Fluorouracyl Medak

INSTRUKCJA dot. stosowania leku leczniczego FLUOROURACYL MEDAK (Fluorouracil MEDAK)

Skład:

substancja czynna: fluorouracil;

1 ml roztworu zawiera fluorouracylu 50 mg;

substancje pomocnicze: sodu hydroksyd, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przejrzysta, bezbarwna lub prawie bezbarwna ciecz.

Grupa farmakoterapeutyczna

Leki przeciwnowotworowe. Antymetabolity. Analogi pirymidynowe.

Kod ATX L01B C02.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika.

Fluorouracyl jest analogiem uracylu, składnika kwasu rybonukleinowego. Działanie leku uważa się za działanie antymetabolitu. Po wewnątrzkomórkowym przekształceniu w aktywny deoksynukleotyd hamuje syntezę DNA, blokując przekształcanie kwasu deoksyurydylowego w kwas tymydylowy za pomocą enzymu komórkowego – syntetazy tymydylowej. Fluorouracyl może również zakłócać syntezę RNA.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie Fluorouracyl po podaniu doustnym wchłania się z bardzo dużą zmiennością w przewodzie pokarmowym w wyniku metabolizmu pierwszego przejścia, spowodowanego różnymi poziomami dihydropyrimidynodihydrogenazy (DPD) – pierwszego enzymu katabolicznego przekształcania fluorouracylu.

Rozkład Po wstrzyknięciu dożylnym fluorouracyl rozkłada się we wszystkich płynach organizmu i jest eliminowany z krwi w ciągu 3 godzin. Głównie gromadzi się w tkankach i nowotworach o aktywnym proliferowaniu po przekształceniu do nukleotydu. Fluorouracyl łatwo przenika przez barierę krew–mózg i tkanki mózgu.

Biotransformacja Dihydropyrimidynodihydrogenaza to pierwszy enzym katabolizmu fluorouracylu, który odpowiada za katabolizm ponad 85% podanej dawki do dihydrofluorouracylu. Następnie dihydrofluorouracyl przekształca się w fluoro-β-ureidopropyronian, a następnie w fluoro-β-alaninę. Niedobór enzymów w tym procesie może prowadzić do ciężkiej, a nawet zagrażającej życiu toksyczności fluorouracylu. W przypadku niewydolności wątroby metabolizm fluorouracylu zwalnia się, co może wymagać dostosowania dawki.

Wewnątrzkomórkowo fluorouracyl przy udziale szeregu enzymów przekształca się w aktywne metabolity: fluorodeoksyurydynomonofosforan, fluorodeoksyurydynotryfosforan i fluorourydynotryfosforan.

Eliminacja Po wstrzyknięciu dożylnym okres półtrwania eliminacji fluorouracylu z osocza wynosi około 10**‑**20 minut i zależy od podanej dawki. Po jednorazowym wstrzyknięciu dożylnym fluorouracylu około 15% dawki wydala się w niezmienionej postaci z moczem w ciągu 6 godzin; ponad 90% dawki wydala się z organizmu w ciągu pierwszej godziny. Reszta jest metabolizowana głównie w wątrobie przy użyciu zwykłych mechanizmów organizmu dla uracylu.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

• leczenie raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami;
• terapia adiuwantowa raka jelita grubego i odbytnicy;
• leczenie rozsianego raka żołądka;
• leczenie rozsianego raka trzustki;
• leczenie rozsianego raka przełyku;
• leczenie rozsianego lub metastatycznego raka piersi;
• terapia adiuwantowa operacyjnie leczalnego pierwotnego raka inwazyjnego piersi;
• leczenie nieoperacyjnego lokalnie zaawansowanego raka płaskokomórkowego głowy i szyi u pacjentów nieleczonych wcześniej;
• leczenie lokalnie nawracającego lub metastatycznego raka płaskokomórkowego głowy i szyi.

Przeciwwskazania.

Fluorouracyl Medak jest przeciwwskazany w następujących przypadkach:

• nadwrażliwość na fluorouracyl lub którykolwiek z substancji pomocniczych;
• zahamowanie szpiku kostnego po radioterapii lub po leczeniu innymi lekami przeciwnowotworowymi;
• nie należy stosować w leczeniu guzów łagodnych;
• ciężkie zaburzenia funkcji wątroby;
• ciężkie infekcje (opryszcz pospolity, odrza);
• stan ciężkiego wyczerpania organizmu;
• fluorouracyl jest absolutnie przeciwwskazany w okresie karmienia piersią;
• całkowity deficyt dihydropirymidynodehydrogenazy (DPD) (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”);
• niedawne lub jednoczesne leczenie brivudyną (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Brivudyna

Opisano klinicznie istotną interakcję między brivudyną a fluoropirydynami (np. kapacytabinem, fluorouracylem, tegafurem), wynikającą z hamowania dihydropirymidynodehydrogenazy (DPD) przez brivudynę. Interakcja ta prowadzi do zwiększonej toksyczności fluoropirydyn i może być potencjalnie śmiertelna. Z tego powodu należy zachować co najmniej 4-tygodniowy odstęp między podawaniem fluorouracylu a brivudyną, sorivudyną i ich analogami. Leczenie brivudyną można rozpocząć najwcześniej 24 godziny po podaniu ostatniej dawki fluorouracylu.

