Фрейм®

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ФРЕЙМ® (FREYM)

Состав:

действующее вещество: арипипразол;

1 мл орального раствора содержит арипипразола 0,1 мг;

вспомогательные вещества: сахароза, фруктоза, глицерин, пропиленгликоль, кислота молочная, метилпарагидроксибензоат (Е 218), динатрия эдетат, натрия гидроксид, ароматизатор «Сочный апельсин», вода очищенная.

Лекарственная форма. Оральный раствор.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или светло-желтый раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Антипсихотические средства. Другие нейролептики.

Код АТХ N05A X12.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Терапевтический эффект арипиразола при шизофрении и биполярном расстройстве I типа обусловлен сочетанием частичной агонистической активности в отношении D2-дофаминовых и 5-HT1a-серотониновых рецепторов и антагонистической активности в отношении 5-HT2a-серотониновых рецепторов.

Арипиразол обладает высокой аффинностью in vitro к D2- и D3-дофаминовым рецепторам, 5-HT1a- и 5-HT2a-серотониновым рецепторам, а также умеренной аффинностью к D4-дофаминовым, 5-HT2c- и 5-HT7-серотониновым рецепторам, α1-адренорецепторам и H1-гистаминовым рецепторам. Арипиразол также характеризуется умеренной аффинностью к сайтам обратного захвата серотонина и отсутствием аффинности к мускариновым рецепторам. В экспериментах на животных арипиразол проявлял антагонизм в отношении дофаминергической гиперактивности и агонизм в отношении дофаминергической гипоактивности. Взаимодействие не только с дофаминовыми и серотониновыми рецепторами может объяснить некоторые клинические эффекты арипиразола.

Клиническая эффективность и безопасность

Взрослые

Шизофрения

В трёх краткосрочных (от 4 до 6 недель) плацебо-контролируемых исследованиях с участием 1228 взрослых пациентов с шизофренией, имевших позитивные или негативные симптомы, арипиразол ассоциировался со статистически значимым улучшением психотических симптомов по сравнению с плацебо.

Арипиразол эффективен для поддержания клинического улучшения при продолжении терапии у взрослых пациентов, которые продемонстрировали начальный ответ на лечение. В исследовании, контролируемом галоперидолом, доля пациентов, реагировавших на препарат в течение 52 недель, была одинаковой в обеих группах (арипипразол 77 % и галоперидол 73 %). В целом, конечный процент был значительно выше для пациентов, получавших арипиразол (43 %), по сравнению с пациентами, получавшими галоперидол (30 %). Фактические оценки по шкалам, использовавшимся как вторичные конечные точки, включая PANSS и Шкалу оценки депрессии Монтгомери — Осберга (MADRS), показали значительное улучшение при применении арипиразола по сравнению с галоперидолом.

В 26-недельном плацебо-контролируемом исследовании с участием взрослых стабилизированных пациентов с хронической шизофренией арипиразол значительно больше снижал частоту рецидивов: 34 % в группе арипиразола и 57 % в группе плацебо.

Увеличение массы тела

В клинических исследованиях не было показано, что арипиразол вызывает клинически значимое увеличение массы тела. В 26-недельном двойном слепом многонациональном исследовании шизофрении, контролируемом оланзапином, с участием 314 взрослых пациентов, основной конечной точкой которого было увеличение массы тела, значительно меньшее число пациентов имели как минимум 7 % увеличение массы по сравнению с исходным уровнем (то есть увеличение не менее чем на 5,6 кг при средней исходной массе ~80,5 кг) при применении арипиразола (n = 18 или 13 % пациентов, подлежащих оценке), по сравнению с оланзапином (n = 45 или 33 % пациентов, подлежащих оценке).

Липидные параметры

В совокупном анализе липидных параметров из плацебо-контролируемых клинических исследований у взрослых не было показано, что арипиразол вызывает клинически значимые изменения уровня общего холестерина, триглицеридов, липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Пролактин

Уровень пролактина оценивали в исследованиях всех доз арипиразола (n = 28242). Частота гиперпролактинемии или повышения уровня пролактина в сыворотке крови у пациентов, получавших арипиразол (0,3 %), была схожа с частотой плацебо (0,2 %). У пациентов, получавших арипиразол, среднее время до начала этих изменений составляло 42 дня, а средняя продолжительность — 34 дня.

Частота гипопролактинемии или снижения уровня пролактина в сыворотке крови у пациентов, получавших арипиразол, составила 0,4 % по сравнению с 0,02 % у пациентов, получавших плацебо. У пациентов, получавших арипиразол, медиана времени до начала этих изменений составила 30 дней, а средняя продолжительность — 194 дня.

Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве I типа

В двух 3-недельных плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии с гибкими дозами, в которых участвовали пациенты с маниакальным или смешанным эпизодом биполярного расстройства I типа, арипиразол продемонстрировал более высокую эффективность по сравнению с плацебо в отношении уменьшения маниакальных симптомов в течение 3 недель. Эти исследования включали пациентов с психотическими признаками или без них, с быстрым циклом или без.

В одном 3-недельном плацебо-контролируемом исследовании монотерапии с фиксированными дозами, в котором участвовали пациенты с маниакальным или смешанным эпизодом биполярного расстройства I типа, арипиразол не продемонстрировал лучшей эффективности по сравнению с плацебо.

В двух 12-недельных плацебо- и активно контролируемых исследованиях монотерапии у пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом биполярного расстройства I типа, с психотическими признаками или без них, арипиразол продемонстрировал лучшую эффективность по сравнению с плацебо на 3-й неделе и сохранение эффекта, сопоставимого с литием или галоперидолом, на 12-й неделе. Также доля пациентов с симптоматической ремиссией мании при применении арипиразола на 12-й неделе была сопоставима с таковой при применении лития или галоперидола.

В 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом биполярного расстройства I типа с психотическими признаками или без них, которые частично не отвечали на монотерапию литием или вальпроатом в течение 2 недель при терапевтических уровнях в сыворотке, применение арипиразола в качестве дополнительной терапии способствовало лучшей эффективности в отношении уменьшения маниакальных симптомов по сравнению с монотерапией литием или вальпроатом.

