Fludarabina-Vista

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE FLUDARABINA-VISTA (FLUDARABINE-VISTA)

Composizione:

Principio attivo: fluorouracile fosfato;

Ogni flaconcino contiene fluorouracile fosfato 50 mg;

Eccipiente: manitolo (E 421).

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per iniezione o infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere liofilizzata di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Medicinali antineoplastici. Analoghi strutturali delle purine. Fluorouracile. Codice ATC L01B B05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il medicinale Fludarabina-Vista contiene fludarabina fosfato, un analogo nucleotidico fluorurato idrosolubile dell'antivirale vidarabina, 9-β-D-arabinofuranosiladenina (ara-A), relativamente resistente alla deaminazione da parte dell'adenosina deaminasi.

Il fludarabina fosfato viene rapidamente defosforilato a 2F-ara-A, che viene assorbito dalle cellule e successivamente fosforilato all'interno delle cellule dalla deossicitidina chinasi al suo metabolita attivo trifosfato, 2F-ara-ATP. È stato dimostrato che questo metabolita inibisce la ribonucleotide reduttasi, la DNA polimerasi, le DNA primasi α, δ ed ε e la DNA ligasi, inibendo così la sintesi del DNA. Inoltre, si verifica un'inibizione parziale della RNA polimerasi II e, di conseguenza, una riduzione della sintesi proteica.

Sebbene alcuni aspetti del meccanismo d'azione di 2F-ara-ATP rimangano ancora poco chiari, si ritiene che l'azione su DNA, RNA e sintesi proteica contribuisca all'inibizione della crescita cellulare, con l'inibizione della sintesi del DNA come fattore predominante in questo processo. Inoltre, studi in vitro hanno dimostrato che l'azione di 2F-ara-A su linfociti CLL induce una frammentazione estesa del DNA e aumenta la frazione di cellule morte per apoptosi.

Efficacia clinica e sicurezza

In uno studio di Fase III condotto su pazienti con leucemia linfatica cronica a cellule B non precedentemente trattati, in cui il trattamento con fludarabina è stato confrontato con il trattamento con clorambucil (40 mg/m² ogni 4 settimane) in 195 e 199 pazienti rispettivamente, si sono ottenuti i seguenti risultati: una risposta globale al trattamento (efficacia terapeutica) e un tasso di risposta completa statisticamente significativamente più elevati con fludarabina rispetto al clorambucil (61,1% contro 37,6% e 14,9% contro 3,4% rispettivamente); una durata della risposta al trattamento statisticamente più lunga (19 contro 12,2 mesi) e un tempo alla progressione della malattia più lungo (17 contro 13,2 mesi) nei pazienti trattati con fludarabina. La mediana della sopravvivenza nei due gruppi è stata di 56,1 mesi nel gruppo trattato con fludarabina e di 55,1 mesi nel gruppo trattato con clorambucil. La percentuale di pazienti che hanno sviluppato reazioni tossiche è risultata comparabile tra i pazienti trattati con fludarabina (89,7%) e quelli trattati con clorambucil (89,9%). Sebbene la differenza complessiva nella tossicità ematologica non fosse significativa tra i due gruppi, una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con fludarabina ha sviluppato tossicità dei leucociti (p=0,0054) e dei linfociti (p=0,0240) rispetto al gruppo trattato con clorambucil. La percentuale di pazienti con effetti collaterali come nausea, vomito e diarrea è risultata significativamente più bassa nel gruppo trattato con fludarabina (p<0,0001, p<0,0001 e p=0,0489 rispettivamente) rispetto al gruppo con clorambucil. È stato inoltre riportato un minor tasso di tossicità epatica nel gruppo trattato con fludarabina rispetto al gruppo con clorambucil (p=0,0487).

Nei pazienti che inizialmente rispondono bene al trattamento con fludarabina, è probabile una buona risposta alla monoterapia con fludarabina anche in seguito.