Zauważono wpływ biochemiczny różnych leków na skuteczność przeciwnowotworową lub toksyczność fluorouracylu. Znane są leki, takie jak metotreksat, metronidazol, kwas folinowy, interferon alfa, a także allopurynol, które mogą wpływać na działanie fluorouracylu.

Leki cytotoksyczne

Fluorouracyl wzmacnia działanie innych cytostatyków i radioterapii. W połączeniu z innymi lekami mielosupresyjnymi konieczna jest korekta dawki.

Może dojść do nasilenia się kardiotoxyczności antybiotyków antracyklinowych.

Radioterapia

W przypadku jednoczesnego lub poprzedzającego leczenia radioterapią konieczne jest zmniejszenie dawki fluorouracylu.

Kwas folinowy

Skuteczność i toksyczność fluorouracylu mogą wzrosnąć w przypadku stosowania go w połączeniu z kwasem folinowym. Efekty uboczne mogą być bardziej nasilone, a może wystąpić ciężka biegunka. Podczas podawania 600 mg/m² fluorouracylu (w formie wlewu dożylnego raz w tygodniu) w połączeniu z kwasem folinowym obserwowano biegunkę zagrożoną dla życia.

Fenytoina

Podczas jednoczesnego stosowania fenytoiny i fluorouracylu donoszono o wzroście stężenia fenytoiny we krwi, co prowadziło do objawów zatrucia fenytoiną.

Cymetydyna, metronidazol, interferon

Cymetydyna, metronidazol lub interferon mogą zwiększać stężenie fluorouracylu we krwi i nasilać jego działanie toksyczne.

Diuretyki tiazydowe, cyklofosfamid, metotreksat

U pacjentów przyjmujących cyklofosfamid, metotreksat i 5-fluorouracyl dodanie diuretyków tiazydowych prowadziło do bardziej wyraźnego zmniejszenia liczby granulocytów w porównaniu z pacjentami niebiorącymi tiazydów. U pacjentek z rakiem piersi donoszono, że terapia kombinowana z cyklofosfamidem, metotreksatem, 5-fluorouracylem i tamoksyfenem zwiększa ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych.

Warfaryna

U kilku pacjentów, u których terapia warfaryną była ustalona, po rozpoczęciu stosowania fluorouracylu odnotowano znaczne wydłużenie czasu protrombinowego i międzynarodowego wskaźnika normalizacji (INR).

Levamizol

U pacjentów otrzymujących fluorouracyl w połączeniu z levamizolem obserwuje się zazwyczaj hepatotoksyczność (wzrost stężenia fosfatazy alkalicznej, transaminaz lub bilirubiny).

Klozapina

Należy unikać stosowania fluorouracylu w połączeniu z klozapiną ze względu na zwiększone ryzyko agranulocytozy.

Antracykliny

Może dojść do nasilenia się kardiotoxyczności antracyklin.

Tamoksyfen

U pacjentek z rakiem piersi terapia kombinowana cyklofosfamidem, metotreksatem, fluorouracylem i tamoksyfenem zwiększa ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych.

Winorelbina

Połączenie winorelbiny z fluorouracylem może powodować zapalenie błon śluzowych.

Żywe szczepionki

Należy unikać szczepienia żywymi szczepionkami u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym.

Cysplatyna

U pacjentów z rakiem gardła i jamy ustnej leczonych fluorouracylem i cysplatiną donoszono o zwiększonej częstości występowania udaru mózgu.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Leczenie fluorouracyliną prowadzi się pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza onkologa z doświadczeniem w stosowaniu antymetabolitów, w warunkach szpitalnych oraz z dostępem do środków umożliwiających regularne monitorowanie skutków klinicznych, biochemicznych i hematologicznych podczas i po podaniu.

Wszyscy pacjenci powinni być hospitalizowani do szpitala na rozpoczęcie terapii. Różnica między dawką terapeutyczną a toksyczną jest niewielka. Trudno osiągnąć efekt terapeutyczny bez pewnego działania toksycznego, dlatego należy starannie dobierać pacjentów do terapii i dostosowywać dawki. W przypadku ciężkiej toksyczności leczenie należy przerwać.