В 26-недельном плацебо-контролируемом исследовании с последующим 74-недельным продолжением у маниакальных пациентов, достигших ремиссии на арипиразоле в фазе стабилизации до рандомизации, арипиразол продемонстрировал преимущество над плацебо в предотвращении рецидива биполярного расстройства, в первую очередь в предотвращении рецидива мании, однако не удалось продемонстрировать преимущество над плацебо в предотвращении рецидива депрессии.

В 52-недельном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с текущим маниакальным или смешанным эпизодом биполярного расстройства I типа, достигших стойкой ремиссии (Шкала Янга для оценки мании [YMRS] и MADRS с общими баллами ≤ 12) на арипиразоле (10–30 мг/сут), дополнительный арипиразол продемонстрировал преимущество над плацебо со снижением риска на 46 % (отношение риска (ОР) 0,54) в предотвращении рецидива биполярного расстройства и со снижением риска на 65 % (ОР = 0,35) в предотвращении рецидива мании, однако не продемонстрировал преимущества над плацебо в предотвращении рецидива депрессии. Дополнительный арипиразол продемонстрировал преимущество над плацебо по показателю вторичного исхода по шкале Общего клинического впечатления — биполярная версия (Clinical Global Impression — Bipolar version) [CGI-BP] и Тяжести заболевания (SOI; мания). В этом исследовании пациентам назначали открытую монотерапию литием или вальпроатом, чтобы определить частичное отсутствие ответа. Пациенты стабилизировались в течение не менее чем 12 недель подряд с помощью комбинации арипиразола и того же стабилизатора настроения. Затем стабилизированных пациентов рандомизировали для продолжения приема стабилизатора настроения и двойного слепого приема арипиразола или плацебо. В рандомизированной фазе были оценены четыре подгруппы стабилизаторов настроения: арипиразол + литий; арипиразол + вальпроат; плацебо + литий; плацебо + вальпроат. Частота рецидивов любого эпизода настроения по Каплану — Майеру в группе дополнительного лечения составила 16 % при применении арипиразола + литий и 18 % при применении арипиразола + вальпроат по сравнению с 45 % в группе плацебо + литий и 19 % в группе плацебо + вальпроат.

Дети

Шизофрения у детей

В 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании с участием 302 пациентов со шизофренией (в возрасте от 13 до 17 лет), имевших позитивные или негативные симптомы, арипиразол был ассоциирован со статистически значимым улучшением психотических симптомов по сравнению с плацебо. В субанализе пациентов в возрасте от 15 до 17 лет, составлявших 74 % от общей зарегистрированной популяции, наблюдалось сохранение эффекта в течение 26-недельного открытого расширенного исследования.

В 60–89-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у детей (n = 146; возраст от 13 до 17 лет) со шизофренией наблюдалась статистически значимая разница в частоте рецидивов психотических симптомов между группами арипиразола (19,39 %) и плацебо (37,50 %). Точечная оценка ОР составила 0,461 (95 % доверительный интервал (ДИ) от 0,242 до 0,879) в полной популяции. В анализе подгруппы точечная оценка частоты сердечных сокращений (ЧСС) составила 0,495 для пациентов в возрасте от 13 до 14 лет по сравнению с 0,454 для пациентов в возрасте от 15 до 17 лет. Однако оценка ЧСС для младшей (в возрасте от 13 до 14 лет) группы была неточной, что отражало меньшее количество испытуемых в этой группе (арипипразол: n = 29; плацебо: n = 12), а ДИ для этой группы (от 0,151 до 1,628) не позволял сделать вывод о наличии эффекта лечения. В отличие от этого, 95 % ДИ для ЧСС в старшей подгруппе (арипипразол: n = 69; плацебо: n = 36) составил от 0,242 до 0,879, следовательно, можно было сделать вывод об эффекте лечения у пациентов старшего возраста.

Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве I типа у детей

Арипиразол изучали в 30-недельном плацебо-контролируемом исследовании с участием 296 детей (в возрасте от 10 до 17 лет), соответствовавших критериям DSM-IV (Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам) для биполярного расстройства I типа с маниакальными или смешанными эпизодами с психотическими признаками или без них и имевших оценку YMRS ≥ 20 на исходном уровне. Среди пациентов, включённых в первичный анализ эффективности, 139 пациентов имели текущий сопутствующий диагноз синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).

Арипиразол превосходил плацебо по общему показателю Y-MRS по сравнению с исходным уровнем на 4-й неделе и на 12-й неделе. В ретроспективном анализе улучшение по сравнению с плацебо было более выраженным у пациентов с сопутствующей патологией СДВГ по сравнению с группой без СДВГ, где не было различий от плацебо. Профилактика рецидивов не установлена.

Наиболее частыми побочными реакциями, возникшими при лечении, среди пациентов, получавших 30 мг, были экстрапирамидные расстройства (28,3 %), сонливость (27,3 %), головная боль (23,2 %) и тошнота (14,1 %). Среднее увеличение массы тела за 30-недельный интервал лечения составило 2,9 кг по сравнению с 0,98 кг у пациентов, получавших плацебо.

Раздражительность, связанная с аутистическим расстройством у детей

Действие арипиразола изучали у пациентов в возрасте от 6 до 17 лет в двух 8-недельных плацебо-контролируемых исследованиях [одно с гибкой дозой (2–15 мг/сут) и одно с фиксированной дозой (5 мг/сут, 10 мг/сут или 15 мг/сут)] и в одном открытом 52-недельном исследовании. В этих исследованиях дозирование начинали с 2 мг/сут, увеличивали до 5 мг/сут через неделю и увеличивали на 5 мг/сут еженедельными шагами до целевой дозы. Более 75 % пациентов были младше 13 лет. Арипиразол продемонстрировал статистически лучшую эффективность по сравнению с плацебо по подшкале раздражительности контрольного списка аберрантного поведения. Однако клиническая значимость этого вывода не установлена. Профиль безопасности включал увеличение массы тела и изменения уровня пролактина. Продолжительность длительного исследования безопасности была ограничена 52 неделями. В обобщённых исследованиях частоты низкого уровня пролактина в сыворотке крови у женщин (< 3 нг/мл) и мужчин (< 2 нг/мл), получавших арипиразол, составили 27/46 (58,7 %) и 258/298 (86,6 %) соответственно. В плацебо-контролируемых исследованиях среднее увеличение массы тела составило 0,4 кг в группе плацебо и 1,6 кг в группе приёма арипиразола.

