Freym®

ULOTKA dla lekarstwa FREYM® (FREYM)

Skład:

substancja czynna: aripiprazolum;

1 ml roztworu doustnego zawiera aripiprazolum 1 mg;

substancje pomocnicze: sacharoza, fruktoza, glikol propylenowy, kwas mlekowy, metyloparaben (E 218), edetatu disodium, sodu wodorotlenek, aromat „Soczysty pomarańczowy”, woda oczyszczona.

Postać farmaceutyczna. Roztwór doustny.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny lub lekko żółty roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Inne neuroleptyki.

Kod ATC N05A X12.

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Działanie terapeutyczne aripiprazolu w schizofrenii i zaburzeniu dwubiegunowym typu I wynika z połączenia częściowej aktywności agonistycznej wobec receptorów D2-dopaminowych i 5-HT1a-serotonergicznych oraz aktywności antagonistycznej wobec receptorów 5-HT2a-serotonergicznych.

Aripiprazol wykazuje wysoką powinność in vitro do receptorów D2- i D3-dopaminowych, receptorów 5-HT1a- i 5-HT2a-serotonergicznych oraz umiarkowaną powinność do receptorów D4-dopaminowych, receptorów 5-HT2c- i 5-HT7-serotonergicznych, receptorów α1-adrenergicznych i receptorów H1-histaminowych. Aripiprazol charakteryzuje się również umiarkowaną powinnością do miejsc ponownego wychwytu serotoniny oraz brakiem powinności do receptorów muskarynowych. W badaniach na zwierzętach aripiprazol wykazywał działanie antagonistyczne wobec nadmiernego pobudzenia układu dopaminergicznego oraz działanie agonistyczne wobec niedoborowego pobudzenia układu dopaminergicznego. Współdziałanie nie tylko z receptorami dopaminowymi i serotonergicznymi może tłumaczyć niektóre efekty kliniczne aripiprazolu.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Dorośli

Schizofrenia

W trzech krótkoterminowych (od 4 do 6 tygodni) badaniach kontrolowanych placebo, w których wzięło udział 1228 dorosłych pacjentów z objawami schizofrenii (pozytywnymi lub negatywnymi), aripiprazol był skojarzony ze statystycznie istotnym poprawieniem objawów psychicznych w porównaniu do placebo.

Aripiprazol jest skuteczny w utrzymaniu poprawy klinicznej przy kontynuowaniu leczenia u dorosłych pacjentów, którzy wykazali początkową odpowiedź na leczenie. W badaniu kontrolowanym haloperidolem, odsetek pacjentów odpowiadających na lek w ciągu 52 tygodni był podobny w obu grupach (aripiprazol 77 %, haloperidol 73 %). Ogólnie, końcowy odsetek był istotnie wyższy u pacjentów leczonych aripiprazolem (43 %) niż u pacjentów leczonych haloperidolem (30 %). Rzeczywiste wyniki skali, używane jako wtórne punkty końcowe, w tym Skala Oceny Objawów Psychotycznych (PANSS) i Skala Oceny Depresji Montgomery’ego–Åsberga (MADRS), wykazały istotną poprawę przy stosowaniu aripiprazolu w porównaniu do haloperidolu.

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, w którym wzięli udział stabilni dorośli pacjenci z przewlekłą schizofrenią, aripiprazol istotnie zmniejszył częstość nawrotów: 34 % w grupie aripiprazolu i 57 % w grupie placebo.

Zwiększenie masy ciała

W badaniach klinicznych nie wykazano, że aripiprazol powoduje klinicznie istotne zwiększenie masy ciała. W 26-tygodniowym, podwójnie ślepych, wielonarodowym badaniu schizofrenii kontrolowanym olanzapinem, w którym wzięło udział 314 dorosłych pacjentów, głównym punktem końcowym była zmiana masy ciała. Istotnie mniejszy odsetek pacjentów miał co najmniej 7 % zwiększenie masy ciała w porównaniu do wartości wyjściowej (czyli zwiększenie o co najmniej 5,6 kg przy średniej masie wyjściowej ~80,5 kg) przy stosowaniu aripiprazolu (n = 18 lub 13 % pacjentów podlegających ocenie) w porównaniu do olanzapinu (n = 45 lub 33 % pacjentów podlegających ocenie).

Parametry lipidowe

W analizie łącznej parametrów lipidowych z kontrolowanych placebo badań klinicznych u dorosłych nie wykazano, że aripiprazol powoduje klinicznie istotne zmiany stężenia cholesterolu całkowitego, trójglicerydów, lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) i lipoprotein o niskiej gęstości (LDL).

Prolaktyna

Poziom prolaktyny oceniano w badaniach wszystkich dawek aripiprazolu (n = 28242). Częstość hiperprolaktynemii lub wzrostu stężenia prolaktyny w surowicy krwi u pacjentów leczonych aripiprazolem (0,3 %) była podobna do częstości w grupie placebo (0,2 %). U pacjentów leczonych aripiprazolem średni czas do wystąpienia tych zmian wynosił 42 dni, a średnia długość trwania – 34 dni.

Częstość hipoprolaktynemii lub obniżenia stężenia prolaktyny w surowicy krwi u pacjentów leczonych aripiprazolem wynosiła 0,4 % w porównaniu do 0,02 % u pacjentów leczonych placebo. U pacjentów leczonych aripiprazolem mediana czasu do wystąpienia tych zmian wynosiła 30 dni, a średnia długość trwania – 194 dni.

Epizody maniakalne w zaburzeniu dwubiegunowym typu I

W dwóch 3-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo z monoterapią o dawkach zmieniających się indywidualnie, w których wzięli udział pacjenci z epizodem maniakalnym lub mieszanym zaburzenia dwubiegunowego typu I, aripiprazol wykazał większą skuteczność niż placebo w zmniejszaniu objawów maniakalnych w ciągu 3 tygodni. Badania te obejmowały pacjentów z objawami psychicznymi lub bez nich, z szybkim cyklem lub bez.

W jednym 3-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z monoterapią o ustalonych dawkach, w którym wzięli udział pacjenci z epizodem maniakalnym lub mieszanym zaburzenia dwubiegunowego typu I, aripiprazol nie wykazał lepszej skuteczności niż placebo.

W dwóch 12-tygodniowych badaniach monoterapii kontrolowanych placebo i aktywnie, u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym zaburzenia dwubiegunowego typu I, z objawami psychicznymi lub bez nich, aripiprazol wykazał lepszą skuteczność niż placebo w 3. tygodniu oraz utrzymanie efektu porównywalnego z litą lub haloperidolem w 12. tygodniu. Ponadto odsetek pacjentów z remisją objawową manii po 12 tygodniach przy stosowaniu aripiprazolu był porównywalny z odsetkiem przy stosowaniu litu lub haloperidolu.

