие агонистического влияния. На данный момент нет доказательств неблагоприятного влияния на эндометрий при лечении пациенток с раком молочной железы. Данные о морфологической структуре эндометрия отсутствуют. В двух краткосрочных исследованиях (1 и 12 недель) с участием пациенток в пременопаузе с доброкачественными гинекологическими заболеваниями между группами лечения фулвестрантом и плацебо не наблюдалось никаких статистически значимых различий в толщине эндометрия, подтверждённых данными ультразвукового обследования.
Влияние на кости.
Данных о долгосрочном влиянии фулвестранта на кости нет. Неоадъювантная терапия продолжительностью до 16 недель у пациенток с раком молочной железы, получавших лечение фулвестрантом в дозе 500 мг или фулвестрантом в дозе 250 мг, не приводила к клинически значимым изменениям уровней сывороточных маркеров костного ремоделирования.
Педиатрическая популяция.
Фулвестрант не показан для лечения детей.
В открытом исследовании Фазы 2 изучали безопасность, эффективность и фармакокинетику фулвестранта у 30 девочек в возрасте от 1 до 8 лет с прогрессирующим преждевременным половым созреванием, связанным с синдромом Олбрайта-Мак-Кьюна-Штернберга (MAS). Дети получали фулвестрант внутримышечно по 4 мг/кг ежемесячно. В этом 12-месячном исследовании изучали спектр конечных точек по эффективности применения препарата при MAS. Результаты исследования показали снижение частоты вагинальных кровотечений и замедление темпов созревания костного возраста. Минимальные равновесные концентрации фулвестранта у детей в этом исследовании соответствовали концентрациям препарата у взрослых (см. раздел «Фармакокинетика»). Новых вопросов, связанных с безопасностью применения препарата, в ходе этого небольшого исследования выявлено не было, однако пятилетние данные пока недоступны.
Фармакокинетика.
Абсорбция.
После введения фулвестранта в виде пролонгированной внутримышечной инъекции он медленно всасывается, а максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается примерно через 5 суток. При режиме применения фулвестранта в дозе 500 мг уровни экспозиции равновесного состояния или близкого к нему достигаются в течение первого месяца лечения (среднее значение [коэффициент вариации (КВ)]: AUC 475 [33,4 %] нг·сут/мл, Cmax 25,1 [35,3 %] нг/мл, Cmin 16,3 [25,9 %] нг/мл соответственно). В равновесном состоянии концентрации фулвестранта в плазме крови сохраняются в пределах относительно узкого диапазона с примерно трёхкратной разницей между максимальной и минимальной концентрациями. После внутримышечного введения в диапазоне дозировок от 50 до 500 мг экспозиция приблизительно пропорциональна дозе.
Распределение.
Фулвестрант широко и быстро распределяется. Значительный кажущийся объём распределения в равновесном состоянии (Vdss), составляющий примерно от 3 до 5 л/кг, свидетельствует о преимущественно экстраваскулярном распределении. Фулвестрант в значительной степени (99 %) связывается с белками плазмы крови. Основными компонентами связывания являются фракции липопротеидов очень низкой плотности (ЛПВНП), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Исследований взаимодействия в отношении конкурентного связывания белков не проводили. Роль глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), не установлена.
Биотрансформация.
Метаболизм фулвестранта полностью не изучен, но включает комбинацию нескольких возможных метаболических путей биотрансформации, аналогичных путям метаболизма эндогенных стероидов. Идентифицированные метаболиты (включая метаболиты 17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- и 17-глюкуронид) в антиэстрогенных моделях являются либо менее активными, либо демонстрируют сходную с фулвестрантом активность. Данные исследований с использованием препаратов печени человека и рекомбинантных человеческих ферментов показывают, что CYP3A4 является единственным изоферментом Р450, участвующим в окислении фулвестранта; однако считается, что in vivo преобладают не связанные с Р450 пути. In vitro данные свидетельствуют, что фулвестрант не ингибирует изоферменты CYP450. Выведение.