Арипиразол также исследовался в плацебо-контролируемом долгосрочном исследовании. После 13–26-недельной стабилизации на арипиразоле (от 2 до 15 мг/сут) пациенты со стабильным ответом оставались на арипиразоле или переводились на плацебо на следующие 16 недель. Частота рецидивов по Каплану — Майеру на 16-й неделе составила 35 % при применении арипиразола и 52 % в группе плацебо; коэффициент риска рецидива в течение 16 недель (арипипразол/плацебо) составил 0,57 (статистически незначимая разница). Среднее увеличение массы тела в фазе стабилизации (до 26 недель) на арипиразоле составило 3,2 кг, а дальнейшее среднее увеличение на 2,2 кг в группе арипиразола по сравнению с 0,6 кг в группе плацебо наблюдалось на второй фазе (16 недель) исследования. Экстрапирамидные симптомы в основном наблюдались в фазе стабилизации у 17 % пациентов, при этом тремор составил 6,5 %.

Тики, связанные с расстройством Туретта, у детей

Эффективность арипиразола изучали у детей с расстройством Туретта (арипипразол: n = 99, плацебо: n = 44) в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом 8-недельном исследовании с использованием фиксированной дозы на основе массы тела в диапазоне доз от 5 до 20 мг/сут с начальной дозой 2 мг. Пациенты были в возрасте от 7 до 17 лет и имели среднюю оценку 30 баллов по Йельской глобальной шкале тяжести тиков (TTS-YGTSS) на исходном этапе. При применении арипиразола наблюдалось улучшение показателя TTS-YGTSS от исходного уровня до 8-й недели на 13,35 в группе с низкими дозами (5 мг или 10 мг) и на 16,94 в группе с высокими дозами (10 мг или 20 мг) по сравнению с улучшением на 7,09 в группе плацебо.

Эффективность арипиразола у детей с синдромом Туретта (арипипразол: n = 32, плацебо: n = 29) также оценивали в гибком диапазоне доз от 2 до 20 мг/сут с начальной дозой 2 мг в 10-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведённом в Южной Корее. Пациенты были в возрасте от 6 до 18 лет и имели средний балл 29 по TTS-YGTSS на исходном этапе. В группе арипиразола наблюдалось улучшение показателя TTS-YGTSS на 14,97 от исходного уровня до 10-й недели по сравнению с улучшением на 9,62 в группе плацебо.

В обоих этих краткосрочных исследованиях клиническая значимость результатов эффективности не была установлена, учитывая величину эффекта лечения по сравнению с большим эффектом плацебо и неясными эффектами в отношении психосоциального функционирования. Долгосрочные данные об эффективности и безопасности арипиразола при этом флюктуирующем расстройстве отсутствуют.

Фармакокинетика

Всасывание

Арипиразол быстро всасывается после приёма. Максимальная концентрация (Cmax) арипиразола в плазме крови достигается через 3–5 часов. Абсолютная биодоступность препарата составляет 87 %. Приём пищи с высоким содержанием жира не влияет на биодоступность арипиразола.

Распределение

Арипиразол широко распределяется в тканях организма. Объём распределения составляет 4,9 л/кг, что указывает на обширное экстраваскулярное распределение. При терапевтической концентрации более 99 % арипиразола связывается с белками сыворотки крови, главным образом с альбумином.

Биотрансформация

Арипиразол метаболизируется в печени тремя способами: дегидрированием, гидроксилированием и N-дезалкилированием. По данным экспериментов in vitro, дегидрирование и гидроксилирование арипиразола происходит под действием ферментов CYP3A4 и CYP2D6, а N-дезалкилирование катализируется ферментом CYP3A4. Арипиразол является основным компонентом препарата в крови. В равновесном состоянии площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) дегидроариписразола в плазме крови составляет приблизительно 40 % от AUC арипиразола.

Выведение

Средний период полувыведения арипиразола составляет приблизительно 75 часов у лиц с активным метаболизмом CYP2D6 и приблизительно 146 часов у лиц со слабым метаболизмом CYP2D6. Общий клиренс арипиразола составляет 0,7 мл/мин/кг, главным образом за счёт выведения через печень. После однократного приёма меченого [14C] арипиразола приблизительно 27 % и 60 % радиоактивности определяются в моче и кале соответственно. Менее 1 % неизменённого арипиразола определяется в моче и приблизительно 18 % принятой дозы в неизменённом виде выводится с калом.

Дети

Фармакокинетика арипиразола и дегидроариписразола у пациентов в возрасте от 10 до 17 лет была аналогична таковой у взрослых после коррекции с учётом различий в массе тела.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Различий между фармакокинетикой арипиразола у здоровых добровольцев пожилого возраста и более молодых пациентов не выявлено, а также не наблюдалось никакого влияния возраста в популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов со шизофренией.

Пол

Различий между фармакокинетикой арипиразола у здоровых добровольцев мужского и женского пола не выявлено, а также не выявлено никакого влияния пола в популяционном фармакокинетическом анализе у больных шизофренией.

Курение

Фармакокинетическая оценка популяции не выявила клинически значимого влияния курения на фармакокинетику арипиразола.

Раса

Не выявлено никаких признаков расовых различий в фармакокинетике арипиразола.

Нарушение функции почек

Было установлено, что фармакокинетические характеристики арипиразола и дегидроариписразола одинаковы как у пациентов с тяжёлыми заболеваниями почек, так и у молодых здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени

В исследовании однократной дозы у пациентов с различной степенью цирроза печени (классы A, B и C по шкале Чайлда — Пью) не выявлено значительного влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику арипиразола и дегидроариписразола, однако в исследовании участвовали всего три пациента с циррозом печени класса C, что недостаточно для выводов о метаболической способности.