Toksykożerność hematologiczna

Podczas odpowiedniego leczenia fluorouracyliną zazwyczaj rozwija się leukopenia. Minimalną liczbę leukocytów obserwuje się zazwyczaj między 7. a 14. dniem pierwszego cyklu leczenia, ale czasem minimum może wystąpić nawet po 20 dniach. Liczba leukocytów zazwyczaj normalizuje się do 30. dnia.

Zaleca się codzienny pomiar liczby płytek krwi i leukocytów oraz przerwanie leczenia w przypadku spadku liczby płytek krwi poniżej 100 000/mm³, a leukocytów poniżej 3500/mm³. W przypadku spadku liczby leukocytów do poziomu 2000/mm³, szczególnie przy jednoczesnej granulocytopenii, zaleca się hospitalizację pacjenta w warunkach izolatki szpitalnej i podjęcie działań zapobiegających rozwojowi infekcji systemowych.

Toksykologia przewodu pokarmowego

Leczenie należy również przerwać przy pojawieniu się pierwszych objawów stomatytu lub owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, ciężkiej biegunki, owrzodzenia przewodu pokarmowego, krwawienia z przewodu pokarmowego, a także krwawienia i krwotoków z dowolnej lokalizacji.

Kardiotoksyczność

Terapia fluoropirydyną wiąże się z kardiotoksycznością, w tym zawałem mięśnia sercowego, dławicą piersiową, zaburzeniami rytmu serca, zapaleniem mięśnia sercowego, wstrząsem kardiogennym, nagłą śmiercią sercową, kardiomiopatią stresową (zespół takożubo), zmianami elektrokardiograficznymi (w tym bardzo rzadkimi przypadkami wydłużenia interwału QT). Te działania niepożądane występują częściej u pacjentów otrzymujących ciągłą infuzję fluorouracylu niż u pacjentów otrzymujących wstrzykiwania bolusowe. W wywiadzie choroba niedokrwienna serca jest czynnikiem ryzyka wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego. Dlatego należy zwracać uwagę na pacjentów skarżących się na ból w klatce piersiowej podczas cyklu leczenia oraz na pacjentów z chorobami serca w wywiadzie. Podczas leczenia fluorouracyliną należy regularnie monitorować funkcję serca. W przypadku wystąpienia ciężkiej kardiotoksyczności leczenie należy przerwać.

Encefalopatia

Z danych po wycofaniu z rynku znane są przypadki encefalopatii (w tym encefalopatii hiperamonemicznej, leukoencefalopatii, zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii, encefalopatii Wernickego) związane z leczeniem fluorouracyliną. Objawami i symptomami encefalopatii są zmiany stanu psychicznego, dezorientacja, dezorientacja, śpiączka lub ataksja. Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy natychmiast przerwać leczenie i sprawdzić stężenie amoniaku w surowicy i witaminy B1. W przypadku podwyższonego stężenia amoniaku we krwi lub niedoboru witaminy B1 należy rozpocząć odpowiednią terapię. Należy zachować ostrożność przy podawaniu fluorouracylu pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek i/lub wątroby, ponieważ mają oni zwiększone ryzyko hiperamonemii i encefalopatii hiperamonemicznej.

Encefalopatia hiperamonemiczna często występuje równocześnie z kwasem mlekowym.

Zespół lizy nowotworu

Z danych po wycofaniu z rynku znane są przypadki zespołu lizy nowotworu związane z zastosowaniem fluorouracylu (fluorouracil). Należy starannie monitorować pacjentów z zwiększonym ryzykiem zespołu lizy nowotworu (np. pacjentów z niewydolnością nerek, hiperurykemią, dużym obciążeniem nowotworowym, szybkim postępem choroby). Może być wskazane przeprowadzenie działań profilaktycznych (np. nawadnianie, korekta wysokiego poziomu kwasu moczowego).

Deficyt dihydropirymidynodehydrogenazy (DPD)

Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym szybkość katabolizmu fluorouracylu, dlatego pacjenci z deficytem DPD mają zwiększone ryzyko toksyczności związanej z fluoropirydynami, w tym np. stomatytu, biegunki, zapalenia błon śluzowych, neutropenii i neurotoksyczności.

Toksykologia związana z deficytem DPD zazwyczaj występuje podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki.

Pełny deficyt DPD.

Pełny deficyt DPD występuje rzadko (0,01–0,5 % osób rasy europejskiej). Pacjenci z pełnym deficytem DPD mają zwiększone ryzyko toksyczności zagrożonej dla życia lub śmiertelnej, dlatego nie powinno się stosować leku Fluorouracyl Medak.

