Флуороурацил медак

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ФЛЮОРОУРАЦИЛ МЕДАК (Fluorouracil MEDAC)

Состав:

действующее вещество: fluorouracil;

1 мл раствора содержит 50 мг флюороурацила;

вспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная, бесцветная или почти бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина.

Код АТХ L01BC02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Флюороурацил является аналогом урацила — компонента рибонуклеиновой кислоты. Считается, что препарат действует как антиметаболит. После внутриклеточного превращения в активный дезоксинуклеотид он препятствует синтезу ДНК, блокируя превращение дезоксиуридила в тимидилат с помощью клеточного фермента тимидилатсинтетазы. Флюороурацил также может нарушать синтез РНК.

Фармакокинетика.

Абсорбция
Флюороурацил после перорального применения абсорбируется с очень высокой вариабельностью в желудочно-кишечном тракте вследствие метаболизма при первом прохождении, обусловленного различными уровнями дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) — первого фермента катаболического превращения флюороурацила.

Распределение
После внутривенного введения флюороурацил распределяется во всех жидкостях организма и выводится из крови в течение 3 часов. Он преимущественно накапливается в активно пролиферирующих тканях и опухолях после превращения в нуклеотид. Флюороурацил легко проникает через гематоэнцефалический барьер и в ткани мозга.

Биотрансформация
Дигидропиримидиндегидрогеназа — это начальный фермент катаболизма флюороурацила, обеспечивающий катаболизм более 85% введенной дозы до дигидрофлюороурацила. Затем дигидрофлюороурацил превращается в флюоро-β-уреидопропионат, а затем — в флюоро-β-аланин. Дефицит ферментов в этом процессе может привести к тяжелой и даже угрожающей жизни токсичности флюороурацила. При печеночной недостаточности метаболизм флюороурацила замедляется, что может потребовать коррекции дозы.

Внутриклеточно с помощью ряда ферментов флюороурацил превращается в активные метаболиты: флюородезоксиуридинмонофосфат, флюородезоксиуридинтрифосфат и фторуридинтрифосфат.

Элиминация
После внутривенного введения период полувыведения флюороурацила из плазмы составляет приблизительно 10–20 минут и зависит от введенной дозы. После однократного внутривенного введения флюороурацила около 15% дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 6 часов; более 90% дозы выводится из организма в течение первого часа. Остаток метаболизируется, в основном, в печени с помощью обычных механизмов организма, предназначенных для урацила.

Клинические характеристики.

Показания.

• лечение метастатического колоректального рака;
• адъювантная терапия рака толстой и прямой кишки;
• лечение распространенного рака желудка;
• лечение распространенного рака поджелудочной железы;
• лечение распространенного рака пищевода;
• лечение распространенного или метастатического рака молочной железы;
• адъювантная терапия операбельного первичного инвазивного рака молочной железы;
• лечение неоперабельного местнораспространенного плоскоклеточного рака головы и шеи у пациентов без предыдущего лечения;
• лечение локального рецидивного или метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи.

Противопоказания.

Фторурацил противопоказан в следующих случаях:

• повышенная чувствительность к фторурацилу или к любому из вспомогательных веществ;
• угнетение костного мозга после лучевой терапии или после лечения другими противоопухолевыми средствами;
• не следует применять для лечения доброкачественных опухолей;
• тяжелые нарушения функции печени;
• тяжелые инфекционные заболевания (опоясывающий герпес, ветряная оспа);
• состояние тяжелого истощения;
• фторурацил абсолютно противопоказан в период грудного вскармливания;
• полный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (см. раздел «Особенности применения»);
• недавнее или одновременное лечение бревудином (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Бревудин

Описано клинически значимое взаимодействие между бревудином и фторпиримидинами (например, капецитабином, фторурацилом, тегафуром), возникающее вследствие ингибирования дигидропиримидиндегидрогеназы бревудином. Взаимодействие, приводящее к повышенной токсичности фторпиримидина, потенциально может быть летальным. По этой причине необходимо соблюдать интервал не менее 4 недель между приемом фторурацила и бревудина, соривудина и их аналогов. Лечение бревудином можно начинать через 24 часа после применения последней дозы фторурацила.