Фулвестрант выводится преимущественно в метаболизированной форме. Основной путь выведения — с калом, при этом менее 1 % выводится с мочой. Фулвестрант имеет высокий клиренс — 11 ± 1,7 мл/мин/кг, что свидетельствует о высоком печеночном коэффициенте экстракции. Конечный период полувыведения (t1/2) после внутримышечного введения определяется скоростью всасывания и оценён как 50 суток.
Отдельные категории пациентов.
Не выявлено никаких различий в фармакокинетическом профиле фулвестранта в зависимости от возраста (диапазон от 33 до 89 лет), массы тела (от 40 до 127 кг) или расовой принадлежности.
Нарушения функции почек.
Лёгкое и умеренное нарушение функции почек не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику фулвестранта.
Нарушения функции печени.
Фармакокинетика фулвестранта оценивалась в клиническом исследовании с применением однократной дозы препарата, проведённом с участием женщин с нарушением функции печени лёгкой и умеренной степени (класс A и B по Чайлду-Пью). Применялись высокие дозы препарата путём внутримышечного введения. По сравнению со здоровыми лицами у женщин с нарушением функции печени наблюдалось увеличение AUC почти в 2,5 раза. Ожидается, что увеличение экспозиции до такой величины у пациентов, которым вводится фулвестрант, будет хорошо переноситься.
Педиатрическая популяция.
Фармакокинетику фулвестранта оценивали у 30 девочек с прогрессирующим преждевременным половым созреванием, связанным с синдромом Олбрайта-Мак-Кьюна-Штернберга. Педиатрические пациентки (в возрасте от 1 до 8 лет) получали фулвестрант в дозе 4 мг/кг внутримышечно ежемесячно. Среднее геометрическое значение (стандартное отклонение) минимальной концентрации в равновесном состоянии (Cmin,ss) и AUCss составило 4,2 (0,9) нг/мл и 3680 (1020) нг·час/мл соответственно. Хотя получены ограниченные данные, равновесные минимальные концентрации фулвестранта у детей соответствуют концентрациям у взрослых.
Клинические характеристики.
Показания.
Фулвестрант-Виста показан:
- в качестве монотерапии для лечения местнораспространённого или метастатического рака молочной железы с эстроген-позитивными рецепторами у женщин в постменопаузе:
- ранее не получавших гормональную терапию, или
- при рецидиве заболевания во время или после адъювантной антиэстрогенной терапии либо прогрессировании заболевания на фоне антиэстрогенной терапии;
- в комбинации с палбоциклибом для лечения гормон-рецептор-позитивного (HR-позитивного), негативного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2 (HER2) местнораспространённого или метастатического рака молочной железы у женщин, ранее получавших эндокринную терапию (см. раздел «Фармакодинамика»).
У женщин в пременопаузе или перименопаузе комбинированное лечение палбоциклибом следует проводить в комбинации с агонистом лютеинизирующего гормон-рилизинг-гормона (ЛГРГ).
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.
Период беременности или лактации (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).
Тяжёлая печеночная недостаточность (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Клиническое исследование взаимодействия с мидазоламом (субстратом CYP3A4) показало, что фулвестрант не угнетает CYP3A4. Клинические исследования взаимодействия с рифампицином (индуктором CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором CYP3A4) не выявили клинически значимых изменений клиренса фулвестранта. Таким образом, пациентам, получающим одновременно фулвестрант и ингибиторы или индукторы CYP3A4, коррекция дозы не требуется.
Особенности применения.
Фулвестрант-Виста следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).
Фулвестрант-Виста следует с осторожностью применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).
С учетом внутримышечного пути введения Фулвестрант-Виста следует с осторожностью применять при лечении пациентов с геморрагическим диатезом, тромбоцитопенией или у пациентов, принимающих антикоагулянты.
Тромбоэмболические реакции обычно наблюдались у женщин с прогрессирующим раком молочной железы, которые участвовали в клинических исследованиях фулвестранта (см. раздел «Побочные реакции»). Это следует учитывать при назначении препарата пациентам, относящимся к группе риска.