In uno studio randomizzato che ha confrontato fludarabina con ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (CAP) su 208 pazienti con CLL (leucemia linfatica cronica) allo stadio B o C secondo Binet, in un sottogruppo di 103 pazienti precedentemente trattati, si sono ottenuti i seguenti risultati: il tasso di risposta globale al trattamento (efficacia terapeutica) e il tasso di risposta completa sono risultati più elevati con fludarabina rispetto al regime CAP (45% vs 26% e 13% vs 6% rispettivamente); la durata della risposta al trattamento e la sopravvivenza globale sono risultate simili tra fludarabina e CAP. Nel periodo di trattamento previsto di 6 mesi, il numero di decessi è stato di 9 (fludarabina) vs 4 (CAP).

Secondo un'analisi post-hoc basata esclusivamente sui dati dei primi 6 mesi dal trattamento, è stata osservata una differenza tra le curve di sopravvivenza a favore del regime CAP rispetto alla fludarabina nel sottogruppo di pazienti allo stadio C secondo Binet precedentemente trattati.

Farmacocinetica.

Parametri farmacocinetici della fludarabina (2F-ara-A) nel plasma e nelle urine

La farmacocinetica della fludarabina (2F-ara-A) è stata studiata dopo somministrazione endovenosa mediante iniezione rapida in bolo, infusione breve e infusione continua, nonché dopo somministrazione orale di fludarabina fosfato (fludarabina, 2F-ara-AMF).

Non è stata osservata alcuna chiara correlazione tra la farmacocinetica di 2F-ara-A e l'efficacia terapeutica nei pazienti affetti da cancro.

Tuttavia, lo sviluppo di neutropenia e le variazioni dell'emocrito indicano un'inibizione dose-dipendente dell'ematopoiesi dovuta alla citotossicità del fludarabina fosfato.

Distribuzione e metabolismo

2F-ara-AMF sono prodrugs idrosolubili della fludarabina (2F-ara-A) che vengono rapidamente e quantitativamente defosforilati nell'organismo umano al nucleoside fludarabina (2F-ara-A).

Un altro metabolita, 2F-ara-ipoxantina, principale metabolita della sostanza nei cani, è stato osservato negli esseri umani solo in quantità trascurabili.

Dopo infusione di una dose singola di 2F-ara-AMF pari a 25 mg/m² in pazienti con CLL per 30 minuti, la concentrazione media massima di 2F-ara-A nel plasma è risultata di 3,5-3,7 µM alla fine dell'infusione. I livelli corrispondenti di 2F-ara-A dopo la quinta dose hanno mostrato un accumulo moderato, con valori medi massimi di 4,4-4,8 µM alla fine dell'infusione. Durante il trattamento con schema quinquedionale, i livelli plasmatici più bassi di 2F-ara-A aumentano di circa due volte. Non si verifica accumulo di 2F-ara-A dopo più cicli di trattamento. I livelli post-picco decrescono secondo tre fasi farmacocinetiche, con un'emivita iniziale di circa 5 minuti, un'emivita intermedia di 1-2 ore e un'emivita finale di circa 20 ore.

Il confronto dei dati farmacocinetici di 2F-ara-A ottenuti in diversi studi ha permesso di determinare una velocità media di clearance plasmatica pari a 79±40 ml/min/m² (2,2±1,2 ml/min/kg) e un volume medio di distribuzione pari a 83±55 l/m² (2,4±1,6 l/kg).

I dati mostrano una elevata variabilità individuale. Dopo somministrazione endovenosa e orale di fludarabina fosfato, i livelli plasmatici di 2F-ara-A e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumentano linearmente con la dose, mentre l'emivita, la clearance plasmatica e il volume di distribuzione rimangono costanti indipendentemente dalla dose, indicando un andamento lineare dose-dipendente.

Eliminazione

L'eliminazione di 2F-ara-A avviene principalmente per via renale.

Il 40-60% della dose endovenosa somministrata viene escreto nelle urine. I risultati degli studi di bilancio massico in animali di laboratorio con 3H-2F-ara-AMF indicano un'escrezione completa delle sostanze marcate radioattivamente attraverso le urine.

Particolarità in alcuni pazienti

In soggetti con alterata funzionalità renale, il clearance totale è ridotto, indicando la necessità di ridurre la dose. Studi in vitro con proteine plasmatiche umane non hanno evidenziato una marcata tendenza del 2F-ara-A a legarsi alle proteine.

