Fulwestrant-Wista

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Fulwestrant-Wista (Fulvestrant-Wista)

Skład:

substancja czynna: fulwestrant;

1 strzykawka wstępnie napełniona (5 ml) zawiera 250 mg fulwestrantu;

substancje pomocnicze: etanol 96 %, alkohol benzylowy (E1519), benzylbenzoan, olej rycynowy rafinowany.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przejrzysta, lepka ciecz o barwie od bezbarwnej do żółtej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Antagonisty hormonów i związki pokrewne. Leki antyestrogenowe. Kod ATC L02B A03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne.

Fulwestrant-Wista jest konkurencyjnym antagonistą receptorów estrogenowych (ER), którego powinność wiązania jest porównywalna do estradiolu. Fulwestrant-Wista blokuje działanie troficzne estrogenów, nie wykazując częściowej aktywności agonistycznej (podobnej do estrogenów). Mechanizm działania jest związany z negatywnym regulowaniem poziomów białek receptorów estrogenowych. Badania kliniczne przeprowadzone wśród kobiet w okresie menopauzy z pierwotnym rakiem piersi wykazały, że fulwestrant-Wista w porównaniu z placebo istotnie zmniejsza poziom białek ER w guzach z dodatnimi receptorami ER. Zaobserwowano również istotne zmniejszenie ekspresji receptorów progesteronowych, co jest zgodne z brakiem efektów charakterystycznych dla agonistów estrogenów. Wykazano również, że fulwestrant-Wista w dawce 500 mg w większym stopniu niż fulwestrant-Wista w dawce 250 mg hamuje receptory ER oraz marker proliferacji Ki67 w guzach piersi podczas leczenia neoadiuwantowego kobiet w okresie menopauzy.

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku w zaawansowanych stadiach raka piersi.
Przeprowadzono dwa badania kliniczne Fazy 3, w których wzięło udział łącznie 851 kobiet w okresie menopauzy z zaawansowanymi stadiami raka piersi, u których doszło do nawrotu choroby podczas lub po adiuwantnej terapii hormonalnej albo do progresji po terapii hormonalnej z powodu zaawansowanego stadium choroby. 77 % populacji badawczej stanowiły kobiety z rakiem piersi z dodatnimi receptorami estrogenowymi. Badania te porównywały bezpieczeństwo i skuteczność miesięcznego podawania fulwestrantu-Wista w dawce 250 mg z codziennym podawaniem 1 mg anastrozolu (inhibitor aromatazy). Ogólnie fulwestrant-Wista w dawce miesięcznej 250 mg był przynajmniej równie skuteczny jak anastrozol pod względem przeżycia bez progresji choroby, odpowiedzi obiektywnej oraz czasu do zgonu. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między dwiema grupami leczenia w żadnym z tych punktów końcowych. Głównym punktem końcowym była przeżywalność bez progresji choroby. Połączona analiza obu badań wykazała, że progresja wystąpiła u 83 % pacjentek otrzymujących fulwestrant-Wista w porównaniu do 85 % pacjentek otrzymujących anastrozol. Połączona analiza obu badań wykazała, że stosunek ryzyka dla fulwestrantu-Wista w dawce 250 mg i anastrozolu pod względem przeżycia bez progresji choroby wynosił 0,95 (95 % CI 0,82–1,10). Poziom odpowiedzi obiektywnej dla fulwestrantu-Wista w dawce 250 mg wynosił 19,2 % w porównaniu do 16,5 % dla anastrozolu. Mediana czasu do zgonu wynosiła 27,4 miesiąca u pacjentek otrzymujących fulwestrant-Wista i 27,6 miesiąca u pacjentek otrzymujących anastrozol. Stosunek ryzyka fulwestrantu-Wista w dawce 250 mg i anastrozolu pod względem czasu do zgonu wynosił 1,01 (95 % CI 0,86–1,19).
Wpływ na endometrium w okresie menopauzy.
Dane przedkliniczne wskazują na brak stymulującego wpływu fulwestrantu-Wista na endometrium w okresie menopauzy. Dwutygodniowe badanie przeprowadzone wśród zdrowych ochotniczek w okresie menopauzy, które otrzymywały etyniloestradiol w dawce 20 µg na dobę, wykazało, że w porównaniu z poprzednim leczeniem placebo, poprzednie leczenie fulwestrantem-Wista w dawce 250 mg prowadziło do istotnego zmniejszenia stymulującego wpływu na endometrium w okresie menopauzy, co potwierdzono pomiarami ultrasonograficznymi grubości endometrium. Leczenie neoadiuwantowe trwające do 16 tygodni u pacjentek z rakiem piersi, które otrzymywały leczenie fulwestrantem-Wista w dawce 500 mg lub fulwestrantem-Wista w dawce 250 mg, nie prowadziło do klinicznie istotnych zmian grubości endometrium, co wskazuje na brak wpływu agonistycznego. Obecnie nie ma dowodów na niepożądane działanie na endometrium podczas leczenia pacjentek z rakiem piersi. Brak dostępnych danych dotyczących morfologicznej struktury endometrium. W dwóch krótkoterminowych badaniach (1 i 12 tygodni) przeprowadzonych wśród pacjentek w okresie przedmenopauzy z łagodnymi chorobami ginekologicznymi nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w grubości endometrium między grupami leczonymi fulwestrantem-Wista a placebo, co potwierdzono danymi ultrasonograficznymi.

