Fluorouracile Medak

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE FLUOROURACILE MEDAC (Fluorouracil MEDAC)

Composizione:

Principio attivo: fluorouracile;

1 ml di soluzione contiene 50 mg di fluorouracile;

Eccipienti: sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido trasparente, incolore o quasi incolore.

Gruppo farmacoterapeutico

Agenti antineoplastici. Antimetaboliti. Analoghi delle pirimidine.

Codice ATC L01BC02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica.

Il fluorouracile è un analogo dell'uracile, componente dell'acido ribonucleico. Si ritiene che il principio attivo agisca come antimetabolita. Dopo la trasformazione intracellulare nel corrispondente desossinucleotide attivo, inibisce la sintesi del DNA bloccando la conversione dell'acido desossiuridilico in acido timidilico mediante l'enzima cellulare timidilato sintetasi. Il fluorouracile può inoltre interferire con la sintesi dell'RNA.

Farmacocinetica.

Assorbimento Il fluorouracile, dopo somministrazione orale, viene assorbito dal tratto gastrointestinale con elevata variabilità dovuta al metabolismo di primo passaggio causato dai diversi livelli dell'enzima diidropirimidindeidrogenasi (DPD), primo enzima coinvolto nella trasformazione catabolica del fluorouracile.

Distribuzione Dopo somministrazione endovenosa, il fluorouracile si distribuisce in tutti i liquidi corporei ed è eliminato dal sangue entro 3 ore. Viene prevalentemente captato dai tessuti e dalle neoplasie in rapida proliferazione, dopo la sua trasformazione in nucleotide. Il fluorouracile attraversa facilmente la barriera ematoencefalica e i tessuti cerebrali.

Bi trasformazione La diidropirimidindeidrogenasi è l'enzima iniziale del catabolismo del fluorouracile e determina la trasformazione di oltre l'85% della dose somministrata in diidrofluorouracile. Quest'ultimo viene successivamente convertito in fluoro-β-ureidopropionato e poi in fluoro-β-alanina. Un deficit enzimatico in questo processo può causare una tossicità grave, anche potenzialmente letale, da fluorouracile. In caso di insufficienza epatica, il metabolismo del fluorouracile risulta rallentato, il che può richiedere un aggiustamento della dose.

Intracellularmente, il fluorouracile viene trasformato in metaboliti attivi come il fluorodesossiuridina monofosfato, il fluorodesossiuridina trifosfato e il fluorouridina trifosfato, mediante una serie di enzimi.

Eliminazione Dopo somministrazione endovenosa, l'emivita plasmatica di eliminazione del fluorouracile è di circa 10–20 minuti e dipende dalla dose somministrata. Dopo una singola somministrazione endovenosa di fluorouracile, circa il 15% della dose viene escreto immodificato nelle urine entro 6 ore; oltre il 90% della dose viene eliminato dall'organismo entro la prima ora. Il residuo viene metabolizzato principalmente nel fegato attraverso i normali meccanismi dell'organismo previsti per l'uracile.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• trattamento del carcinoma colorettale metastatico;
• terapia adiuvante del carcinoma del colon e del retto;
• trattamento del carcinoma gastrico avanzato;
• trattamento del carcinoma pancreatico avanzato;
• trattamento del carcinoma esofageo avanzato;
• trattamento del carcinoma mammario avanzato o metastatico;
• terapia adiuvante del carcinoma mammario primitivo operabile invasivo;
• trattamento del carcinoma squamocellulare localmente avanzato della testa e del collo in pazienti non precedentemente trattati;
• trattamento del carcinoma squamocellulare ricorrente localmente o metastatico della testa e del collo.

Controindicazioni.

Il fluorouracile è controindicato nei seguenti casi:

• ipersensibilità al fluorouracile o a uno qualsiasi degli eccipienti;
• depressione del midollo osseo dopo radioterapia o trattamento con altri agenti antineoplastici;
• non deve essere utilizzato per il trattamento di tumori benigni;
• gravi alterazioni della funzionalità epatica;
• gravi malattie infettive (herpes zoster, varicella);
• stato di grave cachessia;
• il fluorouracile è assolutamente controindicato durante l’allattamento al seno;
• completa carenza di diidropirimidindeidrogenasi (DPD) (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»);
• trattamento recente o contemporaneo con brivudina (vedere i paragrafi «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Brivudina

È stata descritta un’interazione clinicamente significativa tra brivudina e fluoropirimidine (ad esempio, capecitabina, fluorouracile, tegafur) dovuta all’inibizione della diidropirimidindeidrogenasi da parte della brivudina. Tale interazione, che porta ad un aumento della tossicità della fluoropirimidina, può essere potenzialmente letale. Per tale motivo, deve essere rispettato un intervallo di almeno 4 settimane tra l’assunzione di fluorouracile e brivudina, sorivudina e loro analoghi. Il trattamento con brivudina può essere iniziato 24 ore dopo l’applicazione dell’ultima dose di fluorouracile.

