Frame®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE FRAME® (FREYM)

Composizione:

principio attivo: aripiprazolo;

1 ml di soluzione orale contiene 1 mg di aripiprazolo;

eccipienti: saccarosio, fruttosio, glicerina, propilenglicole, acido lattico, metil p-idrossibenzoato (E 218), edetato disodico, idrossido di sodio, aroma «arancia succosa», acqua depurata.

Forma farmaceutica. Soluzione orale.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida, incolore o leggermente gialla.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antipsicotici. Altri neurolettici.

Codice ATC N05A X12.

Proprietà farmacodinamiche

Meccanismo d'azione

L'effetto terapeutico dell'aripiprazolo nella schizofrenia e nel disturbo bipolare di tipo I è dovuto alla combinazione di un'attività parzialmente agonista sui recettori dopaminergici D2 e serotoninergici 5-HT1a e di un'attività antagonista sui recettori serotoninergici 5-HT2a.

L'aripiprazolo ha un'elevata affinità in vitro per i recettori dopaminergici D2 e D3, per i recettori serotoninergici 5-HT1a e 5-HT2a e un'affinità moderata per i recettori dopaminergici D4, per i recettori serotoninergici 5-HT2c e 5-HT7, per i recettori α1-adrenergici e per i recettori istaminici H1. L'aripiprazolo mostra inoltre un'affinità moderata per i siti di riassorbimento della serotonina e non presenta affinità per i recettori muscarinici. Negli esperimenti sugli animali, l'aripiprazolo ha mostrato un antagonismo nei confronti dell'iperattività dopaminergica e un'azione agonista nei confronti dell'ipoattività dopaminergica. L'interazione non solo con i recettori dopaminergici e serotoninergici può spiegare alcuni effetti clinici dell'aripiprazolo.

Efficacia clinica e sicurezza

Adulti

Schizofrenia

In tre studi controllati con placebo di breve durata (da 4 a 6 settimane), che hanno coinvolto 1228 pazienti adulti con schizofrenia con sintomi positivi o negativi, l'aripiprazolo si è associato a un miglioramento statisticamente significativo dei sintomi psicotici rispetto al placebo.

L'aripiprazolo è efficace nel mantenimento del miglioramento clinico durante il proseguimento del trattamento nei pazienti adulti che hanno mostrato una risposta iniziale alla terapia. In uno studio controllato con aloperidolo, la percentuale di pazienti che hanno risposto al farmaco durante 52 settimane è stata simile in entrambi i gruppi (aripiprazolo 77 % e aloperidolo 73 %). Nel complesso, la percentuale finale è stata significativamente più alta nei pazienti trattati con aripiprazolo (43 %) rispetto a quelli trattati con aloperidolo (30 %). Le valutazioni effettive degli strumenti utilizzati come endpoint secondari, inclusi il PANSS e la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS), hanno mostrato un miglioramento significativo con l'aripiprazolo rispetto all'aloperidolo.

In uno studio controllato con placebo della durata di 26 settimane, condotto su pazienti adulti stabilizzati con schizofrenia cronica, l'aripiprazolo ha ridotto significativamente la frequenza di ricadute: 34 % nel gruppo aripiprazolo e 57 % nel gruppo placebo.

Aumento di peso

Negli studi clinici non è stato dimostrato che l'aripiprazolo causi un aumento clinicamente significativo del peso corporeo. In uno studio multinazionale, in doppio cieco, della durata di 26 settimane, controllato con olanzapina e condotto su 314 adulti con schizofrenia, con l'aumento di peso come endpoint primario, un numero significativamente inferiore di pazienti ha mostrato un aumento di almeno il 7 % rispetto al valore basale (cioè un aumento di almeno 5,6 kg con un peso basale medio di circa 80,5 kg) nel gruppo aripiprazolo (n = 18 o 13 % dei pazienti valutabili) rispetto al gruppo olanzapina (n = 45 o 33 % dei pazienti valutabili).

Parametri lipidici

Nell'analisi aggregata dei parametri lipidici degli studi clinici controllati con placebo negli adulti, non è stato dimostrato che l'aripiprazolo causi cambiamenti clinicamente significativi nei livelli di colesterolo totale, trigliceridi, lipoproteine ad alta densità (HDL) e lipoproteine a bassa densità (LDL).

Prolattina

I livelli di prolattina sono stati valutati negli studi su tutte le dosi di aripiprazolo (n = 28242). La frequenza di iperprolattinemia o aumento del livello di prolattina nel siero dei pazienti trattati con aripiprazolo (0,3 %) era simile a quella del gruppo placebo (0,2 %). Nei pazienti trattati con aripiprazolo, il tempo medio all'insorgenza di tali cambiamenti è stato di 42 giorni e la durata media di 34 giorni.

La frequenza di ipoprolattinemia o riduzione del livello di prolattina nel siero nei pazienti trattati con aripiprazolo è stata del 0,4 % rispetto allo 0,02 % nei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti trattati con aripiprazolo, la mediana del tempo all'insorgenza di tali cambiamenti è stata di 30 giorni e la durata media di 194 giorni.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I

In due studi di monoterapia controllati con placebo della durata di 3 settimane con dosi flessibili, che hanno coinvolto pazienti con episodio maniacale o misto di disturbo bipolare di tipo I, l'aripiprazolo ha dimostrato un'efficacia superiore rispetto al placebo nel ridurre i sintomi maniacali entro 3 settimane. Questi studi hanno incluso pazienti con o senza segni psicotici, con o senza cicli rapidi.

In uno studio di monoterapia controllato con placebo della durata di 3 settimane con dosi fisse, che ha coinvolto pazienti con episodio maniacale o misto di disturbo bipolare di tipo I, l'aripiprazolo non ha dimostrato un'efficacia superiore rispetto al placebo.

In due studi di monoterapia della durata di 12 settimane controllati con placebo e con farmaco attivo, condotti su pazienti con episodio maniacale o misto di disturbo bipolare di tipo I, con o senza segni psicotici, l'aripiprazolo ha dimostrato un'efficacia superiore rispetto al placebo alla settimana 3 e un mantenimento dell'effetto paragonabile a litio o aloperidolo alla settimana 12. Inoltre, la percentuale di pazienti con remissione sintomatica della mania con aripiprazolo alla settimana 12 è stata paragonabile a quella con litio o aloperidolo.

In uno studio controllato con placebo della durata di 6 settimane, condotto su pazienti con episodio maniacale o misto di disturbo bipolare di tipo I, con o senza segni psicotici, che avevano risposto in modo parziale alla monoterapia con litio o valproato per 2 settimane con livelli terapeutici nel siero, l'aggiunta di aripiprazolo come terapia aggiuntiva ha determinato un'efficacia superiore rispetto alla monoterapia con litio o valproato nel ridurre i sintomi maniacali.