Wpływ na kości.

Brak długoterminowych danych dotyczących wpływu fulwestrantu-Wista na kości. Leczenie neoadiuwantowe trwające do 16 tygodni u pacjentek z rakiem piersi, które otrzymywały leczenie fulwestrantem-Wista w dawce 500 mg lub fulwestrantem-Wista w dawce 250 mg, nie prowadziło do klinicznie istotnych zmian poziomów markerów serum remodelowania kości.

Populacja pediatryczna.

Fulwestrant-Wista nie jest wskazany do leczenia dzieci.

W otwartym badaniu Fazy 2 oceniano bezpieczeństwo, skuteczność i farmakokinetykę fulwestrantu-Wista u 30 dziewcząt w wieku od 1 do 8 lat z postępującym przedwczesnym dojrzewaniem płciowym związanym z zespołem Albrighta-McCune’a-Sternberga (MAS). Dzieci otrzymywały miesięcznie w formie wstrzykiwań domięśniowych 4 mg/kg fulwestrantu-Wista. W tym 12-miesięcznym badaniu oceniano szereg punktów końcowych dotyczących skuteczności leku w przypadku MAS. Wyniki badania wykazały zmniejszenie częstości krwawień pochwowych oraz spowolnienie tempa dojrzewania wieku kostnego. Minimalne stężenia równowagowe fulwestrantu-Wista u dzieci w tym badaniu odpowiadały stężeniom leku u dorosłych (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). W trakcie tego małego badania nie pojawiły się nowe kwestie związane z bezpieczeństwem stosowania leku, jednak dane 5-letnie nie są jeszcze dostępne.

Farmakokinetyka.

Absorpcja.

Po podaniu fulwestrantu-Wista w formie przedłużonego działania w postaci wstrzyknięcia domięśniowego jest on powoli wchłaniany, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 5 dniach. Przy schemacie podawania fulwestrantu-Wista w dawce 500 mg stężenia ekspozycji na stan równowagi lub bliski równowadze osiągane są w ciągu pierwszego miesiąca leczenia (średnia wartość [współczynnik zmienności (CV)]: AUC 475 [33,4 %] ng*dobę/ml, Cmax 25,1 [35,3 %] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9 %] ng/ml odpowiednio). W stanie równowagi stężenia fulwestrantu-Wista w osoczu utrzymują się w stosunkowo wąskim zakresie, z różnicą około trzykrotną między stężeniem maksymalnym a minimalnym. Po wstrzyknięciu domięśniowym w zakresie dawek od 50 do 500 mg ekspozycja jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki.