È stato osservato un effetto biochimico di diversi farmaci sull’efficacia antitumorale o sulla tossicità del fluorouracile. Sono noti farmaci, come metotrexato, metronidazolo, acido folinico, interferone alfa e allopurinolo, che possono influenzare l’efficacia del fluorouracile.

Farmaci citotossici

Il fluorouracile potenzia l’effetto di altri citostatici e della radioterapia. Nelle combinazioni con altri farmaci mielosoppressori è necessario un adeguamento della dose.

La cardiotoxicità degli antraciclini può aumentare.

Radioterapia

Nel caso di radioterapia concomitante o precedente è necessario ridurre la dose di fluorouracile.

Acido folinico

L’efficacia e la tossicità del fluorouracile possono aumentare quando somministrato in associazione con acido folinico. Gli effetti indesiderati possono essere più marcati e può insorgere diarrea grave. È stata osservata diarrea potenzialmente letale con l’infusione di 600 mg/m² di fluorouracile (somministrazione endovenosa in bolo una volta alla settimana) in combinazione con acido folinico.

Fenitoina

Con l’uso concomitante di fenitoina e fluorouracile è stato riportato un aumento dei livelli plasmatici di fenitoina, con conseguente comparsa di sintomi da intossicazione da fenitoina.

Cimetidina, metronidazolo, interferone

Cimetidina, metronidazolo o interferone possono aumentare la concentrazione plasmatica del fluorouracile e potenziare gli effetti tossici.

Diuretici tiazidici, ciclofosfamide, metotrexato

Nei pazienti trattati con ciclofosfamide, metotrexato e 5-fluorouracile, l’aggiunta di diuretici tiazidici ha determinato una riduzione più marcata del numero di granulociti rispetto ai pazienti non trattati con tiazidici. In pazienti affetti da carcinoma mammario è stato riportato che la terapia combinata con ciclofosfamide, metotrexato, 5-fluorouracile e tamoxifene aumenta il rischio di eventi tromboembolici.

Warfarin

Un marcato aumento del tempo di protrombina e dell’indice normalizzato internazionale (INR) è stato osservato in alcuni pazienti stabilizzati con warfarin dopo l’inizio del trattamento con fluorouracile.

Levamisolo

Nei pazienti che ricevono fluorouracile in combinazione con levamisolo si osserva generalmente epatotossicità (aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, transaminasi o bilirubina).

Clozapina

Si deve evitare l’uso del fluorouracile in combinazione con clozapina a causa dell’aumentato rischio di agranulocitosi.

Antracicline

Può aumentare la cardiotoxicità delle antracicline.

Tamoxifene

Nei pazienti con carcinoma mammario, la terapia combinata con ciclofosfamide, metotrexato, fluorouracile e tamoxifene aumenta il rischio di complicanze tromboemboliche.

Vinorelbina

La vinorelbina in associazione con fluorouracile può causare infiammazione delle mucose.

Vaccini vivi

Si deve evitare la vaccinazione con vaccini vivi in pazienti con immunosoppressione.

Cisplatino

È stato riportato un aumento dell’incidenza di infarto cerebrale in pazienti con carcinoma orofaringeo trattati con fluorouracile e cisplatino.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Il trattamento con fluorouracile deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico oncologo qualificato, esperto nell'uso di antimetaboliti, in regime ospedaliero e con disponibilità di strumenti per il monitoraggio clinico, biochimico ed ematologico regolare durante e dopo il trattamento.

Tutti i pazienti devono essere ricoverati in ospedale per la terapia iniziale. La differenza tra dosi terapeutiche e tossiche è ridotta. È improbabile ottenere un effetto terapeutico senza una certa tossicità; pertanto è necessario selezionare attentamente i pazienti e adattare le dosi. In caso di tossicità grave, il trattamento deve essere interrotto.