Клинические характеристики

Показания

Для лечения шизофрении у взрослых и детей в возрасте от 15 лет.

Для лечения умеренных и тяжелых маниакальных эпизодов биполярного расстройства I типа и для профилактики новых маниакальных эпизодов у взрослых, у которых уже были такие эпизоды и которые ранее получали лечение арипиразолом.

Для лечения умеренных и тяжелых маниакальных эпизодов биполярного расстройства I типа у детей в возрасте от 13 лет в течение 12 недель.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к арипиразолу или к любому другому компоненту, входящему в состав лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Арипиразол может усиливать действие некоторых антигипертензивных лекарственных средств вследствие блокады α1-адренорецепторов.

В связи с выраженным влиянием арипиразола на центральную нервную систему следует соблюдать осторожность при одновременном применении арипиразола с алкоголем и другими лекарственными средствами, влияющими на центральную нервную систему, из-за возможных перекрестных нежелательных реакций, таких как седативное действие (см. раздел «Побочные реакции»).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении арипиразола с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, и с препаратами, изменяющими уровень электролитов.

Потенциальное влияние других лекарственных средств на действие арипиразола

Ингибитор секреции соляной кислоты, антагонист H2-гистаминовых рецепторов фамотидин снижает скорость всасывания арипиразола, однако этот эффект не считается клинически значимым.

Арипиразол метаболизируется несколькими путями с участием ферментов CYP2D6 и CYP3A4, но не ферментов CYP1A. Таким образом, коррекция дозы у курильщиков не требуется.

Хинидин и другие ингибиторы CYP2D6

Мощные ингибиторы CYP2D6 (хинидин) повышают AUC арипиразола на 107 %, в то время как Cmax остается неизменной.

AUC и Cmax дегидроарипиразола, активного метаболита, снижаются на 32 % и 47 % соответственно. Дозу арипиразола необходимо уменьшить вдвое при одновременном применении с хинидином. Другие ингибиторы CYP2D6, такие как флуоксетин и пароксетин, могут оказывать подобное действие, поэтому может возникнуть необходимость уменьшить дозу препарата.

Кетоконазол и другие ингибиторы CYP3A4

В ходе исследований было установлено, что мощные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол) повышали AUC и Cmax арипиразола на 63 % и 37 % соответственно. AUC и Cmax дегидроарипиразола повышались на 77 % и 43 % соответственно. У лиц со сниженным метаболизмом CYP2D6 одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 может приводить к повышению концентрации арипиразола в крови. При одновременном применении кетоконазола или других мощных ингибиторов CYP3A4 следует взвесить потенциальную пользу и возможные риски для пациента. При одновременном применении кетоконазола дозу арипиразола необходимо уменьшить примерно вдвое. При применении других мощных ингибиторов CYP3A4, таких как итраконазол или ингибиторы ВИЧ-протеазы, возможно возникновение подобных эффектов, соответственно, требуется аналогичное снижение дозы. После прекращения применения ингибиторов CYP2D6 или CYP3A4 дозу арипиразола необходимо повысить до исходного уровня. При одновременном применении слабых ингибиторов CYP3A4 (таких как дилтиазем) или CYP2D6 (эсциталопрам) возможно умеренное повышение концентрации арипиразола.

Карбамазепин и другие индукторы CYP3A4

У пациентов со шизофренией или шизоаффективным расстройством прием 30 мг арипиразола одновременно с карбамазепином, мощным индуктором CYP3A4, сопровождался снижением на 68 % и 73 % Cmax и AUC арипиразола соответственно и снижением на 69 % и 71 % Cmax и AUC его активного метаболита дегидроарипиразола соответственно. Дозу арипиразола необходимо увеличить в 2 раза при одновременном применении с карбамазепином. Возможна аналогичная реакция при применении с другими мощными индукторами CYP3A4 (такими как рифампицин, рифабутин, фенитоин, фенобарбитал, примидон, эфавиренц, невирапин, зверобой). После прекращения применения мощных индукторов CYP3A4 дозу арипиразола необходимо уменьшить до рекомендованной.

Вальпроат и литий

При одновременном приеме вальпроата или лития и арипиразола не отмечалось клинически значимого влияния на концентрацию арипиразола, поэтому коррекция дозы не требуется.

Потенциальное влияние арипиразола на действие других лекарственных средств

При применении арипиразола в дозе 10–30 мг/сут отсутствует влияние на метаболизм субстратов CYP2D6 (отношение декстрометорфан/3-метоксиморфин), CYP2C9 (варфарин), CYP2C19 (омепразол) и CYP3A4 (декстрометорфан). Кроме того, арипиразол и его основной метаболит дегидроарипиразол in vitro не изменяют метаболизм с участием фермента CYP1A2. Маловероятно клинически значимое влияние арипиразола на лекарственные средства, метаболизирующиеся с участием этих ферментов. Таким образом, арипиразол не вызывает клинически значимых взаимодействий, опосредованных действием данных ферментов. При одновременном применении арипиразола с вальпроатом, литием или ламотриджином отсутствуют клинически важные изменения концентраций вальпроата, лития или ламотриджина.

Серотониновый синдром

У пациентов, принимающих арипиразол, наблюдался серотониновый синдром. Возможны проявления данного синдрома, особенно при одновременном приеме серотонинергических лекарственных средств, таких как ингибиторы обратного захвата серотонина / ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, или лекарственных средств, повышающих концентрацию арипиразола (см. раздел «Побочные реакции»).

Особенности применения

При лечении антипсихотическими препаратами клиническое улучшение может отмечаться через несколько дней или несколько недель. В течение этого периода необходимо тщательно наблюдать за пациентами.

Склонность к суициду

В некоторых случаях сразу после применения или при смене нейролептиков, включая арипипразол, отмечалось суицидальное поведение, характерное для психических заболеваний, и изменения настроения. При применении нейролептиков пациентам с высоким риском суицида требуется тщательное медицинское наблюдение.