Отмечено биохимическое влияние различных препаратов на противоопухолевую эффективность или токсичность фторурацила. Известны препараты, такие как метотрексат, метронидазол, фолиевая кислота, интерферон альфа, а также аллопуринол, которые могут влиять на эффективность фторурацила.

Цитотоксические лекарственные средства

Фторурацил усиливает действие других цитостатиков и лучевой терапии. При комбинации с другими миелосупрессивными препаратами необходимо корректировать дозу.

Кардиотоксичность антрациклинов может увеличиваться.

Лучевая терапия

При одновременном или предшествующем лучевом лечении требуется снижение дозы фторурацила.

Фолиевая кислота

Эффективность и токсичность фторурацила могут увеличиваться при применении в сочетании с фолиевой кислотой. Побочные эффекты могут быть более выраженными, и может развиться тяжелая диарея. При введении 600 мг/м² фторурацила (в/в болюсно 1 раз в неделю) в сочетании с фолиевой кислотой наблюдалась диарея, угрожающая жизни.

Фенилтоин

При одновременном применении фенилтоина и фторурацила сообщалось о повышении в плазме крови уровня фенилтоина, что приводило к появлению симптомов интоксикации фенилтоином.

Циметидин, метронидазол, интерферон

Циметидин, метронидазол или интерферон могут повышать концентрацию фторурацила в плазме крови и усиливать токсические эффекты.

Тиазидные диуретики, циклофосфамид, метотрексат

У пациентов, принимавших циклофосфамид, метотрексат и 5-фторурацил, добавление тиазидных диуретиков приводило к более выраженному снижению количества гранулоцитов по сравнению с пациентами, не принимавшими тиазиды. У пациентов с раком молочной железы сообщалось, что комбинированная терапия циклофосфамидом, метотрексатом, 5-фторурацилом и тамоксифеном повышала риск тромбоэмболических событий.

Варфарин
Выраженное увеличение протромбинового времени и международного нормализованного индекса (МНО) было зарегистрировано у нескольких пациентов, стабилизированных на терапии варфарином, после начала приема фторурацила.

Левамизол
У пациентов, получающих фторурацил в комбинации с левамизолом, обычно наблюдается гепатотоксичность (повышение уровня щелочной фосфатазы, трансаминаз или билирубина).

Клозапин
Следует избегать применения фторурацила в комбинации с клозапином из-за увеличения риска агранулоцитоза.

Антрациклины

Может увеличиться кардиотоксичность антрациклинов.

Тамоксифен
У пациентов с раком молочной железы комбинированная терапия циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом и тамоксифеном увеличивает риск тромбоэмболических осложнений.

Винорельбин в сочетании с фторурацилом может вызвать воспаление слизистых оболочек.

Живые вакцины

Следует избегать вакцинации живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунитетом.

Цисплатин

О повышении частоты возникновения церебрального инфаркта сообщали у пациентов с раком ротоглотки, которых лечили фторурацилом и цисплатином.

Особенности применения.

Лечение флуороурацилом проводится под наблюдением квалифицированного онколога, имеющего опыт применения антиметаболитов, в условиях стационара и при наличии средств для регулярного мониторинга клинических, биохимических и гематологических эффектов во время и после применения.

Все пациенты должны быть госпитализированы в больницу для начальной терапии. Разница между терапевтическими и токсическими дозами невелика. Маловероятно, что можно достичь терапевтического эффекта без некоторой токсичности, поэтому необходимо тщательно отбирать пациентов для терапии и подбирать дозы. В случае тяжелой токсичности лечение следует прекратить.

Гематотоксичность

При адекватном лечении флуороурацилом обычно развивается лейкопения. Минимальное количество лейкоцитов, как правило, отмечают в период между 7-м и 14-м днем первого курса лечения, однако иногда минимум может наблюдаться и через 20 дней. Количество лейкоцитов, как правило, нормализуется к 30-му дню.