Ematotossicità

Con un trattamento adeguato con fluorouracile, si sviluppa generalmente leucopenia. Il valore minimo dei leucociti si osserva di solito tra il 7° e il 14° giorno del primo ciclo di trattamento, ma talvolta può verificarsi anche dopo 20 giorni. Il conteggio dei leucociti di norma ritorna alla normalità entro il 30° giorno.

Si raccomanda un controllo giornaliero del numero di piastrine e leucociti e l'interruzione del trattamento in caso di riduzione delle piastrine a meno di 100.000/mm³ e dei leucociti a meno di 3.500/mm³. In caso di riduzione dei leucociti a 2.000/mm³, specialmente in presenza di granulocitopenia, si raccomanda il ricovero del paziente in isolamento ospedaliero e l'adozione di misure preventive contro le infezioni sistemiche.

Tossicità gastrointestinale

Il trattamento deve essere interrotto alla comparsa dei primi segni di stomatite o ulcere della mucosa orale, diarrea grave, ulcere del tratto gastrointestinale, emorragia gastrointestinale, nonché emorragie ed ematomi di qualsiasi localizzazione.

Cardiotoxicità

La terapia con fluoropirimidine è associata a cardiotoxicità, inclusi infarto miocardico, angina pectoris, aritmie, miocardite, shock cardiogeno, morte cardiaca improvvisa, miocardiopatia da stress (sindrome di Takotsubo) e alterazioni elettrocardiografiche (inclusi casi molto rari di prolungamento dell'intervallo QT). Questi effetti indesiderati si verificano più frequentemente nei pazienti sottoposti a infusione continua di fluorouracile piuttosto che a somministrazioni in bolo. La presenza di anamnesi di cardiopatia ischemica rappresenta un fattore di rischio per reazioni avverse cardiovascolari. Pertanto, si deve prestare particolare attenzione ai pazienti che lamentano dolore al petto durante il trattamento e ai pazienti con anamnesi di malattie cardiache. Durante il trattamento con fluorouracile, la funzione cardiaca deve essere monitorata regolarmente. In caso di cardiotoxicità grave, il trattamento deve essere interrotto.

Encefalopatia

Dall'esperienza post-marketing sono noti casi di encefalopatia (inclusa encefalopatia iperammonemica, leucoencefalopatia, sindrome di encefalopatia reversibile posteriore, encefalopatia di Wernicke) associati al trattamento con fluorouracile. I segni e sintomi di encefalopatia includono alterazioni dello stato mentale, confusione, disorientamento, coma o atassia. Se un paziente sviluppa uno di questi sintomi, il trattamento deve essere immediatamente sospeso e devono essere controllati i livelli sierici di ammoniaca e vitamina B1. In caso di aumento dell'ammoniaca sierica o carenza di vitamina B1, deve essere avviata la terapia specifica. È necessaria cautela nell'infusione di fluorouracile a pazienti con compromissione della funzione renale e/o epatica, poiché presentano un rischio aumentato di iperamonemia e encefalopatia iperammonemica.

Spesso l'encefalopatia iperammonemica si verifica contemporaneamente all'acidosi lattica.

Sindrome da lisi tumorale

Dall'esperienza post-marketing sono noti casi di sindrome da lisi tumorale associata all'uso di fluorouracile. È necessario monitorare attentamente i pazienti con rischio aumentato di sviluppare la sindrome da lisi tumorale (ad esempio pazienti con insufficienza renale, iperuricemia, elevato carico tumorale, rapida progressione della malattia). Possono essere utili misure preventive (ad esempio idratazione, correzione dell'iperuricemia).

Carenza di diidropirimidindeidrogenasi (DPD)

L'attività della DPD è il fattore limitante la velocità del catabolismo del fluorouracile; pertanto, i pazienti con carenza di DPD hanno un rischio aumentato di tossicità associata ai fluoropirimidini, inclusi stomatite, diarrea, mucosite, neutropenia e neurotossicità.

La tossicità associata alla carenza di DPD si verifica generalmente durante il primo ciclo di trattamento o dopo un aumento della dose.

Carenza completa di DPD

La carenza completa di DPD è rara (0,01–0,5% della popolazione caucasica). I pazienti con carenza completa di DPD hanno un rischio aumentato di tossicità potenzialmente letale o letale; pertanto, non devono assumere il medicinale Fluorouracile Medak.