W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, w którym wzięli udział pacjenci z epizodem maniakalnym lub mieszanym zaburzenia dwubiegunowego typu I, z objawami psychicznymi lub bez nich, którzy częściowo nie odpowiadali na monoterapię litem lub walproatem przez 2 tygodnie przy terapeutycznych stężeniach w surowicy, stosowanie aripiprazolu jako terapii uzupełniającej prowadziło do lepszej skuteczności w zmniejszaniu objawów maniakalnych w porównaniu do monoterapii litem lub walproatem.

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z dalszym 74-tygodniowym przedłużeniem u pacjentów maniakalnych, którzy osiągnęli remisję na aripiprazolu w fazie stabilizacji przed randomizacją, aripiprazol wykazał przewagę nad placebo w zapobieganiu nawrotom zaburzenia dwubiegunowego, głównie w zapobieganiu nawrotom manii, ale nie wykazał przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji.

W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z aktualnym epizodem maniakalnym lub mieszanym zaburzenia dwubiegunowego typu I, którzy osiągnęli trwałą remisję (Skala Younga do Oceny Manii [YMRS] i MADRS z ogólnymi wynikami ≤ 12) na aripiprazolu (10–30 mg/dobę), dodatkowy aripiprazol wykazał przewagę nad placebo ze zmniejszeniem ryzyka nawrotu zaburzenia dwubiegunowego o 46 % (stosunek ryzyka (RR) 0,54) oraz zmniejszeniem ryzyka nawrotu manii o 65 % (RR = 0,35), ale nie wykazał przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji. Dodatkowy aripiprazol wykazał przewagę nad placebo w drugorzędnych wynikach według Skali Ogólnego Wrażenia Klinicznego – wersja dwubiegunowa (Clinical Global Impression — Bipolar version) [CGI-BP]) i Ciężkości Choroby (SOI; mania). W tym badaniu pacjentom przepisywano otwartą monoterapię litem lub walproatem, aby określić częściową brak odpowiedzi. Pacjenci byli stabilizowani przez co najmniej 12 kolejnych tygodni przy użyciu kombinacji aripiprazolu i tego samego stabilizatora nastroju. Następnie stabilizowanych pacjentów losowano do kontynuowania przyjmowania stabilizatora nastroju i podwójnie ślepego aripiprazolu lub placebo. W fazie randomizacyjnej oceniono cztery podgrupy stabilizatorów nastroju: aripiprazol + lit; aripiprazol + walproat; placebo + lit; placebo + walproat. Częstość nawrotów dowolnego epizodu nastroju według Kaplana–Meiera w grupie leczenia uzupełniającego wyniosła 16 % przy stosowaniu aripiprazolu + lit oraz 18 % przy stosowaniu aripiprazolu + walproat w porównaniu do 45 % w grupie placebo + lit oraz 19 % w grupie placebo + walproat.

Dzieci

Schizofrenia u dzieci

W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, w którym wzięło udział 302 pacjentów z schizofrenią (w wieku od 13 do 17 lat) z objawami pozytywnymi lub negatywnymi, aripiprazol był skojarzony ze statystycznie istotnym poprawieniem objawów psychicznych w porównaniu do placebo. W podanalizie pacjentów w wieku od 15 do 17 lat, stanowiących 74 % ogólnej populacji zarejestrowanej, obserwowano utrzymanie efektu w 26-tygodniowym otwartym przedłużeniu badania.

W 60–89-tygodniowym randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo u dzieci (n = 146; wiek od 13 do 17 lat) z schizofrenią zaobserwowano statystycznie istotną różnicę w częstości nawrotów objawów psychicznych między grupami aripiprazolu (19,39 %) i placebo (37,50 %). Punktowa ocena RR wyniosła 0,461 (95 % przedział ufności (PU) od 0,242 do 0,879) w pełnej populacji. W analizie podgrupy punktowa ocena częstości nawrotów (RR) wyniosła 0,495 dla pacjentów w wieku od 13 do 14 lat w porównaniu do 0,454 dla pacjentów w wieku od 15 do 17 lat. Jednak ocena RR dla młodszej grupy (w wieku od 13 do 14 lat) była nieprecyzyjna, co odzwierciedlało mniejszą liczbę badanych w tej grupie (aripiprazol: n = 29; placebo: n = 12), a PU dla tej grupy (od 0,151 do 1,628) nie pozwalał na wyciągnięcie wniosków o istnieniu efektu leczenia. W przeciwieństwie do tego, 95 % PU dla RR w starszej podgrupie (aripiprazol: n = 69; placebo: n = 36) wynosił od 0,242 do 0,879, co pozwalało na wnioskowanie o efekcie leczenia u pacjentów starszego wieku.

Epizody maniakalne w zaburzeniu dwubiegunowym typu I u dzieci

Aripiprazol badano w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, w którym wzięło udział 296 dzieci (w wieku od 10 do 17 lat), spełniających kryteria DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) dla zaburzenia dwubiegunowego typu I z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi z objawami psychicznymi lub bez nich i z wynikiem YMRS ≥ 20 na poziomie wyjściowym. Wśród pacjentów włączonych do analizy pierwotnej skuteczności, 139 pacjentów miało współistniejącą diagnozę zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD).

Aripiprazol przewyższał placebo pod względem ogólnego wyniku Y-MRS w porównaniu do poziomu wyjściowego w 4. tygodniu i w 12. tygodniu. W analizie retrospektywnej poprawa w porównaniu do placebo była bardziej wyraźna u pacjentów z współistniejącą patologią ADHD w porównaniu do grupy bez ADHD, gdzie nie stwierdzono różnic w porównaniu do placebo. Zapobieganie nawrotom nie zostało potwierdzone.

Najczęstsze reakcje niepożądane występujące podczas leczenia u pacjentów przyjmujących 30 mg to zaburzenia pozapiramidowe (28,3 %), senność (27,3 %), ból głowy (23,2 %) i nudności (14,1 %). Średnie zwiększenie masy ciała w ciągu 30-tygodniowego okresu leczenia wyniosło 2,9 kg w porównaniu do 0,98 kg u pacjentów przyjmujących placebo.

Złośliwość związana z zaburzeniem autystycznym u dzieci

Działanie aripiprazolu badano u pacjentów w wieku od 6 do 17 lat w dwóch 8-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo [jedno o dawce zmieniającej się indywidualnie (2–15 mg/dobę) i jedno o ustalonej dawce (5 mg/dobę, 10 mg/dobę lub 15 mg/dobę)] oraz w jednym otwartym 52-tygodniowym badaniu. W tych badaniach dawkowanie rozpoczynano od 2 mg/dobę, zwiększając do 5 mg/dobę po tygodniu i zwiększając o 5 mg/dobę tygodniowo do dawki docelowej. Ponad 75 % pacjentów miało poniżej 13 roku życia. Aripiprazol wykazał statystycznie lepszą skuteczność niż placebo w podskali drażliwości Kwestionariusza Zachowania Aberracyjnego. Jednak znaczenie kliniczne tego wniosku nie zostało ustalone. Profil bezpieczeństwa obejmował zwiększenie masy ciała i zmiany stężenia prolaktyny. Długość długoterminowego badania bezpieczeństwa była ograniczona do 52 tygodni. W badaniach o dużych liczbach pacjentów częstość niskiego stężenia prolaktyny w surowicy krwi u kobiet (< 3 ng/ml) i mężczyzn (< 2 ng/ml) przyjmujących aripiprazol wyniosła odpowiednio 27/46 (58,7 %) i 258/298 (86,6 %). W badaniach kontrolowanych placebo średnie zwiększenie masy ciała wyniosło 0,4 kg w grupie placebo i 1,6 kg w grupie przyjmującej aripiprazol.