Częściowy deficyt DPD.

Częściowy deficyt DPD występuje u 3–9 % osób rasy europejskiej. Pacjenci z częściowym deficytem DPD mają zwiększone ryzyko ciężkiej i potencjalnie zagrożonej dla życia toksyczności. Aby zmniejszyć to ryzyko, należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki początkowej. Deficyt DPD należy traktować jako parametr do uwzględnienia razem z innymi standardowymi korektami dawki. Zmniejszenie dawki początkowej może wpływać na skuteczność leczenia. W przypadku braku ciężkiej toksyczności kolejne dawki mogą być zwiększane pod warunkiem starannego monitorowania.

Testowanie w celu wykrycia deficytu DPD.

Zaleca się przeprowadzenie testów fenotypowych i/lub genotypowych przed rozpoczęciem leczenia lekiem Fluorouracyl Medak, pomimo niepewności co do optymalnych metod testowania przed rozpoczęciem terapii. Należy rozważyć odpowiednie zalecenia kliniczne.

Zaburzenia funkcji nerek mogą prowadzić do podwyższenia poziomu uracylu we krwi, co może zwiększyć ryzyko błędów w diagnozowaniu pacjentów z deficytem DPD i umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek.

Charakterystyka genotypowa deficytu DPD.

Wstępnym testowaniem rzadkich mutacji genu DPYD można wykryć pacjentów z deficytem DPD. Cztery warianty DPYD: c.1905+1G>A (znany również jako DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3 mogą być przyczyną całkowitego braku lub obniżenia enzymatycznej aktywności DPD. Inne rzadkie warianty mogą również wiązać się ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej lub zagrożonej dla życia toksyczności.

Wiadomo, że niektóre mutacje homozygotyczne i złożone heterozygotyczne w locus genu DPYD (np. kombinacje czterech wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G>A lub c.1679T>G) powodują całkowity lub prawie całkowity brak enzymatycznej aktywności DPD.

Pacjenci z określonymi wariantami heterozygotycznymi DPYD (w tym wariantami c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) mają zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności podczas leczenia fluoropirydynami.

Częstość heterozygotycznego genotypu c.1905+1G>A w genie DPYD u osób rasy europejskiej wynosi około 1 %, c.2846A>T – 1,1 %, c.1236G>A/HapB3 – 2,6–6,3 %, c.1679T>G – 0,07–0,1 %.

Dane dotyczące częstości czterech wariantów DPYD u innych ras niż europejska są ograniczone. Obecnie uważa się, że cztery warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) są praktycznie nieobecne u osób rasy afrykańskiej lub azjatyckiej.

Charakterystyka fenotypowa deficytu DPD.

Do charakterystyki fenotypowej deficytu DPD zaleca się pomiar stężenia endogennego substratu DPD – uracylu (U) we krwi.

Podwyższone stężenia uracylu przed rozpoczęciem leczenia wiążą się ze zwiększonym ryzykiem toksyczności. Pomimo niepewności co do progowych wartości DPD określających pełny lub częściowy deficyt DPD, poziom DPD we krwi ≥ 16 ng/ml i < 150 ng/ml należy traktować jako wskazujący na częściowy deficyt DPD i zwiększone ryzyko toksyczności fluoropirydyn. Poziom uracylu we krwi ≥ 150 ng/ml należy traktować jako wskazujący na całkowity brak DPD i ryzyko toksyczności fluoropirydyn zagrożonej dla życia lub śmiertelnej. Poziom uracylu we krwi należy interpretować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz „Testowanie w celu wykrycia deficytu DPD” powyżej).

Monitorowanie terapeutyczne leku fluorouracylu.

Monitorowanie terapeutyczne leku fluorouracylu może przyczynić się do poprawy wyników klinicznych u pacjentów regularnie otrzymujących infuzje fluorouracylu, zmniejszenia toksyczności i zwiększenia skuteczności. Zakłada się, że AUC będzie wynosić od 20 do 30 mg×godz/l.

Brivudyna

Fluorouracyl Medak nie powinien być stosowany z brivudyną. Zgłaszano przypadki śmiertelne w wyniku tej interakcji lekowej. Z tego powodu należy zachować co najmniej 4-tygodniowy odstęp między podaniem fluorouracylu a brivudyną. Leczenie brivudyną można rozpocząć 24 godziny po podaniu ostatniej dawki fluorouracylu. W przypadku podania brivudyny pacjentom leczonym fluorouracyliną należy podjąć skuteczne działania zmniejszające toksyczność fluorouracylu. Zaleca się natychmiastową hospitalizację. Wszystkie działania powinny być skierowane na zapobieganie infekcjom systemowym i odwodnieniu.