Рекомендуется ежедневно контролировать количество тромбоцитов и лейкоцитов и прекращать лечение в случае снижения количества тромбоцитов до уровня менее 100 000/мм³, а лейкоцитов — менее 3500/мм³. При снижении количества лейкоцитов до уровня 2000/мм³, особенно при наличии гранулоцитопении, рекомендуется госпитализировать пациента в изолятор и принять меры для предотвращения развития системных инфекций.

Токсическое действие на желудочно-кишечный тракт

Лечение также необходимо прекращать при появлении первых признаков стоматита или язв слизистой оболочки полости рта, тяжелой диареи, язв желудочно-кишечного тракта, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, а также при кровотечении и кровоизлияниях любой локализации.

Кардиотоксичность

Терапия фторпиримидинами ассоциируется с кардиотоксичностью, включая инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, миокардит, кардиогенный шок, внезапную сердечную смерть, стрессовую кардиомиопатию (синдром Такоцубо) и электрокардиографические изменения (включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти побочные явления чаще возникают у пациентов, получающих непрерывную инфузию флуороурацила, а не болюсные инъекции. Наличие в анамнезе ишемической болезни сердца является фактором риска развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. Поэтому следует уделять внимание пациентам, жалующимся на боль в груди во время курса лечения, и пациентам с сердечными заболеваниями в анамнезе. Во время лечения флуороурацилом следует регулярно контролировать функцию сердца. В случае возникновения тяжелой кардиотоксичности лечение следует прекратить.

Энцефалопатия

По данным постмаркетингового опыта известны случаи энцефалопатии (включая гипераммониемическую энцефалопатию, лейкоэнцефалопатию, синдром задней обратимой энцефалопатии, энцефалопатию Вернике), связанные с лечением флуороурацилом. Признаками и симптомами энцефалопатии являются измененное психическое состояние, спутанность сознания, дезориентация, кома или атаксия. Если у пациента развивается любой из этих симптомов, следует немедленно приостановить лечение и проверить уровень сывороточного аммиака и витамина В1. При повышенном содержании аммиака в сыворотке крови или дефиците витамина В1 необходимо начать соответствующую терапию. Необходима осторожность при введении флуороурацила пациентам с нарушением функции почек и/или печени, поскольку они имеют повышенный риск гипераммониемии и гипераммониемической энцефалопатии.

Часто гипераммониемическая энцефалопатия возникает одновременно с лактоацидозом.

Синдром лизиса опухоли

По данным постмаркетингового опыта известны случаи синдрома лизиса опухоли, связанные с применением флуороурацила (fluorouracil). Следует тщательно наблюдать за пациентами с повышенным риском развития синдрома лизиса опухоли (например, пациентами с почечной недостаточностью, гиперурикемией, высокой опухолевой нагрузкой, быстрым прогрессированием заболевания). Может быть целесообразным проведение профилактических мероприятий (например, гидратация, коррекция высокого уровня мочевой кислоты).

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД)

Активность ДПД является фактором, ограничивающим скорость катаболизма флуороурацила, поэтому пациенты с дефицитом ДПД имеют повышенный риск токсичности, связанной с фторпиримидинами, включая, например, стоматит, диарею, воспаление слизистых оболочек, нейтропению и нейротоксичность.

Токсичность, связанная с дефицитом ДПД, обычно возникает во время первого цикла лечения или после повышения дозы.

Полный дефицит ДПД.

Полный дефицит ДПД встречается редко (0,01–0,5 % представителей европеоидной расы). Пациенты с полным дефицитом ДПД имеют повышенный риск угрожающей жизни или летальной токсичности, поэтому им не следует применять лекарственное средство Флуороурацил Медак.

Частичный дефицит ДПД.