Aripiprazol badano również w długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo. Po 13–26 tygodniach stabilizacji na aripiprazolu (2–15 mg/dobę) pacjenci z ustaloną odpowiedzią pozostawali na aripiprazolu lub przechodzili na placebo na kolejne 16 tygodni. Częstość nawrotów według Kaplana–Meiera w 16. tygodniu wyniosła 35 % przy stosowaniu aripiprazolu i 52 % w grupie placebo; współczynnik ryzyka nawrotu w ciągu 16 tygodni (aripiprazol/placebo) wyniósł 0,57 (różnica statystycznie nieistotna). Średnie zwiększenie masy ciała w fazie stabilizacji (do 26 tygodni) na aripiprazolu wyniosło 3,2 kg, a dalsze średnie zwiększenie o 2,2 kg w grupie aripiprazolu w porównaniu do 0,6 kg w grupie placebo obserwowano w drugiej fazie (16 tygodni) badania. Objawy pozapiramidowe występowały głównie w fazie stabilizacji u 17 % pacjentów, przy czym drżenie wyniosło 6,5 %.

Zespół Tourette’a u dzieci

Skuteczność aripiprazolu badano u dzieci z zespołem Tourette’a (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) w randomizowanym, podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo 8-tygodniowym badaniu z zastosowaniem ustalonej dawki opartej na masie ciała w zakresie dawek od 5 do 20 mg/dobę z dawką początkową 2 mg. Pacjenci byli w wieku od 7 do 17 lat i mieli średni wynik 30 punktów według Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS) na początku badania. Przy stosowaniu aripiprazolu zaobserwowano poprawę wyniku TTS-YGTSS od poziomu wyjściowego do 8. tygodnia o 13,35 w grupie o niskich dawkach (5 mg lub 10 mg) i o 6,94 w grupie o wysokich dawkach (10 mg lub 20 mg) w porównaniu do poprawy o 7,09 w grupie placebo.

Skuteczność aripiprazolu u dzieci z zespołem Tourette’a (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) oceniano również w zakresie dawek od 2 do 20 mg/dobę z dawką początkową 2 mg w 10-tygodniowym randomizowanym, podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym w Korei Południowej. Pacjenci byli w wieku od 6 do 18 lat i mieli średni wynik 29 punktów według TTS-YGTSS na początku badania. W grupie aripiprazolu zaobserwowano poprawę wyniku TTS-YGTSS o 14,97 od poziomu wyjściowego do 10. tygodnia w porównaniu do poprawy o 9,62 w grupie placebo.

W obu tych krótkoterminowych badaniach znaczenie kliniczne wyników skuteczności nie zostało ustalone, biorąc pod uwagę wielkość efektu leczenia w porównaniu z dużym efektem placebo oraz niejasne efekty dotyczące funkcjonowania psychospołecznego. Brak danych długoterminowych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa aripiprazolu w tym zaburzeniu o zmiennej przebiegu.

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Aripiprazol jest szybko wchłaniany po podaniu. Maksymalne stężenie (Cmax) aripiprazolu w osoczu krwi osiągane jest w ciągu 3–5 godzin. Absolutna biodostępność leku wynosi 87 %. Spożycie posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu nie wpływa na biodostępność aripiprazolu.

Rozkład

Aripiprazol szeroko rozkłada się w tkankach organizmu. Objętość rozkładu wynosi 4,9 l/kg, co wskazuje na intensywny rozkład pozajelitowy. W stężeniu terapeutycznym ponad 99 % aripiprazolu wiąże się z białkami surowicy krwi, głównie z albuminą.

Biotransformacja

Aripiprazol jest metabolizowany w wątrobie trzema sposobami: dehydrogenacją, hydroksylacją i N-dezalkilacją. Według badań in vitro, dehydrogenacja i hydroksylacja aripiprazolu zachodzi pod wpływem enzymów CYP3A4 i CYP2D6, a N-dezalkilacja jest katalizowana przez enzym CYP3A4. Aripiprazol jest głównym składnikiem leku we krwi. W stanie równowagi pole pod krzywą „stężenie–czas” (AUC) dehydroaripiprazolu w osoczu krwi wynosi około 40 % AUC aripiprazolu.

Wydalanie

Średni okres półtrwania aripiprazolu wynosi około 75 godzin u osób z aktywnym metabolizmem CYP2D6 i około 146 godzin u osób z osłabionym metabolizmem CYP2D6. Całkowity klirens aripiprazolu wynosi 0,7 ml/min/kg, głównie dzięki wydalaniu przez wątrobę. Po pojedynczej dawce znakowanego [14C] aripiprazolu około 27 % i 60 % radioaktywności wykrywane jest odpowiednio w moczu i kałach. Mniej niż 1 % niezmienionego aripiprazolu wykrywane jest w moczu, a około 18 % przyjętej dawki w niezmienionej postaci wydala się z kałem.

Dzieci

Farmakokinetyka aripiprazolu i dehydroaripiprazolu u pacjentów w wieku od 10 do 17 lat była podobna do tej u dorosłych po skorygowaniu różnicy masy ciała.

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów

Pacjenci starsi

Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce aripiprazolu u zdrowych ochotników starszych i młodszych, a także nie zaobserwowano wpływu wieku w analizie farmakokinetycznej populacyjnej u pacjentów ze schizofrenią.

Płeć

Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce aripiprazolu u zdrowych ochotników męskich i żeńskich, a także nie wykazano wpływu płci w analizie farmakokinetycznej populacyjnej u chorych na schizofrenię.

Palenie

Ocena farmakokinetyczna populacyjna nie wykazała klinicznie istotnego wpływu palenia na farmakokinetykę aripiprazolu.

Rasa

Nie wykazano żadnych oznak różnic rasowych w farmakokinetyce aripiprazolu.

Uszkodzenie funkcji nerek

Stwierdzono, że cechy farmakokinetyczne aripiprazolu i dehydroaripiprazolu są takie same u pacjentów z ciężkimi chorobami nerek i u młodych zdrowych ochotników.

Uszkodzenie funkcji wątroby

W badaniu pojedynczej dawki u pacjentów z różnym stopniem zaawansowania marskości wątroby (klasy A, B i C wg skali Childa–Pugha) nie wykazano istotnego wpływu niewydolności wątroby na farmakokinetykę aripiprazolu i dehydroaripiprazolu, jednak w badaniu wzięło udział tylko trzech pacjentów z marskością wątroby klasy C, co jest niewystarczające do wyciągnięcia wniosków o zdolności metabolicznej.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania

Leczenie schizofrenii u dorosłych i dzieci od 15. roku życia.