In uno studio controllato con placebo della durata di 26 settimane, seguito da un'estensione di 74 settimane, condotto su pazienti maniacali che avevano raggiunto la remissione con aripiprazolo durante la fase di stabilizzazione prima della randomizzazione, l'aripiprazolo ha dimostrato un vantaggio rispetto al placebo nella prevenzione delle ricadute del disturbo bipolare, in particolare nella prevenzione delle ricadute maniacali, ma non è stato possibile dimostrare un vantaggio rispetto al placebo nella prevenzione delle ricadute depressive.

In uno studio controllato con placebo della durata di 52 settimane, condotto su pazienti con attuale episodio maniacale o misto di disturbo bipolare di tipo I, che avevano raggiunto una remissione stabile (Young Mania Rating Scale [YMRS] e MADRS con punteggio totale ≤ 12) con aripiprazolo (10–30 mg/giorno), l'aggiunta di aripiprazolo ha dimostrato un vantaggio rispetto al placebo con una riduzione del rischio del 46 % (risk ratio [RR] 0,54) nella prevenzione delle ricadute del disturbo bipolare e una riduzione del rischio del 65 % (RR = 0,35) nella prevenzione delle ricadute maniacali, ma non ha dimostrato un vantaggio rispetto al placebo nella prevenzione delle ricadute depressive. L'aggiunta di aripiprazolo ha dimostrato un vantaggio rispetto al placebo anche per l'endpoint secondario della Clinical Global Impression — Bipolar version (CGI-BP) e della Severity of Illness (SOI; mania). In questo studio, ai pazienti è stata prescritta una monoterapia aperta con litio o valproato per identificare una risposta parziale. I pazienti si sono stabilizzati per almeno 12 settimane consecutive con la combinazione di aripiprazolo e lo stesso stabilizzatore dell'umore. Successivamente, i pazienti stabilizzati sono stati randomizzati per continuare lo stabilizzatore dell'umore con aripiprazolo in doppio cieco o con placebo. Nella fase randomizzata sono state valutate quattro sottogruppi di stabilizzatori dell'umore: aripiprazolo + litio; aripiprazolo + valproato; placebo + litio; placebo + valproato. La frequenza delle ricadute di qualsiasi episodio dell'umore secondo Kaplan-Meier nel gruppo di trattamento aggiuntivo è stata del 16 % con aripiprazolo + litio e del 18 % con aripiprazolo + valproato, rispetto al 45 % nel gruppo placebo + litio e al 19 % nel gruppo placebo + valproato.

Bambini

Schizofrenia nei bambini

In uno studio controllato con placebo della durata di 6 settimane, condotto su 302 pazienti con schizofrenia (età da 13 a 17 anni) con sintomi positivi o negativi, l'aripiprazolo si è associato a un miglioramento statisticamente significativo dei sintomi psicotici rispetto al placebo. In una sottanalisi dei pazienti di età compresa tra 15 e 17 anni, che rappresentavano il 74 % della popolazione totale arruolata, è stato osservato un mantenimento dell'effetto durante uno studio di estensione aperto della durata di 26 settimane.

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata da 60 a 89 settimane, condotto su bambini (n = 146; età da 13 a 17 anni) con schizofrenia, è stata osservata una differenza statisticamente significativa nella frequenza delle ricadute dei sintomi psicotici tra il gruppo aripiprazolo (19,39 %) e il gruppo placebo (37,50 %). La stima puntuale del RR è stata di 0,461 (intervallo di confidenza [IC] al 95 % da 0,242 a 0,879) nell'intera popolazione. Nell'analisi di sottogruppo, la stima puntuale del RR è stata di 0,495 per i pazienti di età compresa tra 13 e 14 anni rispetto a 0,454 per i pazienti di età compresa tra 15 e 17 anni. Tuttavia, la stima del RR per il gruppo più giovane (età da 13 a 14 anni) è stata imprecisa, a causa del minor numero di soggetti in questo gruppo (aripiprazolo: n = 29; placebo: n = 12), e l'IC per questo gruppo (da 0,151 a 1,628) non ha permesso di trarre conclusioni sull'effetto del trattamento. Al contrario, l'IC al 95 % per il RR nel sottogruppo più anziano (aripiprazolo: n = 69; placebo: n = 36) è stato da 0,242 a 0,879, consentendo di concludere un effetto del trattamento nei pazienti di età superiore.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I nei bambini

L'aripiprazolo è stato studiato in uno studio controllato con placebo della durata di 30 settimane, condotto su 296 bambini (età da 10 a 17 anni) che soddisfacevano i criteri DSM-IV (Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali) per il disturbo bipolare di tipo I con episodi maniacali o misti, con o senza segni psicotici, e con un punteggio YMRS ≥ 20 all'inizio. Tra i pazienti inclusi nell'analisi primaria di efficacia, 139 avevano una diagnosi concomitante di disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD).

L'aripiprazolo ha superato il placebo per il punteggio totale Y-MRS rispetto al basale alla settimana 4 e alla settimana 12. In un'analisi retrospettiva, il miglioramento rispetto al placebo è stato più pronunciato nei pazienti con patologia concomitante ADHD rispetto al gruppo senza ADHD, in cui non sono state osservate differenze rispetto al placebo. La prevenzione delle ricadute non è stata stabilita.

Le reazioni avverse più comuni durante il trattamento nei pazienti che hanno ricevuto 30 mg sono state disturbi extrapiramidali (28,3 %), sonnolenza (27,3 %), cefalea (23,2 %) e nausea (14,1 %). L'aumento medio di peso durante il periodo di trattamento di 30 settimane è stato di 2,9 kg rispetto a 0,98 kg nei pazienti che hanno ricevuto placebo.

Irritabilità associata al disturbo autistico nei bambini

L'effetto dell'aripiprazolo è stato studiato in pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni in due studi controllati con placebo della durata di 8 settimane [una dose flessibile (2–15 mg/giorno) e una dose fissa (5 mg/giorno, 10 mg/giorno o 15 mg/giorno)] e in uno studio aperto della durata di 52 settimane. In questi studi, la dose è stata iniziata a 2 mg/giorno, aumentata a 5 mg/giorno dopo una settimana e aumentata di 5 mg/giorno ogni settimana fino alla dose obiettivo. Oltre il 75 % dei pazienti aveva meno di 13 anni. L'aripiprazolo ha dimostrato un'efficacia statisticamente superiore rispetto al placebo nella sottoscala dell'irritabilità della Aberrant Behavior Checklist. Tuttavia, il significato clinico di questa conclusione non è stato stabilito. Il profilo di sicurezza ha incluso aumento di peso e variazioni del livello di prolattina. La durata dello studio di sicurezza a lungo termine è stata limitata a 52 settimane. Negli studi di ampio respiro, le frequenze di livelli bassi di prolattina nel siero nei pazienti che ricevevano aripiprazolo sono state 27/46 (58,7 %) nelle donne e 258/298 (86,6 %) negli uomini. Negli studi controllati con placebo, l'aumento medio di peso è stato di 0,4 kg nel gruppo placebo e di 1,6 kg nel gruppo aripiprazolo.