При введении фулвестранта сообщалось о реакциях, связанных с местом инъекции, включая ишиас, невралгию, нейропатическую боль и периферическую нейропатию. С учетом близости расположения седалищного нерва следует соблюдать осторожность при введении препарата Фулвестрант-Виста в верхний наружный квадрант ягодичной области (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Данных долгосрочных исследований о влиянии фулвестранта на кости не имеется. С учетом механизма действия фулвестранта существует потенциальный риск развития остеопороза. Безопасность и эффективность применения фулвестранта (в виде монотерапии или в комбинации с палбоциклибом) у пациентов с критическим висцеральным поражением не изучались. При комбинации препарата Фулвестрант-Виста с палбоциклибом см. также краткую характеристику препарата палбоциклиб.
Влияние на определение эстрадиола с помощью антител.
С учетом структурного сходства фулвестранта и эстрадиола, фулвестрант может влиять на результаты определения уровня эстрадиола, проводимого с использованием антител, и вызывать ложное повышение уровня эстрадиола.
Вспомогательные вещества.
Этот лекарственный препарат содержит 10 об. % этанола (спирта), т.е. до 1 г/дозу, что эквивалентно 20 мл пива, 8 мл вина в дозе. Вреден для пациентов, страдающих алкоголизмом. Следует соблюдать осторожность при применении у беременных и кормящих грудью женщин, детей, пациентов с заболеваниями печени и пациентов с эпилепсией.
Этот лекарственный препарат содержит касторовое масло, которое может вызвать тяжелые аллергические реакции. Фулвестрант-Виста содержит 1 г бензилового спирта в каждой дозе, что эквивалентно 100 мг/мл. Бензиловый спирт может вызвать аллергические реакции.
Большие объемы следует применять с осторожностью и только в случае крайней необходимости, особенно у беременных женщин и кормящих грудью женщин, а также у пациентов с нарушением функции печени или почек из-за риска накопления и токсичности (метаболический ацидоз).
Дети.
Фулвестрант-Виста не рекомендуется для применения у детей и подростков, поскольку его безопасность и эффективность для этой возрастной группы не установлены (см. раздел «Фармакодинамика»).
Применение в период беременности или лактации.
Женщины репродуктивного возраста.
Пациенткам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время лечения Фулвестрант-Виста и в течение 2 лет после последней дозы.
Беременность.
Фулвестрант-Виста противопоказан в период беременности (см. раздел «Противопоказания»). Было показано, что фулвестрант проникает через плацентарный барьер после однократного внутримышечного введения у животных. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, включая увеличение частоты аномалий и смертности плода. Если пациентка забеременела во время лечения Фулвестрант-Виста, ее следует проинформировать о потенциальной опасности для плода и потенциальном риске прерывания беременности.
Период лактации.
Во время применения Фулвестрант-Виста кормление грудью следует прекратить. Фулвестрант выделяется в молоко лактирующих животных. На данный момент неизвестно, проникает ли фулвестрант в грудное молоко человека. С учетом возможности возникновения серьезных побочных реакций, вызванных фулвестрантом, у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, кормление грудью противопоказано в период применения этого лекарственного препарата (см. раздел «Противопоказания»).
Фертильность.
Влияние фулвестранта на фертильность у человека не изучалось.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Фулвестрант-Виста не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако, поскольку при лечении фулвестрантом сообщалось о очень частых случаях астении, пациентам, у которых во время управления транспортными средствами или работы с механизмами возникала эта побочная реакция, следует соблюдать осторожность.
Способ применения и дозы.
Дозировка.
Женщины-взрослые (включая пожилых пациенток).
Рекомендуемая доза составляет 500 мг с интервалом 1 месяц; через 2 недели после первой инъекции вводится дополнительная доза 500 мг.
При применении лекарственного средства Фулвестрант-Виста в комбинации с палбоциклибом см. также краткую характеристику лекарственного средства палбоциклиб.
Женщинам в пременопаузе/перименопаузе перед началом и во время комбинированной терапии лекарственным средством Фулвестрант-Виста и палбоциклибом следует применять агонисты лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (ЛГ-РГ) в соответствии с местными стандартами клинической практики.