Leczenie umiarkowanych i ciężkich epizodów maniakalnych zaburzenia dwubiegunowego typu I oraz zapobieganie nowym epizodom maniakalnym u dorosłych, którzy już takie epizody przebyli i byli leczeni aripiprazolem.

Leczenie umiarkowanych i ciężkich epizodów maniakalnych zaburzenia dwubiegunowego typu I u dzieci od 13. roku życia przez okres 12 tygodni.

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na aripiprazol lub którykolwiek z innych składników leku.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji

Aripiprazol może nasilać działanie niektórych leków przeciwhypertensyjnych w wyniku blokady receptorów α1-adrenergicznych.

Z uwagi na istotny wpływ aripiprazolu na ośrodkowy układ nerwowy należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania aripiprazolu z alkoholem i innymi lekami wpływającymi na ośrodkowy układ nerwowy, ze względu na możliwość wystąpienia wzajemnych działań niepożądanych, takich jak działanie sedytywne (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania aripiprazolu z lekami wydłużającymi interwał QT oraz z lekami wpływającymi na poziom elektrolitów.

Potencjalny wpływ innych leków na działanie aripiprazolu

Lek hamujący sekrecję kwasu solnego, antagonist H2-receptorów histaminowych – famotydyna – obniża szybkość wchłaniania aripiprazolu, jednak ten efekt nie jest uważany za klinicznie istotny.

Aripiprazol jest metabolizowany kilkoma drogami z udziałem enzymów CYP2D6 i CYP3A4, ale nie enzymów CYP1A. W związku z tym nie ma potrzeby modyfikacji dawki u palaczy tytoniu.

Chinidyna i inne inhibitory CYP2D6

Silne inhibitory CYP2D6 (chinidyna) zwiększają AUC aripiprazolu o 107%, podczas gdy Cmax pozostaje niezmienione.

AUC i Cmax dehydroaripiprazolu, aktywnego metabolitu, zmniejszają się odpowiednio o 32% i 47%. Dawka aripiprazolu powinna być zmniejszona o połowę przy jednoczesnym stosowaniu z chinidyną. Inne inhibitory CYP2D6, takie jak fluoksetyna i paroksetyna, mogą wywoływać podobny efekt, dlatego może być konieczna redukcja dawki leku.

Ketonazol i inne inhibitory CYP3A4

Badania wykazały, że silne inhibitory CYP3A4 (ketonazol) zwiększały AUC i Cmax aripiprazolu odpowiednio o 63% i 37%. AUC i Cmax dehydroaripiprazolu zwiększały się odpowiednio o 77% i 43%. U osób z obniżoną aktywnością CYP2D6 jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 może prowadzić do podwyższenia stężenia aripiprazolu we krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu ketonazolu lub innych silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć potencjalną korzyść i możliwe ryzyko dla pacjenta. Przy jednoczesnym stosowaniu ketonazolu dawkę aripiprazolu należy zmniejszyć o około połowę. Przy stosowaniu innych silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak itrakonazol lub inhibitory proteazy HIV, możliwe jest wystąpienie podobnych efektów, dlatego konieczne jest analogiczne zmniejszenie dawki. Po zakończeniu stosowania inhibitorów CYP2D6 lub CYP3A4 dawkę aripiprazolu należy zwiększyć do poziomu początkowego. Przy jednoczesnym stosowaniu słabych inhibitorów CYP3A4 (takich jak dyltiazem) lub CYP2D6 (escytalopram) możliwe jest umiarkowane zwiększenie stężenia aripiprazolu.

Karbamazepina i inne induktory CYP3A4

U pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniem schizoaftywnym przyjmowanie 30 mg aripiprazolu w połączeniu z karbamazepiną, silnym induktorem CYP3A4, wiązało się ze zmniejszeniem Cmax i AUC aripiprazolu odpowiednio o 68% i 73% oraz zmniejszeniem Cmax i AUC jego aktywnego metabolitu dehydroaripiprazolu odpowiednio o 69% i 71%. Dawka aripiprazolu powinna być podwojona przy jednoczesnym stosowaniu z karbamazepiną. Możliwe jest podobne działanie przy stosowaniu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, ryfabutyna, fenytoina, fenobarbital, primidon, efawirenz, nevirapyna, naparstnica). Po zakończeniu stosowania silnych induktorów CYP3A dawkę aripiprazolu należy zmniejszyć do zalecanego poziomu.

Kwas walproinowy i lit

Przy jednoczesnym stosowaniu kwasu walproinowego lub litu z aripiprazolem nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na stężenie aripiprazolu, dlatego nie jest wymagana korekta dawki.

Potencjalny wpływ aripiprazolu na działanie innych leków

Stosowanie aripiprazolu w dawce 10–30 mg/dobę nie wpływa na metabolizm substratów CYP2D6 (stosunek dextrometorfan/3-metoksymorfin), CYP2C9 (warfaryna), CYP2C19 (omeprazol) oraz CYP3A4 (dextrometorfan). Ponadto aripiprazol i jego główny metabolit dehydroaripiprazol nie wpływają in vitro na metabolizm z udziałem enzymu CYP1A2. Mało prawdopodobny jest klinicznie istotny wpływ aripiprazolu na leki metabolizowane z udziałem tych enzymów. W związku z tym aripiprazol nie powoduje klinicznie istotnych interakcji pośredniczonych działaniem tych enzymów. Przy jednoczesnym stosowaniu aripiprazolu z kwasem walproinowym, litem lub lamotrydżyną nie obserwuje się klinicznie istotnych zmian stężenia kwasu walproinowego, litu ani lamotrydżyny.

Zespół serotoniny

U pacjentów przyjmujących aripiprazol obserwowano wystąpienie zespołu serotoniny. Możliwe są objawy tego zespołu, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu leków serotonergicznych, takich jak inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny / inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny, lub leków zwiększających stężenie aripiprazolu (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Szczególne środki ostrożności

Podczas leczenia lekami przeciwpsychotycznymi poprawa kliniczna może być obserwowana po kilku dniach lub kilku tygodniach. W tym okresie należy dokładnie obserwować pacjentów.

Predispozycje do samobójstwa

W niektórych przypadkach bezpośrednio po rozpoczęciu stosowania lub przy zmianie leków neuroleptycznych, w tym aripiprazolu, obserwowano zachowania samobójcze charakterystyczne dla chorób psychicznych oraz zaburzenia nastroju. Pacjentom z wysokim ryzykiem samobójstwa stosowanie leków neuroleptycznych wymaga dokładnej opieki medycznej.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Aripiprazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi (w tym z wywiadem zawału mięśnia sercowego, choroby niedokrwiennej serca, niewydolności serca lub zaburzeń przewodnictwa), chorobami mózgowo-naczyniowymi oraz stanami prowadzącymi do hipotensji tętniczej (odwodnienie, hipowolemia i leczenie lekami przeciw nadciśnieniu tętnicznemu) lub nadciśnieniu tętniczym, w tym zaostrzeniu lub nadciśnieniu złośliwemu. W trakcie stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki zakrzepicy żylnej i zatorowości płucnej. Przed rozpoczęciem i w trakcie stosowania leków przeciwpsychotycznych należy ocenić potencjalne czynniki ryzyka zakrzepicy żylnej i podjąć odpowiednie środki zapobiegawcze.