Carenza parziale di DPD

La carenza parziale di DPD si osserva nel 3–9% della popolazione caucasica. I pazienti con carenza parziale di DPD hanno un rischio aumentato di tossicità grave e potenzialmente letale. Per ridurre tale tossicità, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose iniziale. La carenza di DPD deve essere considerata un parametro da valutare insieme ad altre misure routinarie di riduzione della dose. Una riduzione della dose iniziale può influenzare l'efficacia del trattamento. In assenza di tossicità grave, dosi successive possono essere aumentate, purché con monitoraggio rigoroso.

Test per la diagnosi della carenza di DPD

Si raccomanda di effettuare test fenotipici e/o genotipici prima dell'inizio del trattamento con Fluorouracile Medak, nonostante l'incertezza riguardo alle metodiche ottimali di test prima del trattamento. Si devono considerare le raccomandazioni cliniche appropriate.

Un'alterazione della funzione renale può causare un aumento dei livelli ematici di uracile, aumentando così il rischio di errori diagnostici nei pazienti con carenza di DPD e compromissione renale moderata o grave.

Caratterizzazione genotipica della carenza di DPD

Il test precoce per mutazioni rare nel gene DPYD permette di identificare pazienti con carenza di DPD. Quattro varianti DPYD c.1905+1G>A (nota anche come DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3 possono causare l'assenza totale o una riduzione dell'attività enzimatica della DPD. Altre varianti rare possono essere associate a un rischio aumentato di tossicità grave o potenzialmente letale.

È noto che alcune mutazioni DPYD omozigoti o eterozigoti composte (ad esempio, combinazioni delle quattro varianti con almeno un allele c.1905+1G>A o c.1679T>G) causano l'assenza totale o quasi totale dell'attività enzimatica della DPD.

I pazienti con specifiche varianti eterozigoti di DPYD (inclusi c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) hanno un rischio aumentato di tossicità grave durante il trattamento con fluoropirimidini.

La frequenza del genotipo eterozigote c.1905+1G>A nel gene DPYD nella popolazione caucasica è circa l'1%, c.2846A>T – 1,1%, c.1236G>A/HapB3 – 2,6–6,3%, c.1679T>G – 0,07–0,1%.

I dati sulla frequenza delle quattro varianti DPYD in popolazioni diverse da quella europea sono limitati. Attualmente, le quattro varianti DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) sono considerate praticamente assenti nelle popolazioni africana o asiatica.

Caratterizzazione fenotipica della carenza di DPD

Per la caratterizzazione fenotipica della carenza di DPD, si raccomanda la misurazione del substrato endogeno della DPD – l'uracile (U) – nel plasma.

Concentrazioni elevate di uracile prima dell'inizio del trattamento sono associate a un rischio aumentato di tossicità. Nonostante l'incertezza sui valori soglia di DPD che definiscono carenza completa o parziale, un livello ematico di uracile ≥ 16 ng/ml e < 150 ng/ml deve essere considerato indicativo di carenza parziale di DPD e associato a un rischio aumentato di tossicità da fluoropirimidini. Un livello ematico di uracile ≥ 150 ng/ml deve essere considerato indicativo di assenza completa di DPD e associato a un rischio di tossicità potenzialmente letale o letale da fluoropirimidini. Il livello ematico di uracile deve essere interpretato con cautela nei pazienti con compromissione della funzione renale (vedi "Test per la diagnosi della carenza di DPD" sopra).

Monitoraggio terapeutico farmacologico del fluorouracile

Il monitoraggio terapeutico farmacologico del fluorouracile può contribuire a migliorare i risultati clinici nei pazienti che ricevono regolarmente infusioni di fluorouracile, riducendo la tossicità e aumentando l'efficacia. Si prevede che l'AUC (area sotto la curva) sia compresa tra 20 e 30 mg×h/l.

Brivudina

Fluorouracile Medak non deve essere somministrato in associazione con brivudina. Sono stati riportati casi letali a causa di questa interazione farmacologica. Per questo motivo, deve essere rispettato un intervallo di almeno 4 settimane tra l'assunzione di fluorouracile e brivudina. Il trattamento con brivudina può essere iniziato 24 ore dopo l'ultima dose di fluorouracile. In caso di somministrazione di brivudina a pazienti in trattamento con fluorouracile, è necessario adottare misure efficaci per ridurre la tossicità del fluorouracile. Si raccomanda il ricovero immediato. Tutte le misure devono essere orientate alla prevenzione di infezioni sistemiche e disidratazione.