Parametri farmacocinetici del trifosfato di fludarabina nella cellula

2F-ara-A viene attivamente trasportato nelle cellule leucemiche, dove viene ri-fosforilato a monofosfato, quindi a di- e trifosfato. Il trifosfato 2F-ara-ATP è il principale metabolita intracellulare e l'unico noto per avere attività citotossica. Il livello massimo di 2F-ara-ATP nei linfociti leucemici di pazienti CLL è stato osservato mediamente dopo 4 ore, con una concentrazione di picco media di circa 20 µM. Il livello di 2F-ara-ATP nelle cellule leucemiche è sempre risultato significativamente più elevato rispetto al livello massimo di 2F-ara-A nel plasma, indicando un accumulo nei siti bersaglio. In vitro, è stato osservato un rapporto lineare tra l'azione extracellulare di 2F-ara-A (dovuta alla concentrazione di 2F-ara-A e alla durata dell'incubazione) e l'arricchimento intracellulare di 2F-ara-ATP. L'eliminazione di 2F-ara-ATP dalle cellule bersaglio avviene con un'emivita media di 15 e 23 ore.

Dati preclinici di sicurezza

Tossicità sistemica

Negli studi di tossicità acuta, dosi singole di fludarabina fosfato doppie rispetto alla dose terapeutica hanno causato sintomi di intossicazione grave o esito letale. Come previsto per un composto citotossico, il farmaco ha effetti negativi sul midollo osseo, sugli organi linfoidi, sulla mucosa gastrointestinale, sui reni e sulle ghiandole sessuali maschili. Reazioni avverse gravi nei pazienti si sono verificate con dosi prossime alla dose terapeutica raccomandata (fattore 3-4) e hanno incluso grave neurotossicità, in alcuni casi con esito letale (vedi sezione «Sovradosaggio»).

Gli studi di tossicità sistemica dopo somministrazione ripetuta di fludarabina fosfato hanno mostrato reazioni attese nei tessuti con rapida proliferazione a dosi superiori alla soglia. La gravità delle manifestazioni morfologiche aumentava con la dose e la durata del trattamento; le alterazioni osservate erano generalmente considerate reversibili. L'esperienza clinica con fludarabina indica un profilo tossicologico simile negli esseri umani, sebbene siano state osservate ulteriori reazioni avverse come neurotossicità (vedi sezione «Reazioni avverse»).

Embrotossicità

Gli studi di embrotossicità con somministrazione endovenosa in animali (ratti e conigli) hanno mostrato effetti embrioleciali e teratogeni del fludarabina fosfato, manifestati da malformazioni scheletriche, riduzione della massa fetale e morte embrionale post-impianto (aborto). Data la ristretta finestra di sicurezza tra le dosi teratogene negli animali e la dose terapeutica nell'uomo, e in analogia con altri antimetaboliti noti per interferire con la differenziazione cellulare, l'uso terapeutico di fludarabina fosfato è associato a un rischio rilevante di effetti teratogeni nell'uomo (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Azione genotossica, oncogenicità

È stato dimostrato che il fludarabina fosfato causa danni al DNA nello studio dello scambio cromatidico fratello, induce aberrazioni cromosomiche in studi citogenetici in vitro e aumenta il numero di micronuclei nel test in vivo sui topi. L'azione mutagena del fludarabina fosfato non è stata osservata negli studi di mutazione genica né nel test delle letali dominanti nei topi maschi. Pertanto, l'azione mutagena è stata dimostrata nelle cellule somatiche, ma non nelle cellule germinali.

L'attività nota del fludarabina fosfato a livello del DNA e i risultati dei test di mutagenesi costituiscono la base della sospetta oncogenicità del farmaco. Nessuno studio animale diretto mirato a determinare l'oncogenicità è stato condotto, poiché il sospetto di un maggiore rischio di sviluppo di altre neoplasie dopo terapia con fludarabina fosfato può essere verificato esclusivamente tramite dati epidemiologici.

Tollerabilità locale

Secondo i risultati degli studi sugli animali con somministrazione endovenosa di fludarabina fosfato, non è prevista alcuna significativa irritazione nel sito di iniezione. Anche in caso di somministrazione inadeguata, non sono state osservate irritazioni locali rilevanti dopo somministrazione paravenosa, intraarteriosa e intramuscolare di una soluzione acquosa contenente 7,5 mg di fludarabina fosfato/ml.