Wydłużenie przedziału QT

W badaniach klinicznych częstość wydłużenia przedziału QT podczas stosowania aripiprazolu była porównywalna do tej obserwowanej przy stosowaniu placebo. Aripiprazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem rodzinnym wydłużenia przedziału QT.

Zespół późnej dyskinezy

Rzadko zgłaszano objawy późnej dyskinezy u pacjentów przyjmujących aripiprazol przez okres do jednego roku. W przypadku wystąpienia objawów późnej dyskinezy u pacjenta przyjmującego aripiprazol należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia (patrz dział „Działania niepożądane”). Objawy te mogą tymczasowo nasilić się po odstawieniu leczenia lub nawet pojawić po jego zakończeniu.

Inne objawy pozapiramidowe

W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży przyjmujących aripiprazol obserwowano akatyzję i objawy parkinsonizmu. W przypadku wystąpienia innych objawów pozapiramidowych należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki aripiprazolu i prowadzić dokładne monitorowanie stanu pacjenta.

Zespół złośliwy neuroleptyczny (ZŁNS)

Podczas leczenia lekami przeciwpsychotycznymi, w tym aripiprazolem, opisywano zespół objawów zagrażający życiu, znany jako zespół złośliwy neuroleptyczny, który może mieć śmiertelny przebieg. Zespół ten objawia się hiperpiresją, sztywnością mięśni, zaburzeniami psychicznymi oraz niestabilnością układu nerwowego przywódnego (nieregularny puls i ciśnienie tętnicze, tachykardię, nadmierne pocenie się i zaburzenia rytmu serca). Ponadto czasem obserwuje się wzrost aktywności kinazy kreatynowej, mioglobinurię (rabdomiolizę) i ostre niewydolności nerek. Jednakże zgłaszano również wzrost poziomu kinazy kreatynowej i rabdomiolizę niekoniecznie związane z ZŁNS. W przypadku wystąpienia objawów ZŁNS lub nieuzasadnionej gorączki bez dodatkowych objawów klinicznych ZŁNS, wszystkie leki przeciwpsychotyczne, w tym aripiprazol, należy odstawić.

Przypadki padaczkowe

Zgłoszono rzadkie przypadki napadów padaczkowych podczas leczenia aripiprazolem. Dlatego aripiprazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem padaczki lub stanami związanymi z napadami padaczkowymi (patrz dział „Działania niepożądane”).

Pacjenci starsi z psychotycznymi zaburzeniami na tle demencji

Podwyższone ryzyko śmiertelności

W trzech badaniach kontrolowanych placebo (n = 938) z udziałem pacjentów starszych z psychotycznymi zaburzeniami związanych z chorobą Alzheimera (średni wiek 82 lata – od 56 do 99 lat) stwierdzono zwiększone ryzyko śmiertelności. Wskaźnik śmiertelności podczas stosowania aripiprazolu wynosił 3,5% w porównaniu do 1,7% przy stosowaniu placebo. Choć przyczyny śmiertelności były różne, najczęściej były to choroby układu sercowo-naczyniowego (np. niewydolność serca, nagła śmierć sercowa) lub infekcje (np. zapalenie płuc) (patrz dział „Działania niepożądane”).

Zaburzenia naczyniowe mózgu

Zgłaszano przypadki niepożądanych działań naczyniowych mózgu (np. udar mózgu, przejściowy atak niedokrwienia), również zakończone śmiercią (średni wiek 84 lata – od 78 do 88 lat). Ogólnie u 1,3% pacjentów przyjmujących aripiprazol obserwowano niepożądane działania naczyniowe mózgu w porównaniu do 0,6% pacjentów przyjmujących placebo. Różnica ta nie była statystycznie istotna. Ponadto w badaniach z ustalonymi dawkami stwierdzono związek między przyjmowaniem aripiprazolu a wystąpieniem niepożądanych działań naczyniowych mózgu.

Aripiprazol nie jest wskazany w leczeniu psychotycznych zaburzeń na tle demencji.

Hiperglikemia i cukrzyca

Hiperglikemia, w niektórych przypadkach nasilona i związana z kwasocukrzycą, może prowadzić do hiperosmolarnego śpiączki i nawet do śmierci, została zaobserwowana u pacjentów przyjmujących atypowe neuroleptyki, w tym aripiprazol. Czynniki ryzyka rozwoju ciężkich powikłań obejmują otyłość i wywiad rodzinną cukrzycy. W badaniach klinicznych nie stwierdzono istotnych różnic w częstości działań niepożądanych związanych z hiperglikemią (w tym cukrzycą) ani w laboratoryjnych nieprawidłowościach poziomu glukozy we krwi w porównaniu do placebo. Dokładne oszacowania ryzyka działań niepożądanych związanych z hiperglikemią u pacjentów leczonych aripiprazolem i innymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi nie są dostępne do bezpośredniego porównania. Należy dokładnie monitorować pacjentów przyjmujących wszystkie neuroleptyki, w tym aripiprazol, obserwując objawy hiperglikemii (polipragia, poliuria, polifagia i osłabienie), a u pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka rozwoju cukrzycy należy regularnie kontrolować poziom glukozy we krwi (patrz dział „Działania niepożądane”).

Reakcje nadwrażliwości

Podczas stosowania aripiprazolu możliwe są reakcje nadwrażliwości charakteryzujące się objawami alergicznymi (patrz dział „Działania niepożądane”).

Zwiększenie masy ciała

U pacjentów z schizofrenią lub epizodami maniakalnymi zaburzeń dwubiegunowych często obserwuje się przyrost masy ciała z powodu współistniejących chorób, stosowania innych neuroleptyków powodujących przyrost masy ciała, niezdrowego trybu życia, co może prowadzić do poważnych powikłań. W okresie postmarketingowym zgłaszano przyrost masy ciała u pacjentów przyjmujących aripiprazol. U tych pacjentów występowały istotne czynniki ryzyka, takie jak wywiad cukrzycy, chorób tarczycy lub gruczolaka przysadki.

W badaniach klinicznych nie wykazano, że aripiprazol powoduje klinicznie istotny przyrost masy ciała u dorosłych (patrz dział „Właściwości farmakologiczne”). Jednak u dzieci z manią dwubiegunową stwierdzono związek między stosowaniem aripiprazolu a przyrostem masy ciała po 4 tygodniach leczenia. Należy monitorować przyrost masy ciała u dzieci z manią dwubiegunową. Jeśli przyrost masy ciała jest klinicznie istotny, należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki (patrz dział „Działania niepożądane”).