L'aripiprazolo è stato anche studiato in uno studio controllato con placebo a lungo termine. Dopo un periodo di stabilizzazione di 13–26 settimane con aripiprazolo (da 2 a 15 mg/giorno), i pazienti con risposta stabile sono rimasti su aripiprazolo o sono stati passati a placebo per le successive 16 settimane. La frequenza delle ricadute secondo Kaplan-Meier alla settimana 16 è stata del 35 % con aripiprazolo e del 52 % con placebo; il rapporto di rischio di ricaduta entro 16 settimane (aripiprazolo/placebo) è stato di 0,57 (differenza statisticamente non significativa). L'aumento medio di peso durante la fase di stabilizzazione (fino a 26 settimane) con aripiprazolo è stato di 3,2 kg, e un ulteriore aumento medio di 2,2 kg nel gruppo aripiprazolo rispetto a 0,6 kg nel gruppo placebo è stato osservato nella seconda fase (16 settimane) dello studio. I sintomi extrapiramidali si sono verificati principalmente durante la fase di stabilizzazione nel 17 % dei pazienti, con tremore nel 6,5 %.

Tics associati al disturbo di Tourette nei bambini

L'efficacia dell'aripiprazolo è stata studiata in bambini con disturbo di Tourette (aripiprazolo: n = 99, placebo: n = 44) in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 8 settimane, con dose fissa basata sul peso corporeo, con un intervallo di dosi da 5 a 20 mg/giorno e dose iniziale di 2 mg. I pazienti avevano età compresa tra 7 e 17 anni e avevano un punteggio medio di 30 sulla Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS) all'inizio. Con l'aripiprazolo, è stato osservato un miglioramento del punteggio TTS-YGTSS dal basale all'8ª settimana di 13,35 nel gruppo a bassa dose (5 mg o 10 mg) e di 16,94 nel gruppo ad alta dose (10 mg o 20 mg) rispetto a un miglioramento di 7,09 nel gruppo placebo.

L'efficacia dell'aripiprazolo in bambini con sindrome di Tourette (aripiprazolo: n = 32, placebo: n = 29) è stata anche valutata in un intervallo di dosi flessibile da 2 a 20 mg/giorno con dose iniziale di 2 mg in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 10 settimane condotto in Corea del Sud. I pazienti avevano età compresa tra 6 e 18 anni e avevano un punteggio medio di 29 sulla TTS-YGTSS all'inizio. Nel gruppo aripiprazolo, è stato osservato un miglioramento del punteggio TTS-YGTSS di 14,97 dal basale alla 10ª settimana rispetto a un miglioramento di 9,62 nel gruppo placebo.

In entrambi questi studi a breve termine, il significato clinico dei risultati di efficacia non è stato stabilito, considerando l'entità dell'effetto del trattamento rispetto all'ampio effetto placebo e gli effetti incerti sul funzionamento psicosociale. Dati a lungo termine sull'efficacia e la sicurezza dell'aripiprazolo in questo disturbo fluttuante sono mancanti.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'aripiprazolo viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La concentrazione massima (Cmax) nel plasma viene raggiunta entro 3–5 ore. La biodisponibilità assoluta è dell'87 %. L'assunzione di cibo ricco di grassi non influenza la biodisponibilità dell'aripiprazolo.

Distribuzione

L'aripiprazolo si distribuisce ampiamente nei tessuti corporei. Il volume di distribuzione è di 4,9 l/kg, indicando una distribuzione extravascolare estesa. A concentrazioni terapeutiche, oltre il 99 % dell'aripiprazolo è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Biotrasformazione

L'aripiprazolo viene metabolizzato nel fegato attraverso tre vie: deidrogenazione, idrossilazione e N-dealchilazione. Secondo dati in vitro, la deidrogenazione e l'idrossilazione dell'aripiprazolo sono catalizzate dagli enzimi CYP3A4 e CYP2D6, mentre la N-dealchilazione è catalizzata dall'enzima CYP3A4. L'aripiprazolo è il componente principale nel sangue. A stato stazionario, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del deidroaripiprazolo nel plasma è approssimativamente il 40 % dell'AUC dell'aripiprazolo.

Eliminazione

Il tempo medio di dimezzamento dell'aripiprazolo è di circa 75 ore nei soggetti con metabolismo CYP2D6 normale e di circa 146 ore nei soggetti con metabolismo CYP2D6 lento. Il clearance totale dell'aripiprazolo è di 0,7 ml/min/kg, principalmente attraverso l'eliminazione epatica. Dopo una dose orale singola di aripiprazolo marcato con [14C], circa il 27 % e il 60 % della radioattività viene recuperato nell'urina e nelle feci, rispettivamente. Meno dell'1 % di aripiprazolo inalterato viene recuperato nell'urina e circa il 18 % della dose assunta viene eliminato nelle feci in forma inalterata.

Bambini

La farmacocinetica dell'aripiprazolo e del deidroaripiprazolo nei pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni è stata simile a quella negli adulti dopo correzione per differenze di peso corporeo.

Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti

Pazienti anziani

Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica dell'aripiprazolo tra volontari sani anziani e pazienti più giovani, né alcun effetto dell'età nell'analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con schizofrenia.

Sesso

Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica dell'aripiprazolo tra volontari sani maschi e femmine, né alcun effetto del sesso nell'analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con schizofrenia.

Fumo

L'analisi farmacocinetica di popolazione non ha rilevato un effetto clinicamente significativo del fumo sulla farmacocinetica dell'aripiprazolo.

Razza

Non sono state osservate differenze razziali nella farmacocinetica dell'aripiprazolo.

Compromissione renale

È stato dimostrato che le caratteristiche farmacocinetiche dell'aripiprazolo e del deidroaripiprazolo sono simili sia nei pazienti con grave insufficienza renale che nei giovani volontari sani.