Rozkład.

Fulwestrant-Wista jest szeroko i szybko rozprowadzany. Znaczny pozorny objętość rozkładu w stanie równowagi (Vdss), wynoszący około 3–5 l/kg, wskazuje na przede wszystkim rozkład pozanaczyniowy. Fulwestrant-Wista w dużym stopniu (99 %) wiąże się z białkami osocza. Głównymi frakcjami wiążącymi są lipoproteiny o bardzo niskiej gęstości (VLDL), lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL) i lipoproteiny o wysokiej gęstości (HDL). Nie przeprowadzono badań dotyczących konkurencyjnego wiązania białek. Rola globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) nie została ustalona.

Biotransformacja.

Metabolizm fulwestrantu-Wista nie został w pełni poznany, ale obejmuje kombinację licznych możliwych szlaków biotransformacji, które są analogiczne do szlaków biotransformacji endogennych steroidów. Zidentyfikowane metabolity (w tym metabolity 17-keton, sulfon, 3-sulfat, 3- i 17-glukuronid) w modelach antyestrogenowych są albo mniej aktywne, albo wykazują aktywność podobną do fulwestrantu-Wista. Dane z badań z wykorzystaniem ludzkich preparatów wątroby oraz rekombinowanych ludzkich enzymów wskazują, że CYP3A4 jest jedynym izoenzymem cytochromu P450 uczestniczącym w utlenianiu fulwestrantu-Wista; jednak uważa się, że in vivo dominują szlaki niezwiązane z P450. Dane in vitro wskazują, że fulwestrant-Wista nie hamuje izoenzymów CYP450.
Eliminacja.

Fulwestrant-Wista jest wydalany głównie w formie przemienionej. Główną drogą eliminacji jest wydalanie z kałem, przy czym mniej niż 1 % wydalane jest z moczem. Fulwestrant-Wista charakteryzuje się wysokim kliremsem wynoszącym 11 ± 1,7 ml/min/kg, co wskazuje na wysoki wątrobowy współczynnik ekstrakcji. Ostateczny okres półtrwania (t1/2) po podaniu domięśniowym jest określany przez szybkość wchłaniania i szacowany na 50 dni.

Osobne kategorie pacjentów.

Nie wykazano różnic w profilu farmakokinetycznym fulwestrantu-Wista w zależności od wieku (zakres od 33 do 89 lat), masy ciała (od 40 do 127 kg) ani przynależności rasowej.

Zaburzenia funkcji nerek.

Lekkie i umiarkowane zaburzenia funkcji nerek nie miały istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę fulwestrantu-Wista.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Farmakokinetykę fulwestrantu-Wista oceniano w badaniu klinicznym z podaniem dawki jednorazowej przeprowadzonym wśród kobiet z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa A i B wg skali Childa-Pugha). Stosowano krótkotrwałe podawanie wysokich dawek leku drogą domięśniową. W porównaniu ze zdrowymi osobami u kobiet z zaburzeniem funkcji wątroby zaobserwowano wzrost AUC o prawie 2,5 raza. Oczekuje się, że zwiększenie ekspozycji do takiego stopnia u pacjentów otrzymujących fulwestrant-Wista będzie dobrze tolerowane.

Populacja pediatryczna.