Zaburzenia połykania

Podczas stosowania neuroleptyków, w tym aripiprazolu, możliwe są zaburzenia motoryki przełyku i aspiracja. Aripiprazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z podwyższonym ryzykiem zapalenia płuc aspiracyjnego.

Patologiczna gra mania i inne zaburzenia kontroli impulsów

U pacjentów przyjmujących aripiprazol odnotowano przypadki patologicznej skłonności do hazardu i niemożności kontrolowania tej skłonności. Zgłaszano również hiperseksualność, niepohamowany pociąg do zakupów, objadanie się lub niekontrolowany apetyt na jedzenie oraz inne zaburzenia impulsywnego i kompulsywnego zachowania. Ważne jest, aby pacjenci i osoby opiekujące się nimi informowały lekarza o rozwoju powyższych zaburzeń podczas leczenia aripiprazolem. Objawy zaburzeń kontroli impulsów mogą być związane z podstawowym zaburzeniem, jednak czasem stwierdzano zanikanie patologicznego pociągu po zmniejszeniu dawki lub po odstawieniu leczenia. Zaburzenia kontroli impulsów mogą szkodzić pacjentowi i innym osobom, jeśli nie zostaną wykryte. W przypadku rozwoju takich zaburzeń podczas przyjmowania aripiprazolu należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia (patrz dział „Działania niepożądane”).

Pacjenci z współistniejącym zespołem nadpobudliwości psychoruchowej i deficytu uwagi (ADHD)

Pomimo wysokiej częstości występowania ADHD w zaburzeniach dwubiegunowych typu I, dane dotyczące bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania aripiprazolu i środków pobudzających są ograniczone, dlatego należy stosować lek Freym® z ostrożnością.

Upadki

Aripiprazol może powodować senność, hipotensję ortostatyczną, niestabilność ruchową i czuciową, co może prowadzić do upadków. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z podwyższonym ryzykiem i rozpoczynać leczenie od niższych dawek początkowych (np. u pacjentów starszych lub osłabionych, patrz dział „Sposób stosowania i dawki”).

Fruktoza

Nalewka doustna zawiera fruktozę. Fruktoza może szkodzić zębom. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy (DNF) nie powinni przyjmować tego leku.

Cukroza

Nalewka doustna zawiera sacharozę. Sacharoza może być szkodliwa dla zębów. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji fruktozy, niedoborem sacharazy-izomalatazy lub zespolem malabsorpcji glukozy-galaktozy nie należy przyjmować tego leku.

Metyparagin

Nalewka doustna zawiera metyloparaben. Może powodować reakcje alergiczne (możliwie opóźnione).

Sód

Nalewka doustna zawiera sód. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na jednostkę dawkowania, co oznacza, że jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Nie przeprowadzono wystarczających i dobrze kontrolowanych badań stosowania aripiprazolu u ciężarnych. Zgłaszano wrodzone wady rozwojowe, jednak związek przyczynowo-skutkowy nie został oceniony. Dane z badań na zwierzętach nie pozwalają wykluczyć możliwości embriofetotoksyczności. Pacjentkom stosującym aripiprazol należy poradzić się lekarza w przypadku zajścia w ciążę lub planowania ciąży. Ze względu na niedostateczną wiedzę o bezpieczeństwie w okresie ciąży, lek może być przepisany tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla ciężarnej przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Stosowanie neuroleptyków, w tym aripiprazolu, w trzecim trymestrze ciąży wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych u noworodków, w tym zaburzeń pozapiramidowych i/lub zespołu odstawienia o różnym nasileniu i czasie trwania. Zgłaszano niepokój, hipertonię lub hipotonię, drżenie, senność, niewydolność oddechową lub zaburzenia karmienia. Dlatego noworodki należy dokładnie monitorować.

Karmienie piersią

Aripiprazol przenika do mleka matki. Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu/utrzymaniu leczenia aripiprazolem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety.

Niepłodność

Zgodnie z danymi badań toksyczności rozrodczej aripiprazol nie wpływa na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów

Aripiprazol może mieć umiarkowany lub nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów z powodu działań niepożądanych ze strony układu nerwowego i narządu wzroku, takich jak działanie uspokajające, senność, omdlenia, rozmycie widzenia, podwójne widzenie (patrz dział „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki

Dorośli

Schizofrenia. Zalecana dawka początkowa leku wynosi 10 lub 15 mg 1 razy na dobę (czyli 10 ml lub 15 ml roztworu/na dobę), niezależnie od przyjmowania pokarmu. Dawka utrzymania wynosi 15 mg na dobę. Skuteczna dawka leku to od 10 do 30 mg na dobę (czyli od 10 ml do 30 ml roztworu/na dobę). Nie wykazano większej skuteczności leku przy dawkach wyższych niż 15 mg, choć niektórzy pacjenci mogą wymagać wyższych dawek. Maksymalna dawka dobowa nie powinna przekraczać 30 mg.

Epizody maniakalne w zaburzeniu dwubiegunowym typu I. Zalecana dawka początkowa wynosi 15 mg 1 razy na dobę niezależnie od przyjmowania pokarmu, zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej. Niektórzy pacjenci mogą wymagać wyższych dawek. Maksymalna dawka dobowa nie powinna przekraczać 30 mg.

Profilaktyka nawrotów epizodów maniakalnych w zaburzeniu dwubiegunowym typu I. W celu zapobiegania nawrotom epizodów maniakalnych u pacjentów, którzy otrzymywali aripiprazol w monoterapii lub w ramach terapii skojarzonej, leczenie należy kontynuować w tych samych dawkach.

Konieczność dostosowania dawki dobowej lub jej zmniejszenia ustala lekarz, biorąc pod uwagę stan kliniczny pacjenta.

Dzieci

Schizofrenia u dzieci w wieku od 15 lat. Zalecana dawka leku Freym® wynosi 10 mg 1 razy na dobę niezależnie od przyjmowania pokarmu. Leczenie należy rozpocząć od dawki 2 mg (stosując doustny roztwór aripiprazolu 1 mg/ml) przez 2 dni, następnie dawkę należy zwiększać do 5 mg przez kolejne 2 dni, aż do osiągnięcia zalecanej dawki dobowej 10 mg. W razie potrzeby dalsze zwiększanie dawki należy prowadzić krokami po 5 mg, nie przekraczając maksymalnej dawki dobowej 30 mg (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Lek Freym® jest skuteczny w zakresie dawek od 10 do 30 mg/na dobę. Nie wykazano większej skuteczności przy dawkach wyższych niż 10 mg na dobę, choć niektórzy pacjenci mogą korzystać z wyższych dawek.

Lek Freym® nie jest zalecany pacjentom z chorobą afektywną dwubiegunową w wieku poniżej 15 lat ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Działania niepożądane”).

