Fludarabina-Vista: información detallada

INSTRUCCIONES PARA EL USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO FLUDARABINA-VISTA (FLUDARABINE-VISTA)

Composición:

Principio activo: fosfato de fludarabina;

1 frasco contiene 50 mg de fosfato de fludarabina;

Sustancia auxiliar: manitol (E 421).

Forma farmacéutica. Polvo para concentrado para solución para inyección o infusión.

Propiedades físicas y químicas principales: polvo liofilizado de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos antineoplásicos. Análogos estructurales de la purina. Fludarabina. Código ATC L01B B05.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El medicamento Fludarabina-Vista contiene fosfato de fludarabina, un análogo de nucleótido fluorado hidrosoluble del agente antiviral vidarabina, 9-β-D-arabinofuranosiladenina (ara-A), que es relativamente estable frente a la desaminación por la adenosina desaminasa.

El fosfato de fludarabina se defosforila rápidamente a 2F-ara-A, que es absorbido por las células y posteriormente fosforilado intracelularmente por la desoxicitidina quinasa al metabolito activo trifosfato, 2F-ara-ATP. Se ha demostrado que este metabolito inhibe la ribonucleótido reductasa, la ADN polimerasa, las ADN primasas α, δ y ε, y la ADN ligasa, inhibiendo así la síntesis de ADN. Además, se produce una inhibición parcial de la ARN polimerasa II y, como consecuencia, una disminución de la síntesis de proteínas.

Aunque algunos aspectos del mecanismo de acción del 2F-ara-ATP aún no están completamente aclarados, se considera que los efectos sobre el ADN, ARN y la síntesis de proteínas contribuyen a la inhibición del crecimiento celular, siendo la inhibición de la síntesis de ADN el factor predominante en este proceso. Además, estudios in vitro han demostrado que la acción del 2F-ara-A sobre los linfocitos CLL (leucemia linfática crónica) provoca una fragmentación extensa del ADN y un aumento en la proporción de células que mueren por apoptosis.

Eficacia clínica y seguridad

En un estudio de fase III realizado con pacientes con leucemia linfática crónica (LLC) de células B no tratada previamente, en el que se comparó el tratamiento con fludarabina frente a clorambucil (40 mg/m² cada 4 semanas) en 195 y 199 pacientes respectivamente, se obtuvieron los siguientes resultados: una tasa de respuesta global (eficacia terapéutica) y una tasa de respuesta completa significativamente mayores con fludarabina en comparación con clorambucil (61,1 % frente a 37,6 % y 14,9 % frente a 3,4 %, respectivamente); una duración significativamente más prolongada de la respuesta (19 frente a 12,2 meses) y un tiempo hasta la progresión de la enfermedad más largo (17 frente a 13,2 meses) en los pacientes tratados con fludarabina. La mediana de supervivencia fue de 56,1 meses en el grupo tratado con fludarabina y de 55,1 meses en el grupo tratado con clorambucil. El porcentaje de pacientes con reacciones tóxicas fue comparable entre los grupos tratados con fludarabina (89,7 %) y clorambucil (89,9 %). Aunque la diferencia en el porcentaje total de toxicidad hematológica no fue significativa entre ambos grupos, un porcentaje significativamente mayor de pacientes tratados con fludarabina presentó toxicidad en leucocitos (p=0,0054) y linfocitos (p=0,0240) en comparación con el grupo tratado con clorambucil. El porcentaje de pacientes con efectos adversos como náuseas, vómitos y diarrea fue significativamente menor en el grupo tratado con fludarabina (p<0,0001, p<0,0001 y p=0,0489, respectivamente) que en el grupo tratado con clorambucil. También se informó de un porcentaje significativamente menor de toxicidad hepática (p=0,0487) en los pacientes tratados con fludarabina en comparación con el grupo tratado con clorambucil.

En pacientes que respondieron bien inicialmente al tratamiento con fludarabina, es probable una buena respuesta a la monoterapia con fludarabina en tratamientos posteriores.

En un estudio aleatorizado que comparó fludarabina frente a ciclofosfamida, adriamicina y prednisona (CAP) en 208 pacientes con LLC en estadio B o C según Binet, en un subgrupo de 103 pacientes previamente tratados, se obtuvieron los siguientes resultados: la tasa de respuesta global (eficacia terapéutica) y la tasa de respuesta completa fueron mayores con fludarabina en comparación con CAP (45 % vs 26 % y 13 % vs 6 %, respectivamente); la duración de la respuesta y la supervivencia global fueron similares con fludarabina y CAP. Durante el período previsto de tratamiento de 6 meses, el número de muertes fue de 9 (fludarabina) vs 4 (CAP).