Fenytoina

Pacjentów przyjmujących fenytoinę jednocześnie z fluorouracyliną należy regularnie monitorować, ponieważ istnieje możliwość zwiększenia stężenia fenytoiny w osoczu. Pacjentom nie zaleca się długiego przebywania na słońcu ze względu na ryzyko fotosensybilizacji.
Fluorouracyl Medak należy stosować ostrożnie u chorych, którzy otrzymali wysokie dawki radioterapii w okolicy miednicy.

Zaburzenia funkcji nerek lub wątroby

Fluorouracyl należy stosować ostrożnie u pacjentów z obniżoną funkcją nerek lub wątroby lub żółtaczką.

Wrażliwość na światło

Pacjentom nie zaleca się długiego przebywania na słońcu ze względu na ryzyko fotosensybilizacji.

Radioterapia w okolicy miednicy.

Lek należy stosować ostrożnie u chorych, którzy otrzymali wysokie dawki radioterapii w okolicy miednicy.

Szczepienia żywymi szczepionkami

Należy unikać szczepień żywymi szczepionkami u pacjentów otrzymujących fluorouracyl ze względu na możliwość rozwoju ciężkich infekcji lub infekcji zakończonych śmiercią. Należy unikać kontaktu z osobami, które niedawno otrzymały szczepionkę przeciwko poliomyelitis.

Kombinacja fluorouracylu i kwasu folinowego

Profil toksyczności fluorouracylu może być nasilony lub zmieniony przy jednoczesnym stosowaniu kwasu folinowego. Najczęstsze objawy to leukopenia, mucoza, stomatyt i/lub biegunka, które mogą być ograniczające dawkę. Przy jednoczesnym stosowaniu fluorouracylu i kwasu folinowego w przypadku wystąpienia toksyczności dawkę fluorouracylu należy zmniejszyć bardziej niż w przypadku stosowania fluorouracylu samodzielnie. Toksyczny efekt obserwowany u pacjentów otrzymujących tę kombinację jakościowo przypomina efekt toksyczny u pacjentów otrzymujących monoterapię fluorouracyliną.

Toksykologia przewodu pokarmowego występuje częściej i może być cięższa lub nawet zagrożona dla życia (szczególnie stomatyt i biegunka). W ciężkich przypadkach należy odstawić fluorouracyl i kwas folinowy i rozpocząć wspierającą terapię dożylną. Pacjenci powinni być poinstruowani o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza w przypadku wystąpienia stomatytu (od owrzodzeń lekkich do umiarkowanych) i/lub biegunki (wypływu wodnistego).

Sód

Fluorouracyl Medak zawiera następującą ilość sodu w zależności od opakowania:

5 ml roztworu zawiera 1,79 mmol (41,19 mg)/dawkę sodu, zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli praktycznie bez sodu.

10 ml roztworu zawiera 3,58 mmol (82,37 mg)/dawkę sodu. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów stosujących dietę kontrolowaną pod względem sodu.

20 ml roztworu zawiera 7,16 mmol (164,75 mg)/dawkę sodu. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów stosujących dietę kontrolowaną pod względem sodu.

100 ml roztworu zawiera 35,82 mmol (823,75 mg)/dawkę sodu. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów stosujących dietę kontrolowaną pod względem sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża Nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u ciężarnych kobiet; jednak zgłaszano wady rozwojowe płodu i poronienia u kobiet, które stosowały fluorouracyl w czasie ciąży. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie ciąży i stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia fluorouracyliną i co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Jeśli lek Fluorouracyl Medak jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania leku, powinna zostać poinformowana o potencjalnym niebezpieczeństwie dla płodu i konieczności konsultacji genetycznej.

Fluorouracyl należy stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść uzasadnia potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy fluorouracyl przenika do mleka matki, dlatego u kobiet stosujących fluorouracyl karmienie piersią powinno być przerwane.

Plodność

Mężczyźni otrzymujący fluorouracyl powinni stosować niezawodne środki antykoncepcji podczas terapii i przez 3 miesiące po jej zakończeniu. Pytanie dotyczące kriokonserwacji nasienia należy rozważyć przed rozpoczęciem leczenia ze względu na możliwość nieodwracalnej bezpłodności spowodowanej terapią fluorouracyliną.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Fluorouracyl może powodować działania niepożądane, takie jak nudności i wymioty. Może również negatywnie wpływać na układ nerwowy i wzrok, co może utrudniać prowadzenie pojazdów lub pracę z ciężkim sprzętem.

Sposób stosowania i dawki.