Epizody maniakalne w zaburzeniu dwubiegunowym typu I u dzieci w wieku od 13 lat. Zalecana dawka leku Freym® wynosi 10 mg 1 razy na dobę niezależnie od przyjmowania pokarmu. Leczenie należy rozpocząć od dawki 2 mg (stosując doustny roztwór aripiprazolu 1 mg/ml) przez 2 dni, następnie dawkę należy zwiększać do 5 mg przez kolejne 2 dni, aż do osiągnięcia zalecanej dawki dobowej 10 mg. Czas trwania leczenia powinien być minimalny, konieczny do kontrolowania objawów, i nie powinien przekraczać 12 tygodni. Nie wykazano większej skuteczności przy dawkach wyższych niż 10 mg na dobę, a przy dawce dobowej 30 mg znacząco wzrastała częstość poważnych działań niepożądanych, w tym objawów ekstrapiramidowych, senności, zmęczenia i przyrostu masy ciała (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Dlatego dawki wyższe niż 10 mg/na dobę należy stosować wyłącznie w wyjątkowych przypadkach i pod ścisłym nadzorem klinicznym (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”). Pacjenci młodsi mają zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z zastosowaniem aripiprazolu. Dlatego lek Freym® nie jest zalecany pacjentom w wieku poniżej 13 lat (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Działania niepożądane”).

Irytowalność związana z zaburzeniem autystycznym. Bezpieczeństwo i skuteczność aripiprazolu u dzieci w wieku do 18 lat nie zostały jeszcze ustalone. Dostępne dane opisano w sekcji „Właściwości farmakologiczne”, jednak nie można podać żadnych rekomendacji terapeutycznych.

Tiki związane z zespołem Tourette’a. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania aripiprazolu u dzieci w wieku od 6 do 18 lat nie zostały jeszcze ustalone. Dostępne dane opisano w sekcji „Właściwości farmakologiczne”, jednak nie można podać żadnych rekomendacji terapeutycznych.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim i średnim nasileniu nie jest konieczna korekta dawki. Dane są niewystarczające, aby podać rekomendacje pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby. U tych pacjentów dawkę należy dobierać z dużą ostrożnością. Maksymalną dawkę dobową 30 mg należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Korekta dawki nie jest wymagana.

Pacjenci w podeszłym wieku

Bezpieczeństwo i skuteczność aripiprazolu w leczeniu schizofrenii i zaburzenia dwubiegunowego typu I u pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie zostały zbadane. Ze względu na zwiększoną wrażliwość tej grupy pacjentów należy rozważyć możliwość zastosowania niższej dawki początkowej, jeśli tego wymagają czynniki kliniczne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Płeć

Pacjenci płci żeńskiej nie wymagają korekty dawkowania w porównaniu z pacjentami płci męskiej (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Palacze

Ze względu na drogę metabolizmu aripiprazolu nie jest konieczna korekta dawki dla palaczy.

Korekta dawki przy terapii skojarzonej

Podczas jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 lub CYP2D6 z aripiprazolem należy zmniejszyć dawkę tego ostatniego. Po odstawieniu inhibitorów CYP3A4 lub CYP2D6 z terapii skojarzonej należy zwiększyć dawkę aripiprazolu.

Podczas jednoczesnego stosowania silnego induktora CYP3A4 z aripiprazolem należy zwiększyć dawkę leku. Po odstawieniu induktora CYP3A4 z terapii skojarzonej należy zmniejszyć dawkę aripiprazolu do zalecanej.

Dzieci

Lek Freym® należy stosować w leczeniu schizofrenii u dzieci w wieku od 15 lat oraz w leczeniu umiarkowanych i ciężkich epizodów maniakalnych zaburzenia dwubiegunowego typu I u dzieci w wieku od 13 lat przez okres do 12 tygodni (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Leczenie należy rozpocząć od dawki 2 mg (stosując doustny roztwór aripiprazolu 1 mg/ml).

Przedawkowanie

Zgłaszano przypadki ostrego przedawkowania aripiprazolu u dorosłych w wyniku przypadkowego lub celowego jednorazowego przyjęcia do 1260 mg, bez śmiertelnego skutku. Ważne klinicznie objawy obejmowały letargię, podwyższone ciśnienie tętnicze, senność, tachykardię, nudności, wymioty i biegunkę. Ponadto opisano przypadki przedawkowania aripiprazolu u dzieci (przyjęcie do 195 mg), bez śmiertelnego skutku. Do potencjalnie niebezpiecznych objawów przedawkowania należą senność, krótkotrwała utrata przytomności oraz objawy ekstrapiramidowe.

Leczenie. W przypadku przedawkowania konieczna jest terapia wspomagająca, zapewnienie odpowiedniej przepustowości dróg oddechowych, tlenoterapia, sztuczna wentylacja płuc oraz leczenie objawowe. Należy natychmiast rozpocząć monitorowanie czynności serca z rejestracją EKG w celu wykrycia arytmii. Po potwierdzonym lub podejrzanym przedawkowaniu aripiprazolu wymagana jest staranna obserwacja medyczna aż do ustąpięcia wszystkich objawów.

Węgiel aktywowany (50 g) podany 1 godzinę po przyjęciu aripiprazolu zmniejsza AUC i stężenie Cmax aripiprazolu we krwi odpowiednio o 51% i 41%, co wskazuje na możliwą skuteczność węgla aktywowanego w leczeniu przedawkowania.

Chociaż nie ma wiarygodnych danych dotyczących stosowania hemodializy w przypadku przedawkowania aripiprazolu, korzystny efekt tej metody jest mało prawdopodobny, ponieważ aripiprazol w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza krwi.

Efekty uboczne

Najczęstszymi efektami ubocznymi zgłaszanymi w badaniach kontrolnych z użyciem placebo były akatyzja i nudności – u ponad 3% pacjentów otrzymujących aripiprazol doustnie.

Wykaz efektów ubocznych

Wszystkie efekty uboczne zostały wymienione według układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy częstości efekty uboczne zostały wymienione według malejącego stopnia ciężkości.

Częstość występowania efektów ubocznych zarejestrowanych w okresie postmarketingowym nie może być oszacowana, ponieważ dane te pochodzą ze zgłoszeń spontanicznych, dlatego klasyfikuje się je jako o nieznanej częstości.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Dorośli

Symptomy ekstrapiramidowe (EPS)

Schizofrenia: w 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym u pacjentów przyjmujących aripiprazol częstość występowania EPS, w tym parkinsonizmu, akatyzji, dystonii i dyskinezy, była niższa (25,8 %) niż u pacjentów przyjmujących haloperidol (57,3 %). W długotrwałym 26-tygodniowym badaniu placebo-kontrolowanym częstość EPS wynosiła 19 % u pacjentów leczonych aripiprazolem i 13,1 % u pacjentów przyjmujących placebo. W innym 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym częstość EPS wynosiła 14,8 % u pacjentów leczonych aripiprazolem i 15,1 % u pacjentów leczonych olanzapinem.

Epizody maniakalne w zaburzeniu dwubiegunowym typu I. W kontrolowanym 12-tygodniowym badaniu częstość EPS wynosiła 23,5 % u pacjentów leczonych aripiprazolem i 53,3 % u pacjentów przyjmujących haloperidol. W innym 12-tygodniowym badaniu częstość występowania EPS wynosiła 26,6 % u pacjentów przyjmujących aripiprazol i 17,6 % u pacjentów przyjmujących lit.