Compromissione epatica

In uno studio con dose singola in pazienti con diversi gradi di cirrosi epatica (classi A, B e C secondo la scala Child-Pugh), non è stato osservato un impatto significativo dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica dell'aripiprazolo e del deidroaripiprazolo; tuttavia, nello studio sono stati inclusi solo tre pazienti con cirrosi epatica di classe C, numero insufficiente per trarre conclusioni sulla capacità metabolica.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Per il trattamento della schizofrenia negli adulti e nei bambini a partire dai 15 anni di età.

Per il trattamento di episodi maniacali moderati e gravi del disturbo bipolare di tipo I e per la prevenzione di nuovi episodi maniacali negli adulti che hanno già avuto tali episodi e che sono stati precedentemente trattati con aripiprazolo.

Per il trattamento di episodi maniacali moderati e gravi del disturbo bipolare di tipo I nei bambini a partire dai 13 anni per un periodo di 12 settimane.

Controindicazioni

Ipersensibilità all’aripiprazolo o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

L’aripiprazolo può potenziare l’effetto di alcuni farmaci antipertensivi a causa del blocco dei recettori α1-adrenergici.

Poiché l’aripiprazolo esercita un effetto significativo sul sistema nervoso centrale, si raccomanda cautela nell’assunzione contemporanea di aripiprazolo con alcol e con altri medicinali che agiscono sul sistema nervoso centrale, a causa della possibile comparsa di effetti indesiderati sovrapposti, come effetti sedativi (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di aripiprazolo con medicinali che prolungano l’intervallo QT e che alterano i livelli di elettroliti.

Potenziale influenza di altri medicinali sull’effetto dell’aripiprazolo

L’antagonista H2 degli istaminici famotidina, inibitore della secrezione acida, riduce la velocità di assorbimento dell’aripiprazolo, ma tale effetto non è considerato clinicamente rilevante.

L’aripiprazolo è metabolizzato attraverso diversi percorsi che coinvolgono gli enzimi CYP2D6 e CYP3A4, ma non l’enzima CYP1A. Pertanto, nei fumatori non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Chinidina e altri inibitori del CYP2D6

Potenti inibitori del CYP2D6 (chinidina) aumentano l’AUC dell’aripiprazolo del 107%, mentre la Cmax rimane invariata.

L’AUC e la Cmax del deidroaripiprazolo, metabolita attivo, diminuiscono rispettivamente del 32% e del 47%. La dose di aripiprazolo deve essere dimezzata quando somministrata contemporaneamente alla chinidina. Altri inibitori del CYP2D6, come fluoxetina e paroxetina, possono esercitare un effetto simile, pertanto potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose.

Chetocanazolo e altri inibitori del CYP3A4

Studi hanno dimostrato che potenti inibitori del CYP3A4 (chetocanazolo) aumentano l’AUC e la Cmax dell’aripiprazolo rispettivamente del 63% e del 37%. L’AUC e la Cmax del deidroaripiprazolo aumentano rispettivamente del 77% e del 43%. Nei soggetti con metabolismo ridotto del CYP2D6, l’uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 può portare ad un aumento della concentrazione ematica di aripiprazolo. Nell’uso concomitante di chetocanazolo o di altri potenti inibitori del CYP3A4, si deve valutare il rapporto beneficio/rischio per il paziente. Quando si somministra chetocanazolo, la dose di aripiprazolo deve essere ridotta approssimativamente della metà. Quando si utilizzano altri potenti inibitori del CYP3A4, come itraconazolo o inibitori della proteasi dell’HIV, possono verificarsi effetti simili, pertanto è necessaria una riduzione posologica analoga. Dopo l’interruzione degli inibitori del CYP2D6 o del CYP3A4, la dose di aripiprazolo deve essere aumentata al livello iniziale. Nell’uso concomitante di deboli inibitori del CYP3A4 (come diltiazem) o del CYP2D6 (escitalopram), è possibile un moderato aumento della concentrazione di aripiprazolo.

Carbamazepina e altri induttori del CYP3A4

Nei pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffectivo, l’assunzione di 30 mg di aripiprazolo in concomitanza con carbamazepina, potente induttore del CYP3A4, ha determinato una riduzione rispettivamente del 68% e del 73% della Cmax e dell’AUC dell’aripiprazolo e una riduzione rispettivamente del 69% e del 71% della Cmax e dell’AUC del suo metabolita attivo deidroaripiprazolo. La dose di aripiprazolo deve essere raddoppiata quando somministrata contemporaneamente alla carbamazepina. Un effetto simile è possibile con l’uso concomitante di altri potenti induttori del CYP3A4 (come rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbital, primidone, efavirenz, nevirapina, erba di San Giovanni). Dopo l’interruzione degli induttori potenti del CYP3A4, la dose di aripiprazolo deve essere ridotta alla dose raccomandata.

Acido valproico e litio

Non è stato osservato un effetto clinicamente significativo sulla concentrazione di aripiprazolo quando somministrato in concomitanza con acido valproico o litio; pertanto non è necessaria alcuna correzione della dose.

Potenziale influenza dell’aripiprazolo sull’effetto di altri medicinali

L’aripiprazolo, somministrato in dosi da 10 a 30 mg/giorno, non ha mostrato effetti sul metabolismo dei substrati del CYP2D6 (rapporto destrometorfano/3-metossimorfina), del CYP2C9 (warfarin), del CYP2C19 (omeprazolo) e del CYP3A4 (destrometorfano). Inoltre, l’aripiprazolo e il suo metabolita principale deidroaripiprazolo non alterano in vitro il metabolismo mediato dall’enzima CYP1A2. È quindi improbabile un effetto clinicamente significativo dell’aripiprazolo su medicinali metabolizzati da questi enzimi. Pertanto, l’aripiprazolo non determina interazioni clinicamente rilevanti mediate da questi enzimi. L’uso concomitante di aripiprazolo con acido valproico, litio o lamotrigina non determina cambiamenti clinicamente importanti nei livelli di acido valproico, litio o lamotrigina.

Sindrome serotoninergica

Nei pazienti in trattamento con aripiprazolo è stata osservata la sindrome serotoninergica. Tale sindrome può manifestarsi, in particolare, in caso di assunzione concomitante di medicinali serotoninergici, come inibitori del reuptake della serotonina / inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina, o di medicinali che aumentano la concentrazione di aripiprazolo (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Caratteristiche particolari di impiego

Nel trattamento con farmaci antipsicotici, il miglioramento clinico può manifestarsi dopo alcuni giorni o alcune settimane. Durante questo periodo è necessario un attento monitoraggio del paziente.