Según un análisis post-hoc basado únicamente en los datos de los primeros 6 meses de tratamiento, se observó una diferencia entre las curvas de supervivencia a favor del grupo CAP en el subgrupo de pacientes en estadio C según Binet previamente tratados.

Farmacocinética.

Parámetros farmacocinéticos de la fludarabina (2F-ara-A) en plasma y orina

La farmacocinética de la fludarabina (2F-ara-A) se estudió tras administración intravenosa mediante inyección rápida en bolo, infusión corta y posterior infusión continua, así como tras la administración oral de fosfato de fludarabina (fludarabina, 2F-ara-AMF).

No se ha establecido una correlación clara entre la farmacocinética del 2F-ara-A y la eficacia del tratamiento en pacientes con cáncer.

Sin embargo, el desarrollo de neutropenia y los cambios en el hematocrito indican una supresión dosis-dependiente de la hematopoyesis debida a la citotoxicidad del fosfato de fludarabina.

Absorción, distribución y metabolismo

2F-ara-AMF son profármacos hidrosolubles de fludarabina (2F-ara-A) que se defosforilan rápidamente y cuantitativamente en el organismo humano hasta el nucleósido fludarabina (2F-ara-A).

Otro metabolito, el 2F-ara-hipoxantina, que es el principal metabolito de la sustancia en perros, se observó en humanos solo en cantidades insignificantes.

Tras la infusión única de 2F-ara-AMF a una dosis de 25 mg/m² durante 30 minutos en pacientes con LLC, la concentración máxima media de 2F-ara-A en plasma fue de 3,5-3,7 µM al final de la infusión. Los niveles correspondientes tras la quinta dosis mostraron una acumulación moderada, con concentraciones máximas medias de 4,4-4,8 µM al final de la infusión. Durante el tratamiento según el esquema de cinco días, los niveles mínimos de 2F-ara-A en plasma aumentan aproximadamente al doble. No se produce acumulación de 2F-ara-A tras varios ciclos de tratamiento. Los niveles posteriores al pico disminuyen en tres fases farmacocinéticas con un periodo de semivida inicial de aproximadamente 5 minutos, un periodo intermedio de 1-2 horas y un periodo final de semivida de aproximadamente 20 horas.

La comparación de datos farmacocinéticos de 2F-ara-A obtenidos en diferentes estudios permitió determinar una velocidad media de aclaramiento total del plasma de 79±40 ml/min/m² (2,2±1,2 ml/min/kg) y un volumen medio de distribución de 83±55 l/m² (2,4±1,6 l/kg).

Los datos muestran una alta variabilidad individual. Tras la administración intravenosa y oral de fosfato de fludarabina, los niveles de 2F-ara-A en plasma y el área bajo la curva farmacocinética (AUC) aumentan linealmente con la dosis, mientras que el periodo de semivida, el aclaramiento plasmático y el volumen de distribución permanecen constantes independientemente de la dosis, lo que indica una dependencia lineal de la dosis.

Eliminación

La eliminación de 2F-ara-A del organismo se produce principalmente por excreción renal.

El 40-60 % de la dosis administrada intravenosamente se excreta en la orina. Los estudios de balance de masas en animales con 3H-2F-ara-AMF indican una excreción completa de las sustancias radiomarcadas en la orina.

Características en ciertos pacientes

En personas con alteraciones de la función renal, el aclaramiento total está reducido, lo que indica la necesidad de reducir la dosis. Los estudios in vitro con proteínas plasmáticas humanas no mostraron una tendencia significativa de unión de 2F-ara-A a proteínas.

Parámetros farmacocinéticos del trifosfato de fludarabina en la célula

2F-ara-A es transportado activamente a las células leucémicas, donde se re-fosforila a monofosfato y posteriormente a di- y trifosfato. El trifosfato 2F-ara-ATP es el principal metabolito intracelular y el único conocido por tener actividad citotóxica. La concentración máxima de 2F-ara-ATP en linfocitos leucémicos de pacientes con LLC se observó en promedio a las 4 horas y varió significativamente, con una concentración pico media de aproximadamente 20 µM. Los niveles de 2F-ara-ATP en células leucémicas fueron siempre significativamente más altos que los niveles máximos de 2F-ara-A en plasma, lo que indica acumulación en los sitios diana. In vitro, se observó una relación lineal entre la acción extracelular de 2F-ara-A (debido a la concentración de 2F-ara-A y la duración de la incubación) y el enriquecimiento intracelular de 2F-ara-ATP. La eliminación de 2F-ara-ATP de las células diana ocurre con un periodo medio de semivida de 15 y 23 horas.