Частичный дефицит ДПД наблюдается у 3–9 % представителей европеоидной расы. Пациенты с частичным дефицитом ДПД имеют повышенный риск тяжелой и потенциально угрожающей жизни токсичности. Для уменьшения этой токсичности следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы. Дефицит ДПД следует рассматривать как параметр, который необходимо учитывать вместе с другими рутинными мерами по снижению дозы. Снижение начальной дозы может повлиять на эффективность лечения. В случае отсутствия серьезной токсичности последующие дозы могут быть увеличены при условии тщательного мониторинга.

Тестирование для определения дефицита ДПД.

Рекомендуется проводить тестирование на фенотип и/или генотип до начала лечения препаратом Флуороурацил Медак, несмотря на неопределенность относительно оптимальных методик тестирования до начала лечения. Следует рассмотреть соответствующие клинические рекомендации.

Нарушение функции почек может привести к повышению уровня урацила в крови, в результате чего может повыситься риск ошибок при диагностике пациентов с дефицитом ДПД со средними или тяжелыми нарушениями функции почек.

Генотипическая характеристика дефицита ДПД.

Предварительное тестирование на редкие мутации гена DPYD позволяет выявить пациентов с дефицитом ДПД. Четыре варианта DPYD c.1905+1G>A (также известный как DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3 могут быть причиной полного отсутствия или снижения ферментативной активности ДПД. Другие редкие варианты также могут быть связаны с повышенным риском тяжелой или угрожающей жизни токсичности.

Известно, что некоторые гомозиготные и сложные гетерозиготные мутации в локусе гена DPYD (например, комбинации четырех вариантов с хотя бы одним аллелем c.1905+1G>A или c.1679T>G) вызывают полное или почти полное отсутствие ферментативной активности ДПД.

Пациенты с определенными гетерозиготными вариантами DPYD (включая варианты c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) имеют повышенный риск тяжелой токсичности при лечении фторпиримидинами.

Частота гетерозиготного генотипа с.1905+1G>А в гене DPYD у представителей европеоидной расы составляет приблизительно 1 %, с.2846A>T — 1,1 %, с.1236G>A/HapB3 — 2,6–6,3 %, с.1679T>G — 0,07–0,1 %.

Данные о частоте четырех вариантов DPYD у других рас, кроме европейской, ограничены. На сегодня четыре варианта DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) считаются практически отсутствующими у представителей африканской или азиатской расы.

Фенотипическая характеристика дефицита ДПД.

Для фенотипической характеристики дефицита ДПД рекомендуется измерение в плазме крови уровня эндогенного субстрата ДПД — урацила (U).

Повышенные концентрации урацила до начала лечения связаны с повышенным риском токсичности. Несмотря на неопределенность относительно пороговых значений ДПД, определяющих полный или частичный дефицит ДПД, уровень ДПД в крови ≥ 16 нг/мл и < 150 нг/мл следует рассматривать как указывающий на частичный дефицит ДПД и связанный с повышенным риском токсичности фторпиримидинов. Уровень урацила в крови ≥ 150 нг/мл следует рассматривать как указывающий на полное отсутствие ДПД и связанный с риском для жизни или летальной токсичностью фторпиримидинов. Уровень урацила в крови следует интерпретировать с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек (см. «Тестирование для определения дефицита ДПД» выше).

Терапевтический лекарственный мониторинг флуороурацила.

Терапевтический лекарственный мониторинг флуороурацила может способствовать улучшению клинических результатов у пациентов, которые регулярно получают инфузии флуороурацила, снижению токсичности и увеличению эффективности. Предполагается, что AUC составит от 20 до 30 мг×ч/л.

Бривудин

Флуороурацил Медак не следует применять с бривудином. Сообщалось о летальных случаях в результате этого лекарственного взаимодействия. По этой причине необходимо соблюдать интервал не менее 4 недель между приемом флуороурацила и бривудина. Лечение бривудином можно начинать через 24 часа после применения последней дозы флуороурацила. В случае применения бривудина пациентам, получающим флуороурацил, необходимо принять эффективные меры, чтобы уменьшить токсичность флуороурацила. Рекомендуется немедленная госпитализация. Все меры должны быть направлены на предотвращение системных инфекций и дегидратации.