Fenitoina

I pazienti che assumono contemporaneamente fenitoina e fluorouracile devono essere sottoposti a monitoraggio regolare, poiché è possibile un aumento della concentrazione plasmatica di fenitoina. Ai pazienti non si raccomanda un'esposizione prolungata al sole a causa del rischio di fotosensibilizzazione.

Fluorouracile Medak deve essere somministrato con cautela ai pazienti che hanno ricevuto alte dosi di radioterapia nell'area pelvica.

Compromissione della funzione renale o epatica

Il fluorouracile deve essere somministrato con cautela ai pazienti con funzione renale o epatica ridotta o con ittero.

Sensibilità alla luce

Ai pazienti non si raccomanda un'esposizione prolungata al sole a causa del rischio di fotosensibilizzazione.

Radioterapia nell'area pelvica

Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti che hanno ricevuto alte dosi di radioterapia nell'area pelvica.

Vaccinazione con vaccini vivi

Si deve evitare la vaccinazione con vaccini vivi nei pazienti in trattamento con fluorouracile, a causa del rischio di sviluppare infezioni gravi o letali. Si deve evitare il contatto con persone recentemente vaccinate con vaccino antipoliomielite orale.

Combinazione di fluorouracile e acido folinico

Il profilo di tossicità del fluorouracile può essere aumentato o modificato quando somministrato contemporaneamente all'acido folinico. Le manifestazioni più comuni sono leucopenia, mucosite, stomatite e/o diarrea, che possono essere dose-limitanti. Nella combinazione di fluorouracile e acido folinico, in caso di tossicità, la dose di fluorouracile deve essere ridotta maggiormente rispetto al trattamento con fluorouracile da solo. L'effetto tossico osservato nei pazienti trattati con questa combinazione è qualitativamente simile a quello osservato nei pazienti in monoterapia con fluorouracile.

La tossicità gastrointestinale si verifica più frequentemente e può essere più grave o addirittura mettere in pericolo la vita (in particolare stomatite e diarrea). Nei casi gravi, fluorouracile e acido folinico devono essere sospesi e deve essere avviata una terapia di supporto endovenosa. I pazienti devono essere istruiti a informare immediatamente il medico in caso di comparsa di stomatite (ulcere da lieve a moderata) e/o diarrea (evacuazioni acquose).

Sodio

Fluorouracile Medak contiene la seguente quantità di sodio a seconda della confezione:

5 ml di soluzione contengono 1,79 mmol (41,19 mg)/dose di sodio, meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè praticamente privo di sodio.

10 ml di soluzione contengono 3,58 mmol (82,37 mg)/dose di sodio. Si deve prestare cautela nell'uso nei pazienti sottoposti a dieta controllata del sodio.

20 ml di soluzione contengono 7,16 mmol (164,75 mg)/dose di sodio. Si deve prestare cautela nell'uso nei pazienti sottoposti a dieta controllata del sodio.

100 ml di soluzione contengono 35,82 mmol (823,75 mg)/dose di sodio. Si deve prestare cautela nell'uso nei pazienti sottoposti a dieta controllata del sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza Studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza non sono stati condotti; tuttavia, sono stati riportati malformazioni fetali e aborti spontanei in donne che hanno assunto fluorouracile durante la gravidanza. Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di evitare la gravidanza e di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con fluorouracile e per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento. Se il medicinale Fluorouracile Medak viene somministrato durante la gravidanza o se una paziente rimane incinta durante il trattamento, essa deve essere informata del potenziale rischio per il feto e della necessità di consulenza genetica.

Il fluorouracile deve essere somministrato durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Non è noto se il fluorouracile passi nel latte materno; pertanto, se le donne assumono fluorouracile, l'allattamento al seno deve essere interrotto.

