Флударабин-виста

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ФЛУДАРАБИН-ВИСТА (FLUDARABINE-VISTA)

Состав:

действующее вещество: флударабина фосфат;

1 флакон содержит флударабина фосфата 50 мг;

вспомогательное вещество: маннит (Е 421).

Лекарственная форма. Порошок для приготовления раствора для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые лекарственные средства. Структурные аналоги пуринов. Флударабин. Код АТХ L01B B05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Лекарственное средство Флударабин-Виста содержит флударабина фосфат — водорастворимый фторированный нуклеотидный аналог противовирусного средства видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой.

Флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2Ф-ара-А, который поглощается клетками и внутри клеток затем фосфорилируется дезоксигуанозинкиназой до активного трифосфата — 2Ф-ара-АТФ. Установлено, что этот метаболит ингибирует рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полимеразу, α-, δ- и ε-ДНК-примазу и ДНК-лигазу, тем самым подавляя синтез ДНК. Кроме того, происходит частичное ингибирование РНК-полимеразы II и, как следствие, снижение синтеза белка.

Хотя некоторые аспекты механизма действия 2Ф-ара-АТФ до сих пор остаются неясными, считается, что воздействие на ДНК, РНК и синтез белка способствует ингибированию роста клеток, а подавление синтеза ДНК является доминирующим фактором в этом процессе. Кроме того, in vitro исследования показали, что действие 2Ф-ара-А на лимфоциты при ХЛЛ вызывает масштабную фрагментацию ДНК и увеличивает долю клеток, погибающих в результате апоптоза.

Клиническая эффективность и безопасность

В рандомизированном исследовании III фазы с участием пациентов с ранее не леченным В-клеточным хроническим лимфолейкозом, в котором сравнивалось лечение флударабином и хлорамбуцином (40 мг/м² каждые 4 недели) у 195 и 199 пациентов соответственно, были получены следующие результаты: статистически значимо более высокий общий показатель ответа на лечение (эффективность терапии) и показатель полного ответа на лечение после терапии первого ряда препаратом флударабин по сравнению с лечением хлорамбуцином (61,1 % против 37,6 % и 14,9 % против 3,4 % соответственно); статистически значимо более длительная продолжительность ответа на лечение (19 против 12,2 мес.) и время до прогрессирования заболевания (17 против 13,2 мес.) у пациентов в группе флударабина. Медиана выживаемости пациентов в обеих группах составила 56,1 месяца в группе флударабина и 55,1 месяца в группе хлорамбуцина. Процент пациентов с развитием токсических реакций был сопоставим в группе флударабина (89,7 %) и в группе хлорамбуцина (89,9 %). Хотя разница в общем проценте гематологической токсичности между двумя группами не была существенной, у значительно большего процента пациентов, получавших флударабин, развивалась токсичность лейкоцитов (p=0,0054) и лимфоцитов (p=0,0240) по сравнению с группой хлорамбуцина. Процент пациентов с побочными реакциями, такими как тошнота, рвота и диарея, был значительно ниже в группе флударабина (p<0,0001, p<0,0001 и p=0,0489 соответственно), чем в группе хлорамбуцина. Также сообщалось о значительно меньшем проценте токсического поражения печени (p=0,0487) у пациентов в группе флударабина по сравнению с группой хлорамбуцина.

У пациентов, которые изначально хорошо реагировали на лечение флударабином, вероятна хорошая реакция на монотерапию флударабином в дальнейшем.

В ходе рандомизированного исследования сравнения флударабина с циклофосфамидом, адриамицином и преднисоном (ЦАП) у 208 пациентов с ХЛЛ (хроническим лимфолейкозом) в стадии В или С по Binet в подгруппе из 103 ранее леченных пациентов были получены следующие результаты: общий показатель ответа на лечение (эффективность терапии) и показатель полного ответа на лечение были выше при применении флударабина по сравнению с ЦАП (45 % vs 26 % и 13 % vs 6 % соответственно); продолжительность ответа на лечение и общий показатель выживаемости были сопоставимы при применении флударабина и ЦАП. В течение предусмотренного периода лечения, составлявшего 6 месяцев, количество летальных случаев составило 9 (флударабин) vs 4 (ЦАП).