La somiglianza delle lesioni osservate nel tratto gastrointestinale dopo somministrazione endovenosa o intragastrica negli studi sugli animali suggerisce che l'enterite indotta da fludarabina fosfato è un effetto sistemico.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento della leucemia linfatica cronica (LLC) a cellule B in pazienti con adeguata riserva midollare.

La terapia di prima linea con fludarabina deve essere riservata ai pazienti con malattia in fase di progressione, stadio III/IV secondo Rai (stadio C secondo Binet) oppure stadio I/II secondo Rai (stadio A/B secondo Binet), nei quali il paziente presenta sintomi correlati alla malattia o segni di malattia progressiva.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'ingrediente attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Insufficienza renale con clearance della creatinina < 30 ml/min.

Anemia emolitica in fase decompensata.

Periodo di allattamento al seno.

Precauzioni particolari di sicurezza.

Il personale medico in stato di gravidanza non deve maneggiare fludarabina.

La manipolazione di questa sostanza potenzialmente tossica richiede che il personale sanitario adotti tutte le misure di precauzione necessarie per garantire la protezione del lavoratore e del suo ambiente.

Il personale deve essere dotato di dispositivi di protezione adeguati, come guanti sterili monouso e occhiali protettivi, al fine di evitare l'esposizione in caso di rottura della fiala o di un altro versamento accidentale.

In caso di contatto del farmaco ricostituito per infusione o iniezione con la cute o le membrane mucose, lavare immediatamente e accuratamente l'area interessata con acqua e sapone. In caso di contatto con gli occhi, sciacquare abbondantemente con acqua. È necessario evitare l'inalazione di fludarabina.

Smaltimento

Il medicinale è destinato esclusivamente all'uso singolo.

Eventuali residui del medicinale e tutti gli oggetti utilizzati per la ricostituzione e la somministrazione di fludarabina devono essere smaltiti secondo le procedure standard per lo smaltimento dei rifiuti potenzialmente tossici, conformemente alla normativa vigente in materia di eliminazione dei rifiuti tossici.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Negli studi clinici, l'uso concomitante di fludarabina e pentostatina (deossicoformicina) nel trattamento della leucemia linfatica cronica (LLC) ha determinato un'elevata incidenza inaccettabile di tossicità polmonare letale. Per tale motivo, non è raccomandato l'uso di fludarabina in combinazione con pentostatina.

L'efficacia terapeutica della fludarabina può risultare ridotta con l'uso concomitante di dipyridamolo e di altri inibitori dell'assorbimento dell'adenosina.

I risultati degli studi clinici e degli esperimenti in vitro hanno dimostrato che l'uso concomitante di fludarabina e citarabina può aumentare la concentrazione intracellulare e l'esposizione intracellulare di Ara-CTP (metabolita attivo della citarabina) nelle cellule leucemiche. Non sono stati osservati effetti sulla concentrazione plasmatica di Ara-C né sulla velocità di eliminazione di Ara-CTP.

Caratteristiche d'uso.

Miélosoppressione

È stata riportata miélosoppressione grave, in particolare anemia, trombocitopenia e neutropenia, in pazienti trattati con fludarabina. Nella fase iniziale dello studio con somministrazione endovenosa del farmaco a pazienti adulti con tumori solidi, il tempo medio per raggiungere il livello più basso di granulociti era di 13 giorni (intervallo da 3 a 25 giorni), di piastrine di 16 giorni (intervallo da 2 a 32 giorni). La maggior parte dei pazienti presentava alterazioni ematologiche all'inizio del trattamento dovute alla malattia o alle terapie precedenti che avevano causato miélosoppressione.

Può verificarsi miélosoppressione cumulativa. Sebbene la miélosoppressione indotta dalla chemioterapia sia spesso reversibile, l'uso di fludarabina fosfato richiede un attento monitoraggio degli esami ematologici.

Fludarabina fosfato è un agente antineoplastico potente con possibili effetti tossici marcati. I pazienti trattati con Fludarabina-Vista devono essere attentamente monitorati per rilevare segni di tossicità ematologica e non ematologica.