Сердечно-сосудистые расстройства

Арипипразол следует с осторожностью применять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями (в анамнезе перенесённый инфаркт миокарда или ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность и нарушения проводимости), цереброваскулярными заболеваниями и состояниями, приводящими к артериальной гипотензии (обезвоживание, гиповолемия и лечение антигипертензивными препаратами), или артериальной гипертензией, включая обострение или злокачественную гипертензию. При применении антипсихотических лекарственных средств сообщалось о случаях венозной тромбоэмболии. Перед применением и во время применения антипсихотических лекарственных средств необходимо определить возможные факторы возникновения венозной тромбоэмболии и принять соответствующие профилактические меры.

Удлинение интервала QT

В ходе исследований арипипразола частота удлинения интервала QT была сопоставима с таковой при приёме плацебо. Арипипразол следует с осторожностью применять пациентам с семейным анамнезом удлинения интервала QT.

Поздняя дискинезия

Редко сообщалось о симптомах поздней дискинезии у пациентов, принимавших арипипразол в течение периода до одного года. При появлении симптомов поздней дискинезии у пациента, принимающего арипипразол, следует рассмотреть целесообразность снижения дозы препарата или прекращения лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Эти симптомы могут временно усиливаться после отмены терапии или даже появиться после прекращения применения.

Другие экстрапирамидные симптомы

В педиатрических клинических испытаниях арипипразола наблюдались акатизия и паркинсонизм. При появлении других экстрапирамидных симптомов следует рассмотреть возможность снижения дозы арипипразола и проводить тщательный клинический мониторинг состояния пациента.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

При лечении антипсихотическими лекарственными средствами, включая арипипразол, описан опасный для жизни симптомокомплекс, известный как злокачественный нейролептический синдром, который может иметь летальный исход. Этот синдром проявляется гиперпирексией, мышечной ригидностью, нарушениями психики и нестабильностью вегетативной нервной системы (нерегулярный пульс и артериальное давление, тахикардия, повышенное потоотделение и аритмии сердца). Кроме того, иногда отмечается повышение активности креатинфосфокиназы, миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. Однако также сообщалось о повышении уровня креатинфосфокиназы и рабдомиолизе, не обязательно связанных с ЗНС. При возникновении симптомов ЗНС или необъяснённой лихорадки без дополнительных клинических проявлений ЗНС все антипсихотические лекарственные средства, включая арипипразол, следует отменить.

Эпилептические припадки

Наблюдались редкие случаи эпилептических припадков при лечении арипипразолом. Поэтому арипипразол следует с осторожностью применять пациентам с эпилепсией в анамнезе или наличием состояний, связанных с эпилептическими припадками (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты пожилого возраста с психозом на фоне деменции

Повышенная летальность

В трёх плацебо-контролируемых (n = 938) исследованиях арипипразола у пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с болезнью Альцгеймера (средний возраст 82 года — от 56 до 99 лет), отмечался повышенный риск летального исхода. Уровень летальности при приёме арипипразола составлял 3,5 % по сравнению с 1,7 % при приёме плацебо. Хотя причины летального исхода были разными, в большинстве случаев это были сердечно-сосудистые заболевания (например, сердечная недостаточность, внезапная сердечная смерть) или инфекции (например, пневмония) (см. раздел «Побочные реакции»).

Цереброваскулярные побочные реакции

Сообщалось о цереброваскулярных побочных реакциях (например, инсульт, транзиторная ишемическая атака), в т.ч. с летальным исходом (средний возраст 84 года — от 78 до 88 лет). В целом у 1,3 % пациентов, получавших арипипразол, наблюдались цереброваскулярные побочные реакции по сравнению с 0,6 % пациентов, получавших плацебо. Эта разница не является статистически значимой. Кроме того, в ходе исследований с применением фиксированной дозы отмечалась связь с приёмом арипипразола и возникновением цереброваскулярных побочных реакций.

Арипипразол не показан для лечения психоза на фоне деменции.

Гипергликемия и сахарный диабет

Гипергликемия, в некоторых случаях выраженная и связанная с кетоацидозом, которая может привести к гиперосмолярной коме и даже к летальному исходу, отмечалась у пациентов, принимавших атипичные нейролептики, включая арипипразол. Факторы риска, которые могут способствовать развитию тяжёлых осложнений, включают ожирение и семейный анамнез сахарного диабета. В клинических исследованиях при применении арипипразола не было выявлено значимых различий в частоте побочных реакций, связанных с гипергликемией (включая сахарный диабет), или в лабораторных аномальных показателях гликемии по сравнению с плацебо. Точные оценки риска побочных реакций, связанных с гипергликемией, у пациентов, получающих арипипразол и другие атипичные антипсихотические средства, недоступны для прямого сравнения. Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов, принимающих любые нейролептики, включая арипипразол, фиксируя симптомы гипергликемии (полидипсия, полиурия, полифагия и слабость), а состояние пациентов с сахарным диабетом или факторами риска развития сахарного диабета следует регулярно контролировать по поводу повышения уровня глюкозы (см. раздел «Побочные реакции»).

Гиперчувствительность

При применении арипипразола возможны реакции гиперчувствительности, характеризующиеся аллергическими симптомами (см. раздел «Побочные реакции»).

Увеличение массы тела

У пациентов с шизофренией или маниакальными эпизодами биполярного расстройства часто отмечается увеличение массы тела вследствие сопутствующей патологии, применения других нейролептиков, вызывающих увеличение массы тела, нездорового образа жизни, что может привести к серьёзным осложнениям. Сообщалось об увеличении массы тела в постмаркетинговый период у пациентов, принимавших арипипразол. У этих пациентов были значительные факторы риска, такие как наличие в анамнезе сахарного диабета, заболеваний щитовидной железы или аденомы гипофиза.

В клинических исследованиях не было показано, что арипипразол вызывает клинически значимое увеличение массы тела у взрослых (см. раздел «Фармакологические свойства»). Однако у детей с биполярной манией было выявлено связь применения арипипразола с увеличением массы тела после 4 недель лечения. Следует контролировать увеличение массы тела у детей с биполярной манией. Если увеличение массы тела является клинически значимым, следует рассмотреть возможность уменьшения дозы (см. раздел «Побочные реакции»).