Fertilità

Ai maschi in trattamento con fluorouracile si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante la terapia e per 3 mesi dopo la sua interruzione. La questione della criopreservazione dello sperma deve essere affrontata prima dell'inizio del trattamento, a causa della probabilità di sterilità irreversibile indotta dal trattamento con fluorouracile.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Studi sull'effetto sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari non sono stati condotti. Il fluorouracile può causare effetti indesiderati come nausea e vomito. Può inoltre avere effetti avversi sul sistema nervoso e sulla vista, che potrebbero interferire con la guida di veicoli o il lavoro con macchinari pesanti.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Fluorouracile Medak deve essere somministrato esclusivamente sotto la supervisione di un medico esperto nell'ambito della chemioterapia antineoplastica. Durante il trattamento, il paziente deve essere monitorato attentamente e frequentemente. Prima dell'inizio della terapia, il medico deve valutare attentamente il rapporto rischio-beneficio per ogni singolo paziente.

Adulti

La scelta della dose appropriata e lo schema terapeutico dipendono dallo stato generale del paziente, dal tipo di tumore da trattare e dal fatto che il fluorouracile venga utilizzato come monoterapia o in combinazione con altre terapie. Il numero di cicli da somministrare deve essere stabilito dal medico in base ai protocolli terapeutici locali e alle linee guida, tenendo conto dell'efficacia del trattamento e della tollerabilità del farmaco.

Il trattamento deve essere iniziato in ambiente ospedaliero.

La riduzione della dose è raccomandata nei seguenti casi:

• cachessia;
• intervento chirurgico maggiore nei precedenti 30 giorni;
• compromissione della funzionalità del midollo osseo;
• alterazioni della funzionalità epatica o renale.

Nei pazienti adulti e negli anziani in trattamento con fluorouracile, prima di ogni somministrazione è necessario monitorare la tossicità ematologica (numero di piastrine, leucociti e granulociti), gastrointestinale (stomatite, diarrea, emorragia gastrointestinale) e neurologica, e ridurre la dose di fluorouracile o interrompere il trattamento qualora necessario.

La necessità di aggiustare la dose o di interrompere il farmaco dipende dall'insorgenza di reazioni avverse. In caso di tossicità ematologica, ad esempio riduzione del numero di leucociti (≤ 3500/mm³) e/o piastrine (≤ 100.000/mm³), il trattamento può essere interrotto. La decisione di riprendere il trattamento spetta al medico, in base alla situazione clinica.

Carcinoma colorettale

Il fluorouracile è utilizzato nel trattamento del carcinoma del colon e del retto in diversi schemi terapeutici. È generalmente somministrato in associazione con acido folinico. Spesso gli schemi terapeutici prevedono la combinazione di fluorouracile e acido folinico con altri agenti chemioterapici, come irinotecan, ossalaplatino o entrambi.

La dose di fluorouracile varia generalmente tra 200 e 2600 mg/m² di superficie corporea. La dose dipende anche dalla modalità di somministrazione: iniezione endovenosa in bolo o infusione endovenosa continua.

Lo schema posologico dipende anche dal regime chemioterapico utilizzato. La dose di fluorouracile può essere somministrata una volta alla settimana, una volta ogni due settimane o una volta al mese. Il numero di cicli dipende dallo schema terapeutico adottato e dalla decisione clinica basata sull'efficacia e sulla tollerabilità del trattamento.

Carcinoma gastrico e del giunto gastroesofageo

Ai pazienti con carcinoma gastrico potenzialmente curabile si raccomanda una chemioterapia intraoperatoria con lo schema: epirubicina, cisplatino, fluorouracile. La dose raccomandata di fluorouracile in questo schema è di 200 mg/m² al giorno, somministrata come infusione endovenosa continua per 3 settimane. Si raccomandano 6 cicli, ma il numero effettivo dipende dall'efficacia e dalla tollerabilità del trattamento.

Ai pazienti con carcinoma gastrico localmente avanzato o metastatico non curabile, il fluorouracile viene generalmente somministrato in combinazione con cisplatino e con epirubicina o docetaxel, oppure senza epirubicina o docetaxel.

Carcinoma dell'esofago

Il fluorouracile viene generalmente somministrato in combinazione con cisplatino, o con cisplatino ed epirubicina, o con epirubicina e ossalaplatino. La dose del farmaco varia tra 200 e 1000 mg/m² di superficie corporea al giorno, somministrata come infusione continua; il ciclo di trattamento dura alcuni giorni e viene ripetuto ciclicamente in base allo schema terapeutico.