Per rilevare lo sviluppo di anemia, neutropenia e trombocitopenia, si raccomanda di effettuare periodicamente un emocromo completo del sangue periferico.

Sono stati riportati diversi casi di ipoplasia o aplasia del midollo osseo in pazienti adulti, che hanno causato pancitopenia, talvolta con esito fatale. La durata degli episodi clinicamente significativi di citopenia riportati è variata da 2 mesi a 1 anno. Tali episodi sono stati osservati sia in pazienti precedentemente trattati che in quelli mai trattati in precedenza.

Come con altri agenti citotossici, si deve prestare particolare attenzione quando si considera la raccolta successiva di cellule staminali ematopoietiche.

Fenomeni autoimmuni

Indipendentemente da eventuali processi autoimmuni anamnestici o dal risultato del test di Coombs, sono stati riportati fenomeni autoimmuni potenzialmente letali, talvolta con esito fatale, durante o dopo il trattamento con fludarabina. Nella maggior parte dei pazienti nei quali si è sviluppata anemia emolitica, si è osservata una recidiva del processo emolitico dopo la provocazione con fludarabina. I pazienti in trattamento con fludarabina devono essere attentamente monitorati per segni di emolisi.

In caso di emolisi, si raccomanda l'interruzione del trattamento con Fludarabina-Vista. Il trattamento più comune dell'anemia emolitica autoimmune è la trasfusione di sangue (irradiato, vedere sotto) e l'uso di farmaci adrenocorticoidei.

Neurotossicità

L'effetto dell'uso prolungato di fludarabina sul sistema nervoso centrale non è noto. Tuttavia, in alcuni studi, i pazienti hanno tollerato la dose raccomandata per periodi relativamente lunghi di trattamento (fino a 26 cicli di terapia).

I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni di effetti neurologici.

Nel corso di studi con dosi diverse somministrate a pazienti con leucemia acuta, la somministrazione endovenosa di fludarabina ad alte dosi è stata associata a gravi effetti neurologici, inclusi cecità, coma e esito fatale. I sintomi sono comparsi da 21 a 60 giorni dopo l'ultima dose. Tale grave tossicità del sistema nervoso centrale si è verificata nel 36% dei pazienti trattati con dosi endovenose approssimativamente quattro volte superiori alla dose raccomandata per la LLC (96 mg/m²/giorno per 5-7 giorni). Nei pazienti trattati con le dosi raccomandate per la LLC, gravi tossicità del sistema nervoso centrale si sono verificate raramente (coma, convulsioni e agitazione ansiosa) o occasionalmente (confusione mentale).

L'esperienza post-marketing con fludarabina indica casi di neurotossicità che si sono verificati prima o dopo quelli osservati negli studi clinici.

La somministrazione di fludarabina può essere associata allo sviluppo di leucoencefalopatia, leucoencefalopatia tossica acuta o sindrome di leucoencefalopatia posteriore reversibile.

Ciò può accadere:

• alla dose raccomandata:
  • quando fludarabina viene somministrata dopo o in combinazione con farmaci noti per essere associati a leucoencefalopatia, leucoencefalopatia tossica acuta o sindrome di leucoencefalopatia posteriore reversibile;
  • quando fludarabina viene somministrata a pazienti con altri fattori di rischio, come radioterapia cranica o corporea, trapianto di cellule ematopoietiche, malattia del trapianto contro l'ospite, insufficienza renale o encefalopatia epatica;
• a dosi superiori a quella raccomandata.

I sintomi di leucoencefalopatia, leucoencefalopatia tossica acuta o sindrome di leucoencefalopatia posteriore reversibile possono includere cefalea, nausea e vomito, convulsioni, disturbi visivi (perdita della vista, alterata sensibilità alla luce, alterazioni neurologiche). Altri effetti includono neurite ottica, papillite, confusione mentale, sonnolenza, agitazione, paraparesi/quadriparesi, spasticità muscolare e incontinenza urinaria.