Fluorouracyl Medak należy stosować wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z dużym doświadczeniem w terapii przeciwnowotworowej. Stan pacjenta należy dokładnie i często kontrolować podczas leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć ryzyko i korzyści dla każdego pacjenta indywidualnie.

Dorośli

Dobór odpowiedniej dawki i schemat terapii zależą od stanu pacjenta, typu nowotworu, który należy leczyć, oraz od tego, czy fluorouracyl stosowany jest jako monoterapia czy w połączeniu z innymi terapiami. Liczbę cykli leczenia określa lekarz zgodnie z lokalnymi protokołami terapeutycznymi i wytycznymi, uwzględniając skuteczność leczenia i jego tolerancję.

Leczenie należy rozpoczynać w warunkach szpitalnych.

Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów w następujących przypadkach:

• kacheksja;
• ciężka operacja chirurgiczna w ciągu ostatnich 30 dni;
• pogorszenie funkcji szpiku kostnego;
• zaburzenia funkcji wątroby lub nerek.

U dorosłych pacjentów oraz u pacjentów w podeszłym wieku otrzymujących fluorouracyl należy przed podaniem każdej dawki kontrolować toksyczność hematologiczną (liczba płytek krwi, leukocytów i granulocytów), przewodu pokarmowego (zapalenie jamy ustnej, biegunka, krwawienie z przewodu pokarmowego) oraz neurologiczną i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę fluorouracylu lub przerwać leczenie.

Konieczność dostosowania dawki lub odstawienia leku zależy od wystąpienia działań niepożądanych. W przypadku toksyczności hematologicznej, np. obniżenia liczby leukocytów (≤ 3500/mm³) i/lub płytek krwi (≤ 100 000/mm³), możliwe jest przerwanie leczenia. Decyzję o wznowieniu leczenia podejmuje lekarz w zależności od sytuacji klinicznej.

Rak jelita grubego

Fluorouracyl stosuje się w leczeniu raka okrężnicy i raka odbytnicy w różnych schematach terapii. Fluorouracyl stosuje się głównie w połączeniu z kwasem folinowym. Często schematy terapii łączą fluorouracyl i kwas folinowy z innymi lekami chemioterapeutycznymi, takimi jak irynotekan, oksaliplatyna lub oba razem.

Zwykle fluorouracyl stosuje się w dawkach od 200 do 2600 mg/m² powierzchni ciała. Dawka może również różnić się w zależności od sposobu podania – wstrzyknięcie dożylnie bolusowo lub ciągła infuzja dożylna.

Schemat dawkowania zależy również od schematu chemioterapii. Dawka fluorouracylu może być podawana raz w tygodniu, raz na dwa tygodnie lub raz w miesiącu. Liczba cykli zależy od zastosowanego schematu leczenia oraz od decyzji klinicznej opartej na skuteczności i tolerancji leczenia.

Rak żołądka i złącza żołądkowo-jelitowego

Pacjentom z potencjalnie wyleczalnym rakiem żołądka zaleca się chemioterapię w trakcie operacji według następującego schematu: epirubicyna, cisplatyna, fluorouracyl. Zalecana dawka fluorouracylu w tym schemacie wynosi 200 mg/m² powierzchni ciała na dobę w postaci ciągłej dożylnej infuzji przez 3 tygodnie. Zaleca się 6 cykli, jednak zależy to od skuteczności leczenia i jego tolerancji przez pacjenta.

Pacjentom z nieuleczalnym, lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem fluorouracyl stosuje się zazwyczaj w połączeniu z cisplatyną oraz z epirubicyną lub doksorubicyną lub bez epirubicyny lub doksorubicyny.

Rak przełyku

Fluorouracyl stosuje się zazwyczaj w połączeniu z cisplatyną lub z cisplatyną i epirubicyną, albo z epirubicyną i oksaliplatyną. Dawka leku waha się w granicach 200–1000 mg/m² powierzchni ciała na dobę i podaje się ją w postaci ciągłej infuzji dożylnej; cykl leczenia obejmuje kilka dni i jest cyklicznie powtarzany w zależności od schematu terapii.

W leczeniu raka dolnej części przełyku zaleca się chemioterapię w trakcie operacji według następującego schematu: epirubicyna, cisplatyna, fluorouracyl. Zalecana dawka fluorouracylu w tym schemacie wynosi 200 mg/m² powierzchni ciała na dobę w postaci ciągłej dożylnej infuzji przez 3 tygodnie, powtarzanej cyklicznie.

Rak trzustki

Fluorouracyl stosuje się głównie w połączeniu z kwasem folinowym lub z gemcytabiną. Dawka waha się w granicach 200–500 mg/m² powierzchni ciała na dobę i podaje się ją, w zależności od schematu terapii, w postaci wstrzyknięcia dożylnej bolusowego lub infuzji dożylnej, cyklicznie powtarzanej.