Per il trattamento del carcinoma della parte distale dell'esofago si raccomanda una chemioterapia intraoperatoria con lo schema: epirubicina, cisplatino, fluorouracile. La dose raccomandata di fluorouracile in questo schema è di 200 mg/m² al giorno, somministrata come infusione endovenosa continua per 3 settimane, ripetuta ciclicamente.

Carcinoma del pancreas

Il fluorouracile viene generalmente utilizzato in combinazione con acido folinico o gemcitabina. La dose varia tra 200 e 500 mg/m² di superficie corporea al giorno e viene somministrata, a seconda dello schema terapeutico, come iniezione endovenosa in bolo o come infusione endovenosa, ripetuta ciclicamente.

Carcinoma della mammella

Il fluorouracile è spesso utilizzato nella chemioterapia in combinazione con ciclofosfamide e metotrexato, oppure con epirubicina e ciclofosfamide, o con metotrexato e leucovorina (schema MFL). La dose raccomandata è di 500-600 mg/m² di superficie corporea, somministrata come bolo endovenoso, ripetuto ogni 3-4 settimane se necessario.

La durata della terapia adiuvante nel carcinoma mammario primitivo invasivo è di 6 cicli.

Carcinoma della testa e del collo

Il fluorouracile viene generalmente somministrato in combinazione con cisplatino o carboplatino. La dose varia tra 600 e 1200 mg/m² di superficie corporea al giorno, somministrata come infusione endovenosa continua per alcuni giorni, ripetuta ciclicamente in base allo schema terapeutico.

Insufficienza renale o epatica

Fluorouracile Medak deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con insufficienza renale o epatica; se necessario, la dose deve essere ridotta.

Pazienti anziani

Non è necessario aggiustare la dose.

Modalità di somministrazione

Il fluorouracile viene generalmente somministrato per via endovenosa come iniezione in bolo, infusione di alcune ore o infusione continua per alcuni giorni o settimane. È estremamente importante rispettare rigorosamente la durata dell'iniezione/infusione e lo schema terapeutico prescelto.

Pazienti anziani

Non è necessario aggiustare la dose.

Bambini

Non sono disponibili raccomandazioni per il trattamento dei bambini; pertanto, il farmaco non deve essere utilizzato nella pratica pediatrica.

Sovradosaggio.

Sintomi I sintomi e i segni di sovradosaggio di fluorouracile sono qualitativamente simili alle reazioni avverse, ma generalmente più gravi. In particolare, possono manifestarsi le seguenti reazioni: nausea, vomito, diarrea, ulcere gastrointestinali, mucosite, emorragie e soppressione della funzionalità del midollo osseo (inclusi trombocitopenia, leucopenia e agranulocitosi).

Trattamento Il trattamento consiste nell'interruzione del farmaco e nell'adozione di misure di supporto. Non esiste un antidoto specifico. Ai pazienti devono essere effettuati esami ematici almeno per 4 settimane dopo il sovradosaggio. In caso di alterazioni patologiche, deve essere avviata la terapia appropriata.

Effetti indesiderati.

Gli effetti collaterali più comuni sono disturbi gastrointestinali: diarrea, nausea e micosi. Si osserva molto frequentemente anche leucopenia. Di seguito sono descritti gli effetti indesiderati.

Valutazione della frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: molto comune – infezioni; non comune – sepsi.

Sistema emolinfopoietico: molto comune – mielosoppressione (insorgenza: 7–10 giorni, calo: 9–14 giorni, recupero: 21–28 giorni), neutropenia, leucopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, agranulocitosi, anemia, pancitopenia; comune – neutropenia febbrile.

Sistema immunitario: molto comune – immunosoppressione; raro – reazioni allergiche generalizzate, reazioni anafilattiche, shock anafilattico.

Disturbi endocrini: raro – aumento della concentrazione totale di tiroxina (T4), aumento della concentrazione totale di triiodotironina (T3).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto comune – iperuricemia; non comune – disidratazione; frequenza non nota – acidosi lattica, sindrome da lisi tumorale, ipertrigliceridemia, carenza di vitamina B1.

Disturbi psichici: comune – euforia; raro – confusione mentale; molto raro – disorientamento.