Фенитоин

За состоянием пациентов, принимающих фенитоин одновременно с флуороурацилом, следует установить регулярное наблюдение, поскольку существует возможность повышения концентрации фенитоина в плазме крови. Пациентам не рекомендуется длительное пребывание на солнце из-за риска фотосенсибилизации.
Флуороурацил Медак следует применять с осторожностью пациентам, которые получили высокие дозы лучевой терапии на область таза.

Нарушение функции почек или печени

Флуороурацил следует с осторожностью применять пациентам со сниженной функцией почек или печени или желтухой.

Светочувствительность

Пациентам не рекомендуется длительное пребывание на солнце из-за риска фотосенсибилизации.

Лучевая терапия на область таза.

Препарат следует применять с осторожностью пациентам, которые получили высокие дозы лучевой терапии на область таза.

Вакцинация живыми вакцинами

Следует избегать вакцинации с помощью живых вакцин пациентам, получающим фторурацил, в связи с возможностью развития тяжелых инфекций или инфекций с летальными исходами. Следует избегать контакта с лицами, недавно вакцинированными противополиомиелитной вакциной.

Комбинация флуороурацила и фолиевой кислоты

Профиль токсичности флуороурацила может быть повышен или изменен при одновременном применении фолиевой кислоты. Наиболее распространенными проявлениями являются лейкопения, мукозит, стоматит и/или диарея, которые могут быть дозолимитирующими. При комбинированном применении флуороурацила и фолиевой кислоты в случае развития токсичности дозу флуороурацила следует снижать больше, чем при монотерапии флуороурацилом. Токсический эффект, наблюдавшийся у пациентов, получавших эту комбинацию, качественно подобен токсическому эффекту, наблюдавшемуся у пациентов, получавших монотерапию флуороурацилом.

Желудочно-кишечная токсичность наблюдается чаще и может быть более тяжелой или даже угрожать жизни (особенно стоматит и диарея). В тяжелых случаях флуороурацил и фолиевую кислоту следует отменить и начать поддерживающую внутривенную терапию. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу, если наблюдаются стоматит (язвы от легкой до умеренной степени) и/или диарея (водянистые испражнения).

Натрий

Флуороурацил Медак содержит следующее количество натрия в зависимости от упаковки:

5 мл раствора содержит 1,79 ммоль (41,19 мг)/дозу натрия, содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободен от натрия.

10 мл раствора содержит 3,58 ммоль (82,37 мг)/дозу натрия. Следует быть осторожным при применении пациентам, соблюдающим натрий-контролируемую диету.

20 мл раствора содержит 7,16 ммоль (164,75 мг)/дозу натрия. Следует быть осторожным при применении пациентам, соблюдающим натрий-контролируемую диету.

100 мл раствора содержит 35,82 ммоль (823,75 мг)/дозу натрия. Следует быть осторожным при применении пациентам, соблюдающим натрий-контролируемую диету.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность Адекватные и хорошо контролируемые исследования у беременных женщин не проводились; однако сообщалось о врожденных пороках развития плода и выкидышах у женщин, применявших флуороурацил во время беременности. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременности и применять эффективные методы контрацепции во время лечения флуороурацилом и по крайней мере 6 месяцев после окончания лечения. Если лекарственное средство Флуороурацил Медак применяется во время беременности или если пациентка забеременела во время приема препарата, она должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода и необходимости генетической консультации.

Флуороурацил следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли флуороурацил в грудное молоко, поэтому при применении флуороурацила грудное вскармливание должно быть прекращено.