Datos preclínicos de seguridad

Toxicidad sistémica

En estudios de toxicidad aguda, dosis únicas de fosfato de fludarabina dos veces superiores a la dosis terapéutica provocaron síntomas de intoxicación grave o resultado letal. Como se esperaba con un compuesto citotóxico, el fármaco afecta negativamente la médula ósea, los órganos linfoides, la mucosa gastrointestinal, los riñones y las glándulas sexuales masculinas. Reacciones adversas graves en pacientes se observaron con dosis cercanas a la dosis terapéutica recomendada (factor 3-4) e incluyeron neurotoxicidad grave, en algunos casos con resultado fatal (ver sección «Sobredosis»).

Los estudios de toxicidad sistémica tras la administración repetida de fosfato de fludarabina también demostraron las respuestas esperadas en tejidos con rápida proliferación cuando se superó la dosis umbral. La gravedad de los hallazgos morfológicos aumentó con la dosis y la duración del tratamiento; los cambios observados generalmente se consideraron reversibles. La experiencia terapéutica con fludarabina indica un perfil tóxico similar en humanos, aunque se han observado reacciones adversas adicionales como neurotoxicidad (ver sección «Reacciones adversas»).

Embriotoxicidad

Los estudios de embriotoxicidad tras la administración intravenosa en animales (ratas y conejos) mostraron efectos embrioletales y teratogénicos del fosfato de fludarabina, manifestados en malformaciones esqueléticas, pérdida de masa fetal y muerte embrionaria posimplantación (aborto). Debido al pequeño margen de seguridad entre las dosis teratogénicas en animales y la dosis terapéutica en humanos, y por analogía con otros antimetabolitos que se cree interfieren con la diferenciación celular, el uso terapéutico de fosfato de fludarabina conlleva un riesgo relevante de efectos teratogénicos en humanos (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Actividad genotóxica, oncogenicidad

Se ha demostrado que el fosfato de fludarabina causa daño en el ADN en estudios de intercambio cromatídico hermano, induce aberraciones cromosómicas en estudios citogenéticos in vitro y aumenta el número de micronúcleos en el test de micronúcleos in vivo en ratones. La actividad mutagénica del fosfato de fludarabina no se observó en estudios de mutación génica ni en el test de letales dominantes en ratones machos. Por lo tanto, la actividad mutagénica se demostró en células somáticas, pero no en células germinales.

La actividad conocida del fosfato de fludarabina a nivel de ADN y los resultados de los estudios de mutagenicidad sustentan la sospecha de oncogenicidad del fármaco. No se han realizado estudios en animales directamente dirigidos a determinar la oncogenicidad, ya que la sospecha de mayor riesgo de tumores secundarios tras el tratamiento con fosfato de fludarabina puede verificarse únicamente mediante datos epidemiológicos.

Tolerancia local

Según los resultados de estudios en animales con administración intravenosa de fosfato de fludarabina, no se espera irritación significativa en el sitio de inyección. Incluso en caso de administración inadecuada, no se observaron irritaciones locales relevantes tras la administración paravenosa, intraarterial o intramuscular de una solución acuosa que contenía 7,5 mg de fosfato de fludarabina/ml.

La similitud de las lesiones observadas en el tracto gastrointestinal tras la administración intravenosa o intragástrica en estudios en animales permite suponer que la enteritis inducida por fosfato de fludarabina es un efecto sistémico.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) de células B en pacientes con suficiente reserva de médula ósea.

El tratamiento con el fármaco fluarabina como primera línea debe administrarse únicamente a pacientes con enfermedad progresiva, estadio III/IV según Rai (estadio C según Binet) o estadio I/II según Rai (estadio A/B según Binet), en los que el paciente presente síntomas relacionados con la enfermedad o signos de progresión de la enfermedad.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min.

Anemia hemolítica descompensada.

Periodo de lactancia.

Precauciones especiales de seguridad.

Las trabajadoras médicas embarazadas no deben manipular fluarabina.

El manejo de esta sustancia potencialmente tóxica requiere que el personal sanitario siga todas las medidas preventivas necesarias para garantizar la protección del trabajador y de su entorno.

El personal debe disponer de los medios de protección adecuados, como guantes estériles desechables y gafas protectoras, para evitar la exposición en caso de rotura del frasco o cualquier otro derrame accidental.