Отдельные категории пациентов.
Нарушения функции почек.
Коррекция дозы не требуется у пациентов с нарушением функции почек лёгкой и умеренной степени тяжести (клиренс креатинина ≥30 мл/мин). Эффективность и безопасность препарата не оценивались у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин), поэтому применять препарат этим пациентам следует с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).
Нарушения функции печени.
Коррекция дозы не требуется у пациентов с нарушением функции печени лёгкой и умеренной степени тяжести. Однако применять лекарственное средство Фулвестрант-Виста этим пациентам следует с осторожностью из-за возможного увеличения экспозиции фулвестранта. Данные по пациентам с тяжёлым нарушением функции печени отсутствуют (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).
Способ применения.
Фулвестрант-Виста следует вводить в виде двух последовательных, медленных (по 1–2 минуты на инъекцию) внутримышечных инъекций по 5 мл, по одной в каждую ягодицу (в ягодичную область).
Инструкция по введению.
Лекарственное средство должно вводиться в соответствии с местными правилами проведения внутримышечных инъекций большого объёма.
ПРИМЕЧАНИЕ. С учётом близости расположения седалищного нерва необходимо соблюдать осторожность при введении лекарственного средства Фулвестрант-Виста в верхний наружный квадрант ягодичной области (см. раздел «Особенности применения»).
Предупреждение: не стерилизовать в автоклаве безопасную иглу (иглу для подкожных инъекций с колпачком «BD SafetyGlide™ Safety Hypodermic Needle») перед использованием.
В течение всего времени использования и утилизации руки должны находиться позади иглы.
Для каждого из двух шприцев:
|
Рисунок 1
|
|
Рисунок 2
|
|
Рисунок 3
|
(1–2 минуты/инъекция) в ягодичную область. Для удобства пользователя срез иглы должен быть направлен в сторону рычага (см. рис. 4). |
Рисунок 4
|
ПРИМЕЧАНИЕ. Во время активации удерживать иглу, направленную в сторону от себя и других лиц. Прислушаться к щелчку и визуально убедиться, что кончик иглы полностью закрылся. |
Рисунок 5
|
Утилизация.
Предварительно заполненные шприцы предназначены только для одноразового применения.
Данный лекарственный препарат может представлять опасность для водной среды.
Все неиспользованные медицинские изделия или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Дети.
Безопасность и эффективность фулвестранта у детей в возрасте от рождения до 18 лет не установлены. Доступная на данный момент информация приведена в разделе «Фармакологические свойства», однако рекомендации по дозировке дать невозможно.
Передозировка.
Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки фулвестрантом у людей. В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическое поддерживающее лечение. В исследованиях на животных высокие дозы фулвестранта не вызывали иных эффектов, кроме тех, которые прямо или косвенно связаны с антиэстрогенным действием.
Побочные реакции.
Резюме профиля безопасности.
Монотерапия.
В этом разделе представлена информация, основанная на всех побочных реакциях, о которых сообщалось в ходе клинических исследований, пострегистрационных исследований или спонтанных сообщений. В объединённой выборке данных по монотерапии фулвестрантом наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями были реакции в месте инъекции, астения, тошнота и повышение уровней печеночных ферментов (АЛТ (аланинаминотрансфераза), АСТ (аспартатаминотрансфераза), ЩФ (щелочная фосфатаза)).
Данные о частоте возникновения в таблице обобщены на основе всех сообщённых событий независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи. Медиана продолжительности лечения фулвестрантом 500 мг в объединённой выборке данных составляла 6,5 месяца. Перечень побочных реакций в виде таблицы.
Ниже перечисленные побочные реакции классифицированы в соответствии с частотой возникновения и классом системы органов (КСО). Группировка по частоте проводилась по следующим общепринятым правилам: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), редко (от >1/1 000 до <1/100). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции указаны в порядке убывания степени тяжести.