Фертильность

Мужчинам, получающим флуороурацил, рекомендуется использовать надежные средства контрацепции во время терапии и в течение 3 месяцев после ее прекращения. Вопрос о криоконсервации спермы следует решить до начала лечения из-за вероятности необратимого бесплодия в результате терапии флуороурацилом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами не проводилось. Флуороурацил может вызывать побочные эффекты, такие как тошнота и рвота. Он также может оказывать неблагоприятное влияние на нервную систему и зрение, что может мешать управлению автотранспортом или работе с тяжелым оборудованием.

Способ применения и дозы

Флуороурацил Медак следует применять только под наблюдением квалифицированного врача с большим опытом работы в области противоопухолевой химиотерапии. Во время лечения необходимо тщательно и часто контролировать состояние пациента. Перед началом лечения следует оценить соотношение риска и пользы для каждого конкретного пациента.

Взрослые

Подбор соответствующей дозы и схема терапии зависят от состояния пациента, типа опухоли, подлежащей лечению, а также от того, применяется ли флуороурацил в качестве монотерапии или в комбинации с другими видами терапии. Количество применяемых циклов определяет врач в соответствии с местными лечебными протоколами и рекомендациями с учётом эффективности лечения и переносимости препарата.

Лечение следует начинать в условиях стационара.

Снижение дозы рекомендуется пациентам в следующих случаях:

• кахексия;
• тяжёлая хирургическая операция в предыдущие 30 дней;
• нарушение функции костного мозга;
• наличие нарушений функции печени или почек.

У взрослых пациентов и пациентов пожилого возраста, получающих флуороурацил, перед введением каждой дозы необходимо контролировать гематологическую (количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов), желудочно-кишечную (стоматит, диарея, желудочно-кишечное кровотечение) и неврологическую токсичность, и при необходимости снизить дозу флуороурацила или прекратить лечение.

Необходимость коррекции дозы или отмены препарата зависит от возникновения побочных реакций. При гематологической токсичности, например, снижении количества лейкоцитов (≤ 3500/мм³) и/или тромбоцитов (≤ 100 000/мм³), возможно прекращение лечения. Решение о возобновлении лечения принимает врач в зависимости от клинической ситуации.

Колоректальный рак

Флуороурацил применяют для лечения рака толстой кишки и рака прямой кишки в ряде схем лечения. Флуороурацил применяют, главным образом, в комбинации с фолиевой кислотой. Часто в схемах лечения объединяют флуороурацил и фолиевую кислоту с другими химиотерапевтическими препаратами, такими как иринотекан, оксалиплатин или с обоими одновременно.

Обычно флуороурацил применяют в диапазоне доз 200–2600 мг/м² площади поверхности тела. Доза также варьирует в зависимости от способа введения — внутривенный болюс или непрерывная внутривенная инфузия.

Режим дозирования также зависит от схемы химиотерапии. Дозу флуороурацила можно назначать один раз в неделю, один раз в две недели или один раз в месяц. Количество циклов зависит от применяемой схемы лечения, а также от клинического решения, основанного на эффективности лечения и переносимости.

Рак желудка и гастроэзофагеального соединения

Пациентам с потенциально излечимым раком желудка рекомендуется интраоперационная химиотерапия по схеме: эпирубицин, цисплатин, флуороурацил. Рекомендуемая доза флуороурацила по этой схеме составляет 200 мг/м² площади поверхности тела в сутки в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 3 недель. Рекомендуется 6 циклов, однако это зависит от эффективности лечения и переносимости препарата пациентом.

Пациентам с неизлечимым местнораспространённым или метастатическим раком флуороурацил обычно применяют в комбинации с цисплатином и с эпирубицином или доцетакселом, либо без эпирубицина или доцетаксела.

Рак пищевода

Флуороурацил обычно применяют в комбинации с цисплатином или с цисплатином и эпирубицином, либо с эпирубицином и оксалиплатином. Доза препарата варьирует в диапазоне 200–1000 мг/м² площади поверхности тела в сутки и вводится в виде непрерывной инфузии; курс лечения составляет несколько дней и циклически повторяется в зависимости от схемы лечения.