Farmakokinetykę fulwestrantu-Wista oceniano u 30 dziewcząt z postępującym przedwczesnym dojrzewaniem płciowym związanym z zespołem Albrighta-McCune’a-Sternberga. Pacjentki pediatryczne (w wieku od 1 do 8 lat) otrzymywały fulwestrant-Wista w dawce 4 mg/kg domięśniowo miesięcznie. Średnia wartość geometryczna (odchylenie standardowe) minimalnego stężenia w stanie równowagi (Cmin,ss) i AUCss wynosiła odpowiednio 4,2 (0,9) ng/ml i 3680 (1020) ng*godziny/ml. Mimo ograniczonych danych, stężenia równowagowe fulwestrantu-Wista u dzieci odpowiadają stężeniom u dorosłych.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Fulwestrant-Wista jest wskazany:

• jako monoterapia w leczeniu lokalnie zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi z receptorami estrogenowymi dodatnimi u kobiet w menopauzie:
  • które wcześniej nie otrzymywały terapii hormonalnej, lub
  • u których doszło do nawrotu choroby podczas lub po adiuwantowym leczeniu antyestrogenowym lub progresji choroby podczas terapii antyestrogenowej;
• w skojarzeniu z palbocyklibem w leczeniu raka piersi hormono-receptorododatniego (HR-dodatniego), negatywnego pod względem ludzkiego receptora czynnika wzrostu 2 (HER2), lokalnie zaawansowanego lub przerzutowego u kobiet, które wcześniej otrzymywały leczenie endokrynne (patrz dział «Farmakodynamika»).

U kobiet w przedmenopauzie lub w okresie okołomenopauzalnym leczenie skojarzone z palbocyklibem należy prowadzić w połączeniu z agonistą hormonu uwalniającego hormon uwalniający gonadotropinę (LHRH).

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z substancji pomocniczych.

Okres ciąży lub karmienia piersią (patrz dział «Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią»).

Ciężka niewydolność wątroby (patrz działy «Farmakokinetyka» oraz «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania»).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania kliniczne interakcji z midazolamem (substratem CYP3A4) wykazały, że fulwestrant nie hamuje CYP3A4. Badania kliniczne interakcji z ryfampicyną (induktorem CYP3A4) oraz ketokonazolem (inhibitorem CYP3A4) nie wykazały klinicznie istotnych zmian klirensu fulwestrantu. W związku z tym u pacjentów, u których jednocześnie stosuje się fulwestrant oraz inhibitory lub induktory CYP3A4, nie jest wymagana korekta dawki.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.

Fulwestrant-Wista należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim i umiarkowanym nasileniu (patrz punkty: „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” oraz „Sposób podania i dawki”).

Fulwestrant-Wista należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min).

Ze względu na sposób podania do mięśni, Fulwestrant-Wista należy stosować z ostrożnością u pacjentów z tendencją do krwawień, trombocytopenią lub u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe.

Zwykle reakcje zakrzepowo-zatorowe obserwuje się u kobiet z postępującym rakiem piersi, które uczestniczyły w badaniach klinicznych fulwestrantu (patrz punkt „Efekty niepożądane”). Należy to uwzględnić przy przepisywaniu leku pacjentkom z grupy ryzyka.

Podczas podawania fulwestrantu zgłaszano reakcje związane z miejscem wstrzyknięcia, w tym ischias, neuralgię, ból neuropatyczny i neuropatię obwodową. Ze względu na bliskość nerwu siadłowego, należy zachować ostrożność podczas wstrzykiwania leku Fulwestrant-Wista do zewnętrznego górnego kwadrantu pośladka (patrz punkty: „Sposób podania i dawki” oraz „Efekty niepożądane”). Brak danych z długoterminowych badań dotyczących wpływu fulwestrantu na tkankę kostną. Ze względu na mechanizm działania fulwestrantu istnieje potencjalne ryzyko rozwoju osteoporozy. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania fulwestrantu (jako monoterapii lub w połączeniu z palbocyklibem) nie zostały zbadane u pacjentów z ciężkimi chorobami wewnętrznych narządów. W przypadku stosowania Fulwestrant-Wista w połączeniu z palbocyklibem, patrz również charakterystykę produktu leczniczego palbocyklibu.

Wpływ na oznaczanie estradiolu metodą przeciwciał.