Согласно пост-хок анализу, в котором использовались данные только за первые 6 месяцев после начала лечения, была выявлена разница между кривыми выживаемости в группе флударабина и группе ЦАП в пользу группы ЦАП — в подгруппе пациентов со стадией С по Binet, ранее получавших лечение.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические параметры флударабина (2Ф-ара-А) в плазме и моче

Фармакокинетика флударабина (2Ф-ара-А) изучалась после внутривенного введения путем быстрой болюсной инъекции, короткой инфузии, непрерывной инфузии, а также после перорального применения флударабина фосфата (флударабин, 2Ф-ара-АМФ).

Не установлено четкой корреляции между фармакокинетикой 2Ф-ара-А и эффективностью лечения у пациентов с онкологическими заболеваниями.

Однако развитие нейтропении и изменения гематокрита указывают на дозозависимое подавление гемопоэза вследствие цитотоксичности флударабина фосфата.

Распределение и метаболизм

2Ф-ара-АМФ — это водорастворимые пролекарства флударабина (2Ф-ара-А), которые быстро и количественно дефосфорилируются в организме человека до нуклеозида флударабина (2Ф-ара-А).

Другой метаболит — 2Ф-ара-гипоксантин, являющийся основным метаболитом у собак, у людей наблюдался лишь в незначительных количествах.

После инфузии однократной дозы 2Ф-ара-АМФ в дозе 25 мг/м² пациентам с ХЛЛ в течение 30 минут среднее значение максимальной концентрации 2Ф-ара-А в плазме составляло 3,5–3,7 мкМ в конце инфузии. Соответствующие уровни 2Ф-ара-А после пятой дозы продемонстрировали умеренную кумуляцию со средним значением максимальных уровней 4,4–4,8 мкМ в конце инфузии. При пятидневной схеме лечения минимальные уровни 2Ф-ара-А в плазме крови увеличиваются примерно вдвое. Накопления 2Ф-ара-А при многократном применении не происходит. Постмаксимальные уровни снижаются в течение трех фармакокинетических фаз с начальным периодом полувыведения около 5 минут, промежуточным — 1–2 часа и конечным — около 20 часов.

Сравнение фармакокинетических данных 2Ф-ара-А, полученных в различных исследованиях, позволило определить среднюю скорость общего клиренса из плазмы — 79±40 мл/мин/м² (2,2±1,2 мл/мин/кг) и среднее значение объема распределения — 83±55 л/м² (2,4±1,6 л/кг).

Данные свидетельствуют о высокой индивидуальной вариабельности. После внутривенного и перорального применения флударабина фосфата уровни 2Ф-ара-А в плазме и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация в плазме — время» (AUC) линейно увеличиваются с дозой, тогда как период полувыведения, клиренс из плазмы и объем распределения остаются постоянными независимо от дозы, что указывает на линейный характер дозозависимости.

Выведение из организма

Выведение 2Ф-ара-А из организма происходит преимущественно почечным путем.

40–60 % введенной внутривенно дозы выводится с мочой. Результаты исследований с использованием радиоактивных меток у лабораторных животных с применением ³Н-2Ф-ара-АМФ указывают на полное выведение радиоактивно меченых веществ с мочой.

Особенности у некоторых пациентов

У лиц с нарушениями функции почек наблюдается снижение общего клиренса, что указывает на необходимость уменьшения дозы. Исследования in vitro связывания с белками плазмы человека не выявили выраженной тенденции связывания 2Ф-ара-А с белками.

Фармакокинетические параметры флударабина трифосфата в клетке

2Ф-ара-А активно транспортируется в лейкозные клетки, где он рефосфорилируется до монофосфата, затем — до дифосфата и трифосфата. Трифосфат 2Ф-ара-АТФ является основным внутриклеточным метаболитом и единственным метаболитом, обладающим цитотоксической активностью. Максимальный уровень 2Ф-ара-АТФ в лейкозных лимфоцитах пациентов с ХЛЛ наблюдался в среднем через 4 часа и значительно варьировался при средней пиковой концентрации около 20 мкМ. Уровень 2Ф-ара-АТФ в лейкозных клетках всегда был значительно выше максимального уровня 2Ф-ара-А в плазме, что указывает на кумуляцию в целевых тканях. При инкубации лейкозных лимфоцитов in vitro наблюдалась линейная зависимость между внеклеточным действием 2Ф-ара-А (в результате концентрации 2Ф-ара-А и продолжительности инкубации) и внутриклеточным накоплением 2Ф-ара-АТФ. Выведение 2Ф-ара-АТФ из клеток-мишеней происходит со средним периодом полувыведения 15 и 23 часа.