Disturbi del sistema nervoso: non comune – nistagmo, cefalea, vertigini, sintomi da malattia di Parkinson, segni piramidali, sonnolenza, neurite ottica; raro – disturbi extrapiramidali, disturbi cerebrali, disturbi corticali, neuropatia periferica; molto raro – leucoencefalopatie, comprese atassia, disturbi acuti del cervelletto, disartria, confusione mentale, disorientamento, miastenia, afasia, convulsioni o coma nei pazienti; frequenza non nota – encefalopatia da iperamonemia, sindrome da encefalopatia reversibile posteriore, encefalopatia di Wernicke.

Organi della vista: comune – congiuntivite; non comune – lacrimazione eccessiva, vista offuscata, alterazioni del movimento oculare, diplopia, riduzione dell’acuità visiva, fotofobia, blefarite, ectropion, dacriostenosi.

Disturbi cardiaci: molto comune – alterazioni ischemiche all’ECG; comune – dolore toracico simile a quello dell’angina pectoris; non comune – aritmia, infarto del miocardio, miocardite, insufficienza cardiaca, cardiomiopatia dilatativa, insufficienza cardiaca acuta; molto raro – arresto cardiaco, morte cardiaca improvvisa; frequenza non nota – pericardite.

Disturbi vascolari: non comune – ipotensione; raro – vasculite, ischemia cerebrale, ischemia ventricolare, ischemia periferica, sindrome di Raynaud, tromboflebite, tromboembolia.

Apparato respiratorio: molto comune – broncospasmo, epistassi; non comune – dispnea.

Disturbi gastrointestinali: molto comune – effetti collaterali gastrointestinali, che possono essere potenzialmente letali: infiammazione della mucosa (stomatite, esofagite, faringite, proctite), anoressia, diarrea acquosa, nausea, vomito; non comune – ulcera gastrica, emorragia gastrointestinale; frequenza non nota – pneumatosi intestinale, enterocolite, colite (inclusa colite necrotizzante).

Disturbi epatici: non comune – alterazioni epatocellulari; molto raro – necrosi epatica (casi con esito fatale), sclerosi delle vie biliari, colecistite.

Pelle e tessuto sottocutaneo: molto comune – alopecia, sindrome da eritrodisestesia palmare e plantare, osservata durante infusione prolungata e continua a dosi elevate del farmaco. La sindrome inizia con disestesia delle palme e delle piante dei piedi, che evolve in dolore e iperalgesia. Parallelamente si sviluppano edema ed eritema delle mani e dei piedi.

Non comune – dermatite, alterazioni della pelle (secchezza cutanea, screpolature, eritema, eruzione maculopapulare pruriginosa, iperpigmentazione, ipopigmentazione), esantema, orticaria, iperpigmentazione o depigmentazione a strisce vicino alle vene (ad esempio, pigmentazione bluastra diffusa superficiale, iperpigmentazione), distrofia ungueale, dolore e ispessimento del letto ungueale, paronichia e onicolisi, fenomeno di riaccensione dell’effetto collaterale. Frequenza non nota – lupus eritematoso cutaneo.

Apparato renale e delle vie urinarie: non comune – insufficienza renale.

Sistema riproduttivo: non comune – alterazioni della spermatogenesi e dell’ovulazione.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: molto comune – lenta cicatrizzazione delle ferite, febbre, debolezza generale, affaticamento, astenia; frequenza non nota – reazione locale causata da extravasazione (dolore, edema, eritema).

Segnalazione degli effetti indesiderati.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato o l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato di Farmacovigilanza all’indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Non congelare.

Incompatibilità.

Incompatibile con acido folinico, folinato di calcio, carboplatino, cisplatino, citarabina, diazepam, doxorubicina, droperidolo, filgrastim, nitrato di gallio, metotrexato, metoclopramide, morfina, ondansetron, soluzioni per nutrizione parenterale, vinorelbina e altre antracicline.

Le soluzioni preparate sono alcaline; pertanto non è consigliabile mescolarle con medicinali dotati di proprietà acide.

Poiché non sono disponibili studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Avvertenze particolari per lo smaltimento.

Il pH della soluzione di fluorouracile è pari a 8,9. Il farmaco presenta la massima stabilità a un pH compreso tra 8,6 e 9,4.
Il fluorouracile è un irritante; pertanto è necessario evitare il contatto con la pelle e le membrane mucose.

Confezione.

5 ml, 10 ml, 20 ml, 100 ml di prodotto in flacone. Un flacone è inserito in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Medak Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH.

Indirizzo.

Theaterstrasse, 6, 22880 Wedel, Germania.