Predisposizione al suicidio

In alcuni casi, immediatamente dopo l'inizio o durante il cambio di neurolettici, compreso l'aripiprazolo, sono stati osservati comportamenti suicidari, tipici dei disturbi psichici, e alterazioni dell'umore. Nei pazienti con alto rischio di suicidio, l'uso di neurolettici richiede un'attenta supervisione medica.

Disturbi cardiovascolari

L'aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con patologie cardiovascolari (con anamnesi di infarto miocardico, cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca o disturbi della conduzione), patologie cerebrovascolari e condizioni che portano a ipotensione arteriosa (disidratazione, ipovolemia e terapia con farmaci antiipertensivi) o ipertensione arteriosa, inclusa la crisi ipertensiva o l'ipertensione maligna. Durante l'uso di farmaci antipsicotici sono stati riportati casi di tromboembolia venosa. Prima e durante il trattamento con farmaci antipsicotici, è necessario valutare i possibili fattori di rischio per la tromboembolia venosa e adottare adeguate misure preventive.

Prolungamento dell'intervallo QT

Negli studi clinici con aripiprazolo, l'incidenza di prolungamento dell'intervallo QT è risultata paragonabile a quella osservata con placebo. L'aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi familiare di prolungamento dell'intervallo QT.

Sindrome da discinesia tardiva

Raramente sono stati riportati sintomi di discinesia tardiva in pazienti che avevano assunto aripiprazolo per un periodo fino a un anno. In caso di comparsa di sintomi di discinesia tardiva in un paziente in trattamento con aripiprazolo, si dovrà considerare l'opportunità di ridurre il dosaggio o interrompere il trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tali sintomi possono temporaneamente peggiorare dopo la sospensione della terapia o addirittura manifestarsi dopo l'interruzione del farmaco.

Altri sintomi extrapiramidali

Negli studi clinici pediatrici con aripiprazolo sono stati osservati acatisia e parkinsonismo. In caso di comparsa di altri sintomi extrapiramidali, si dovrà considerare la possibilità di ridurre il dosaggio di aripiprazolo e procedere a un attento monitoraggio clinico del paziente.

Sindrome neurolettica maligna (SNM)

Durante il trattamento con farmaci antipsicotici, inclusi l'aripiprazolo, è stata descritta una sindrome potenzialmente letale nota come sindrome neurolettica maligna (SNM), che può avere esito fatale. Tale sindrome si manifesta con iperpiressia, rigidità muscolare, alterazioni dello stato mentale e instabilità del sistema nervoso autonomo (polso e pressione arteriosa irregolari, tachicardia, sudorazione eccessiva e aritmie cardiache). Inoltre, talvolta si osserva un aumento dell'attività della creatinfosfochinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Tuttavia, sono stati riportati anche aumenti del livello di creatinfosfochinasi e rabdomiolisi non necessariamente associati alla SNM. In caso di comparsa di sintomi di SNM o di febbre inspiegata senza altri segni clinici di SNM, tutti i farmaci antipsicotici, inclusi l'aripiprazolo, devono essere sospesi.

Crisi epilettiche

Sono stati osservati rari casi di crisi epilettiche durante il trattamento con aripiprazolo. Pertanto, l'aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di epilessia o condizioni associate a crisi epilettiche (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Pazienti anziani con psicosi associata a demenza

Incremento della mortalità

In tre studi controllati con placebo (n = 938) con aripiprazolo in pazienti anziani con psicosi associata alla malattia di Alzheimer (età media di 82 anni, range 56-99 anni), è stato osservato un aumento del rischio di mortalità. Il tasso di mortalità con aripiprazolo è stato del 3,5% rispetto all'1,7% con placebo. Sebbene le cause della morte fossero diverse, nella maggior parte dei casi si trattava di patologie cardiovascolari (ad esempio insufficienza cardiaca, morte cardiaca improvvisa) o infezioni (ad esempio polmonite) (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Reazioni avverse cerebrovascolari

Sono state riportate reazioni avverse cerebrovascolari (ad esempio ictus, attacco ischemico transitorio), anche con esito fatale (età media 84 anni, range 78-88 anni). Nel complesso, il 1,3% dei pazienti trattati con aripiprazolo ha manifestato reazioni avverse cerebrovascolari rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo. Tale differenza non è statisticamente significativa. Inoltre, negli studi con dosaggio fisso è stato osservato un legame tra l'assunzione di aripiprazolo e l'insorgenza di reazioni avverse cerebrovascolari.

L'aripiprazolo non è indicato per il trattamento della psicosi associata a demenza.

Iperglicemia e diabete mellito

Iperglicemia, in alcuni casi grave e associata a chetoacidosi, che può portare a coma iperosmolare e persino a esito fatale, è stata osservata in pazienti in trattamento con neurolettici atipici, inclusi l'aripiprazolo. I fattori di rischio che possono favorire lo sviluppo di complicanze gravi includono obesità e anamnesi familiare di diabete mellito. Negli studi clinici, l'uso di aripiprazolo non ha mostrato differenze significative nell'incidenza di reazioni avverse legate all'iperglicemia (incluso il diabete mellito) o negli esiti di laboratorio anomali della glicemia rispetto al placebo. Non sono disponibili stime precise del rischio di reazioni avverse legate all'iperglicemia nei pazienti trattati con aripiprazolo e altri antipsicotici atipici per un confronto diretto. È necessario un attento monitoraggio dei pazienti in trattamento con qualsiasi neurolettico, inclusi l'aripiprazolo, osservando sintomi di iperglicemia (polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza), e un controllo regolare del livello di glucosio nei pazienti con diabete mellito o con fattori di rischio per lo sviluppo di diabete (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Ipersensibilità

Durante l'uso di aripiprazolo possono verificarsi reazioni di ipersensibilità caratterizzate da sintomi allergici (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Aumento di peso

Nei pazienti con schizofrenia o episodi maniacali del disturbo bipolare si osserva spesso un aumento di peso dovuto a patologie concomitanti, all'uso di altri neurolettici che causano aumento di peso, a stili di vita non salutari, che possono portare a gravi complicanze. È stato riportato aumento di peso nel periodo post-marketing in pazienti in trattamento con aripiprazolo. In questi pazienti erano presenti significativi fattori di rischio, come anamnesi di diabete mellito, patologie tiroidee o adenoma ipofisario.

Negli studi clinici non è stato dimostrato che l'aripiprazolo causi un aumento clinicamente significativo di peso negli adulti (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Tuttavia, nei bambini con mania bipolare è stata osservata una correlazione tra l'uso di aripiprazolo e aumento di peso dopo 4 settimane di trattamento. È necessario monitorare l'aumento di peso nei bambini con mania bipolare. Se l'aumento di peso è clinicamente significativo, si dovrà considerare la possibilità di ridurre il dosaggio (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Disfagia

Durante l'uso di neurolettici, inclusi l'aripiprazolo, possono verificarsi disturbi della motilità esofagea e aspirazione. L'aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con rischio aumentato di polmonite da aspirazione.