Доклинические данные по безопасности

Системная токсичность

Исследования острой токсичности показали, что однократные дозы флударабина фосфата, превышающие терапевтическую вдвое, приводили к тяжелой интоксикации или летальному исходу. Как и ожидалось при применении цитотоксического соединения, препарат оказывает негативное влияние на костный мозг, лимфоидные органы, слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, почки и мужские половые железы. Тяжелые побочные реакции у пациентов наблюдались при дозах, близких к рекомендованной терапевтической (в 3–4 раза выше), и включали тяжелую нейротоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом (см. раздел «Передозировка»).

Исследования системной токсичности при многократном применении флударабина фосфата также продемонстрировали ожидаемые реакции в тканях с быстрой пролиферацией при превышении пороговой дозы. Тяжесть морфологических изменений усиливалась с увеличением дозы и продолжительности применения; изменения, как правило, считались обратимыми. Клинический опыт применения флударабина указывает на схожий токсикологический профиль у людей, хотя у них наблюдались дополнительные побочные реакции, такие как нейротоксичность (см. раздел «Побочные реакции»).

Эмбриотоксичность

Исследования эмбриотоксичности при внутривенном введении животным (крысам и кроликам) показали эмбриолетальное и тератогенное действие флударабина фосфата, проявлявшееся в скелетных мальформациях, снижении массы плода и постимплантационной гибели эмбрионов (выкидыши). Учитывая узкий диапазон безопасности между тератогенными дозами у животных и терапевтическими дозами у людей, а также аналогию с другими антиметаболитами, которые, как считается, препятствуют процессу дифференцировки, терапевтическое применение флударабина фосфата связано с реальным риском тератогенных эффектов у людей (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Генотоксическое действие, онкогенность

Установлено, что флударабина фосфат вызывает повреждение ДНК в тесте на сестринский хроматидный обмен, хромосомные аберрации в цитогенетических in vitro тестах и увеличение числа микроядер в in vivo микроядерном тесте у мышей. Мутагенное действие флударабина фосфата не было выявлено в исследованиях мутаций генов и в тесте доминантных леталей у самцов мышей. Таким образом, мутагенное действие продемонстрировано в соматических клетках, но не выявлено в половых клетках.

Известна активность флударабина фосфата на уровне ДНК, а результаты исследований мутагенности лежат в основе подозрения на онкогенность препарата. Исследований на животных, направленных непосредственно на определение онкогенности препарата, не проводилось, поскольку подозрение о повышенном риске развития других опухолей в результате терапии флударабином фосфатом может быть проверено (верифицировано) исключительно с помощью эпидемиологических данных.

Местная переносимость

Согласно результатам исследований на животных при внутривенном введении флударабина фосфата, значительного раздражения в месте введения препарата не ожидается. Даже при неправильном введении не наблюдалось релевантных местных раздражений после паравенозного, внутрьартериального и внутримышечного применения водного раствора, содержащего 7,5 мг флударабина фосфата/мл.

Сходство характера поражений, наблюдавшихся в желудочно-кишечном тракте после внутривенного или внутрьжелудочного введения в исследованиях на животных, позволяет предположить, что энтерит, вызванный флударабином фосфатом, является системным эффектом.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение В-клеточного хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) у пациентов с достаточным резервом костного мозга.

Терапию первого ряда препаратом флударабином следует проводить только пациентам с прогрессирующим заболеванием, стадия III/IV по Rai (стадия С по Binet) или стадия I/II по Rai (стадия А/В по Binet), у которых имеются симптомы, связанные с заболеванием, или признаки прогрессирующего заболевания.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из компонентов препарата.

Почечная недостаточность с клиренсом креатинина < 30 мл/мин.

Декомпенсированная гемолитическая анемия.