La leucoencefalopatia, la leucoencefalopatia tossica acuta o la sindrome di leucoencefalopatia posteriore reversibile possono essere irreversibili, potenzialmente letali o fatali. In caso di sospetto di tali condizioni, il trattamento con fludarabina deve essere interrotto.

I pazienti devono essere monitorati e sottoposti a esami del cervello, preferibilmente con risonanza magnetica (RM). Se la diagnosi viene confermata, la terapia con fludarabina deve essere interrotta.

Sindrome da lisi tumorale

È stata riportata sindrome da lisi tumorale in pazienti con LLC e con grande massa tumorale. Poiché l'uso di fludarabina può indurre tale reazione già nella prima settimana di trattamento, è necessario adottare misure preventive nel trattamento di pazienti a rischio di sviluppare questa complicanza, e l'ospedalizzazione può essere raccomandata durante il primo ciclo di trattamento.

Reazione "trapianto contro l'ospite"

La reazione "trapianto contro l'ospite" (reazione di linfociti immunocompetenti trasfusi contro l'organismo dell'"ospite") è stata osservata dopo trasfusione di sangue non irradiato a pazienti trattati con fludarabina. Spesso è stato riportato esito fatale di questa reazione. Per minimizzare il rischio di reazione "trapianto contro l'ospite", ai pazienti che necessitano di trasfusione di sangue e che sono in trattamento o hanno ricevuto trattamento con fludarabina, deve essere trasfuso solo sangue irradiato.

Cancro della pelle

È stato riportato un peggioramento o un improvviso aggravamento di lesioni cutanee tumorali preesistenti, nonché l'insorgenza di nuovi tumori della pelle in alcuni pazienti durante o dopo il trattamento con fludarabina.

Condizione fisica compromessa

Fludarabina-Vista deve essere somministrato con cautela e previa accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio ai pazienti con condizione fisica compromessa. Ciò riguarda in particolare pazienti con gravi alterazioni della funzione midollare (trombocitopenia, anemia e/o granulocitopenia), immunodeficienza o con storia di infezioni opportunistiche.

Alterazioni della funzione renale

La clearance totale del principale metabolita plasmatico 2-F-ara-A è correlata alla clearance della creatinina, indicando l'importanza del percorso renale per l'eliminazione di questo composto. Nei pazienti con funzione renale ridotta si è osservato un maggiore effetto sistemico (AUC di 2-F-ara-A). I dati clinici disponibili per pazienti con alterazioni della funzione renale (clearance della creatinina < 70 ml/min) sono limitati.

Fludarabina deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato (clearance della creatinina compresa tra 30 e 70 ml/min) la dose del farmaco deve essere ridotta al 50% e deve essere effettuato un attento monitoraggio del paziente. Il trattamento con Fludarabina-Vista è controindicato se la clearance della creatinina è < 30 ml/min.

Pazienti anziani

Poiché i dati sull'uso di fludarabina nei pazienti anziani (> 75 anni) sono limitati, il farmaco deve essere usato con cautela in questa categoria di pazienti.

Nei pazienti di età superiore a 65 anni, la clearance della creatinina deve essere misurata prima dell'inizio del trattamento (vedere sezione "Modalità e dosi di somministrazione", sottosezione "Pazienti con alterazioni della funzione renale").

Gravidanza

È stato dimostrato che fludarabina fosfato è genotossico. È stato inoltre dimostrato che fludarabina fosfato è embriotossico e fetotossico in conigli e ratti. Fludarabina può arrecare danno al feto se somministrata a donne in gravidanza.

Fludarabina può essere somministrata durante la gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Le donne in età fertile devono essere informate del potenziale effetto negativo del farmaco sul feto.

Contraccezione

A causa del rischio genotossico di fludarabina fosfato, le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la sua interruzione.

Gli uomini in età fertile devono necessariamente usare metodi contraccettivi efficaci e deve essere raccomandato loro di non pianificare una gravidanza durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo la sua interruzione (vedere sezione "Uso in gravidanza o allattamento").

Vaccinazioni

Durante e dopo il trattamento con fludarabina, devono essere evitate le vaccinazioni con vaccini vivi attenuati.