Ze względu na strukturalne podobieństwo fulwestrantu i estradiolu, fulwestrant może wpływać na wyniki badań poziomu estradiolu przeprowadzanych metodą przeciwciał, powodując fałszywie podwyższone stężenia estradiolu.

Składniki pomocnicze.

Ten lek zawiera 10 obj.% etanolu (alkoholu), czyli do 1 g/ dawkę, co odpowiada 20 ml piwa, 8 ml wina w dawce. Może być szkodliwy dla pacjentów z alkoholizmem. Należy zachować ostrożność podczas stosowania u kobiet w ciąży i karmiących piersią, dzieci, pacjentów z chorobami wątroby oraz u chorych na epilepsję.

Ten lek zawiera olej rycynowy, który może powodować ciężkie reakcje alergiczne. Fulwestrant-Wista zawiera 1 g alkoholu benzylowego w każdej dawce, co odpowiada 100 mg/ml. Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne.

Duże objętości należy stosować z ostrożnością i tylko w przypadku konieczności, szczególnie u kobiet w ciąży i karmiących piersią, a także u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek ze względu na ryzyko akumulacji i toksyczności (kwasica metaboliczna).

Dzieci.

Fulwestrant-Wista nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność w tej grupie wiekowej nie zostały ustalone (patrz punkt „Farmakodynamika”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Kobietom w wieku rozrodczym należy stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia Fulwestrant-Wista oraz przez 2 lata po ostatniej dawce.

Ciąża.

Fulwestrant-Wista jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz punkt „Przeciwwskazania”). Wykazano, że fulwestrant przenika przez barierę łożyskową po jednorazowym wstrzyknięciu do mięśni u zwierząt. Badania u zwierząt wykazały toksyczność reprodukcyjną, w tym wzrost częstości występowania anomalii i śmierci płodu. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia Fulwestrant-Wista, należy poinformować ją o potencjalnym niebezpieczeństwie dla płodu oraz o potencjalnym ryzyku przerwania ciąży.

Karmienie piersią.

Podczas stosowania Fulwestrant-Wista należy przerwać karmienie piersią. Fulwestrant wydobywa się w mleku karmiących zwierząt. Obecnie nie wiadomo, czy fulwestrant przenika do ludzkiego mleka matki. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych niepożądanych reakcji spowodowanych przez fulwestrant u niemowląt karmionych piersią, karmienie piersią jest przeciwwskazane w czasie stosowania tego leku (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

Plodność.

Wpływ fulwestrantu na płodność u ludzi nie był badany.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Fulwestrant-Wista nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Jednakże, ponieważ podczas leczenia fulwestrantem zgłaszano bardzo częste przypadki osłabienia (astenia), pacjentom, u których wystąpiła ta niepożądana reakcja podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z maszynami, należy zachować ostrożność.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie.

Dorosłe kobiety (w tym osoby starsze).

Zalecana dawka wynosi 500 mg w odstępach co miesiąc, dodatkowa dawka 500 mg podawana jest 2 tygodnie po pierwszej iniekcji.

W przypadku stosowania leku Fulwestrant-Wista w połączeniu z palbocyklibem, należy również zapoznać się z krótkim opisem produktu leczniczego palbocyklib.

Kobietom w okresie przed- i okołomenopauzalnym przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia skojarzonego lekiem Fulwestrant-Wista i palbocyklibem należy stosować agonisty hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH) zgodnie z lokalnymi standardami praktyki klinicznej.

Osobliwe kategorie pacjentów.

Naruszenie funkcji nerek.

U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny ≥30 ml/min) nie jest wymagana korekta dawki. Skuteczność i bezpieczeństwo leku nie były oceniane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), dlatego lek należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Naruszenie funkcji wątroby.