Rak piersi

Fluorouracyl często stosuje się w chemioterapii w połączeniu z cyklofosfamidem i metotreksatem, lub z epirubicyną i cyklofosfamidem, lub z metotreksatem i lewokoworyną (MFL). Zalecana dawka wynosi 500–600 mg/m² powierzchni ciała i podaje się ją w postaci wstrzyknięcia dożylnej bolusowego, w razie potrzeby powtarzanego co 3–4 tygodnie.

Czas trwania terapii adiuwantnej pierwotnego raka inwazyjnego piersi wynosi 6 cykli.

Rak głowy i szyi

Fluorouracyl stosuje się głównie w połączeniu z cisplatyną lub karboplatyną. Dawka waha się w granicach 600–1200 mg/m² powierzchni ciała na dobę i podaje się ją w postaci ciągłej dożylnej infuzji przez kilka dni. Cykl jest cyklicznie powtarzany w zależności od schematu terapii.

Niewydolność nerek lub wątroby

Lek Fluorouracyl Medak należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby; w razie potrzeby dawkę należy zmniejszyć.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dostosowania dawki nie wymaga.

Sposób stosowania

Fluorouracyl stosuje się zazwyczaj dożylnie w postaci wstrzyknięcia bolusowego, infuzji kilkugodzinnej lub ciągłej infuzji przez kilka dni do kilku tygodni. Bardzo ważne jest ścisłe przestrzeganie czasu trwania wstrzyknięcia/infuzji oraz wybranego schematu leczenia.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dostosowania dawki nie wymaga.

Dzieci

Nie ma zaleceń dotyczących leczenia dzieci, dlatego nie należy stosować leku w praktyce pediatrycznej.

Przedawkowanie.

Objawy Objawy i znaki przedawkowania fluorouracylu jakościowo przypominają działania niepożądane, ale zazwyczaj są bardziej nasilone. Mogą wystąpić następujące działania niepożądane: nudności, wymioty, biegunka, owrzodzenia przewodu pokarmowego, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, krwawienia, zahamowanie funkcji szpiku kostnego (w tym trombocytopenia, leukopenia i agranulocytoza).

Leczenie Leczenie polega na przerwaniu stosowania leku i prowadzeniu terapii wspomagającej. Nieznany jest specyficzny antydot. Pacjentom należy wykonywać badania krwi co najmniej przez 4 tygodnie po przedawkowaniu. W przypadku wystąpienia zmian patologicznych należy zastosować odpowiednią terapię.

Efekty uboczne.

Najczęstsze działania niepożądane to zaburzenia przewodu pokarmowego: biegunka, nudności i mukozyt. Bardzo często obserwuje się również leukopenię. Poniżej opisano niepożądane skutki.

Ocena częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000), bardzo rzadko ( < 1/10 000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje: bardzo często – infekcje; rzadko – sepsa.

Układ krwi i chłonny: bardzo często – mielosupresja (objawy: 7–10 dzień, spadek: 9–14 dzień, powrót do normy: 21–28 dzień), neutropenia, leukopenia, granulocytopenia, trombocytopenia, agranulocytoza, anemia, pancytopenia; często – febrylne neutropenie.

Układ odpornościowy: bardzo często – immunosupresja; bardzo rzadko – ogólnoustrojowe reakcje alergiczne, reakcje anafilaktyczne, wstrząs anafilaktyczny.

Zaburzenia endokrynologiczne: bardzo rzadko – wzrost całkowitej ilości tyroksyny (T4), wzrost całkowitej ilości trójjodotyroniny (T3).

Metabolizm i zaburzenia odżywiania: bardzo często – hiperurykemia; rzadko – odwodnienie organizmu; częstość nieznana – kwasica mleczna, zespół lizy nowotworowej, hipertriglicerydemia, niedobór witaminy B1.

Zaburzenia psychiczne: często – euforia; rzadko – dezorientacja; bardzo rzadko – dezorientacja.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: rzadko – niestagmus, ból głowy, zawroty głowy, objawy choroby Parkinsona, objawy piramidowe, senność, zapalenie nerwu wzrokowego; bardzo rzadko – zaburzenia ekstrapiramidowe, zaburzenia mózgowe, zaburzenia korowe, neuropatia obwodowa; bardzo rzadko – leukoencefalopatie, w tym ataksja, ostre zaburzenia móżdżkowe, zaburzenia mowy, dezorientacja, miastenia, afazja, drgawki lub śpiączka u pacjentów; częstość nieznana – encefalopatia hiperamonemiczna, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, encefalopatia Wernickego.