Si el fluarabina en solución preparada para infusión o inyección entra en contacto con la piel o las membranas mucosas, se debe lavar inmediatamente y con abundante agua y jabón la zona afectada. En caso de contacto con los ojos, se deben enjuagar cuidadosamente con gran cantidad de agua. Debe evitarse la inhalación de fluarabina.

Eliminación

El medicamento está indicado únicamente para uso individual.

Todos los residuos del fármaco y todos los materiales utilizados para la reconstitución y administración de fluarabina deben eliminarse según el procedimiento estándar para la eliminación de residuos potencialmente tóxicos, de conformidad con la normativa vigente sobre eliminación de desechos tóxicos.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Durante estudios clínicos, cuando se administró fluarabina junto con pentostatina (desoxicoformicina) para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC), se observó un porcentaje inaceptablemente alto de toxicidad pulmonar letal. Por este motivo, no se recomienda el uso de fluarabina en combinación con pentostatina.

La eficacia terapéutica de la fluarabina puede reducirse con el uso de dipyridamol y otros inhibidores de la captación de adenosina.

Los resultados de estudios clínicos y experimentos in vitro han demostrado que la administración conjunta de fluarabina y citarabina puede aumentar la concentración intracelular y la exposición intracelular de Ara-CTP (metabolito activo de la citarabina) en las células leucémicas. No se observó ningún efecto sobre la concentración de Ara-C en plasma ni sobre la velocidad de eliminación de Ara-CTP.

Características de uso.

Miélo-supresión

Se han notificado casos de mielosupresión grave, especialmente anemia, trombocitopenia y neutropenia, en pacientes tratados con fludarabina. En un estudio de fase I con administración intravenosa del fármaco en adultos con tumores sólidos, el tiempo medio hasta alcanzar el recuento más bajo de granulocitos fue de 13 días (rango de 3 a 25 días) y de plaquetas de 16 días (rango de 2 a 32 días). La mayoría de los pacientes ya presentaban alteraciones hematológicas al inicio del tratamiento, debido a la enfermedad o como consecuencia de tratamientos previos que causaron mielosupresión.

Puede ocurrir una mielosupresión acumulativa. Aunque la mielosupresión inducida por la quimioterapia suele ser reversible, el uso de fosfato de fludarabina requiere un monitoreo cuidadoso de los parámetros hematológicos.

El fosfato de fludarabina es un agente antineoplásico potente con posibles reacciones adversas tóxicas significativas. Los pacientes tratados con fludarabina deben examinarse cuidadosamente para detectar signos de toxicidad hematológica y no hematológica.

Se recomienda realizar análisis sanguíneos periféricos completos de forma periódica para detectar el desarrollo de anemia, neutropenia y trombocitopenia.

Se han notificado varios casos de hipoplasia o aplasia de médula ósea en adultos, lo que provocó pancitopenia, a veces con resultado fatal. La duración de episodios clínicamente significativos de citopenia en los casos notificados osciló entre 2 meses y 1 año. Estos episodios se observaron tanto en pacientes previamente tratados como en aquellos que no habían recibido tratamiento previo.

Como con otros fármacos citotóxicos, debe tenerse precaución al considerar la recolección posterior de células madre hematopoyéticas.

Fenómenos autoinmunes

Se han notificado fenómenos autoinmunes graves, a veces con resultado fatal, durante o después del tratamiento con fludarabina, independientemente de cualquier antecedente de procesos autoinmunes o del resultado de la prueba de Coombs. En la mayoría de los pacientes que desarrollaron anemia hemolítica, se observó una recurrencia del proceso hemolítico tras la provocación con fludarabina. Los pacientes que reciben fludarabina deben vigilarse cuidadosamente en busca de signos de hemólisis.

Si se detecta hemólisis, se recomienda suspender el tratamiento con fludarabina. El tratamiento más común para la anemia hemolítica autoinmune incluye transfusiones de sangre (irradiada, ver más abajo) y el uso de fármacos adrenocorticoideos.

Neurotoxicidad

El efecto del uso prolongado de fludarabina sobre el sistema nervioso central es desconocido. Sin embargo, en algunos estudios, los pacientes toleraron la dosis recomendada durante períodos relativamente largos de tratamiento (hasta 26 ciclos de terapia).

Los pacientes deben examinarse cuidadosamente para detectar signos de efectos neurológicos.