Trattamento ripetuto dopo trattamento iniziale con fludarabina

Si deve evitare il passaggio dal trattamento iniziale con fludarabina al trattamento con clorambucil in caso di mancata risposta alla terapia con fludarabina, poiché la maggior parte dei pazienti resistenti a fludarabina ha mostrato anche resistenza al trattamento con clorambucil.

Sostanze ausiliarie

Il flaconcino contiene meno di 5 mg (cioè meno di 1 mmol) di ioni sodio, pertanto Fludarabina-Vista è considerato un farmaco privo di sodio.

Uso in gravidanza o allattamento.

Funzione riproduttiva

I pazienti in età fertile devono essere informati del potenziale effetto negativo del farmaco sul feto.

A causa del rischio genotossico di fludarabina fosfato, le donne in età fertile devono necessariamente usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la sua interruzione (vedere sezione "Caratteristiche d'uso").

I pazienti di sesso maschile devono usare metodi contraccettivi efficaci e deve essere raccomandato loro di non pianificare una gravidanza durante il trattamento con fludarabina e per almeno 3 mesi dopo la fine del trattamento.

Gravidanza

I dati sull'uso di fludarabina fosfato in donne in gravidanza sono limitati. È stato dimostrato che fludarabina fosfato è genotossico. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva.

Fludarabina ha un potenziale effetto negativo sul feto. Fludarabina può essere somministrata durante la gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto. Alle donne in età fertile che ricevono fludarabina deve essere raccomandato di evitare la gravidanza e di informare immediatamente il medico in caso di comparsa di gravidanza.

Allattamento

Non è noto se il farmaco o i suoi metaboliti passino nel latte materno.

Tuttavia, i dati degli studi preclinici indicano che fludarabina fosfato e/o i suoi metaboliti passano dal sangue materno al latte materno.

A causa della possibilità di gravi reazioni avverse nei neonati allattati al seno, il farmaco è controindicato nelle donne che allattano.

Fertilità

Fludarabina influenza la fertilità sia negli uomini che nelle donne. Prima dell'inizio del trattamento con fludarabina, alle pazienti che pianificano una gravidanza si raccomanda di consultare un genetista. Prima dell'inizio del trattamento con fludarabina, gli uomini devono consultare un medico per discutere le possibilità di preservazione della fertilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Fludarabina può ridurre la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari poiché durante il suo uso sono stati osservati effetti collaterali come affaticamento, debolezza, disturbi visivi, confusione mentale, agitazione ansiosa e convulsioni.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

La dose raccomandata è di 25 mg di fluorouracile fosfato per m2 di superficie corporea, somministrata per via endovenosa una volta al giorno per 5 giorni consecutivi ogni 28 giorni. Il contenuto di 1 flaconcino viene solubilizzato in 2 ml di acqua per preparazioni iniettabili. 1 ml della soluzione ottenuta contiene 25 mg di fluorouracile fosfato.

La dose necessaria (calcolata in base alla superficie corporea del paziente) viene aspirata in una siringa. Per la somministrazione endovenosa in bolo, questa dose viene successivamente diluita in 10 ml di soluzione fisiologica allo 0,9%.

In alternativa, la dose necessaria, aspirata in una siringa, può essere diluita in 100 ml di soluzione fisiologica allo 0,9% e somministrata per infusione endovenosa nell'arco di circa 30 minuti.

La durata del trattamento dipende dalla tollerabilità del farmaco e dall'efficacia terapeutica.

Nei pazienti con LLC, il farmaco Fludarabina-Vista deve essere utilizzato fino al raggiungimento della massima risposta terapeutica (remissione completa o parziale, generalmente raggiunta dopo 6 cicli), dopodiché il trattamento deve essere interrotto.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con insufficienza renale, la dose di fluorouracile deve essere aggiustata. Se il clearance della creatinina è compreso tra 30-70 ml/min, la dose del farmaco deve essere ridotta al 50% e deve essere effettuato un rigoroso monitoraggio degli emogrammi per valutare la tossicità (vedi sezione «Informazioni importanti per l’uso»).

La somministrazione di fluorouracile è controindicata se il clearance della creatinina è < 30 ml/min (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione epatica

Non sono disponibili dati sull’uso del fluorouracile nei pazienti con compromissione epatica; pertanto, il farmaco deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti.