U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby nie jest wymagana korekta dawki. Jednakże lek Fulwestrant-Wista należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów ze względu na możliwość zwiększenia ekspozycji na fulwestrant. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Sposób stosowania.

Fulwestrant-Wista należy podawać w postaci dwóch kolejnych, powolnych (1–2 minuty na iniekcję) wstrzyknięć domięśniowych po 5 ml, po jednym w każdą pośladę (obszar pośladkowy).

Instrukcja podania.

Lek należy podawać zgodnie z lokalnymi zasadami wykonywania domięśniowych wstrzyknięć o dużym objętości.

UWAGA. Ze względu na bliskość nerwu kulszowego należy zachować ostrożność podczas podawania leku Fulwestrant-Wista w górnym zewnętrzny kwadrancie obszaru pośladkowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Ostrzeżenie: nie sterylizować w autoklawie bezpiecznej igły (igły podskórnej „BD SafetyglideTM Safety Hypodermic Needle” z osłonką) przed użyciem.

W trakcie całego okresu użytkowania i usuwania ręce powinny znajdować się z tyłu igły.

Dla każdego z dwóch strzykawek:

Unikalizacja.

Wypełnione wstępnie strzykawki przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użytku.

Ten lek może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego.

Wszystkie nieużywane produkty medyczne lub odpady należy unikalizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność fulwestrantu u dzieci w wieku od urodzenia do 18 roku życia nie zostały ustalone. Obecnie dostępne informacje podano w sekcji „Właściwości farmakologiczne”, jednak nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania.

Przedawkowanie.

Istnieją pojedyncze doniesienia o przypadkach przedawkowania fulwestrantu u ludzi. W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie objawowe i wspomagające. W badaniach na zwierzętach wysokie dawki fulwestrantu nie powodowały innych efektów poza tymi bezpośrednio lub pośrednio związanymi z działaniem antyestrogenowym.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa.

Monoterapia.

W tej sekcji przedstawiono informacje oparte na wszystkich efektach ubocznych zgłoszonych w badaniach klinicznych, badaniach pozarejestracyjnych lub zgłoszeniach spontanicznych. W połączonej próbie danych dotyczących monoterapii fulwestrantem najczęściej zgłaszanymi efektami ubocznymi były reakcje w miejscu wstrzyknięcia, osłabienie, nudności oraz podwyższenie poziomów enzymów wątrobowych (ALT (alaninotransferaza), AST (aspartaminotransferaza), ALP (fosfataza alkaliczna)).

Dane dotyczące częstości występowania w tabeli zostały uogólnione na podstawie wszystkich zgłoszonych zdarzeń, niezależnie od oceny związku przyczynowo-skutkowego przez badacza. Mediana czasu trwania leczenia fulwestrantem 500 mg w połączonej próbie danych wynosiła 6,5 miesiąca. Wykaz efektów ubocznych w postaci tabeli.

Poniżej wymienione efekty uboczne sklasyfikowano według częstości występowania i klasy układu narządów (KUN). Podział na grupy według częstości przeprowadzono zgodnie z ogólnie przyjętymi zasadami: bardzo często (>1/10), często (od >1/100 do <1/10), rzadko (od >1/1 000 do <1/100). W ramach każdej grupy według częstości efekty uboczne wymieniono w kolejności zmniejszania się nasilenia.

Efekty uboczne według klas układu narządów i częstości występowania związane z lekiem zgłaszane u pacjentów podczas leczenia fulwestrantem w monoterapii

Tabela 1

a Włączone są działania niepożądane leku, dla których związek z fulwestrantem nie może być dokładnie oceniony z powodu choroby podstawowej.

b Termin „reakcje w miejscu wstrzyknięcia” nie obejmuje terminów „krwawienie w miejscu wstrzyknięcia” i „siniak w miejscu wstrzyknięcia”, „izjas”, „neuralgia”, „neuropatia obwodowa”.

c Reakcja nie była obserwowana w trakcie dużych badań klinicznych.