Период грудного вскармливания.

Особые меры предосторожности.

С флударабином не должны работать беременные медицинские работники.

Работа с этим потенциально токсичным веществом требует от медицинского персонала соблюдения всех профилактических мер, обеспечивающих защиту работника и окружающих.

Персонал должен быть обеспечен соответствующими средствами защиты, например стерильными одноразовыми перчатками, очками, чтобы избежать воздействия в случае разлива флакона или другого случайного разлива.

При попадании приготовленного раствора флударабина для инфузий или инъекций на кожу или слизистые оболочки необходимо немедленно тщательно промыть поражённый участок водой с мылом. При попадании в глаза следует тщательно промыть их большим количеством воды. Необходимо избегать ингаляционного попадания флударабина.

Утилизация

Лекарственное средство предназначено только для однократного применения.

Все остатки препарата и все предметы, использованные для растворения и введения флударабина, должны быть уничтожены в соответствии со стандартной процедурой утилизации потенциально токсичных отходов, согласно действующим нормативным актам по уничтожению токсичных отходов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

В ходе клинических исследований при применении флударабина в сочетании с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) наблюдался неприемлемо высокий процент летальной лёгочной токсичности. В связи с этим не рекомендуется применять препарат флударабин в комбинации с пентостатином.

Терапевтическая эффективность флударабина может снижаться при применении дипиридамола и других ингибиторов поглощения аденозина.

Результаты клинических исследований и экспериментов in vitro показали, что применение флударабина в комбинации с цитарабином может увеличить внутриклеточную концентрацию и внутриклеточную экспозицию Ara-CTP (активного метаболита цитарабина) в лейкозных клетках. Влияния на концентрацию Ara-C в плазме и скорость элиминации Ara-CТР не отмечалось.

Особенности применения.

Миелосупрессия

Сообщалось о тяжелой степени миелосупрессии, особенно о развитии анемии, тромбоцитопении и нейтропении, у пациентов, получавших флударабин. В ходе исследования I фазы внутривенного введения препарата взрослым пациентам с солидными опухолями средний срок достижения минимального количества гранулоцитов составлял 13 дней (в диапазоне от 3 до 25 дней), тромбоцитов — 16 дней (в диапазоне от 2 до 32 дней). Большинство пациентов имели гематологические нарушения до начала лечения, обусловленные заболеванием или предшествующей химиотерапией, вызвавшей миелосупрессию.

Возможна кумулятивная миелосупрессия. Хотя миелосупрессия, вызванная химиотерапией, часто является обратимой, применение флударабина фосфата требует тщательного мониторинга гематологических показателей.

Флударабин фосфат — это сильнодействующее противоопухолевое средство, которое может вызывать выраженные токсические побочные реакции. Пациенты, получающие флударабин, должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления признаков гематологической и негематологической токсичности.

Для выявления развития анемии, нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется периодически проводить общий анализ периферической крови.

Сообщалось о нескольких случаях гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых пациентов, приводивших к панцитопении, иногда заканчивавшейся летальным исходом. Продолжительность клинически значимых эпизодов цитопении, о которых сообщалось, составляла от 2 месяцев до 1 года. Такие эпизоды наблюдались как у пациентов, ранее получавших лечение, так и у ранее не леченных.

Как и при применении других цитотоксических препаратов, следует с осторожностью подходить к вопросу о последующем заборе образцов гематопоэтических стволовых клеток.

Аутоиммунные явления

Независимо от наличия в анамнезе аутоиммунных процессов или результата реакции Кумбса, сообщалось о возникновении опасных для жизни, иногда с летальным исходом, аутоиммунных явлений во время или после лечения флударабином. У большинства пациентов, у которых развилась гемолитическая анемия, после провокационной пробы препаратом флударабин наблюдался рецидив гемолитического процесса. За пациентами, получающими флударабин, необходимо тщательно наблюдать на предмет признаков гемолиза.

При выявлении гемолиза рекомендуется прекратить лечение флударабином. Наиболее распространенным лечением аутоиммунной гемолитической анемии являются переливание крови (облученной, см. ниже) и применение глюкокортикостероидов.