En estudios con dosis altas en pacientes con leucemia aguda, la administración intravenosa de fludarabina se asoció con efectos neurológicos graves, incluyendo ceguera, coma y resultado fatal. Los síntomas aparecieron entre 21 y 60 días tras la última dosis. Esta toxicidad grave del sistema nervioso central ocurrió en el 36 % de los pacientes que recibieron dosis intravenosas aproximadamente cuatro veces superiores a la dosis recomendada para LLC (96 mg/m²/día durante 5-7 días). En pacientes que recibieron las dosis recomendadas para el tratamiento de LLC, las lesiones tóxicas graves del sistema nervioso central fueron raras (coma, convulsiones y agitación ansiosa) o infrecuentes (confusión mental).

La experiencia poscomercialización del uso de fludarabina indica casos de neurotoxicidad que ocurrieron antes o después de los notificados durante los estudios clínicos.

La administración de fludarabina puede asociarse con leucoencefalopatía, leucoencefalopatía tóxica aguda o síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible.

Esto puede ocurrir:

con la dosis recomendada:
- cuando se administra fludarabina después o en combinación con fármacos conocidos por asociarse con leucoencefalopatía, leucoencefalopatía tóxica aguda o síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible;
- cuando se administra fludarabina a pacientes con otros factores de riesgo, como irradiación craneal o corporal total, trasplante de células hematopoyéticas, enfermedad del injerto contra huésped, insuficiencia renal o encefalopatía hepática;
con dosis superiores a la recomendada.

Los síntomas de leucoencefalopatía, leucoencefalopatía tóxica aguda o síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible pueden incluir cefalea, náuseas y vómitos, convulsiones y alteraciones visuales (pérdida de visión, alteración de la sensibilidad a la luz, trastornos neurológicos). Otros efectos incluyen neuritis óptica, papilitis, confusión mental, somnolencia, agitación, paraparesia/cuadriparesia, espasticidad muscular e incontinencia urinaria.

La leucoencefalopatía, la leucoencefalopatía tóxica aguda o el síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible pueden ser irreversibles, poner en peligro la vida o ser fatales. Ante la sospecha de estos trastornos, debe suspenderse el tratamiento con fludarabina.

Los pacientes deben vigilarse y someterse a estudios cerebrales, preferiblemente mediante resonancia magnética (RM). Si se confirma el diagnóstico, debe suspenderse la terapia con fludarabina.

Síndrome de lisis tumoral

Se han notificado casos de síndrome de lisis tumoral en pacientes con LLC y gran masa tumoral. Dado que el uso de fludarabina puede provocar esta reacción ya en la primera semana de tratamiento, deben tomarse medidas preventivas en pacientes con riesgo de desarrollar esta complicación, y puede recomendarse la hospitalización durante el primer ciclo de tratamiento.

Reacción injerto contra huésped

Se ha observado la reacción de injerto contra huésped (reacción de linfocitos inmunocompetentes transfundidos contra el organismo del "huésped") tras la transfusión de sangre no irradiada en pacientes tratados con fludarabina. Con frecuencia se notificó un resultado fatal de esta reacción. Por ello, para minimizar el riesgo de reacción de injerto contra huésped, a los pacientes que requieran transfusión de sangre y que estén recibiendo o hayan recibido tratamiento con fludarabina, debe administrárseles únicamente sangre irradiada.

Cáncer de piel

Se han notificado empeoramiento o exacerbación súbita de lesiones cutáneas malignas preexistentes, así como aparición de nuevo cáncer de piel en algunos pacientes durante o después del tratamiento con fludarabina.

Estado de salud debilitado

Debe administrarse fludarabina con precaución a pacientes con estado de salud debilitado, tras una evaluación cuidadosa del balance riesgo-beneficio. Esto es especialmente relevante en pacientes con alteraciones graves de la función medular (trombocitopenia, anemia y/o granulocitopenia), inmunodeficiencia o antecedentes de infección oportunista.

Alteraciones de la función renal

La depuración sistémica del principal metabolito plasmático, 2-F-ara-A, se correlaciona con la depuración de creatinina, lo que indica la importancia de la vía renal en la excreción de este compuesto. En pacientes con función renal reducida se observó un mayor impacto sistémico (AUC de 2-F-ara-A). Existen datos clínicos limitados sobre pacientes con alteraciones de la función renal (depuración de creatinina < 70 ml/min).

Debe usarse fludarabina con precaución en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal de grado moderado (depuración de creatinina entre 30 y 70 ml/min), la dosis debe reducirse al 50 % y debe realizarse un monitoreo cuidadoso del paciente. El tratamiento con fludarabina está contraindicado si la depuración de creatinina es < 30 ml/min.