Częstość została obliczona przy użyciu górnego przedziału ufności 95% dla szacunku punktowego. Obliczono ją jako 3/560 (gdzie 560 to liczba pacjentów w dużych badaniach klinicznych), co odpowiada częstości kategorii „nieczęsto”.

d Włącza ból stawowy oraz rzadziej – ból mięśniowo-szkieletowy, mialgię i ból kończyn.

e Występują pewne różnice w częstości działań niepożądanych w odpowiednich kategoriach dotyczących narządów i układów narządów w trakcie badania bezpieczeństwa i badania FALCON.

f Reakcje niepożądane nie były obserwowane w trakcie badania FALCON.

Opis wybranych działań niepożądanych.

Prezentowany opis opiera się na analizie bezpieczeństwa grupy pacjentek, które otrzymały co najmniej jedną dawkę fulwestrantu oraz grupy pacjentek, które otrzymały co najmniej jedną dawkę anastrozolu w trakcie badania Fazy 3 FALCON.

Ból stawów i ból mięśniowo-szkieletowy.

Zgodnie z danymi z badania FALCON, liczba pacjentów zgłaszających ból stawów i ból mięśniowo-szkieletowy wyniosła odpowiednio 65 (31,2%) i 48 (24,1%) przy stosowaniu fulwestrantu i anastrozolu. Spośród 65 pacjentek otrzymujących fulwestrant, 40% (26/65) zgłaszało ból stawowy i mięśniowo-szkieletowy w pierwszym miesiącu leczenia, 66% (43/65) pacjentek – w pierwszych trzech miesiącach leczenia. Żadna z pacjentek nie zgłosiła przypadków stopnia ≥3 wg CTCAE ani przypadków wymagających zmniejszenia dawki leku, tymczasowego przerwania przyjmowania lub odstawienia leczenia z powodu tych działań niepożądanych.

Terapia skojarzona z palbocyklibem.

Ogólny profil bezpieczeństwa fulwestrantu stosowanego w połączeniu z palbocyklibem opiera się na danych z 517 pacjentek z HR-dodatnim, HER2-ujemnym rakiem piersi lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym w randomizowanym badaniu PALOMA3 (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Najczęstszymi (≥20%) działaniami niepożądanymi dowolnego stopnia zgłaszanymi u pacjentek otrzymujących fulwestrant w połączeniu z palbocyklibem były neutropenia, leukopenia, infekcje, zmęczenie, nudności, anemia, stomatyt, biegunka i trombocytopenia. Najczęstszymi (≥2%) działaniami niepożądanymi ≥III stopnia były neutropenia, leukopenia, anemia, infekcje, podwyższenie poziomu AST, trombocytopenia i zmęczenie.

W poniższej tabeli przedstawiono dane dotyczące działań niepożądanych obserwowanych w badaniu PALOMA3.

Średnia długość leczenia fulwestrantem wynosiła 11,2 miesiąca w grupie fulwestrant + palbocyklib i 4,9 miesiąca w grupie fulwestrant + placebo. Średnia długość leczenia palbocyklibem w grupie fulwestrant + palbocyklib wynosiła 10,8 miesiąca.

Działania niepożądane według danych z badania PALOMA3 (N=517)

Tabela 2

ALT = alanina aminotransferaza; AST = asparaginian aminotransferaza; N/n = liczba pacjentów

a Podano dominujące terminy (PT) zdarzeń zgodnie z MedDRA 17.1.

b Wszystkie PT należące do klasy układu narządów: infekcje i inwazje.

c Neutropenia obejmuje następujące PT: neutropenia, zmniejszona liczba neutrofili.

d Leukopenia obejmuje następujące PT: leukopenia, zmniejszona liczba leukocytów.

e Anemia obejmuje następujące PT: anemia, obniżenie stężenia hemoglobiny, obniżenie hematokrytu.