Нейротоксичность

Влияние длительного применения флударабина на центральную нервную систему неизвестно. Однако в некоторых исследованиях пациенты переносили рекомендованную дозу в течение относительно длительных периодов лечения (до 26 курсов терапии).

Пациентов необходимо тщательно обследовать с целью выявления признаков неврологических эффектов.

При применении высоких доз в исследованиях с различными дозами у пациентов с острым лейкозом внутривенное введение флударабина сопровождалось серьезными неврологическими эффектами, включая слепоту, кому и летальный исход. Симптомы появлялись через 21–60 дней после введения последней дозы. Тяжелое токсическое поражение центральной нервной системы наблюдалось у 36 % пациентов, получавших внутривенные дозы, примерно в 4 раза превышавшие рекомендованную дозу (96 мг/м²/сут в течение 5–7 дней) для ХЛЛ. У пациентов, получавших дозы, рекомендованные для лечения ХЛЛ, тяжелые токсические поражения центральной нервной системы возникали редко (кома, судороги и тревожное возбуждение) или нечасто (спутанность сознания).

Послеприменительный опыт применения флударабина свидетельствует о случаях нейротоксичности, возникавших ранее или позже по сравнению с зарегистрированными в ходе клинических исследований.

Введение флударабина может быть связано с развитием лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии или синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

Это может произойти:

• при соблюдении рекомендованной дозы:
  • если флударабин вводится после или в комбинации с препаратами, известными как связанные с развитием лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии или синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии;
  • если флударабин вводится пациентам с другими факторами риска, такими как облучение черепа или всего тела, трансплантация гемопоэтических клеток, болезнь «трансплантат против хозяина», почечная недостаточность или печеночная энцефалопатия;
• при дозах выше рекомендованной.

Симптомы лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии или синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии могут включать головную боль, тошноту и рвоту, судороги, нарушения зрения (потерю зрения, изменение светочувствительности, неврологические расстройства). Дополнительные эффекты включают неврит зрительного нерва, папиллит, спутанность сознания, сонливость, возбуждение, парапарез/квадрипарез, мышечную спастичность и недержание мочи.

Лейкоэнцефалопатия, острая токсическая лейкоэнцефалопатия или синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии могут быть необратимыми, опасными для жизни или привести к летальному исходу. При подозрении на развитие этих состояний следует прекратить лечение флударабином.

Пациенты должны находиться под наблюдением и проходить обследование головного мозга, предпочтительно с использованием МРТ. При подтверждении диагноза терапию флударабином следует прекратить.

Синдром лизиса опухоли

Сообщалось о синдроме лизиса опухоли у пациентов с ХЛЛ и большой массой опухоли. Поскольку применение флударабина может вызвать такую реакцию уже в первую неделю лечения, необходимо принимать профилактические меры у пациентов с риском развития этого осложнения, а при первом курсе лечения таким пациентам может быть рекомендована госпитализация.

Реакция «трансплантат против хозяина»

Реакция «трансплантат против хозяина» (реакция перелитых иммунокомпетентных лимфоцитов против организма «хозяина») наблюдалась после переливания необлученной крови пациентам, получавшим флударабин. Часто сообщалось о летальном исходе этой реакции. В связи с этим, с целью минимизации риска развития реакции «трансплантат против хозяина», пациентам, нуждающимся в переливании крови и проходящим или прошедшим лечение флударабином, следует переливать только облученную кровь.

Рак кожи

Сообщалось об усилении или внезапном обострении уже существующих злокачественных поражений кожи, а также о впервые выявленном раке кожи у некоторых пациентов во время или после лечения флударабином.

Ослабленное состояние здоровья

Пациентам с ослабленным состоянием здоровья флударабин следует назначать с осторожностью после тщательной оценки соотношения риска и пользы. Это особенно касается пациентов с серьезными нарушениями функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом или с анамнезом оппортунистических инфекций.

Нарушение функции почек

Общий клиренс основного метаболита плазмы 2-Ф-ара-A из организма коррелирует с клиренсом креатинина, что указывает на важность почечного пути экскреции для выведения этого соединения. У пациентов со сниженной функцией почек наблюдалось увеличение общего системного воздействия (AUC 2Ф-ара-A). Клинические данные о пациентах с нарушением функции почек (клиренс креатинина < 70 мл/мин) ограничены.