Pacientes de edad avanzada

Dado que los datos sobre el uso de fludarabina en pacientes de edad avanzada (> 75 años) son limitados, debe usarse el fármaco con precaución en esta categoría de pacientes.

En pacientes de 65 años o más, debe medirse la depuración de creatinina antes del inicio del tratamiento (ver sección "Posología y forma de administración", subsección "Pacientes con alteraciones de la función renal").

Embarazo

Se ha demostrado que el fosfato de fludarabina es genotóxico. También se ha demostrado que el fosfato de fludarabina es embriotóxico y fetotóxico en conejos y ratas. La fludarabina puede causar daño fetal si se administra durante el embarazo.

La fludarabina solo debe usarse durante el embarazo si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

Debe informarse a las mujeres en edad fértil sobre el posible efecto adverso del fármaco sobre el feto.

Anticoncepción

Debido al riesgo genotóxico del fosfato de fludarabina, las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos durante 6 meses después de su finalización.

Los hombres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces y se les debe recomendar no planificar un embarazo durante el tratamiento y al menos durante 3 meses después de su finalización (ver sección "Uso durante el embarazo o la lactancia").

Vacunación

Durante y después del tratamiento con fludarabina, deben evitarse las vacunas vivas.

Tratamiento repetido tras el tratamiento inicial con fludarabina

Debe evitarse el cambio del tratamiento inicial con fludarabina a clorambucil en caso de falta de respuesta al tratamiento con fludarabina, ya que la mayoría de los pacientes resistentes a fludarabina también mostraron resistencia al tratamiento con clorambucil.

Sustancias auxiliares

El frasco del medicamento contiene menos de 5 mg (es decir, menos de 1 mmol) de iones de sodio; por lo tanto, la fludarabina es un medicamento sin sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Función reproductiva

Debe informarse a los pacientes en edad fértil sobre el posible efecto adverso del fármaco sobre el feto.

Los pacientes de sexo masculino deben usar métodos anticonceptivos eficaces y se les debe recomendar no planificar un embarazo durante el tratamiento con fludarabina y al menos durante 3 meses después de finalizarlo.

Embarazo

Los datos sobre el uso de fosfato de fludarabina en mujeres embarazadas son limitados. Se ha demostrado que el fosfato de fludarabina es genotóxico. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva.

La fludarabina tiene un posible efecto adverso sobre el feto. Solo debe usarse durante el embarazo si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto. A las mujeres en edad fértil que reciben fludarabina debe recomendárseles evitar el embarazo y notificar inmediatamente al médico si este ocurre.

Lactancia

No se sabe si el fármaco o sus metabolitos se excretan en la leche materna.

Sin embargo, los datos de estudios preclínicos indican que el fosfato de fludarabina y/o sus metabolitos atraviesan la sangre materna hacia la leche materna.

Debido al riesgo de reacciones adversas graves en recién nacidos amamantados, el medicamento está contraindicado en mujeres que estén lactando.

Fertilidad

La fludarabina afecta la fertilidad tanto en hombres como en mujeres. Antes de iniciar el tratamiento con fludarabina, se recomienda a las pacientes que planeen un embarazo que consulten asesoramiento genético. Antes de iniciar el tratamiento con fludarabina, los pacientes de sexo masculino deben consultar sobre las opciones para preservar la fertilidad.

Capacidad para conducir y usar máquinas

La fludarabina puede reducir la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria, ya que durante su uso se han observado efectos adversos como fatiga, debilidad, alteraciones visuales, confusión mental, agitación ansiosa y convulsiones.

Vía de administración y dosis.

La dosis recomendada es de 25 mg de fluorouracilo fosfato por m² de superficie corporal, administrada por vía intravenosa diariamente durante 5 días consecutivos cada 28 días. El contenido de un frasco se disuelve en 2 ml de agua para inyección. Cada ml de la solución obtenida contiene 25 mg de fluorouracilo fosfato.

La dosis necesaria (calculada según la superficie corporal del paciente) se extrae en una jeringa. Para la administración intravenosa en bolo, esta dosis se diluye posteriormente en 10 ml de solución de cloruro sódico al 0,9 %.

Alternativamente, la dosis necesaria para infusión, extraída en una jeringa, puede diluirse en 100 ml de solución de cloruro sódico al 0,9 % y administrarse durante aproximadamente 30 minutos.

La duración del tratamiento depende de la tolerabilidad del medicamento y de la eficacia terapéutica.