Gioco d'azzardo patologico e altri disturbi del controllo degli impulsi

In pazienti trattati con aripiprazolo sono stati riportati casi di gioco d'azzardo patologico e incapacità di controllare tale comportamento. Sono stati inoltre riportati ipersessualità, impulso incontrollabile all'acquisto, alimentazione compulsiva o ingestione incontrollata di cibo e altri disturbi del comportamento impulsivo e compulsivo. È importante che pazienti e caregiver informino il medico della comparsa di tali disturbi durante il trattamento con aripiprazolo. I sintomi di alterazione del controllo degli impulsi possono essere correlati alla patologia di base, ma talvolta si è osservata la scomparsa del comportamento patologico dopo la riduzione del dosaggio o l'interruzione del trattamento. I disturbi del controllo degli impulsi possono causare danni al paziente e ad altre persone se non vengono riconosciuti. In caso di comparsa di tali disturbi durante l'assunzione di aripiprazolo, si dovrà considerare la possibilità di ridurre il dosaggio o interrompere il trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Pazienti con comorbilità da disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD)

Nonostante l'elevata frequenza di ADHD nei disturbi bipolari di tipo I, i dati sulla sicurezza dell'uso concomitante di aripiprazolo e stimolanti sono limitati; pertanto, il medicinale Frame® deve essere usato con cautela.

Frequenza di cadute

L'aripiprazolo può causare sonnolenza, ipotensione ortostatica, instabilità motoria e sensoriale, che possono portare a cadute. Si dovrà prestare cautela nel trattamento di pazienti a rischio aumentato e si dovrà iniziare il trattamento con dosi iniziali più basse (ad esempio nei pazienti anziani o debilitati, vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Fruttosio

La soluzione orale contiene fruttosio. Il fruttosio può danneggiare i denti. Questo medicinale non deve essere assunto da pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio (IEF).

Saccarosio

La soluzione orale contiene saccarosio. Il saccarosio può essere dannoso per i denti. Questo medicinale non deve essere assunto da pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o deficit di saccarasi-isomaltasi.

Metil paraidrossibenzoato

La soluzione orale contiene metil paraidrossibenzoato. Può causare reazioni allergiche (possibilmente ritardate).

Sodio

La soluzione orale contiene sodio. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, pertanto è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati sull'uso di aripiprazolo in donne in gravidanza. Sono state riportate anomalie congenite, ma non è stato valutato un rapporto di causalità. I dati disponibili sugli studi sugli animali non permettono di escludere un possibile effetto embriofetotossico. Le pazienti in trattamento con aripiprazolo devono consultare il medico in caso di gravidanza o pianificazione di una gravidanza. A causa della mancanza di dati sulla sicurezza durante la gravidanza, il medicinale può essere prescritto solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto. L'uso di neurolettici, inclusi l'aripiprazolo, durante il III trimestre di gravidanza comporta un rischio di reazioni avverse nei neonati, inclusi disturbi extrapiramidali e/o sindrome da astinenza di diversa gravità e durata. Sono stati riportati agitazione, ipertonia o ipotonia, tremore, sonnolenza, distress respiratorio o disturbi nell'allattamento. Pertanto, i neonati devono essere attentamente monitorati.

Allattamento

L'aripiprazolo passa nel latte materno. Si dovrà prendere una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento o alla sospensione/continuazione della terapia con aripiprazolo, considerando i benefici dell'allattamento al seno per il bambino e i vantaggi della terapia per la madre.

Fertilità

Secondo i dati degli studi di tossicità riproduttiva, l'aripiprazolo non influenza la fertilità.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari

L'aripiprazolo ha un effetto moderato o lieve sulla capacità di guidare veicoli a motore a causa di effetti indesiderati sul sistema nervoso e sugli organi della vista, come sedazione, sonnolenza, perdita di coscienza, visione offuscata e diplopia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e posologia di somministrazione

Adulti

Schizofrenia. La dose raccomandata iniziale del medicinale è di 10 o 15 mg una volta al giorno (cioè 10 ml o 15 ml di soluzione/giorno), indipendentemente dall’assunzione di cibo. La dose di mantenimento è di 15 mg al giorno. La dose efficace del medicinale varia da 10 a 30 mg al giorno (cioè da 10 ml a 30 ml di soluzione/giorno). Non è stata dimostrata un’efficacia superiore del farmaco con dosi superiori a 15 mg, anche se alcuni pazienti potrebbero necessitare di dosi più elevate. La dose massima giornaliera non deve superare i 30 mg.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I. La dose raccomandata iniziale è di 15 mg una volta al giorno, indipendentemente dall’assunzione di cibo, sia in monoterapia che in terapia combinata. Alcuni pazienti potrebbero necessitare di una dose più elevata. La dose massima giornaliera non deve superare i 30 mg.

Prevenzione di episodi maniacali ricorrenti nel disturbo bipolare di tipo I. Per la prevenzione delle ricadute negli episodi maniacali nei pazienti precedentemente trattati con aripiprazolo in monoterapia o in terapia combinata, il trattamento deve proseguire alle stesse dosi.

La necessità di aggiustare o ridurre la dose giornaliera deve essere valutata dal medico sulla base delle condizioni cliniche del paziente.

Bambini

Schizofrenia nei bambini di età pari o superiore a 15 anni. La dose raccomandata del medicinale Frame® è di 10 mg una volta al giorno, indipendentemente dall’assunzione di cibo. Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 2 mg (utilizzando la soluzione orale di aripiprazolo 1 mg/ml) per 2 giorni, seguita da un’escalation a 5 mg per altri 2 giorni, fino al raggiungimento della dose giornaliera raccomandata di 10 mg. Se necessario, ulteriori aumenti della dose devono essere effettuati a passi di 5 mg, senza superare la dose massima giornaliera di 30 mg (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Il medicinale Frame® è efficace in un intervallo di dosi da 10 a 30 mg/giorno. Non è stata dimostrata un’efficacia superiore con dosi superiori a 10 mg al giorno, anche se singoli pazienti potrebbero trarre beneficio da dosi più elevate.

Il medicinale Frame® non è raccomandato per pazienti con schizofrenia di età inferiore a 15 anni a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Reazioni avverse»).