Флударабин следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью. Пациентам с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–70 мл/мин) дозу препарата следует снизить до 50 % и проводить тщательный мониторинг состояния пациента. Лечение флударабином противопоказано при клиренсе креатинина < 30 мл/мин.

Пациенты пожилого возраста

Поскольку данные о применении флударабина у пациентов пожилого возраста (> 75 лет) ограничены, препарат следует применять с осторожностью у этой категории пациентов.

У пациентов в возрасте от 65 лет следует измерять клиренс креатинина до начала лечения (см. раздел «Способ применения и дозы», подраздел «Пациенты с нарушением функции почек»).

Беременность

Показано, что флударабин фосфат является генотоксичным. Также установлено, что флударабин фосфат оказывает эмбриотоксическое и фетотоксическое действие у кроликов и крыс. Флударабин может нанести вред плоду при применении у беременных женщин.

Применение флударабина у беременных возможно только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам репродуктивного возраста необходимо сообщить о потенциальном негативном влиянии препарата на плод.

Контрацепция

Из-за генотоксического риска флударабина фосфата женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время и как минимум в течение 6 месяцев после прекращения терапии.

Мужчины репродуктивного возраста должны обязательно применять эффективные методы контрацепции и им рекомендуется не планировать рождение ребенка во время лечения и в течение не менее 3 месяцев после его окончания (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Вакцинация

Во время и после лечения флударабином следует избегать вакцинации живыми вакцинами.

Повторное лечение после первоначальной терапии флударабином

Следует избегать перехода от начальной терапии флударабином к лечению хлорамбуцилом при отсутствии ответа на терапию флударабином, поскольку большинство пациентов, резистентных к флударабину, также демонстрировали резистентность к хлорамбуцилу.

Вспомогательные вещества

Флакон препарата содержит менее 5 мг (то есть менее 1 ммоль) ионов натрия, следовательно, флударабин является безнатриевым препаратом.

Применение в период беременности или лактации.

Репродуктивная функция

Пациентам репродуктивного возраста необходимо сообщить о потенциальном негативном влиянии препарата на плод.

Из-за генотоксического риска флударабина фосфата женщины репродуктивного возраста должны обязательно применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после его окончания (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты мужского пола должны использовать эффективные методы контрацепции, и им рекомендуется не планировать рождение ребенка во время лечения флударабином и как минимум в течение 3 месяцев после завершения терапии.

Беременность

Данные о применении флударабина фосфата у беременных женщин ограничены. Показано, что флударабин фосфат является генотоксичным. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Флударабин может оказывать потенциальное негативное влияние на плод. Применение флударабина у беременных возможно только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Женщинам репродуктивного возраста, получающим флударабин, следует рекомендовать избегать беременности и немедленно сообщить врачу, если она наступит.

Период лактации

Неизвестно, проникает ли препарат или его метаболиты в грудное молоко.

Однако данные доклинических исследований свидетельствуют, что флударабин фосфат и/или его метаболиты проникают из материнской крови в грудное молоко.

Из-за возможности возникновения серьезных побочных реакций у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, препарат противопоказан к применению у женщин, кормящих грудью.

Фертильность

Флударабин оказывает влияние на фертильность как мужчин, так и женщин. Пациенткам, планирующим беременность, перед началом лечения флударабином рекомендуется обратиться за генетической консультацией. Перед началом лечения флударабином пациенты мужского пола должны проконсультироваться по вопросу возможностей сохранения фертильности.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Флударабин может снижать способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами, поскольку при его применении наблюдались такие побочные эффекты, как утомление, слабость, нарушения зрения, спутанность сознания, тревожное возбуждение и судороги.

Способ применения и дозы.

Рекомендуемая доза составляет 25 мг флударабина фосфата на 1 м² площади поверхности тела и вводится внутривенно ежедневно в течение 5 дней подряд каждые 28 дней. Содержимое 1 флакона растворяют в 2 мл воды для инъекций. 1 мл полученного раствора содержит 25 мг флударабина фосфата.

Необходимую дозу раствора (рассчитанную в соответствии с площадью поверхности тела пациента) набирают в шприц. Для внутривенного болюсного введения эту дозу затем разводят в 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.