En pacientes con LLC, el medicamento Fluorouracilo-Vista debe administrarse hasta alcanzar la respuesta máxima al tratamiento (remisión completa o parcial, que generalmente se logra tras 6 ciclos), tras lo cual debe suspenderse el tratamiento.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes con alteraciones de la función renal

Al administrar fluorouracilo a pacientes con insuficiencia renal, debe ajustarse la dosis del medicamento. Si el aclaramiento de creatinina se encuentra entre 30-70 ml/min, la dosis debe reducirse al 50 %, y debe realizarse un monitoreo cuidadoso de los parámetros hematológicos para evaluar la toxicidad (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

El tratamiento con fluorouracilo está contraindicado si el aclaramiento de creatinina es < 30 ml/min (véase la sección «Contraindicaciones»).

Pacientes con alteraciones de la función hepática

No existen datos sobre la administración de fluorouracilo en pacientes con alteraciones de la función hepática; por lo tanto, debe administrarse con precaución a este grupo de pacientes.

Pacientes de edad avanzada

Dado que la información sobre el uso de fluorouracilo en pacientes de edad avanzada (> 75 años) es limitada, debe administrarse con precaución a esta categoría de pacientes.

En pacientes de 65 años o más, debe determinarse el aclaramiento de creatinina (véase la sección «Instrucciones especiales de uso», subsección «Pacientes con alteraciones de la función renal»).

Vía de administración

El fluorouracilo debe ser prescrito por un médico cualificado con experiencia en terapia antineoplásica.

Se recomienda encarecidamente administrar el medicamento Fluorouracilo-Vista exclusivamente por vía intravenosa.

No se han notificado casos de reacciones adversas locales graves tras la administración paravenosa de fluorouracilo. Sin embargo, debe evitarse la administración paravenosa accidental del medicamento.

Disolución

Para preparar la solución de Fluorouracilo-Vista para administración parenteral, se añaden 2 ml de agua estéril para inyección, siguiendo las normas de asepsia, al frasco. El contenido del frasco debe disolverse completamente en 15 segundos o menos. Cada ml de la solución obtenida contiene 25 mg de fluorouracilo fosfato, 25 mg de manitol y hidróxido de sodio (para ajustar el pH a 7,7). El pH de la solución preparada oscila entre 7,2 y 8,2.

Dilución

La dosis necesaria (calculada según la superficie corporal del paciente) se extrae en una jeringa.

Para administración intravenosa en bolo, esta dosis se diluye en 10 ml de solución de cloruro sódico al 0,9 %. Alternativamente, para infusión, la dosis necesaria puede diluirse en 100 ml de solución de cloruro sódico al 0,9 % y administrarse durante aproximadamente 30 minutos.

En estudios clínicos, el medicamento se diluyó en 100 ml o 125 ml de solución de glucosa al 5 % o solución de cloruro sódico al 0,9 %.

Comprobación antes de la administración

Como con otros medicamentos para administración parenteral, la solución obtenida debe examinarse visualmente antes de su uso. La solución debe ser transparente, incolora y sin inclusiones mecánicas visibles.

No debe administrarse el medicamento si ha sido almacenado en un recipiente dañado.

Niños

La seguridad y eficacia del fluorouracilo en niños menores de 18 años no han sido establecidas; por lo tanto, no debe administrarse a esta categoría de pacientes.

Sobredosis.

La administración de dosis elevadas del medicamento ha estado asociada con leucoencefalopatía, leucoencefalopatía tóxica aguda o síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible. Los síntomas pueden incluir cefalea, náuseas y vómitos, convulsiones, alteraciones visuales como pérdida de la visión, cambios en el estado de conciencia y déficit neurológico focal.

Otros efectos adicionales pueden incluir neuritis óptica, papilitis, confusión mental, somnolencia, agitación, paraparesia/cuadriparesia, espasticidad muscular e incontinencia urinaria.

La administración de dosis elevadas de fluorouracilo ha provocado daño tóxico irreversible del sistema nervioso central, que puede causar ceguera progresiva, coma y resultado letal.

Las dosis elevadas del medicamento también pueden provocar trombocitopenia y neutropenia graves, debidas a la afectación de la médula ósea.

Hasta la fecha, no se conoce un antídoto específico para el fluorouracilo.

El tratamiento consiste en suspender la administración del medicamento y aplicar terapia de soporte.

Reacciones adversas.