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I nei bambini di età pari o superiore a 13 anni. La dose raccomandata del medicinale Frame® è di 10 mg una volta al giorno, indipendentemente dall’assunzione di cibo. Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 2 mg (utilizzando la soluzione orale di aripiprazolo 1 mg/ml) per 2 giorni, seguita da un’escalation a 5 mg per altri 2 giorni, fino al raggiungimento della dose giornaliera raccomandata di 10 mg. La durata del trattamento deve essere la minima necessaria per il controllo dei sintomi e non deve superare le 12 settimane. Non è stata dimostrata un’efficacia superiore con dosi superiori a 10 mg al giorno, mentre con una dose giornaliera di 30 mg si è osservato un aumento significativo della frequenza di reazioni avverse gravi, in particolare sintomi extrapiramidali, sonnolenza, affaticamento e aumento di peso (vedi sezione «Reazioni avverse»). Pertanto, dosi superiori a 10 mg/giorno devono essere utilizzate solo in casi eccezionali e con un accurato monitoraggio clinico (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche», «Precauzioni per l’uso» e «Reazioni avverse»). I pazienti più giovani presentano un rischio aumentato di reazioni avverse associate all’uso di aripiprazolo. Per questo motivo, il medicinale Frame® non è raccomandato per pazienti di età inferiore a 13 anni (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Reazioni avverse»).

Irritabilità associata al disturbo autistico. La sicurezza e l’efficacia dell’aripiprazolo nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono ancora state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nella sezione «Proprietà farmacologiche», ma non possono essere fornite raccomandazioni terapeutiche.

Tic associati al sindrome di Tourette. La sicurezza e l’efficacia dell’aripiprazolo nei bambini di età compresa tra 6 e 18 anni non sono ancora state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nella sezione «Proprietà farmacologiche», ma non possono essere fornite raccomandazioni terapeutiche.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non è necessario un aggiustamento della dose. I dati disponibili non sono sufficienti per fornire raccomandazioni ai pazienti con compromissione epatica grave. In questi pazienti la dose deve essere titolata con grande cautela. La dose massima giornaliera di 30 mg deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con compromissione epatica grave.

Pazienti con compromissione renale

Non è necessario un aggiustamento della dose.

Pazienti anziani

La sicurezza e l’efficacia dell’aripiprazolo nel trattamento della schizofrenia e del disturbo bipolare di tipo I nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non sono state studiate. A causa della maggiore sensibilità di questo gruppo di pazienti, si deve considerare la possibilità di utilizzare una dose iniziale più bassa, se richiesto da fattori clinici (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Sesso

I pazienti di sesso femminile non richiedono un aggiustamento della dose rispetto ai pazienti di sesso maschile (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Fumatori

Considerato il percorso metabolico dell’aripiprazolo, non è necessario un aggiustamento della dose nei fumatori.

Aggiustamento della dose in caso di terapia concomitante

Quando aripiprazolo viene somministrato concomitantemente a potenti inibitori del CYP3A4 o del CYP2D6, la dose di quest’ultimo deve essere ridotta. Quando gli inibitori del CYP3A4 o del CYP2D6 vengono sospesi dalla terapia combinata, la dose di aripiprazolo deve essere aumentata.

Quando aripiprazolo viene somministrato concomitantemente a un potente induttore del CYP3A4, la dose del farmaco deve essere aumentata. Quando l’induttore del CYP3A4 viene sospeso dalla terapia combinata, la dose di aripiprazolo deve essere ridotta alla dose raccomandata.

Bambini

Il medicinale Frame® è indicato per il trattamento della schizofrenia nei bambini di età pari o superiore a 15 anni e per il trattamento di episodi maniacali moderati e gravi nel disturbo bipolare di tipo I nei bambini di età pari o superiore a 13 anni per un periodo di 12 settimane (vedi sezione «Modalità e posologia di somministrazione»). Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 2 mg (utilizzando la soluzione orale di aripiprazolo 1 mg/ml).

Sovradosaggio

Sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto di aripiprazolo negli adulti a seguito di assunzione accidentale o intenzionale fino a 1260 mg, senza esito letale. I sintomi clinicamente rilevanti hanno incluso letargia, aumento della pressione arteriosa, sonnolenza, tachicardia, nausea, vomito e diarrea. Inoltre, sono stati descritti casi di sovradosaggio di aripiprazolo in bambini (assunzione fino a 195 mg), senza esito letale. I sintomi potenzialmente pericolosi del sovradosaggio comprendono sonnolenza, perdita transitoria di coscienza e sintomi extrapiramidali.

Trattamento. In caso di sovradosaggio è necessaria una terapia di supporto, assicurando un’adeguata pervietà delle vie aeree, ossigenoterapia, ventilazione artificiale e trattamento sintomatico. È necessario avviare immediatamente il monitoraggio cardiaco con registrazione dell’ECG per rilevare eventuali aritmie. Dopo un sovradosaggio confermato o sospettato, è necessario un rigoroso monitoraggio medico fino alla scomparsa di tutti i sintomi.

Il carbone attivo (50 g), somministrato un’ora dopo l’assunzione di aripiprazolo, riduce l’AUC e il livello massimo plasmatico (Cmax) di aripiprazolo rispettivamente del 51% e del 41%, indicando una possibile efficacia del carbone attivo nel trattamento del sovradosaggio.

Sebbene non vi siano dati certi sull’uso dell’emodialisi nel sovradosaggio da aripiprazolo, un effetto benefico di questo metodo è improbabile poiché l’aripiprazolo è fortemente legato alle proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comuni riportati negli studi controllati con placebo sono stati acatisia e nausea, verificatisi in oltre il 3 % dei pazienti trattati con aripiprazolo per via orale.

Elenco degli effetti indesiderati

Tutti gli effetti indesiderati sono elencati per sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Entro ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

La frequenza degli effetti indesiderati registrati nel periodo post-marketing non può essere stimata poiché derivano da segnalazioni spontanee e pertanto è classificata come non nota.

Descrizione delle singole reazioni avverse

Adulti

Sintomi extrapiramidali (EPS)

Schizofrenia: in uno studio controllato di 52 settimane, nei pazienti trattati con aripiprazolo la frequenza di insorgenza di EPS, inclusi parkinsonismo, akatizia, distonia e discinesia, era più bassa (25,8%) rispetto ai pazienti trattati con aloperidolo (57,3%). In uno studio prolungato di 26 settimane controllato con placebo, la frequenza di EPS era del 19% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 13,1% nei pazienti trattati con placebo. In un altro studio controllato di 26 settimane, la frequenza di EPS era del 14,8% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 15,1% nei pazienti trattati con olanzapina.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I. In uno studio controllato di 12 settimane, la frequenza di EPS era del 23,5% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 53,3% nei pazienti trattati con aloperidolo. In un altro studio di 12 settimane, la frequenza di insorgenza di EPS era del 26,6% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 17,6% nei pazienti trattati con litio. Nella fase prolungata di 26 settimane di uno studio controllato con placebo, la frequenza di EPS era del 18,2% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 15,7% nei pazienti trattati con placebo.