Для лечения рака нижней части пищевода рекомендуется интраоперационная химиотерапия по схеме: эпирубицин, цисплатин, флуороурацил. Рекомендуемая доза флуороурацила по этой схеме составляет 200 мг/м² площади поверхности тела в сутки в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 3 недель с циклическим повторением.

Рак поджелудочной железы

Флуороурацил применяют, главным образом, в комбинации с фолиевой кислотой или гемцитабином. Доза варьирует в диапазоне 200–500 мг/м² площади поверхности тела в сутки и вводится в зависимости от схемы лечения в виде внутривенной болюсной инъекции или внутривенной инфузии с циклическим повторением.

Рак молочной железы

Флуороурацил часто применяют в химиотерапии в комбинации с циклофосфамидом и метотрексатом, либо с эпирубицином и циклофосфамидом, либо с метотрексатом и лейковорином (MFL). Рекомендуемая доза составляет 500–600 мг/м² площади поверхности тела и вводится в виде внутривенного болюса, при необходимости повторяется каждые 3–4 недели.

Длительность адъювантной терапии первичного инвазивного рака молочной железы составляет 6 циклов.

Рак головы и шеи

Флуороурацил применяют, главным образом, в комбинации с цисплатином или карбоплатином. Доза варьирует в диапазоне 600–1200 мг/м² площади поверхности тела в сутки и вводится в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение нескольких дней. Циклически повторяется в зависимости от схемы лечения.

Почечная или печеночная недостаточность

Препарат Флуороурацил Медак следует с осторожностью применять у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, при необходимости дозу снижают.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Способ применения

Флуороурацил обычно применяют внутривенно в виде болюсной инъекции, нескольких часов инфузии или непрерывной инфузии в течение от нескольких дней до нескольких недель. Очень важно строго соблюдать продолжительность инъекции/инфузии и выбранную схему лечения.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Дети

Рекомендаций по лечению детей нет, поэтому применение препарата в педиатрической практике не рекомендуется.

Передозировка

Симптомы Симптомы и признаки передозировки флуороурацила качественно схожи с побочными реакциями, но обычно более выражены. В частности, могут возникнуть следующие побочные реакции: тошнота, рвота, диарея, язвы желудочно-кишечного тракта, мукозиты, кровотечения, угнетение функции костного мозга (включая тромбоцитопению, лейкопению и агранулоцитоз).

Лечение Лечение заключается в прекращении применения препарата и проведении поддерживающих мероприятий. Специфический антидот неизвестен. Пациентам необходимо проводить анализы крови не менее 4 недель после передозировки. При появлении патологических изменений следует применять соответствующую терапию.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными эффектами являются желудочно-кишечные расстройства: диарея, тошнота и мукозит. Также очень часто наблюдается лейкопения. Ниже описаны нежелательные эффекты.

Оценка частоты: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции; нечасто – сепсис.

Кровь и лимфатическая система: очень часто – миелосупрессия (пик: 7–10 суток, спад: 9–14 суток, восстановление: 21–28 суток), нейтропения, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, анемия, панцитопения; часто – фебрильная нейтропения.

Иммунная система: очень часто – иммуносупрессия; редко – генерализованные аллергические реакции, анафилактические реакции, анафилактический шок.

Эндокринные расстройства: редко – повышение общего количества тироксина (Т4), повышение общего количества трийодтиронина (Т3).

Обмен веществ и нарушения питания: очень часто – гиперурикемия; нечасто – обезвоживание организма; частота неизвестна – лактоацидоз, синдром лизиса опухоли, гипертриглицеридемия, дефицит витамина В1.

Психические расстройства: часто – эйфория; редко – спутанность сознания; очень редко – дезориентация.

Нарушения со стороны нервной системы: нечасто – нистагм, головная боль, головокружение, симптомы болезни Паркинсона, пирамидные признаки, сонливость, неврит зрительного нерва; редко – экстрапирамидные расстройства, церебральные расстройства, корковые расстройства, периферическая нейропатия; очень редко – лейкоэнцефалопатии, включая атаксию, острые мозжечковые нарушения, дизартрию, спутанность сознания, дезориентацию, миастению, афазию, судороги или кому у пациентов; частота неизвестна – гипераммониемическая энцефалопатия, синдром задней обратимой энцефалопатии, энцефалопатия Вернике.