Teniendo en cuenta la experiencia con el uso de fludarabina, las reacciones adversas más frecuentes son mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia y anemia), infecciones, incluyendo neumonía, tos, fiebre, fatiga, debilidad, náuseas, vómitos y diarrea. Otras reacciones adversas frecuentemente notificadas incluyen resfriado común, edemas, malestar general, neuropatía periférica, trastornos visuales, anorexia, mucositis, estomatitis y erupciones cutáneas. En pacientes tratados con fludarabina se han presentado casos de infecciones oportunistas graves. Se han notificado resultados fatales asociados con el desarrollo de reacciones adversas graves.

Las reacciones adversas que se indican a continuación en la tabla están clasificadas por órganos y sistemas y por su frecuencia de aparición. Las frecuencias se basan en datos de estudios clínicos, independientemente de la relación causal con fludarabina. Las reacciones adversas poco frecuentes se han detectado principalmente a partir de la experiencia poscomercialización.

Sistemas y órganos	Muy frecuentes (≥ 1/10)	Frecuentes (≥ 1/100 – <1/10)	Infrecuentes (≥ 1/1000 – <1/100)	Puntuales (≥ 1/10000 – <1/1000)	Frecuencia desconocida
Infecciones e invasiones	Enfermedades infecciosas/infecciones oportunistas (tales como reactivación de virus latentes, por ejemplo leucoencefalopatía multifocal progresiva, culebrilla (Herpes zoster), virus de Epstein-Barr, neumonía Epstein-Barr neumonía			Enfermedades linfoproliferativas (asociadas con el virus de Epstein-Barr)
Neoplasias benignas, malignas e in situ (incluyendo quistes y pólipos)		Síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda (principalmente asociados con tratamiento previo, concomitante o posterior con agentes alquilantes, inhibidores de la topoisomerasa o radioterapia)
Del sistema cardiovascular y sistema linfático	Neutropenia, anemia, trombocitopenia	Mielosupresión
Del sistema inmunitario			Enfermedades autoinmunes (incluyendo anemia hemolítica autoinmune, síndrome de Evans, púrpura trombocitopénica, hemofilia adquirida, pénfigo)
Del metabolismo y trastornos nutricionales		Anorexia	Síndrome de lisis tumoral (incluyendo insuficiencia renal, acidosis metabólica, hiperkalemia, hiperuricemia, hipocalcemia, hematuria, cristaluria por uratos, hiperfosfatemia)
Del sistema nervioso		Neuropatía periférica	Confusión mental	Coma, convulsiones, agitación ansiosa	Hemorragia cerebral. Leucoencefalopatía, leucoencefalopatía tóxica aguda, síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible
Del órgano de la visión		Alteraciones visuales		Ceguera, neuritis óptica, neuropatía óptica
Del sistema cardiocirculatorio				Insuficiencia cardíaca, arritmia
Del sistema respiratorio, trastornos torácicos y mediastínicos	Tos		Toxicidad pulmonar (incluyendo fibrosis pulmonar, neumonitis, disnea)		Hemorragia pulmonar
Del tubo digestivo	Vómitos, diarrea, náuseas	Estomatitis	Hemorragias gastrointestinales, cambios en los niveles de enzimas pancreáticas
Del hígado y vías bilíferas			Cambios en los niveles de enzimas hepáticas
De la piel y tejidos subcutáneos		Erupciones cutáneas		Cáncer de piel, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (tipo Lyell)
Del riñón y vías urinarias					Cistitis hemorrágica
Alteraciones generales y condiciones relacionadas con el sitio de administración	Fiebre, fatiga, debilidad	Hinchazón, mucositis, malestar general, resfriado

Vencimiento. 4 años.

Solución preparada

Se ha demostrado la estabilidad química y física de la solución después de la disolución (en agua para inyección, en solución de cloruro de sodio al 0,9 %, en solución de glucosa al 5 %) durante 7 días a una temperatura de 5\u+0033 °C y durante 8 horas a una temperatura de 25 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe utilizarse inmediatamente después de la reconstitución. Si el medicamento no se utiliza inmediatamente después de la reconstitución, el usuario será responsable de las condiciones y el tiempo de almacenamiento. El tiempo de almacenamiento de la solución reconstituida no debe exceder las 24 horas a una temperatura entre 2 y 8 °C ni las 8 horas a una temperatura de 25 °C.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

Debido a la falta de datos sobre compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

Envase.

50 mg por frasco; 1 frasco con polvo en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. Sindan Pharma S.R.L.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Bulevardul Ion Mihalache, 11, sector 1, 011171, Bucarest, Rumanía.