Дисфагия

При применении нейролептиков, включая арипипразол, возможны нарушения моторики пищевода и аспирация. Арипипразол необходимо с осторожностью применять пациентам с повышенным риском аспирационной пневмонии.

Патологическая игромания и другие нарушения контроля импульсивного поведения

У пациентов, которым назначали арипипразол, были зафиксированы случаи патологической склонности к азартным играм и неспособность контролировать эту склонность. Также сообщалось о гиперсексуальности, непреодолимом влечении к покупкам, переедании или неконтролируемом влечении к употреблению пищи и других расстройствах импульсивного и компульсивного поведения. Важно, чтобы пациенты и лица, которые за ними ухаживают, сообщали врачу о развитии вышеуказанных расстройств во время лечения арипипразолом. Симптомы нарушения контроля импульсов могут быть связаны с основным расстройством, однако иногда сообщалось о прекращении патологического влечения после уменьшения дозы препарата или после прекращения лечения. Расстройства контроля импульсов могут нанести вред пациенту и другим людям, если они не выявлены. При развитии таких расстройств во время приёма арипипразола необходимо рассмотреть вопрос об уменьшении дозы или прекращении лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты с сопутствующим синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ)

Несмотря на высокую частоту СДВГ при биполярных расстройствах I типа, данные о безопасности одновременного применения арипипразола и стимуляторов ограничены, поэтому следует с осторожностью применять лекарственное средство Фрейм®.

Падения

Арипипразол может вызывать сонливость, ортостатическую гипотензию, двигательную и сенсорную нестабильность, что может привести к падениям. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с повышенным риском и начинать лечение с более низких начальных доз (например, для пациентов пожилого возраста или ослабленных пациентов, см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фруктоза

Раствор для перорального применения содержит фруктозу. Фруктоза может повреждать зубы. Пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы (ННФ) не следует принимать это лекарственное средство.

Сахароза

Раствор для перорального применения содержит сахарозу. Сахароза может быть вредной для зубов. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или недостаточностью сахаразы-изомальтазы не следует принимать это лекарственное средство.

Метилпарагидроксибензоат

Оральный раствор содержит метилпарагидроксибензоат. Может вызывать аллергические реакции (возможно, замедленные).

Натрий

Раствор для перорального применения содержит натрий. Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на единицу дозирования, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или лактации

Беременность

Адекватных и хорошо контролируемых исследований по применению арипипразола у беременных не проводилось. Сообщалось о врождённых аномалиях, однако причинно-следственная связь не оценивалась. Имеющиеся данные исследований на животных не позволяют исключить возможность эмбриофетотоксичности. Пациенткам при применении арипипразола следует проконсультироваться с врачом в случае наступления беременности или планирования беременности. Из-за недостаточности данных о безопасности в период беременности лекарственное средство можно назначать только тогда, когда ожидаемая польза для беременной превышает потенциальный риск для плода. При приёме нейролептиков, включая арипипразол, в течение III триместра беременности существует риск возникновения побочных реакций у новорождённых, включая экстрапирамидные расстройства и/или синдром отмены различной тяжести и продолжительности. Сообщалось об ажитации, гипертонусе или гипотонусе, треморе, сонливости, респираторном дистрессе или расстройствах при грудном вскармливании. Поэтому за новорождёнными необходимо тщательно наблюдать.

Грудное вскармливание

Арипипразол проникает в грудное молоко. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/воздержании от терапии арипипразолом с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и преимущества терапии для женщины.

Фертильность

Согласно данным исследования репродуктивной токсичности, арипипразол не влияет на фертильность.

Влияние на способность к вождению автотранспорта или управлению другими механизмами

Арипипразол оказывает умеренное или незначительное влияние на способность управлять автотранспортом вследствие побочных реакций со стороны нервной системы и органов зрения, таких как седативное действие, сонливость, обморок, нечёткость поля зрения, диплопия (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Взрослые

Шизофрения. Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства составляет 10 или 15 мг 1 раз в сутки (то есть 10 мл или 15 мл раствора/сутки), независимо от приема пищи. Поддерживающая доза составляет 15 мг в сутки. Эффективная доза лекарственного средства — от 10 до 30 мг в сутки (то есть от 10 мл до 30 мл раствора/сутки). Повышение эффективности препарата при применении дозы более 15 мг не продемонстрировано, хотя некоторые пациенты могут нуждаться в более высокой дозе. Максимальная суточная доза не должна превышать 30 мг.

Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве I типа. Рекомендуемая начальная доза составляет 15 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи как при монотерапии, так и при комбинированной терапии. Некоторым пациентам может потребоваться более высокая доза. Максимальная суточная доза не должна превышать 30 мг.

Профилактика повторных маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве I типа. Для профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, получавших арипиразол как монотерапию или в составе комбинированной терапии, лечение следует продолжать в тех же дозах.

Необходимость коррекции суточной дозы или её снижения определяет врач с учётом клинического состояния пациента.

Дети

Шизофрения у детей в возрасте от 15 лет. Рекомендуемая доза лекарственного средства Фрейм® составляет 10 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Лечение следует начинать с дозы 2 мг (с использованием перорального раствора арипиразола 1 мг/мл) в течение 2 дней, затем титровать до 5 мг в течение следующих 2 дней до достижения рекомендованной суточной дозы 10 мг. При необходимости дальнейшее повышение дозы следует проводить с шагом 5 мг, не превышая максимальную суточную дозу 30 мг (см. раздел «Фармакологические свойства»). Лекарственное средство Фрейм® эффективно в диапазоне доз от 10 до 30 мг/сутки. Повышение эффективности при дозах выше 10 мг в сутки не продемонстрировано, хотя отдельные пациенты могут получить пользу от более высокой дозы.

Лекарственное средство Фрейм® не рекомендуется применять пациентам с шизофренией в возрасте до 15 лет из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»).

Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве I типа у детей в возрасте от 13 лет. Рекомендуемая доза лекарственного средства Фрейм® составляет 10 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Лечение следует начинать с дозы 2 мг (с использованием перорального раствора арипиразола 1 мг/мл) в течение 2 дней, затем титровать до 5 мг в течение следующих 2 дней до достижения рекомендованной суточной дозы 10 мг. Продолжительность лечения должна быть минимальной, необходимой для контроля симптомов, и не должна превышать 12 недель. Повышение эффективности при дозах выше 10 мг в сутки не продемонстрировано, а при суточной дозе 30 мг значительно увеличивалась частота серьёзных побочных реакций, в частности экстрапирамидных симптомов, сонливости, утомления и увеличения массы тела (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому дозы выше 10 мг/сутки следует применять только в исключительных случаях и с тщательным клиническим мониторингом (см. разделы «Фармакологические свойства», «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Пациенты младшего возраста имеют повышенный риск возникновения побочных реакций, связанных с применением арипиразола. Поэтому лекарственное средство Фрейм® не рекомендуется применять пациентам в возрасте до 13 лет (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»).

Раздражительность, связанная с аутистическим расстройством. Безопасность и эффективность арипиразола у детей в возрасте до 18 лет ещё не установлены. Имеющиеся на данный момент данные описаны в разделе «Фармакологические свойства», однако никаких рекомендаций по терапии быть не может.

Тики, связанные с синдромом Туретта. Безопасность и эффективность применения арипиразола детям в возрасте от 6 до 18 лет ещё не установлены. Имеющиеся на данный момент данные описаны в разделе «Фармакологические свойства», однако никаких рекомендаций по терапии быть не может.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациентам с нарушениями функции печени лёгкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Имеющихся данных недостаточно, чтобы дать рекомендации пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени. Таким пациентам дозу следует подбирать с особой осторожностью. Максимальную суточную дозу 30 мг следует применять с осторожностью пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени.

Пациенты с нарушениями функции почек

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста

Безопасность и эффективность арипиразола при лечении шизофрении и биполярного расстройства I типа у пациентов в возрасте от 65 лет не изучались. В связи с повышенной чувствительностью данной группы пациентов следует рассмотреть возможность применения более низкой начальной дозы, если этого требуют клинические факторы (см. раздел «Особенности применения»).

Пол

Пациенты женского пола не нуждаются в коррекции дозировки по сравнению с пациентами мужского пола (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Курильщики

С учётом метаболического пути арипиразола коррекция дозы для курильщиков не требуется.

Коррекция дозы при сопутствующей терапии

При одновременном применении сильных ингибиторов CYP3A4 или CYP2D6 с арипиразолом дозу последнего уменьшают. При отмене ингибиторов CYP3A4 или CYP2D6 из комбинированной терапии дозу арипиразола следует увеличить.

При одновременном применении сильного индуктора CYP3A4 с арипиразолом дозу препарата необходимо увеличить. При отмене индуктора CYP3A4 из комбинированной терапии дозу арипиразола следует уменьшить до рекомендованной.

Дети

Лекарственное средство Фрейм® назначают для лечения шизофрении у детей в возрасте от 15 лет и для лечения умеренных и тяжёлых маниакальных эпизодов биполярного расстройства I типа у детей в возрасте от 13 лет в течение 12 недель (см. раздел «Способ применения и дозы»). Лечение следует начинать с дозы 2 мг (с использованием перорального раствора арипиразола 1 мг/мл).

Передозировка

Были сообщения о случаях острой передозировки арипиразола у взрослых в результате случайного или преднамеренного однократного приёма до 1260 мг, что не сопровождалось летальным исходом. Клинически значимые симптомы включали летаргию, повышение артериального давления, сонливость, тахикардию, тошноту, рвоту и диарею. Кроме того, описаны случаи передозировки арипиразола у детей (приём до 195 мг), что также не сопровождалось летальным исходом. К потенциально опасным симптомам передозировки относятся сонливость, кратковременная потеря сознания и экстрапирамидные симптомы.

Лечение. При передозировке требуется поддерживающая терапия, обеспечение адекватной проходимости дыхательных путей, оксигенотерапия, искусственная вентиляция лёгких и симптоматическое лечение. Следует немедленно начать мониторинг показателей работы сердца с регистрацией ЭКГ для выявления аритмий. После подтверждённой или предполагаемой передозировки арипиразола необходимо тщательное медицинское наблюдение до исчезновения всех симптомов.

Активированный уголь (50 г), введённый через 1 час после приёма арипиразола, уменьшает AUC и уровень Cmax в крови арипиразола на 51 % и 41 % соответственно, что указывает на возможную эффективность активированного угля при лечении передозировки.

Хотя достоверных данных о применении гемодиализа при передозировке арипиразола нет, благоприятный эффект от этого метода маловероятен, поскольку арипиразол в значительной степени связывается с белками плазмы крови.

Побочные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось в плацебо-контролируемых исследованиях, были акатизия и тошнота — у более чем 3 % пациентов, получавших арипипразол перорально.

Перечень побочных реакций

Все побочные реакции приведены по органам и системам органов и частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). В рамках каждой группы по частоте побочные реакции перечислены в порядке уменьшения их тяжести.

Частота побочных реакций, зарегистрированных в постмаркетинговый период применения, не может быть оценена, поскольку они получены из спонтанных сообщений, поэтому классифицируются как частота неизвестна.

Описание отдельных побочных реакций

Взрослые

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС)

Шизофрения: в 52-недельном контролируемом исследовании у пациентов, получавших арипипразол, частота развития ЭПС, включая паркинсонизм, акатизию, дистонию и дискинезию, была ниже (25,8 %) по сравнению с пациентами, получавшими галоперидол (57,3 %). В длительном 26-недельном плацебо-контролируемом исследовании частота ЭПС составила 19 % у пациентов, получавших арипипразол, и 13,1 % у пациентов, получавших плацебо. В другом 26-недельном контролируемом исследовании частота ЭПС была 14,8 % у пациентов, получавших арипипразол, и 15,1 % у пациентов, получавших оланзапин.

Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве I типа. В контролируемом 12-недельном исследовании частота ЭПС составляла 23,5 % у пациентов, получавших арипипразол, и 53,3 % у пациентов, получавших галоперидол. В другом 12-недельном исследовании частота возникновения ЭПС составляла 26,6 % у пациентов, получавших арипипразол, и 17,6 % у пациентов, получавших литий. В длительной 26-недельной фазе испытания плацебо-контролируемого исследования частота ЭПС составляла 18,2 % у пациентов, получавших арипипразол, и 15,7 % у пациентов, получавших плацебо.

Акатизия

В плацебо-контролируемых исследованиях частота акатизии у пациентов с биполярным расстройством составляла 12,1 % при лечении арипипразолом и 3,2 % в группе плацебо. У пациентов, страдающих шизофренией, частота акатизии составляла 6,2 % при применении арипипразола и 3,0 % в группе плацебо.

Дистония

Эффект класса лекарственных средств: у чувствительных пациентов в течение первых нескольких дней лечения могут возникать симптомы дистонии — длительные аномальные сокращения групп мышц. Симптомы дистонии включают спазм мышц шеи, иногда прогрессирующий до сжатия в горле, затрудненное глотание, затрудненное дыхание и/или выдвижение языка. Хотя эти симптомы могут проявляться при низких дозах, они возникают чаще и с большей выраженностью при высоких дозах антипсихотических лекарственных средств первого поколения. Повышенный риск развития острой дистонии наблюдается у мужчин и пациентов молодого возраста.

Пролактин

В клинических испытаниях по утвержденным показаниям и в пострегистрационный период наблюдались как повышение, так и снижение уровня пролактина в сыворотке крови по сравнению с исходным уровнем.

Лабораторные параметры

Доля пациентов, у которых отмечались клинически значимые изменения стандартных лабораторных и липидных параметров, существенно не отличалась в группе приема арипипразола и плацебо. Повышение уровня креатинфосфокиназы (преимущественно преходящее и бессимптомное) наблюдалось у 3,5 % пациентов, принимавших арипипразол, в группе плацебо этот показатель составил 2,0 %.

Дети

Шизофрения у детей в возрасте от 15 лет

В краткосрочном плацебо-контролируемом клиническом исследовании, в котором приняли участие 302 ребенка (в возрасте от 13 до 17 лет) с шизофренией, частота и тип побочных реакций были подобны таковым у взрослых, за исключением нижеперечисленных реакций, которые чаще наблюдались у детей, получавших арипипразол, чем у взрослых (чаще, чем плацебо).

Очень часто сообщалось о сонливости/седации и экстрапирамидных расстройствах (≥ 1/10), а также о сухости во рту, повышенном аппетите и ортостатической гипотензии (≥ 1/100, < 1/10). Профиль безопасности лекарственного средства, установленный в 26-недельном открытом исследовании, был схож с профилем безопасности, установленным в краткосрочном плацебо-контролируемом исследовании.

Профиль безопасности, установленный в долгосрочном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании, также был аналогичным, за исключением таких побочных реакций, которые встречались часто и чаще наблюдались у детей по сравнению с группой, получавшей плацебо: снижение массы тела, повышение уровня инсулина в крови, аритмия и лейкопения (≥ 1/100, < 1/10).

В объединенной группе детей со шизофренией в возрасте 13–17 лет при продолжительности лечения арипипразолом до 2 лет частота снижения уровня пролактина у девочек (< 3 нг/мл) и мальчиков (< 2 нг/мл) составляла 29,5 % и 48,3 % соответственно. У детей со шизофренией в возрасте 13–17 лет, получавших от 5 до 30 мг арипипразола в течение периода до 72 месяцев, частота снижения уровня пролактина у девочек (< 3 нг/мл) и мальчиков (< 2 нг/мл) составляла 25,6 % и 45,0 % соответственно.

В двух клинических исследованиях с участием детей (в возрасте 13–17 лет) с шизофренией и биполярным расстройством, получавших арипипразол, частота снижения уровня пролактина у девочек (< 3 нг/мл) и мальчиков (< 2 нг/мл) составляла 37,0 % и 59,4 % соответственно.

Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве I типа у детей в возрасте от 13 лет

Частота и тип побочных реакций у детей с биполярным расстройством типа I были подобны таковым у взрослых, за исключением следующих побочных реакций: очень часто (≥ 1/10) — сонливость (23,0 %), экстрапирамидные расстройства (18,4 %), акатизия (16,0 %) и утомление (11,8 %); часто (≥ 1/100, < 1/10) — боль в верхней части живота, учащенное сердцебиение, увеличение массы тела, повышенный аппетит, подергивания мышц и дискинезия.

Побочные реакции, которые, возможно, являются дозозависимыми: экстрапирамидные расстройства (частота развития при применении арипипразола в дозе 10 мг — 9,1 %, 30 мг — 28,8 %, при применении плацебо — 1,7 %); акатизия (частота развития при применении арипипразола 10 мг — 12,1 %, 30 мг — 20,3 %, плацебо — 1,7 %).

Среднее значение изменения массы тела у детей с биполярным расстройством I типа на 12-й и 30-й неделе лечения арипипразолом составило 2,4 кг и 5,8 кг, а в группе плацебо — 0,2 кг и 2,3 кг соответственно.

В педиатрической популяции чаще наблюдались сонливость и утомление у пациентов с биполярным расстройством по сравнению с шизофренией.

У педиатрических пациентов в возрасте 10–17 лет с биполярным расстройством при продолжительности применения лекарственного средства до 30 недель частота снижения уровня пролактина у девочек (< 3 нг/мл) и мальчиков (< 2 нг/мл) составляла 28,0 % и 53,3 % соответственно.

Патологическая склонность к азартным играм и другие нарушения контроля импульсивного поведения

Пациенты, принимающие арипипразол, могут испытывать патологическую склонность к азартным играм, гиперсексуальность, склонность к компульсивным покупкам и компульсивному перееданию (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Срок годности после вскрытия флакона — 6 месяцев.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Раствор для перорального применения не следует разводить другими жидкостями или смешивать с любой пищей перед применением.

Упаковка. По 100 мл в флаконы стеклянные коричневого цвета. По 1 флакону со шприцем-дозатором в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АТ «Фармак».

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74.