W długotrwałej 26-tygodniowej fazie badania placebo-kontrolowanego częstość EPS wynosiła 18,2 % u pacjentów przyjmujących aripiprazol i 15,7 % u pacjentów przyjmujących placebo.

Akatyzja

W badaniach placebo-kontrolowanych częstość akatyzji u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym wynosiła 12,1 % przy leczeniu aripiprazolem i 3,2 % w grupie placebo. U pacjentów z chorobą afektywną częstość akatyzji wynosiła 6,2 % przy stosowaniu aripiprazolu i 3,0 % w grupie placebo.

Dystonia

Efekt charakterystyczny dla klasy leków: u wrażliwych pacjentów w ciągu pierwszych kilku dni leczenia mogą wystąpić objawy dystonii, trwające nieprawidłowe skurcze grup mięśni. Objawy dystonii obejmują skurcz mięśni szyi, czasem postępujący do ucisku w gardle, trudności z połykaniem, trudności z oddychaniem i/lub wypukanie języka. Chociaż te objawy mogą występować przy niskich dawkach, pojawiają się częściej i z większą intensywnością przy wysokich dawkach leków przeciwpsychotycznych pierwszego pokolenia. Zwiększony ryzyko wystąpienia ostrej dystonii obserwuje się u mężczyzn i młodszych pacjentów.

Prolaktyna

W badaniach klinicznych przeprowadzonych zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami oraz w okresie pozarejestracyjnym obserwowano zarówno wzrost, jak i spadek stężenia prolaktyny w surowicy krwi w porównaniu z poziomem wyjściowym.

Parametry laboratoryjne

Udział pacjentów, u których zaobserwowano klinicznie istotne zmiany standardowych parametrów laboratoryjnych i lipidowych, nie różnił się istotnie w grupie przyjmującej aripiprazol i w grupie placebo. Wzrost stężenia kreatynofosfokinazy (najczęściej przemijający i bezobjawowy) obserwowano u 3,5 % pacjentów przyjmujących aripiprazol, w grupie placebo odsetek ten wynosił 2,0 %.

Dzieci

Schizofrenia u dzieci w wieku od 15 lat

W krótkotrwałym placebo-kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym wzięło udział 302 dzieci (w wieku od 13 do 17 lat) z chorobą afektywną, częstość i typ działań niepożądanych były podobne jak u dorosłych, z wyjątkiem poniższych reakcji, które obserwowano częściej u dzieci przyjmujących aripiprazol niż u dorosłych (częściej niż placebo).

Bardzo często zgłaszano senność/sedację i zaburzenia ekstrapiramidowe (≥ 1/10), a także suchość w ustach, zwiększone apetyt i hipotensję ortostatyczną (≥ 1/100, < 1/10). Profil bezpieczeństwa leku ustalony w 26-tygodniowym badaniu otwartym był podobny do profilu bezpieczeństwa ustalonego w krótkoterminowym badaniu placebo-kontrolowanym.

Profil bezpieczeństwa ustalony w długoterminowym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu klinicznym był również podobny, z wyjątkiem następujących działań niepożądanych, które występowały często i częściej obserwowano u dzieci w porównaniu z grupą otrzymującą placebo: spadek masy ciała, wzrost stężenia insuliny we krwi, zaburzenia rytmu serca i leukopenia (≥ 1/100, < 1/10).

W połączonej grupie dzieci z chorobą afektywną w wieku 13–17 lat przy długości leczenia aripiprazolem do 2 lat częstość spadku stężenia prolaktyny u dziewcząt (< 3 ng/ml) i chłopców (< 2 ng/ml) wynosiła odpowiednio 29,5 % i 48,3 %. U dzieci z chorobą afektywną w wieku 13–17 lat, które otrzymywały od 5 do 30 mg aripiprazolu przez okres do 72 miesięcy, częstość spadku stężenia prolaktyny u dziewcząt (< 3 ng/ml) i chłopców (< 2 ng/ml) wynosiła odpowiednio 25,6 % i 45,0 %.

W dwóch badaniach klinicznych z udziałem dzieci (w wieku 13–17 lat) z chorobą afektywną i zaburzeniem dwubiegunowym, które przyjmowały aripiprazol, częstość spadku stężenia prolaktyny u dziewcząt (< 3 ng/ml) i chłopców (< 2 ng/ml) wynosiła odpowiednio 37,0 % i 59,4 %.

Epizody maniakalne w zaburzeniu dwubiegunowym typu I u dzieci w wieku od 13 lat

Częstość i typ działań niepożądanych u dzieci z zaburzeniem dwubiegunowym typu I były podobne jak u dorosłych, z wyjątkiem następujących działań niepożądanych: bardzo często (≥ 1/10) — senność (23,0 %), zaburzenia ekstrapiramidowe (18,4 %), akatyzja (16,0 %) i zmęczenie (11,8 %); często (≥ 1/100, < 1/10) — ból w górnej części brzucha, przyspieszone bicie serca, przyrost masy ciała, zwiększone apetyt, mimowolne skurcze mięśni i dyskineza.

Działania niepożądane, które mogą być zależne od dawki: zaburzenia ekstrapiramidowe (częstość występowania przy dawce aripiprazolu 10 mg — 9,1 %, 30 mg — 28,8 %, przy placebo — 1,7 %); akatyzja (częstość występowania przy dawce aripiprazolu 10 mg — 12,1 %, 30 mg — 20,3 %, przy placebo — 1,7 %).

Średnia wartość zmiany masy ciała u dzieci z zaburzeniem dwubiegunowym typu I w 12. i 30. tygodniu leczenia aripiprazolem wynosiła odpowiednio 2,4 kg i 5,8 kg, a w grupie placebo — 0,2 kg i 2,3 kg.

W populacji pediatrycznej częściej obserwowano senność i zmęczenie u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym w porównaniu z chorobą afektywną.

U pacjentów pediatrycznych w wieku 10–17 lat z zaburzeniem dwubiegunowym przy długości stosowania leku do 30 tygodni częstość spadku stężenia prolaktyny u dziewcząt (< 3 ng/ml) i chłopców (< 2 ng/ml) wynosiła odpowiednio 28,0 % i 53,3 %.

Patomorficzna skłonność do hazardu i inne zaburzenia kontroli impulsywnego zachowania

Pacjenci przyjmujący aripiprazol mogą odczuwać patomorficzną skłonność do hazardu, hiperseksualność, skłonność do kompulsywnych zakupów i kompulsywnego przejadania się (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Termin ważności. 2 lata.

Termin ważności po otwarciu butelki: 6 miesięcy.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność

Roztwór do doustnego stosowania nie należy rozcieńczać innymi płynami ani mieszać z żadnym pokarmem przed zastrzykiem.

Opakowanie. 100 ml w butelkach szklanych brunatnych. 1 butelka z dozownikiem strzykawkowym w opakowaniu.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. AT „Farmak”.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Kyryliwska, 74.