f Trombocytopenia obejmuje następujące PT: trombocytopenia, zmniejszona liczba płytek krwi.

g Zapalenie jamy ustnej obejmuje następujące PT: aftowa stomatyt, zapalenie warg, zapalenie języka, ból języka, owrzodzenia w jamie ustnej, zapalenie błony śluzowej, ból w jamie ustnej, dyskomfort w obrębie ust i gardła, ból w obrębie ust i gardła, stomatyt.

h Wysypka obejmuje następujące PT: wysypka, wysypka makularna i plamniczo-płaską, wysypka z świądem, wysypka rumieniowa, wysypka plackowata, zapalenie skóry, zapalenie skóry typu trądzikowatego, toksyczne wysypki skórne.

Opis wybranych niepożądanych reakcji.

Neutropenia.

U pacjentów otrzymujących fulwestrant w połączeniu z palbocyklibem w badaniu PALOMA3, o neutropenii dowolnego stopnia zgłoszono u 287 (83,2 %) pacjentów, o neutropenii stopnia III zgłoszono u 191 (55,4 %) pacjentów, a o neutropenii stopnia IV – u 37 (10,7 %) pacjentów. W grupie stosowania fulwestrantu + placebo (n=172), o neutropenii dowolnego stopnia zgłoszono u 7 (4,1 %) pacjentów, a o neutropenii stopnia III – u 1 (0,6 %) pacjenta. O przypadkach neutropenii stopnia IV w grupie stosowania fulwestrantu + placebo nie zgłoszono.

U pacjentów otrzymujących fulwestrant w połączeniu z palbocyklibem, mediana czasu do pierwszego epizodu neutropenii wynosiła 15 dni (zakres: 13–317), a mediana trwania neutropenii stopnia ≥III wynosiła 7 dni. U 0,9 % pacjentów otrzymujących fulwestrant w połączeniu z palbocyklibem zgłoszono przypadki neutropenii febrylnej. Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych reakcji.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych reakcji po rejestracji produktu leczniczego jest ważnym postępowaniem. Pozwala ono na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka danego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane niepożądane reakcje poprzez krajowy system zgłaszania.

Okres ważności.

3 lata.

Zakłócenia temperatury poza zakresem od 2 do 8 °C powinny być ograniczone. Należy unikać przechowywania w temperaturach powyżej 30 °C i nie przekraczać okresu 28 dni, w którym średnia temperatura przechowywania produktu jest poniżej 25 °C (ale powyżej 2–8 °C). Po zakłóceniach temperatury lek powinien być natychmiast ponownie umieszczony w zalecanych warunkach przechowywania (przechowywanie i transport w lodówce w temperaturze od 2 do 8 °C). Zakłócenia temperatury mają skumulowany wpływ na jakość produktu leczniczego, a 28-dniowy okres nie powinien być odliczany po upływie dwuletniego okresu ważności produktu Fulwestrant-Wista. Wpływ temperatur poniżej 2 °C nie prowadzi do uszkodzenia produktu leczniczego pod warunkiem, że nie jest on przechowywany w temperaturze poniżej –20 °C.

Warunki przechowywania.

Przechowywać i transportować w temperaturze od 2 do 8 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Przechowywać wstępnie napełnione strzykawki w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Niezgodność.

Ze względu na brak badań zgodności, tego leku nie należy mieszać z innymi lekami.

Opakowanie.

1 wstępnie napełniona strzykawka z kontrolą pierwszego otwarcia w tekturowym pudełku z bezpieczną igłą (BD SafetyGlide) lub 2 wstępnie napełnione strzykawki z kontrolą pierwszego otwarcia w tekturowym pudełku z dwiema bezpiecznymi igłami (BD SafetyGlide).

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

LABORATORIOS FARMALAN S.A.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby prowadzącego działalność.

Ulica La Valiña s/n – Navatejera, Villacilambre, Leon, 24193, Hiszpania.