Oczy: często – zapalenie spojówek; rzadko – nadmierne łzawienie, nieostre widzenie, zaburzenia ruchu oczu, podwójne widzenie, obniżenie ostrości wzroku, fotofobia, zapalenie powiek, ektropion, dacrostenosis.

Zaburzenia serca: bardzo często – zmiany ischemiczne w EKG; często – ból w klatce piersiowej przypominający dławicę; rzadko – arytmia, zawał mięśnia sercowego, zapalenie mięśnia sercowego, niewydolność serca, rozstrzeniowe kardiomiopatie, ostre niedomaganie serca; bardzo rzadko – zatrzymanie akcji serca, nagła śmierć sercowa; częstość nieznana – zapalenie osierdzia.

Zaburzenia naczyniowe: rzadko – hipotensja; bardzo rzadko – zapalenie naczyń, niedokrwienie mózgu, niedokrwienie komorowe, niedokrwienie obwodowe, zespół Raynauda, zapalenie naczyń, zakrzepowe zapalenie żył, zatorowość tętniczą.

Układ oddechowy: bardzo często – skurcz oskrzeli, krwawienie z nosa; rzadko – duszność.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: bardzo często – działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, które mogą zagrozić życiu: zapalenie błony śluzowej (zapalenie jamy ustnej, przełyku, gardła, odbytu), anoreksja, wodnista biegunka, nudności, wymioty; rzadko – wrzód żołądka, krwawienie przewodu pokarmowego; częstość nieznana – pęcherzykowość jelita, enterokolitis, zapalenie jelita grubego (w tym zapalenie jelita grubego o charakterze martwiczym).

Zaburzenia ze strony wątroby: rzadko – zaburzenia hepatocytarne; bardzo rzadko – martwica wątroby (przypadki zakończone śmiercią), stwardnienie dróg żółciowych, zapalenie pęcherzyka żółciowego.

Skóra i tkanki podskórne: bardzo często – wypadanie włosów, zespół erytrodystezji dłoni i stóp obserwowany podczas długotrwałej i ciągłej infuzji wysokimi dawkami leku. Zespół rozpoczynał się od dystezji dłoni i stóp, przechodzącej w ból i uczucie bolesności. Równolegle rozwijał się obrzęk i rumień rąk i nóg.

Rzadko – zapalenie skóry, zmiany stanu skóry (suchość skóry, pęknięcia, rumień, swędzący wysyp makularny i grudkowy, hiperpigmentacja, hipopigmentacja), wysyp, pokrzywka, prążkowata hiperpigmentacja lub depigmentacja w pobliżu żył (np. rozlana powierzchowna niebieska pigmentacja, hiperpigmentacja, dystrofia paznokci, ból i zgrubienie łożyska paznokciowego, zapalenie kutykuli), onycholiza, zjawisko nawrotu działania niepożądanego. Częstość nieznana – toczeń rumieniowaty skóry.

Zaburzenia ze strony nerek i układu moczowego: rzadko – niewydolność nerek.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego: rzadko – zaburzenia spermatogenezy i owulacji.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania leku: bardzo często – powolne gojenie się ran, gorączka, osłabienie, zmęczenie, astenia; częstość nieznana – reakcja miejscowa spowodowana ekstrawazacją (ból, obrzęk, rumień).

Zgłaszanie działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawieni reprezentanci, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Nie zamrażać.

Niezgodność.

Niezgodny z kwasem foliowym, folinianem wapnia, karboplatyną, cisplatyną, cytarabiną, diazepamem, doksorubicyną, droperydolem, filgrastymem, azotanem galu, metotreksatem, metoklopramidem, morfiną, ondansetronem, produktami do żywienia pozajelitowego, winorelbina, innymi antybiotykami antracyklinowymi.

Przygotowane roztwory są zasadowe, dlatego nie zaleca się mieszania ich z lekami o właściwościach kwasowych.

Z uwagi na brak badań zgodności, tego leku nie należy mieszać
z innymi lekami.

Ostrzeżenia szczególne dotyczące usuwania.

pH roztworu fluorouracylu wynosi 8,9. Lek ma maksymalną stabilność w zakresie pH 8,6–9,4.
Fluorouracyl jest drażniący, należy unikać kontaktu ze skórą i błonami śluzowymi.

Opakowanie.

5 ml, 10 ml, 20 ml, 100 ml leku w fiolce. Po 1 fiolce umieszcza się w tekturowym pudełku.

Kategoria sprzedaży.

Na receptę.

Producent.

Medak Gesellschaft für klinische Spezialpraparate mbH.

Adres.

Theaterstrasse, 6, 22880 Wedel, Niemcy.