Akathisia

Negli studi controllati con placebo, la frequenza di akathisia nei pazienti con disturbo bipolare era del 12,1% con aripiprazolo e del 3,2% nel gruppo placebo. Nei pazienti affetti da schizofrenia, la frequenza di akathisia era del 6,2% con aripiprazolo e del 3,0% nel gruppo placebo.

Distonia

Effetto di classe: nei pazienti suscettibili, nei primi giorni di trattamento possono manifestarsi sintomi di distonia, contrazioni muscolari anomale e prolungate. I sintomi di distonia includono spasmo muscolare del collo, talvolta con progressione verso il serramento della gola, difficoltà di deglutizione, difficoltà respiratorie e/o protrusione della lingua. Sebbene questi sintomi possano manifestarsi anche a basse dosi, si verificano più frequentemente e in modo più marcato con alte dosi di antipsicotici di prima generazione. Il rischio aumentato di distonia acuta è osservato negli uomini e nei pazienti più giovani.

Prolattina

Negli studi clinici condotti per le indicazioni approvate e nel periodo post-commercializzazione, sono stati osservati sia aumenti che diminuzioni dei livelli sierici di prolattina rispetto ai livelli basali.

Parametri di laboratorio

La proporzione di pazienti con variazioni clinicamente significative dei parametri ematici standard e lipidici non differiva in modo significativo tra il gruppo aripiprazolo e il gruppo placebo. Un aumento della creatinfosfocinasi (per lo più transitorio e asintomatico) è stato osservato nel 3,5% dei pazienti trattati con aripiprazolo e nel 2,0% nel gruppo placebo.

Bambini

Schizofrenia nei bambini di età pari o superiore a 15 anni

In uno studio clinico controllato con placebo di breve durata, che ha coinvolto 302 bambini (di età compresa tra 13 e 17 anni) con schizofrenia, la frequenza e il tipo di reazioni avverse erano simili a quelli osservati negli adulti, ad eccezione delle seguenti reazioni, osservate più frequentemente nei bambini trattati con aripiprazolo rispetto agli adulti (più frequenti rispetto al placebo).

Sono state riportate molto comunemente sonnolenza/sedazione e disturbi extrapiramidali (≥ 1/10), nonché secchezza della bocca, aumento dell'appetito e ipotensione ortostatica (≥ 1/100, < 1/10). Il profilo di sicurezza del medicinale, determinato in uno studio aperto di 26 settimane, era simile a quello osservato nello studio controllato con placebo di breve durata.

Il profilo di sicurezza determinato in uno studio clinico prolungato in doppio cieco controllato con placebo era anch'esso analogo, ad eccezione delle seguenti reazioni avverse osservate comunemente e più frequentemente nei bambini rispetto al gruppo placebo: perdita di peso, aumento dei livelli ematici di insulina, aritmia e leucopenia (≥ 1/100, < 1/10).

Nel gruppo combinato di bambini con schizofrenia di età compresa tra 13 e 17 anni, con una durata di trattamento con aripiprazolo fino a 2 anni, la frequenza di riduzione dei livelli di prolattina nelle ragazze (< 3 ng/ml) e nei ragazzi (< 2 ng/ml) era rispettivamente del 29,5% e del 48,3%. Nei bambini con schizofrenia di età compresa tra 13 e 17 anni, trattati con dosi di aripiprazolo da 5 a 30 mg per un periodo fino a 72 mesi, la frequenza di riduzione dei livelli di prolattina nelle ragazze (< 3 ng/ml) e nei ragazzi (< 2 ng/ml) era rispettivamente del 25,6% e del 45,0%.

In due studi clinici che hanno coinvolto bambini (di età compresa tra 13 e 17 anni) con schizofrenia e disturbo bipolare trattati con aripiprazolo, la frequenza di riduzione dei livelli di prolattina nelle ragazze (< 3 ng/ml) e nei ragazzi (< 2 ng/ml) era rispettivamente del 37,0% e del 59,4%.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I nei bambini di età pari o superiore a 13 anni

La frequenza e il tipo di reazioni avverse nei bambini con disturbo bipolare erano simili a quelli osservati negli adulti, ad eccezione delle seguenti reazioni: molto comuni (≥ 1/10) — sonnolenza (23,0%), disturbi extrapiramidali (18,4%), akathisia (16,0%) e affaticamento (11,8%); comuni (≥ 1/100, < 1/10) — dolore addominale superiore, palpitazioni, aumento di peso, aumento dell'appetito, scatti muscolari e discinesia.

Reazioni avverse che potrebbero essere dose-dipendenti: disturbi extrapiramidali (frequenza di insorgenza con aripiprazolo 10 mg — 9,1%, 30 mg — 28,8%, con placebo — 1,7%); akathisia (frequenza di insorgenza con aripiprazolo 10 mg — 12,1%, 30 mg — 20,3%, con placebo — 1,7%).

Il valore medio di variazione del peso corporeo nei bambini con disturbo bipolare di tipo I al 12° e al 30° settimana di trattamento con aripiprazolo è stato di 2,4 kg e 5,8 kg, rispettivamente, mentre nel gruppo placebo è stato di 0,2 kg e 2,3 kg.

Nella popolazione pediatrica, sonnolenza e affaticamento sono stati osservati più frequentemente nei pazienti con disturbo bipolare rispetto a quelli con schizofrenia.

Nei pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni con disturbo bipolare, con una durata di trattamento fino a 30 settimane, la frequenza di riduzione dei livelli di prolattina nelle ragazze (< 3 ng/ml) e nei ragazzi (< 2 ng/ml) era rispettivamente del 28,0% e del 53,3%.

Propensione patologica al gioco d'azzardo e altri disturbi del controllo degli impulsi

I pazienti che assumono aripiprazolo possono manifestare una propensione patologica al gioco d'azzardo, ipersessualità, impulso compulsivo all'acquisto e alimentazione compulsiva (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Scadenza. 2 anni.

Scadenza dopo l'apertura del flacone: 6 mesi.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità

La soluzione orale non deve essere diluita con altri liquidi né mescolata con qualsiasi alimento prima dell'assunzione.

Confezionamento. 100 ml in flaconi di vetro di colore bruno. 1 flacone con siringa dosatrice in confezione.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. S.A. «Farmak».

Indirizzo del produttore e sede dell'attività

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirylivska, 74.