Альтернативно необходимую дозу для инфузии, набранную в шприц, разводят в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида и вводят в течение приблизительно 30 минут.

Длительность лечения зависит от переносимости препарата и эффективности терапии.

Пациентам с ХЛЛ препарат Флударабин-Виста следует применять до достижения максимального ответа на лечение (полная или частичная ремиссия, что обычно достигается после 6 курсов), после чего применение препарата следует прекратить.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

При применении флударабина пациентам с почечной недостаточностью дозу препарата следует корректировать. Если клиренс креатинина находится в пределах 30–70 мл/мин, дозу препарата следует снизить до 50 %, а для оценки токсичности необходимо проводить тщательный мониторинг гематологических показателей (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение флударабином противопоказано, если клиренс креатинина составляет < 30 мл/мин (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушениями функции печени

Отсутствуют данные о применении препарата флударабин пациентам с нарушениями функции печени, поэтому препарат следует применять с осторожностью у данной группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста

Поскольку данные о применении флударабина у пациентов пожилого возраста (> 75 лет) ограничены, препарат следует применять с осторожностью у данной категории пациентов.

У пациентов в возрасте от 65 лет следует определять клиренс креатинина (см. раздел «Особенности применения», подраздел «Пациенты с нарушениями функции почек»).

Способ применения

Назначать флударабин должен квалифицированный врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии.

Настоятельно рекомендуется применять препарат Флударабин-Виста только внутривенно.

Случаи, которые могли бы привести к тяжелым местным побочным реакциям при паравенозном введении препарата флударабин, не сообщались. Однако необходимо предотвращать случайное паравенозное введение препарата.

Растворение

Для приготовления раствора препарата Флударабин-Виста для парентерального применения в флакон, соблюдая правила асептики, добавляют 2 мл стерильной воды для инъекций. Содержимое флакона должно полностью раствориться за 15 секунд или менее. 1 мл полученного раствора содержит 25 мг флударабина фосфата, 25 мг маннита и натрия гидроксид (для доведения рН до 7,7). Значение рН готового раствора составляет от 7,2 до 8,2.

Разведение

Необходимую дозу (рассчитанную в соответствии с площадью поверхности тела пациента) набирают в шприц.

Для внутривенного болюсного введения эту дозу затем разводят в 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Альтернативно для инфузии необходимую дозу можно развести в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида и вводить в течение приблизительно 30 минут.

В ходе клинических исследований препарат разводили в 100 мл или 125 мл 5 % раствора декстрозы или 0,9 % раствора натрия хлорида.

Проверка перед применением

Как и другие препараты для парентерального введения, полученный раствор следует визуально осмотреть перед применением. Раствор должен быть прозрачным и бесцветным, без видимых механических включений.

Не следует применять препарат, если он хранился в повреждённой упаковке.

Дети.

Безопасность и эффективность применения флударабина у детей в возрасте до 18 лет не установлены, поэтому препарат не следует назначать данной категории пациентов.

Передозировка.

Применение высоких доз лекарственного средства сопровождалось лейкоэнцефалопатией, острой токсической лейкоэнцефалопатией или обратимым задним лейкоэнцефалопатическим синдромом. Симптомы могут включать головную боль, тошноту и рвоту, судороги, нарушения зрения, такие как потеря зрения, изменение сознания и очаговый неврологический дефицит. Дополнительные эффекты могут включать неврит зрительного нерва, папиллит, спутанность сознания, сонливость, возбуждение, парапарез/квадрипарез, мышечную спастичность, недержание мочи.

Применение высоких доз препарата флударабин сопровождалось необратимым токсическим поражением центральной нервной системы, приводившим к прогрессирующей слепоте, коме и летальному исходу.

Высокие дозы препарата также могут приводить к развитию тяжелой тромбоцитопении и нейтропении, обусловленных поражением костного мозга.

Специфический антидот флударабина до настоящего времени неизвестен.

Лечение заключается в прекращении применения препарата и проведении поддерживающей терапии.

Побочные реакции.

С учетом опыта применения флударабина наиболее часто встречающимися побочными реакциями являются миелосупрессия (нейтропения, тромбоцитопения и анемия), инфекционные заболевания, включая пневмонию, кашель, лихорадку, утомляемость, слабость, тошноту, рвоту и диарею. Другими часто сообщаемыми побочными реакциями являются простуда, отеки, недомогание, периферическая невропатия, нарушения зрения, анорексия, мукозит, стоматит и кожные высыпания. У пациентов, получавших флударабин, отмечались случаи серьезных оппортунистических инфекций. Сообщалось о летальных исходах при развитии тяжелых побочных реакций.

Побочные реакции, перечисленные ниже в таблице, классифицированы по органам и системам и по частоте их возникновения. Частоты основаны на данных клинических исследований независимо от причинно-следственной связи с флударабином. Редкие побочные реакции в основном были выявлены в постмаркетинговом опыте.

Системы и органы	Очень часто (≥ 1/10)	Часто (≥ 1/100 – <1/10)	Нечасто (≥ 1/1000 – <1/100)	Единичные (≥ 1/10000 – <1/1000)	Частота неизвестна
Инфекции и инвазии	Инфекционные заболевания/оппортунистические инфекции (такие как реактивация латентных вирусов, например, мультифокальная прогрессирующая лейкоэнцефалопатия, опоясывающий лишай (Herpes zoster), вирус Эпштейна – Барр, пневмония			Лимфопролиферативные заболевания (ассоциированные с вирусом Эпштейна – Барр)
Доброкачественные новообразования, злокачественные и неуточнённые (включая кисты и полипы)		Миелодиспластический синдром и острый миелоидный лейкоз (в основном ассоциированные с предыдущей, сопутствующей или последующей терапией алкилирующими агентами, ингибиторами топоизомеразы или лучевой терапией)
Со стороны системы кровообращения и лимфатической системы	Нейтропения, анемия, тромбоцитопения	Миелосупрессия
Со стороны иммунной системы			Аутоиммунные заболевания (включая аутоиммунную гемолитическую анемию, синдром Эванса, тромбоцитопеническую пурпуру, приобретённый гемофилию, пемфигус)
Со стороны обмена веществ, метаболизма		Анорексия	Синдром лизиса опухоли (включая почечную недостаточность, метаболический ацидоз, гиперкалиемию, гиперурикемию, гипокальциемию, гематурию, уратную кристаллурию, гиперфосфатемию)
Со стороны нервной системы		Периферическая нейропатия	Спутанность сознания	Кома, судороги, тревожное возбуждение	Кровоизлияние в мозг. Лейкоэнцефалопатия, острая токсическая лейкоэнцефалопатия, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии
Со стороны органов зрения		Нарушение зрения		Слепота, неврит зрительного нерва, зрительная нейропатия
Со стороны сердечно-сосудистой системы				Сердечная недостаточность, аритмия
Со стороны дыхательной системы, торакальные и средостенные нарушения	Кашель		Легочная токсичность (включая легочный фиброз, пневмонит, одышку)		Легочное кровотечение
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Рвота, диарея, тошнота	Стоматит	Желудочно-кишечные кровотечения, изменения уровня ферментов поджелудочной железы
Со стороны печени и желчевыводящих путей			Изменения уровня ферментов печени
Со стороны кожи и подкожных тканей		Высыпания		Рак кожи, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (типа Лайелла)
Со стороны почек и мочевыводящих путей					Геморрагический цистит
Расстройства общего характера и состояния, связанные с местом введения	Лихорадка, утомление, слабость	Отёки, мукозит, недомогание, простуда

Срок годности. 4 года.

Приготовленный раствор

Стабильность химических и физических показателей после растворения (в воде для инъекций, в 0,9 % растворе натрия хлорида, в 5 % растворе глюкозы) была продемонстрирована в течение 7 дней при температуре 5+3 °C и 8 часов при температуре 25 °C.

С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать сразу же после разведения. Если препарат не используется сразу после разведения, ответственность за условия и срок хранения препарата несет пользователь. Время хранения разведенного препарата не должно превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °С или 8 часов при температуре 25 °C.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

В связи с отсутствием данных о совместимости, этот лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

По 50 мг в флаконе; 1 флакон с порошком в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель. Синдан Фарма С.Р.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.