Побочные реакции по классам системы органов и частоте возникновения на лекарственное средство, о которых сообщалось у пациентов во время лечения фулвестрантом в монотерапии
Таблица 1
| Побочные реакции, классифицированные в соответствии с частотой и классом систем органов |
||
| Инфекции и инвазии |
Часто |
Инфекции мочевыводящих путей |
| Со стороны иммунной системы |
Очень часто |
Реакции гиперчувствительностиe |
| Нечасто |
Анафилактические реакции |
|
| Со стороны обмена веществ и питания |
Часто |
Анорексияа |
| Со стороны нервной системы |
Часто |
Головная боль |
| Со стороны сосудов |
Очень часто |
Приливыe |
| Часто |
Венозная тромбоэмболияa |
|
| Со стороны желудочно-кишечного тракта |
Очень часто |
Тошнота |
| Часто |
Рвота, диарея |
|
| Со стороны печени и желчевыводящих путей |
Очень часто |
Повышение уровней печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ)а |
| Часто |
Повышение уровня билирубинаa |
|
| Нечасто |
Печеночная недостаточностьс, f, гепатитf, повышение уровней ГГТf |
|
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки |
Очень часто |
Высыпанияe |
| Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани |
Очень часто |
Боль в суставах и скелетных мышцахd |
| Часто |
Боль в спинеа |
|
| Со стороны репродуктивной системы и молочных желез |
Часто |
Вагинальное кровотечениеe |
| Нечасто |
Вагинальный кандидозf, лейкореяf |
|
| Общие расстройства и состояния в месте введения |
Очень часто |
Астения,а реакции в месте инъекции b |
| Часто |
Периферическая нейропатияe, ишиасe |
|
| Нечасто |
Кровотечения в месте инъекцииf, гематомы в месте инъекцииf, невралгияc,f |
|
| Со стороны крови и лимфатической системы |
Часто |
Снижение количества тромбоцитовe |
a Включены побочные реакции на лекарственное средство, для которых связь с фулвестрантом нельзя точно оценить вследствие основного заболевания.
b Термин «реакции в месте инъекции» не включает термины «кровотечение в месте инъекции» и «гематома в месте инъекции», «ишиас», «невралгия», «периферическая нейропатия».
c Реакция не наблюдалась в ходе крупных клинических исследований.
Частота была рассчитана с использованием верхней границы 95 % доверительного интервала для оценки точки. Она рассчитывалась как 3/560 (где 560 — это количество пациентов в крупных клинических исследованиях), что соответствует частоте категории «нечасто».
d Включает артралгию и менее часто — боли в костях и мышцах, миалгию и боль в конечностях.
e Имеются некоторые различия в частоте побочных реакций в соответствующих категориях по органам и системам органов в ходе исследования по безопасности и исследования FALCON.
f Нежелательные реакции не наблюдались в ходе исследования FALCON.
Описание отдельных побочных реакций.
Приведённое описание основано на анализе безопасности группы пациенток, получавших по меньшей мере одну дозу фулвестранта, и группы пациенток, получавших по меньшей мере одну дозу анастрозола в ходе исследования фазы 3 FALCON.
Боль в суставах и костно-мышечная боль.
Согласно данным исследования FALCON, количество пациентов, сообщавших о боли в суставах и костно-мышечной боли, составило 65 (31,2 %) и 48 (24,1 %) при применении фулвестранта и анастрозола соответственно. Из 65 пациенток, получавших фулвестрант, у 40 % (26/65) пациенток боль в суставах и костно-мышечная боль отмечались в течение первого месяца лечения, у 66 % (43/65) пациенток — в течение первых 3 месяцев лечения. Ни одна из пациенток не сообщала о случаях степени ≥3 по CTCAE или о случаях, требовавших снижения дозы лекарственного средства, временного прекращения приёма или отмены лечения в связи с этими побочными реакциями.
Комбинированная терапия с палбоциклибом.