Органы зрения: часто – конъюнктивит; нечасто – усиленное слезотечение, нечеткость зрения, нарушение движений глаз, диплопия, снижение остроты зрения, фотофобия, блефарит, эктропия, дакриостеноз.

Сердечные расстройства: очень часто – ишемические изменения на ЭКГ; часто – боль в груди, напоминающая стенокардию; нечасто – аритмия, инфаркт миокарда, миокардит, сердечная недостаточность, дилатационная кардиомиопатия, острая сердечная слабость; очень редко – остановка сердца, внезапная сердечная смерть; частота неизвестна – перикардит.

Сосудистые расстройства: нечасто – гипотензия; редко – васкулит, ишемия головного мозга, желудочковая ишемия, периферическая ишемия, синдром Рейно, васкулит, тромбофлебит, тромбоэмболия.

Органы дыхания: очень часто – бронхоспазм, носовое кровотечение; нечасто – одышка.

Желудочно-кишечные расстройства: очень часто – желудочно-кишечные побочные эффекты, которые могут быть опасными для жизни: воспаление слизистой оболочки (стоматит, эзофагит, фарингит, проктит), анорексия, водянистая диарея, тошнота, рвота; нечасто – язва желудка, желудочно-кишечное кровотечение; частота неизвестна – пневматоз кишечника, энтероколит, колит (включая некротический колит).

Нарушения со стороны печени: нечасто – гепатоцеллюлярные нарушения; очень редко – некроз печени (случаи со смертельным исходом), склероз желчных путей, холецистит.

Кожа и подкожные ткани: очень часто – алопеция, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии наблюдался при длительной непрерывной инфузии высокими дозами препарата. Синдром начинался с дизестезии ладоней и подошв, переходившей в боль и болезненность. Параллельно развивались отек и эритема рук и ног.

Нечасто – дерматит, изменения состояния кожи (сухость кожи, трещины, эритема, зудящая макуло-папулезная сыпь, гиперпигментация, гипопигментация), экзантема, крапивница, полосатая гиперпигментация или депигментация в области вен (например, диффузная поверхностная синяя пигментация, гиперпигментация, дистрофия ногтей, боль и утолщение ногтевого ложа, паронихия) и онихолизис, феномен возврата побочной реакции. Частота неизвестна – кожный красный волчанок.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто – почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто – нарушения сперматогенеза и овуляции.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: очень часто – медленное заживление ран, озноб, общая слабость, утомляемость, астения; частота неизвестна – местная реакция, вызванная экстравазацией (боль, отек, эритема).

Сообщения о нежелательных лекарственных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Не замораживать.

Несовместимость.

Несовместим с фолиевой кислотой, кальция фолинатом, карбоплатином, цисплатином, цитарабином, диазепамом, доксорубицином, дроперидолом, филграстимом, нитратом галлия, метотрексатом, метоклопрамидом, морфином, ондансетроном, препаратами для парентерального питания, винорельбином, другими антрациклиновыми антибиотиками.

Приготовленные растворы являются щелочными, поэтому не рекомендуется смешивать их с лекарственными средствами, обладающими кислыми свойствами.

В связи с отсутствием исследований совместимости этот лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Особые предостережения относительно утилизации.

рН раствора фторурацила составляет 8,9. Препарат имеет максимальную стабильность при рН 8,6–9,4.
Фторурацил является раздражителем, поэтому следует избегать контакта с кожей и слизистыми оболочками.

Упаковка.

По 5 мл, 10 мл, 20 мл, 100 мл препарата в флаконе. По 1 флакону помещают в картонную коробку.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Медак Гезельшафт фюр клинише Шпеціальпрепарате мбХ.

Местонахождение.

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия.