Fludarabina-Vista

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku FLUDARABINA-VISTA (FLUDARABINE-VISTA)

SkÅ ad:

substancja czynna: fosforan fludarabiny;

1 butelka zawiera 50 mg fosforanu fludarabiny;

substancja pomocnicza: manitol (E 421).

Postać leku. Proszek do sporzÄ dzania roztworu do wstrzykiwaÅ„ lub do wlewu.

GÅÅ wne wÅ asnoÅ ci fizykochemiczne: proszek liofilizowany biaÅ y lub prawie biaÅ y.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Analogi puryny. Fludarabina. Kod ATC L01B B05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Lek Fludarabina-Vista zawiera fosforan fludarabiny, rozpuszczalny w wodzie fluorowany analog nukleotydowy przeciw wirusowego środka widarabiny, 9-β-D-arybofuranozyloadeniny (ara-A), który jest stosunkowo odporny na deaminyzację przez adenozynę deaminazę.

Fosforan fludarabiny szybko ulega defosforylacji do 2F-ara-A, który jest wchłaniany przez komórki i następnie wewnątrzkomórkowo fosforylowany przez deoksycytydynę kinazę do aktywnego trifosforanu, 2F-ara-ATP. Wykazano, że ten metabolit hamuje rybonukleotyd reduktazę, DNA polimerazę, DNA-primazę α-, δ- i ε- oraz DNA ligazę, hamując w ten sposób syntezę DNA. Ponadto obserwuje się częściowe hamowanie RNA polimerazy II oraz, jako konsekwencję, zmniejszenie syntezy białka.

Chociaż niektóre aspekty mechanizmu działania 2F-ara-ATP nadal pozostają niejasne, uważa się, że działanie na DNA, RNA oraz syntezę białka przyczynia się do hamowania wzrostu komórek, a hamowanie syntezy DNA jest dominującym czynnikiem w tym procesie. Ponadto badania in vitro wykazały, że działanie 2F-ara-A na limfocyty CLL powoduje rozległą fragmentację DNA oraz zwiększa odsetek komórek obumierających w wyniku apoptozy.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

W badaniu fazy III, przeprowadzonym u pacjentów z wcześniejszą nieleczoną B-komórkową przewlekłą białaczką limfocytową, porównując leczenie fludarabiną z leczeniem chlorambucylem (40 mg/m² co 4 tygodnie) u odpowiednio 195 i 199 pacjentów, uzyskano następujące wyniki: statystycznie istotnie wyższy ogólny wskaźnik odpowiedzi terapeutycznej (skuteczność terapii) oraz wskaźnik pełnej odpowiedzi po leczeniu pierwszego rzutu fludarabiną w porównaniu z leczeniem chlorambucylem (61,1 % vs 37,6 % oraz 14,9 % vs 3,4 % odpowiednio); statystycznie istotnie dłuższy czas trwania odpowiedzi (19 vs 12,2 miesiąca) i czas do progresji choroby (17 vs 13,2 miesiąca) u pacjentów z grupy leczonych fludarabiną. Mediana przeżycia w obu grupach wynosiła 56,1 miesiąca dla grupy leczonej fludarabiną i 55,1 miesiąca dla grupy leczonej chlorambucylem. Odsetek pacjentów, u których wystąpiły reakcje toksyczne, był porównywalny w grupie leczonej fludarabiną (89,7 %) i w grupie leczonej chlorambucylem (89,9 %). Chociaż różnica w ogólnym odsetku toksyczności hematologicznej nie była istotna między dwiema grupami, znacznie większy odsetek pacjentów leczonych fludarabiną doświadczył toksyczności leukocytów (p=0,0054) i limfocytów (p=0,0240) w porównaniu z grupą leczoną chlorambucylem. Odsetek pacjentów, u których wystąpiły takie działania niepożądane jak nudności, wymioty i biegunka, był istotnie niższy w grupie leczonej fludarabiną (p<0,0001, p<0,0001 i p=0,0489 odpowiednio) niż w grupie leczonej chlorambucylem. Zgłaszano również istotnie mniejszy odsetek toksycznego uszkodzenia wątroby (p=0,0487) u pacjentów z grupy leczonej fludarabiną w porównaniu z grupą leczoną chlorambucylem.

U pacjentów, którzy od początku dobrze odpowiadali na leczenie fludarabiną, istnieje dobra szansa na dalszą pozytywną odpowiedź na monoterapię fludarabiną.

W przebiegu randomizowanego badania porównującego fludarabinę z cyklofosfamidem, adriamycyną i prednizolonem (CAP) u 208 pacjentów z CLL (przewlekłą białaczką limfocytową) w stadium B lub C według Binet, w podgrupie 103 pacjentów wcześniej leczonych, uzyskano następujące wyniki: ogólny wskaźnik odpowiedzi terapeutycznej (skuteczność terapii) oraz wskaźnik pełnej odpowiedzi był wyższy przy stosowaniu fludarabiny w porównaniu z CAP (45 % vs 26 % oraz 13 % vs 6 % odpowiednio); czas trwania odpowiedzi oraz ogólny wskaźnik przeżycia były podobne przy stosowaniu fludarabiny i CAP. W ramach zaplanowanego okresu leczenia, który trwał 6 miesięcy, liczba przypadków śmiertelnych wyniosła 9 (fludarabina) vs 4 (CAP).

Zgodnie z analizą wyników (post-hoc), w której wykorzystano wyłącznie dane z pierwszych 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, stwierdzono różnicę między krzywymi przeżycia w grupie leczonej fludarabiną a grupie leczonej CAP na korzyść grupy leczonej CAP – w podgrupie pacjentów w stadium C według Binet, którzy wcześniej otrzymywali leczenie.

Farmakokinetyka.

Parametry farmakokinetyczne fludarabiny (2F-ara-A) w osoczu i moczu

Farmakokinetykę fludarabiny (2F-ara-A) badano po wstrzyknięciu dożylnym w formie szybkiej bolusowej iniekcji, krótkotrwałej infuzji i dalszej ciągłej infuzji, a także po doustnym podaniu fosforanu fludarabiny (fludarabina, 2F-ara-AMP).

Nie stwierdzono żadnej wyraźnej korelacji między farmakokinetyką 2F-ara-A a skutecznością leczenia pacjentów z nowotworami.

Jednak rozwój neutropenii i zmiany hematokrytu wskazują na zależne od dawki hamowanie hemopoezy spowodowane cytotoksycznością fosforanu fludarabiny.

Rozkład i metabolizm

2F-ara-AMP to rozpuszczalne w wodzie proleki fludarabiny (2F-ara-A), które szybko i ilościowo ulegają defosforylacji w organizmie człowieka do nukleozydu fludarabiny (2F-ara-A).

Inny metabolit, 2F-ara-hypoksyntyna, będący głównym metabolitem substancji u psów, obserwowano u ludzi jedynie w nieznacznych ilościach.

Po jednorazowej dawce infuzyjnej 2F-ara-AMP w dawce 25 mg/m² podanej pacjentom z CLL przez 30 minut, średnia wartość maksymalnej stężenia 2F-ara-A w osoczu wynosiła 3,5-3,7 µM na końcu infuzji. Odpowiednie stężenia 2F-ara-A po piątej dawce wykazały umiarkowaną kumulację ze średnią wartością maksymalnych stężeń 4,4-4,8 µM na końcu infuzji. W trakcie leczenia według schematu pięciodniowego najniższe stężenia 2F-ara-A we krwi wzrastają około dwukrotnie. Kumulacja 2F-ara-A po kilku cyklach leczenia nie występuje. Stężenia po osiągnięciu maksimum zmniejszają się w trzech fazach farmakokinetycznych z początkowym okresem półtrwania wynoszącym około 5 minut, pośrednim okresem półtrwania – 1-2 godziny oraz końcowym okresem półtrwania – około 20 godzin.

Porównanie danych farmakokinetycznych 2F-ara-A uzyskanych w różnych badaniach pozwoliło określić średnią całkowitą szybkość klirensu z osocza wynoszącą 79±40 ml/min/m² (2,2±1,2 ml/min/kg) oraz średnią wartość objętości rozłożenia wynoszącą 83±55 l/m² (2,4±1,6 l/kg).

Dane wskazują na dużą indywidualną zmienność. Po wstrzyknięciu dożylnym i doustnym podaniu fosforanu fludarabiny stężenie 2F-ara-A w osoczu oraz pole pod krzywą farmakokinetyczną zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) wzrasta liniowo wraz z dawką, podczas gdy okres półtrwania, klirens z osocza i objętość rozłożenia pozostają stałe niezależnie od dawki, co wskazuje na liniową zależność od dawki.

Wydalanie z organizmu

Wydalanie 2F-ara-A z organizmu odbywa się głównie przez nerki.

40-60 % dawki podanej dożylnie wydala się z moczem. Wyniki badań bilansu masowego u zwierząt laboratoryjnych z wykorzystaniem 3H-2F-ara-AMP wskazują na pełne wydalanie znacznikowych substancji radioaktywnych z moczem.

Osobliwości u niektórych pacjentów

U osób z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się obniżony całkowity klirens organizmu, co wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki. Wyniki badań in vitro białek osocza człowieka nie wykazały wyraźnej tendencji do wiązania 2F-ara-A z białkami.

Parametry farmakokinetyczne trifosforanu fludarabiny w komórce

2F-ara-A jest aktywnie transportowany do komórek białaczkowych, gdzie ulega refosforylacji do monofosforanu, a następnie do di- i trifosforanu. Trifosforan 2F-ara-ATP jest głównym wewnątrzkomórkowym metabolitem i jedynym metabolitem, o którym wiadomo, że wykazuje cytotoksyczność. Maksymalne stężenie 2F-ara-ATP w limfocytach białaczkowych pacjentów z CLL obserwowano średnio po 4 godzinach i różniło się istotnie przy średnim stężeniu szczytowym wynoszącym około 20 µM. Stężenie 2F-ara-ATP w komórkach białaczkowych było zawsze znacznie wyższe niż maksymalne stężenie 2F-ara-A w osoczu, co wskazuje na kumulację w miejscach docelowych. Podczas inkubacji limfocytów białaczkowych in vitro obserwowano liniową zależność między działaniem pozakomórkowym 2F-ara-A (w wyniku stężenia 2F-ara-A i czasu inkubacji) a wewnątrzkomórkowym wzbogacaniem 2F-ara-ATP. Wydalanie 2F-ara-ATP z komórek docelowych odbywa się ze średniym okresem półtrwania wynoszącym 15 i 23 godziny.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Toksyczność ogólnoustrojowa

Badania ostrej toksyczności wykazały, że podanie jednorazowych dawek fosforanu fludarabiny przekraczających dwukrotnie dawkę terapeutyczną prowadziło do wystąpienia objawów ciężkiego zatrucia lub skutku śmiertelnego. Jak oczekiwano przy stosowaniu związku cytotoksycznego, zastosowanie tego leku negatywnie wpływa na szpik kostny, narządy limfoidalne, błonę śluzową przewodu pokarmowego, nerki oraz gruczoły płciowe mężczyzn. Ciężkie działania niepożądane u pacjentów obserwowano przy dawkach zbliżonych do zalecanej dawki terapeutycznej (czynnik 3-4) i obejmowały one ciężką neurotoksyczność, w niektórych przypadkach zakończoną śmiercią (patrz sekcja „Przedawkowanie”).

Badania toksyczności ogólnoustrojowej po wielokrotnym podawaniu fosforanu fludarabiny wykazały również oczekiwane reakcje w tkankach o szybkiej proliferacji przy dawkach przekraczających dawkę progową. Ciężkość objawów morfologicznych nasilała się wraz ze wzrostem dawki i czasu stosowania; obserwowane zmiany były ogólnie uznawane za odwracalne. Doświadczenie terapeutycznego stosowania fludarabiny wskazuje na podobny profil toksykologiczny u ludzi, choć u nich obserwowano dodatkowe działania niepożądane, takie jak neurotoksyczność (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Embrionotoksyczność

Wyniki badań embrionotoksyczności po dożylnej podaniu zwierzętom (szczurom i królikom) wykazały działanie embrionolethalne i teratogenne fosforanu fludarabiny, objawiające się malformacjami szkieletu, utratą masy płodu oraz poimplantacyjną śmiercią zarodka (poronienie). Ze względu na niewielką granicę bezpieczeństwa między dawkami teratogennymi u zwierząt a dawką terapeutyczną u ludzi, a także na podstawie analogii z innymi antymetabolitami, które jak się uważa, przeszkadzają w procesie różnicowania, terapeutyczne stosowanie fosforanu fludarabiny wiąże się z istotnym ryzykiem efektów teratogennych u ludzi (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Działanie genotoksyczne, rakotwórcze

Stwierdzono, że fosforan fludarabiny powoduje uszkodzenia DNA podczas badania wymiany chromatyd siostrzanych, powoduje aberracje chromosomowe podczas badań cytogenetycznych in vitro oraz prowadzi do zwiększenia liczby mikrojąder w teście mikrojąder in vivo na myszach. Działanie mutagenne fosforanu fludarabiny nie zostało wykazane w badaniach mutacji genów oraz w teście dominujących letalnych u samców myszy. W ten sposób działanie mutagenne zostało wykazane w komórkach somatycznych, ale nie w komórkach rozrodczych.

Znana jest aktywność fosforanu fludarabiny na poziomie DNA, a wyniki badań mutagenności stanowią podstawę podejrzenia rakotwórczości leku. Nie przeprowadzono żadnych badań na zwierzętach bezpośrednio skierowanych na określenie rakotwórczości leku, ponieważ podejrzenie większego ryzyka wystąpienia innych nowotworów w wyniku terapii fosforanem fludarabiny można zweryfikować wyłącznie za pomocą danych epidemiologicznych.

Lokalna tolerancja

Zgodnie z wynikami badań przeprowadzonych na zwierzętach po dożylnej podaniu fosforanu fludarabiny, nie oczekuje się istotnego podrażnienia w miejscu wstrzyknięcia. Nawet w przypadku nieprawidłowego podania nie obserwowano żadnych istotnych lokalnych podrażnień po podaniu pozajelitowym, wewnątrz tętniczym i wewnątrzmięśniowym roztworu wodnego zawierającego 7,5 mg fosforanu fludarabiny/ml.

Podobieństwo charakteru zmian obserwowanych w przewodzie pokarmowym po podaniu dożylnej lub wewnątrzżołądkowym w badaniach na zwierzętach pozwala przypuszczać, że enteropatia spowodowana fosforanem fludarabiny jest efektem systemowym.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie chłoniaka limfocytów B typu przewlekłego (CLL) u pacjentów z wystarczającym rezerwem szpiku kostnego.

Leczenie pierwszoliniowe preparatem fludarabina należy stosować wyłącznie pacjentom z chorobą postępującą, w stadium III/IV według Rai (stan C według Bineta) lub w stadium I/II według Rai (stan A/B według Bineta), u których występują objawy związane z chorobą lub oznaki postępującej choroby.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z pozostałych składników preparatu.

Niewydolność nerek z klirem kreatyniny < 30 ml/min.

Nieskompensowana anemia hemolityczna.

Okres karmienia piersią.

Środki ostrożności.

Personel medyczny w ciąży nie powinien obsługiwać fludarabiny.

Obchodzenie się z tym potencjalnie toksycznym środkiem wymaga od personelu medycznego przestrzegania wszystkich środków ostrożności w celu zapewnienia ochrony pracownika i jego otoczenia.

Personel powinien być zaopatrzony w odpowiednie środki ochrony indywidualnej, np. sterylne jednorazowe rękawiczki, okulary ochronne, aby uniknąć narażenia w przypadku rozbicia fiolki lub innego przypadkowego wylania.

W przypadku kontaktu przygotowanego roztworu do infuzji lub wstrzykiwań fludarabiny z skórą lub błonami śluzowymi należy niezwłocznie dokładnie wypłukać dotknięty obszar wodą z mydłem. W przypadku kontaktu z oczami należy dokładnie wypłukać je dużą ilością wody. Należy unikać wdychania fludarabiny.

Unieszkodliwianie

Lek przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku.

Wszelkie pozostałości preparatu oraz wszystkie przedmioty, które były używane do rozpuszczania i podawania fludarabiny, należy zniszczyć zgodnie ze standardową procedurą unieszkodliwiania potencjalnie toksycznych odpadów, zgodnie z obowiązującymi przepisami dotyczącymi niszczenia odpadów toksycznych.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

W trakcie badań klinicznych, stosowanie fludarabiny w połączeniu z pentostatyną (dezoksykoformycyną) w leczeniu przewlekłego chłoniaka limfocytów B (CLL) wiązało się z nieakceptalnie wysokim odsetkiem śmiertelnej toksyczności płucnej. Z tego powodu nie zaleca się stosowania preparatu fludarabina w połączeniu z pentostatyną.

Skuteczność terapeutyczna fludarabiny może być zmniejszana podczas stosowania dipyrydamolu i innych inhibitorów wychwytu adenozyny.

Wyniki badań klinicznych i doświadczeń in vitro wykazały, że stosowanie fludarabiny w połączeniu z cytarabiną może zwiększyć stężenie wewnątrzkomórkowe oraz ekspozycję wewnątrzkomórkową Ara-CTP (czynnego metabolitu cytarabiny) w komórkach białaczkowych. Nie zaobserwowano wpływu na stężenie Ara-C we krwi oraz szybkość eliminacji Ara-CMP.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Zaprzestawienie szpiku

Zgłaszano ciężkie przypadki zaprzestawienia szpiku, w szczególności anemię, trombocytopenię i neutropenię, u pacjentów leczonych fludarabiną. W badaniu fazy I podawanego dożylnie leku dorosłym pacjentom z nowotworami litymi średni czas osiągnięcia najniższej liczby granulocytów wynosił 13 dni (w zakresie od 3 do 25 dni), płytek krwi – 16 dni (w zakresie od 2 do 32 dni). Większość pacjentów miała zaburzenia hematologiczne na początku leczenia, spowodowane chorobą lub wcześniejszą terapią, która wywołała zaprzestawienie szpiku.

Może występować kumulacyjne zaprzestawienie szpiku. Choć zaprzestawienie szpiku wywołane chemioterapią jest często odwracalne, stosowanie fosforanu fludarabiny wymaga starannego monitorowania parametrów hematologicznych.

Fosforan fludarabiny jest silnie działającym lekiem przeciwnowotworowym, który może powodować wyraźne toksyczne działania niepożądane. Pacjentów leczonych lekiem fludarabina należy dokładnie badać w celu wykrycia objawów toksyczności hematologicznej i pozahematologicznej.

W celu wykrycia rozwoju anemii, neutropenii i trombocytopenii zaleca się okresowe wykonywanie ogólnego badania krwi obwodowej.

Zgłaszano kilka przypadków hipoplazji lub aplazji szpiku u dorosłych pacjentów, co prowadziło do pancytopenii, czasem kończącej się śmiercią. Czas trwania klinicznie istotnych epizodów cytopenii w zgłoszonych przypadkach wynosił od 2 miesięcy do 1 roku. Takie epizody obserwowano zarówno u pacjentów wcześniej leczonych, jak i u tych, którzy nie byli wcześniej leczeni.

Tak jak w przypadku stosowania innych leków cytotoksycznych, należy ostrożnie podejść do pobierania materiału zawierającego komórki macierzyste hematopoezy.

Zjawiska autoimmunologiczne

Niezależnie od wcześniejszych stanów autoimmunologicznych lub wyniku reakcji Coombsa zgłaszano pojawienie się groźnych dla życia, czasem śmiertelnych zjawisk autoimmunologicznych podczas lub po leczeniu fludarabiną. U większości pacjentów, u których rozwinęła się anemia hemolityczna, po prowokacji lekiem fludarabina obserwowano nawrót procesu hemolizy. Pacjentów leczonych fludarabiną należy dokładnie obserwować pod kątem objawów hemolizy.

W przypadku stwierdzenia hemolizy zaleca się przerwanie leczenia lekiem fludarabina. Najczęściej stosowanym leczeniem autoimmunologicznej anemii hemolitycznej są przetaczanie krwi (napromienionej, patrz niżej) oraz stosowanie leków adrenokortykosteroidalnych.

Neurotoksyczność

Wpływ długotrwałego stosowania leku fludarabina na ośrodkowy układ nerwowy jest nieznany. Jednak w niektórych badaniach pacjenci tolerowali zalecaną dawkę przez stosunkowo długie okresy leczenia (do 26 cykli terapii).

Pacjentów należy dokładnie badać w celu wykrycia objawów efektów neurologicznych.

Podczas badań z podawaniem różnych dawek u pacjentów z ostrą białaczką, stosowanie wysokich dawek fludarabiny dożylnie wiązało się z poważnymi efektami neurologicznymi, w tym ślepotą, śpiączką i skutkiem śmiertelnym. Objawy pojawiały się 21–60 dni po podaniu ostatniej dawki. Takie ciężkie toksyczne uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego wystąpiło u 36% pacjentów, którym podawano dawki dożylne około cztery razy wyższe niż zalecana dawka (96 mg/m²/dobę przez 5–7 dni) w przypadku CLL. U pacjentów, którym podawano dawki zalecane w leczeniu CLL, ciężkie toksyczne uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego występowały rzadko (śpiączka, drgawki i pobudzenie lękowe) lub nieczęsto (zaburzenia świadomości).

Doświadczenia z okresu po wprowadzeniu na rynek fludarabiny wskazują na przypadki neurotoksyczności, które pojawiały się wcześniej lub później niż te zarejestrowane podczas badań klinicznych.

Podawanie fludarabiny może wiązać się z wystąpieniem leukoencefalopatii, ostra toksyczna leukoencefalopatia lub zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii.

Może to wystąpić:

• przy stosowaniu zalecanej dawki:
  • gdy fludarabina jest podawana po lub w połączeniu z lekami, które wiadomo, że są powiązane z wystąpieniem leukoencefalopatii, ostra toksyczna leukoencefalopatia lub zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii;
  • gdy fludarabina jest podawana pacjentom z innymi czynnikami ryzyka, takimi jak napromienianie głowy lub całego ciała, przeszczep komórek krwiotwórczych, choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, niewydolność nerek lub encefalopatia wątrobowa;
• przy dawkach wyższych niż zalecana dawka.

Objawy leukoencefalopatii, ostra toksyczna leukoencefalopatia lub zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii mogą obejmować ból głowy, nudności i wymioty, drgawki, zaburzenia wzroku (utrata wzroku, zmiany wrażliwości na światło, zaburzenia neurologiczne). Dodatkowe efekty obejmują zapalenie nerwu wzrokowego, zapalenie tarczy nerwu wzrokowego, dezorientację, senność, pobudzenie, paraparezę/kwadriparezę, sztywność mięśniową i nietrzymanie moczu.

Leukoencefalopatia, ostra toksyczna leukoencefalopatia lub zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii mogą być nieodwracalne, stanowić zagrożenie dla życia lub prowadzić do śmierci. W przypadku podejrzenia wystąpienia tych chorób należy przerwać leczenie fludarabiną.

Pacjenci powinni być poddawani obserwacji i badanią mózgu, preferencyjnie z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego (MRI). Jeśli diagnoza zostanie potwierdzona, terapię fludarabiną należy przerwać.

Zespół lizy guza

Zgłaszano zespół lizy guza u pacjentów z CLL z dużą masą guza. Ponieważ stosowanie leku fludarabina może spowodować taką reakcję już w pierwszym tygodniu leczenia, należy podjąć środki zapobiegawcze u pacjentów z ryzykiem rozwoju tego powikłania, a w czasie pierwszego cyklu leczenia tych pacjentów można zalecić hospitalizację.

Reakcja „przeszczep przeciwko gospodarzowi”

Zaobserwowano reakcję „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (reakcja przeszczepionych komórek limfoidalnych immunokompetentnych na organizm „gospodarza”) po przetaczaniu nie napromieniowanej krwi pacjentom leczonym fludarabiną. Często zgłaszano śmiertelny skutek tej reakcji. W związku z tym, w celu zminimalizowania ryzyka rozwoju reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi”, pacjentom wymagającym przetaczania krwi, którzy są lub byli leczeni fludarabiną, należy przetaczać wyłącznie krwi napromienioną.

Rak skóry

Zgłaszano nasilenie lub nagłe nasilenie istniejących zmian nowotworowych skóry, a także nowo wykryty rak skóry u niektórych pacjentów podczas lub po leczeniu lekiem fludarabina.

Osłabiony stan zdrowia

Pacjentom z osłabionym stanem zdrowia należy przepisywać lek fludarabina z ostrożnością i po dokładnej ocenie stosunku ryzyka do korzyści. Dotyczy to szczególnie pacjentów z poważnymi zaburzeniami funkcji szpiku kostnego (trombocytopenia, anemia i/lub granulocytopenia), niedoborem odporności lub z historią infekcji oportunistycznych.

Zaburzenia funkcji nerek

Ogólny klirens głównego metabolitu w osoczu 2-F-ara-A z organizmu koreluje z kliresem kreatyniny, co wskazuje na istotność nerkowej drogi wydalania tej substancji. U pacjentów ze zmniejszoną funkcją nerek obserwowano większy ogólny wpływ na organizm (AUC 2-F-ara-A). Istnieje ograniczona liczba danych klinicznych dotyczących pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 70 ml/min).

Pacjentom z niewydolnością nerek należy stosować fludarabinę z ostrożnością. Pacjentom z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny w zakresie 30–70 ml/min) dawkę leku należy zmniejszyć do 50% i dokładnie monitorować stan pacjentów. Leczenie lekiem fludarabina jest przeciwwskazane, jeśli klirens kreatyniny wynosi < 30 ml/min.

Pacjenci w wieku podeszłym

Ponieważ dane dotyczące stosowania fludarabiny u pacjentów w wieku podeszłym (> 75 lat) są ograniczone, należy ostrożnie stosować lek tej grupie pacjentów.

U pacjentów w wieku powyżej 65 lat należy przed rozpoczęciem leczenia zmierzyć klirens kreatyniny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”, podsekcja „Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek”).

Ciąża

Wykazano, że fosforan fludarabiny jest genotoksyczny. Wykazano również, że fosforan fludarabiny jest embriotoksyczny i fetotoksyczny u królików i szczurów. Fludarabina może szkodzić płodowi, gdy stosowana jest u ciężarnych kobiet.

Fludarabina może być stosowana u ciężarnych tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Kobietom w wieku rozrodczym należy poinformować o potencjalnym negatywnym wpływie leku na płód.

Kontracepcja

Z uwagi na ryzyko genotoksyczności fosforanu fludarabiny, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas i co najmniej przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Mężczyźni w wieku rozrodczym powinni obowiązkowo stosować skuteczne metody antykoncepcji i zaleca się im nie planować narodzin dziecka podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Oszczepienia

Podczas i po leczeniu fludarabiną należy unikać szczepień żywymi szczepionkami.

Powtórne leczenie po wstępnym leczeniu fludarabiną

Należy unikać przejścia z wstępnego leczenia fludarabiną na leczenie chlorambucylem w przypadku braku odpowiedzi na terapię fludarabiną, ponieważ większość pacjentów, którzy byli oporni na leczenie fludarabiną, wykazywała również oporność na terapię chlorambucylem.

Substancje pomocnicze

Fiolka leku zawiera mniej niż 5 mg (czyli mniej niż 1 mol) jonów sodu, co oznacza, że fludarabina jest lekiem bezsodowym.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Funkcja rozrodcza

Pacjentów w wieku rozrodczym należy poinformować o potencjalnym negatywnym wpływie leku na płód.

Z uwagi na ryzyko genotoksyczności fosforanu fludarabiny, kobiety w wieku rozrodczym powinny obowiązkowo stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Pacjenci płci męskiej powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji i zaleca się im nie planować narodzin dziecka podczas leczenia fludarabiną i co najmniej przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania fosforanu fludarabiny u ciężarnych kobiet są ograniczone. Wykazano, że fosforan fludarabiny jest genotoksyczny. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną.

Fludarabina ma potencjalny negatywny wpływ na płód. Fludarabina może być stosowana u ciężarnych tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym, które otrzymują fludarabinę, należy zalecić unikanie ciąży i natychmiastowe powiadomienie lekarza, jeśli do niego dojdzie.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy lek lub jego metabolity przenikają do mleka matki.

Jednak dane badań przedklinicznych wskazują, że fosforan fludarabiny i/lub jego metabolity przenikają z krwi matki do mleka matki.

Z uwagi na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u noworodków karmionych piersią, lek jest przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią.

Plodność

Fludarabina wpływa na płodność zarówno mężczyzn, jak i kobiet. Pacjentkom planującym ciążę przed rozpoczęciem leczenia fludarabiną zaleca się skorzystanie z porady genetycznej. Przed rozpoczęciem leczenia fludarabiną mężczyźni powinni skonsultować się w sprawie możliwości zachowania płodności.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Fludarabina może obniżać zdolność prowadzenia samochodów i pracy z innymi mechanizmami, ponieważ podczas jej stosowania obserwowano takie działania niepożądane, jak zmęczenie, osłabienie, zaburzenia wzroku, dezorientacja, pobudzenie lękowe i drgawki.

Sposób stosowania i dawki.

Zalecana dawka wynosi 25 mg fosforanu fludarabiny na 1 m2 powierzchni ciała, podawana dożylnie codziennie przez 5 kolejnych dni co 28 dni. Zawartość 1 fiolki rozpuszcza się w 2 ml wody do wstrzykiwań. 1 ml otrzymanego roztworu zawiera 25 mg fosforanu fludarabiny.

Potrzebną dawkę roztworu (obliczoną zgodnie z powierzchnią ciała pacjenta) pobiera się do strzykawki. Do dożylnego podania bolusowego dawkę tę rozcieńcza się następnie w 10 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu.

Alternatywnie, potrzebną dawkę do infuzji, pobraną do strzykawki, rozcieńcza się w 100 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu i podaje w ciągu około 30 minut.

Czas trwania leczenia zależy od tolerancji leku i skuteczności terapii.

Pacjentom z CLL lek Fludarabina-Vista należy stosować aż do osiągnięcia maksymalnej odpowiedzi na leczenie (pełna lub częściowa remisja, którą osiąga się zazwyczaj po 6 cyklach), po czym należy przerwać stosowanie leku.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

W przypadku stosowania fludarabiny pacjentom z niewydolnością nerek należy dostosować dawkę leku. Gdy klirens kreatyniny wynosi 30–70 ml/min, dawkę leku należy zmniejszyć do 50 %, a konieczne jest staranne monitorowanie parametrów hematologicznych w celu oceny toksyczności (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leczenie fludarabiną jest przeciwwskazane, gdy klirens kreatyniny wynosi < 30 ml/min (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Nie ma danych dotyczących stosowania leku fludarabina u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, dlatego należy stosować lek z ostrożnością u tej grupy pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku

Ponieważ dane dotyczące stosowania fludarabiny u pacjentów w podeszłym wieku (> 75 lat) są ograniczone, należy stosować lek z ostrożnością u tej kategorii pacjentów.

U pacjentów w wieku powyżej 65 lat należy określić klirens kreatyniny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, podsekcja „Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek”).

Sposób stosowania

Fludarabinę powinien przepisywać wykwalifikowany lekarz mający doświadczenie w prowadzeniu terapii przeciwnowotworowej.

Zdecydowanie zaleca się stosowanie leku Fludarabina-Vista wyłącznie dożylnie.

Nie zgłaszano przypadków ciężkich miejscowych działań niepożądanych po paraweinowym podaniu leku fludarabina. Należy jednak zapobiegać przypadkowemu paraweinowemu podaniu leku.

Rozpuszczanie

W celu przygotowania roztworu leku Fludarabina-Vista do stosowania parenteralnego, zgodnie z zasadami aseptyki, do fiolki dodaje się 2 ml sterylnej wody do wstrzykiwań. Zawartość fiolki powinna całkowicie się rozpuścić w ciągu 15 sekund lub mniej. 1 ml otrzymanego roztworu zawiera 25 mg fosforanu fludarabiny, 25 mg manitolu oraz wodorotlenek sodu (w celu doprowadzenia pH do 7,7). Wartość pH gotowego roztworu wynosi od 7,2 do 8,2.

Rozcieńczanie

Potrzebną dawkę (obliczoną zgodnie z powierzchnią ciała pacjenta) pobiera się do strzykawki.

Do dożylnego podania bolusowego dawkę tę rozcieńcza się następnie w 10 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu. Alternatywnie, do infuzji, niezbędną dawkę można rozcieńczyć w 100 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu i podawać w ciągu około 30 minut.

W trakcie badań klinicznych lek rozcieńczano w 100 ml lub 125 ml 5 % roztworu dekstrozy lub 0,9 % roztworu chlorku sodu.

Sprawdzenie przed podaniem

Tak jak w przypadku innych leków do stosowania parenteralnego, otrzymany roztwór należy wizualnie sprawdzić przed podaniem. Roztwór powinien być przezroczysty, bezbarwny i nie zawierać widocznych zanieczyszczeń mechanicznych.

Nie należy stosować leku, jeśli był on przechowywany w uszkodzonym pojemniku.

Dzieci.

Nie ustanowiono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania fludarabiny u dzieci w wieku do 18 lat, dlatego nie należy przepisywać leku tej kategorii pacjentów.

Przedawkowanie.

Podawanie dużych dawek leku wiązało się z wystąpieniem leukoencefalopatii, ostrej toksycznej leukoencefalopatii lub odwracalnego zespołu tylnej leukoencefalopatii. Objawy mogą obejmować ból głowy, nudności i wymioty, drgawki, zaburzenia wzroku, takie jak utrata wzroku, zmiany stanu świadomości oraz ogniskowe zaburzenia neurologiczne. Dodatkowe skutki mogą obejmować zapalenie nerwu wzrokowego, zapalenie tarczy nerwu wzrokowego, dezorientację, senność, pobudzenie, paraparezę/kwadriparezę, sztywność mięśni, nietrzymanie moczu.

Podawanie dużych dawek leku fludarabina wiązało się z nieodwracalnym toksycznym uszkodzeniem ośrodkowego układu nerwowego, prowadzącym do późnej ślepoty, śpiączki i skutku śmiertelnego.

Duże dawki leku mogą również prowadzić do wystąpienia ciężkiej trombocytopenii i neutropenii spowodowanych uszkodzeniem szpiku kostnego.

Specyficzny antydotum dla fludarabiny nie jest obecnie znane.

Leczenie polega na przerwaniu stosowania leku oraz na prowadzeniu terapii wspomagającej.

Niepożądane reakcje.

Ze względu na doświadczenie z zastosowaniem fludarabiny, najczęściej występującymi niepożądanymi reakcjami są mielosupresja (neutropenia, trombocytopenia i anemia), infekcje, w tym zapalenie płuc, kaszel, gorączka, zmęczenie, osłabienie, nudności, wymioty i biegunka. Innymi często zgłaszanymi niepożądanymi reakcjami są przeziębienie, obrzęki, niedomagania, neuropatia obwodowa, zaburzenia wzroku, anoreksja, mukoryzja, stomatyt i wysypka skórna. U pacjentów leczonych fludarabiną obserwowano przypadki ciężkich infekcji oportunistycznych. Zgłaszano śmiertelne skutki rozwoju poważnych niepożądanych reakcji.

Niepożądane reakcje wymienione poniżej w tabeli sklasyfikowano według narządów i układów oraz częstości ich występowania. Częstości oparte są na danych z badań klinicznych niezależnie od związku przyczynowo-skutkowego z fludarabiną. Rzadkie niepożądane reakcje zostały głównie wykryte na podstawie doświadczeń z okresu pogwarancyjnego.

Termin ważności. 4 lata.

Roztwór gotowy

Stabilność właściwości chemicznych i fizycznych po rozpuszczeniu (w wodzie do wstrzykiwań, w 0,9 % roztworze chlorku sodu, w 5 % roztworze glukozy) została potwierdzona przez 7 dni w temperaturze 5\u00A0+\u00A03 °C oraz przez 8 godzin w temperaturze 25 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, lek należy stosować natychmiast po rozcieczeniu. Jeżeli lek nie jest stosowany natychmiast po rozcieczeniu, odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania leku ponosi użytkownik. Czas przechowywania rozcieczonego leku nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C lub 8 godzin w temperaturze 25 °C.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w opakowaniu pierwotnym w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Ze względu na brak danych dotyczących zgodności, tego leku nie należy mieszać z innymi lekami.

Opakowanie.

50 mg w fiolce; 1 fiolka z proszkiem w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent. Sindan Pharma S.R.L.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

bulevardul Ion Mihalache 11, sector 1, 011171, Bukareszt, Rumunia.