Общий профиль безопасности фулвестранта при применении в комбинации с палбоциклибом основан на данных 517 пациенток с HR-положительным HER2-отрицательным местно-распространённым или метастатическим раком молочной железы в рандомизированном исследовании PALOMA3 (см. раздел «Фармакодинамика»). Наиболее часто встречающимися (≥20 %) побочными реакциями любого степени, о которых сообщалось у пациенток, получавших фулвестрант в комбинации с палбоциклибом, были нейтропения, лейкопения, инфекции, утомление, тошнота, анемия, стоматит, диарея и тромбоцитопения. Наиболее часто встречающимися (≥2 %) побочными реакциями ≥III степени были нейтропения, лейкопения, анемия, инфекции, повышение уровня АСТ, тромбоцитопения и утомление.
В приведённой ниже таблице представлены данные о побочных реакциях, наблюдавшихся в исследовании PALOMA3.
Средняя продолжительность лечения фулвестрантом составляла 11,2 месяца в группе применения фулвестрант + палбоциклиб и 4,9 месяца в группе применения фулвестрант + плацебо. Средняя продолжительность лечения палбоциклибом в группе применения фулвестрант + палбоциклиб составляла 10,8 месяца.
Побочные реакции по данным исследования PALOMA3 (N=517)
Таблица 2
| Класс органов Частота Срок преимущественного использования |
Фулвестрант + палбоциклиб (N=345) |
Фулвестрант + плацебо (N=172) |
||
| Всех степеней n (%) |
≥III степени n (%) |
Всех степеней n (%) |
≥III степени n (%) |
|
| Инфекции и паразитарные заболевания |
||||
| Очень часто |
||||
| Инфекцииb |
163 (47,2) |
11 (3,2) |
54 (31,4) |
5 (2,9) |
| Со стороны крови и лимфатической системы |
||||
| Очень часто |
||||
| Нейтропенияс |
287 (83,2) |
228 (66,1) |
7 (4,1) |
1 (0,6) |
| Лейкопенияd |
183 (53,0) |
105 (30,4) |
9 (5,2) |
2 (1,2) |
| Анемияe |
102 (29,6) |
12 (3,5) |
22 (12,8) |
3 (1,7) |
| Тромбоцитопенияf |
78 (22,6) |
8 (2,3) |
0 (0,0) |
0 |
| Не часто |
||||
| Фебрильная нейтропения |
3 (0,9) |
3 (0,9) |
1 (0,6) |
1 (0,6) |
| Со стороны обмена веществ и питания |
||||
| Очень часто |
||||
| Ухудшение аппетита |
55 (15,9) |
3 (0,9) |
14 (8,1) |
1 (0,6) |
| Со стороны нервной системы |
||||
| Часто |
||||
| Дисгевзия |
23 (6,7) |
0 |
5 (2,9) |
0 |
| Со стороны органов зрения |
||||
| Часто |
||||
| Повышенное слезотечение |
22 (6,4) |
0 |
2 (1,2) |
0 |
| Нечеткость зрения |
20 (5,8) |
0 |
3 (1,7) |
0 |
| Сухость глаз |
13 (3,8) |
0 |
3 (1,7) |
0 |
| Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения |
||||
| Часто |
||||
| Носовое кровотечение |
23 (6,7) |
0 |
3 (1,7) |
0 |
| Со стороны желудочно-кишечного тракта |
||||
| Очень часто |
||||
| Тошнота |
117 (33,9) |
0 |
48 (27,9) |
1 (0,6) |
| Стоматитg |
97 (28,1) |
2 (0,6) |
22 (12,8) |
0 |
| Диарея |
81 (23,5) |
0 |
33 (19,2) |
2 (1,2) |
| Рвота |
65 (18,8) |
2 (0,6) |
26 (15,1) |
1 (0,6) |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки |
||||
| Очень часто |
||||
| Алопеция |
62 (18,0) |
0 |
11 (6,4) |
0 |
| Высыпанияh |
58 (16,8) |
2 (0,6) |
11 (6,4) |
0 |
| Часто |
||||
| Сухость кожи |
21 (6,1) |
0 |
2 (1,2) |
0 |
| Общие нарушения и местные реакции |
||||
| Очень часто |
||||
| Утомление |
142 (41,2) |
8 (2,3) |
50 (29,1) |
2 (1,2) |
| Лихорадка |
44 (12,8) |
1 (0,3) |
9 (5,2) |
0 |
| Часто |
||||
| Астения |
26 (7,5) |
0 |
9 (5,2) |
1 (0,6) |
| Результаты лабораторных исследований |
||||
| Часто |
||||
| Повышение уровня АСТ |
26 (7,5) |
10 (2,9) |
9 (5,2) |
3 (1,7) |
| Повышение уровня АЛТ |
20 (5,8) |
6 (1,7) |
6 (3,5) |
0 |
АЛТ = аланинаминотрансфераза; АСТ = аспартатаминотрансфераза; N/n = количество пациентов
a Указаны преобладающие термины (ПТ) по MedDRA 17.1.
b Все ПТ, относящиеся к классу системных органов: инфекции и инвазии.
c Нейтропения включает следующие ПТ: нейтропения, снижение количества нейтрофилов.
d Лейкопения включает следующие ПТ: лейкопения, снижение количества лейкоцитов.
e Анемия включает следующие ПТ: анемия, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня гематокрита.
f Тромбоцитопения включает следующие ПТ: тромбоцитопения, снижение количества тромбоцитов.
g Стоматит включает следующие ПТ: афтозный стоматит, хейлит, глоссит, глоссодиния, язвы полости рта, воспаление слизистых оболочек, боль в полости рта, орофарингеальный дискомфорт, орофарингеальная боль, стоматит.
h Высыпания включают следующие ПТ: сыпь, макулопапулёзная сыпь, сыпь с зудом, эритематозная сыпь, папулёзная сыпь, дерматит, акнеформный дерматит, токсические кожные высыпания.
Описание отдельных побочных реакций.
Нейтропения.
У пациентов, получавших фулвестрант в комбинации с палбоциклибом в исследовании PALOMA3, о нейтропении любого степени сообщали у 287 (83,2 %) пациентов, о нейтропении III степени — у 191 (55,4 %) пациентов, о нейтропении IV степени — у 37 (10,7 %) пациентов. В группе применения фулвестранта + плацебо (n=172) о нейтропении любого уровня сообщали у 7 (4,1 %) пациентов, о нейтропении III степени — у 1 (0,6 %) пациента. О случаях нейтропении IV степени в группе фулвестрант + плацебо не сообщали.
У пациентов, получавших фулвестрант в комбинации с палбоциклибом, медиана времени до первого эпизода нейтропении составила 15 дней (диапазон: 13–317), а медиана продолжительности нейтропении степени ≥III составила 7 дней. У 0,9 % пациентов, получавших фулвестрант в комбинации с палбоциклибом, отмечались случаи фебрильной нейтропении. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.
Срок годности.
3 года.
Колебания температуры вне диапазона от 2 до 8 °C должны быть ограничены. При этом следует избегать хранения при температуре выше 30 °C и не превышать 28-дневный период, в течение которого средняя температура хранения продукта составляет ниже 25 °C (но выше 2–8 °С). После колебаний температуры препарат должен быть немедленно возвращён в рекомендованные условия хранения (хранение и транспортировка в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C). Колебания температуры оказывают кумулятивное воздействие на качество лекарственного средства, и 28-дневный период не должен отсчитываться после двухлетнего срока годности лекарственного средства Фулвестрант-Віста. Влияние температур ниже 2 °C не приводит к повреждению лекарственного средства при условии, что оно не хранится при температуре ниже –20 °C.
Условия хранения.
Хранить и транспортировать при температуре от 2 до 8 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить предварительно заполненные шприцы в оригинальной упаковке для защиты от света.
Несовместимость.
Поскольку данные о совместимости отсутствуют, данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.
Упаковка.
По 1 предварительно заполненному шприцу с контролем первого вскрытия в картонной коробке с безопасной иглой (BD SafetyGlide) или по 2 предварительно заполненных шприца с контролем первого вскрытия в картонной коробке с двумя безопасными иглами (BD SafetyGlide).
Категория отпуска.
По рецепту.
Производитель.
ЛАБОРАТОРИОС ФАРМАЛАН С.А.
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.
Улица Ла Вальина, без номера – Наватехера, Вильякиламбре, Леон, 24193, Испания.