Pazienti anziani

Poiché i dati sull’uso del fluorouracile nei pazienti anziani (> 75 anni) sono limitati, il farmaco deve essere utilizzato con cautela in questa categoria di pazienti.

Nei pazienti di età superiore a 65 anni, deve essere determinato il clearance della creatinina (vedi sezione «Informazioni importanti per l’uso», sottosezione «Pazienti con compromissione renale»).

Modalità di somministrazione

Il fluorouracile deve essere prescritto da un medico esperto in terapia antineoplastica.

Si raccomanda vivamente di utilizzare Fludarabina-Vista esclusivamente per via endovenosa.

Non sono stati riportati casi di gravi reazioni avverse locali in seguito a somministrazione paravenosa di fluorouracile. Tuttavia, si deve evitare qualsiasi somministrazione accidentale paravenosa del farmaco.

Risolubilizzazione

Per la preparazione della soluzione di Fludarabina-Vista per uso parenterale, si aggiungono 2 ml di acqua sterile per iniettabili nel flaconcino, nel rispetto delle norme di asepsi. Il contenuto del flaconcino deve sciogliersi completamente entro 15 secondi o meno. 1 ml della soluzione ottenuta contiene 25 mg di fluorouracile fosfato, 25 mg di manitolo e idrossido di sodio (per portare il pH a 7,7). Il valore del pH della soluzione pronta all’uso è compreso tra 7,2 e 8,2.

Diluizione

La dose necessaria (calcolata in base alla superficie corporea del paziente) viene aspirata in una siringa.

Per la somministrazione endovenosa in bolo, questa dose viene successivamente diluita in 10 ml di soluzione fisiologica allo 0,9%. In alternativa, per l’infusione, la dose necessaria può essere diluita in 100 ml di soluzione fisiologica allo 0,9% e somministrata nell’arco di circa 30 minuti.

Negli studi clinici, il farmaco è stato diluito in 100 ml o 125 ml di soluzione di destrosio al 5% o di soluzione fisiologica allo 0,9%.

Controllo prima della somministrazione

Come per tutti i farmaci per somministrazione parenterale, la soluzione ottenuta deve essere ispezionata visivamente prima dell’uso. La soluzione deve essere limpida, incolore e priva di inclusioni meccaniche visibili.

Non utilizzare il farmaco se conservato in un contenitore danneggiato.

Pediatria

Sicurezza ed efficacia del fluorouracile nei bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite; pertanto, il farmaco non deve essere somministrato a questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio.

L’uso di dosi elevate del medicinale è stato associato a leucoencefalopatia, leucoencefalopatia tossica acuta o sindrome reversibile di leucoencefalopatia posteriore. I sintomi possono includere cefalea, nausea e vomito, convulsioni, disturbi visivi come perdita della vista, alterazione del sensorio e deficit neurologico focale. Altri effetti possono comprendere neurite ottica, papillite, confusione mentale, sonnolenza, agitazione, paraparesi/quadriparesi, spasticità muscolare, incontinenza urinaria.

L’uso di dosi elevate di fluorouracile è stato associato a lesioni tossiche irreversibili del sistema nervoso centrale, con conseguente cecità tardiva, coma ed esito letale.

Dosaggi elevati del farmaco possono causare anche grave trombocitopenia e neutropenia, dovute a danno del midollo osseo.

Non è noto alcun antidoto specifico per il fluorouracile.

Il trattamento consiste nell’interruzione della somministrazione del farmaco e nella terapia di supporto.

Effetti indesiderati

Alla luce dell'esperienza con l'uso di fludarabina, le reazioni avverse più comuni sono mielosoppressione (neutropenia, trombocitopenia e anemia), infezioni, inclusi casi di polmonite, tosse, febbre, affaticamento, debolezza, nausea, vomito e diarrea. Altre reazioni avverse riportate con frequenza sono raffreddore, edemi, malessere, neuropatia periferica, disturbi della vista, anoressia, mucosite, stomatite ed eruzioni cutanee. Nei pazienti trattati con fludarabina si sono verificati casi di gravi infezioni opportunistiche. Sono stati riportati esiti letali in seguito allo sviluppo di gravi reazioni avverse.

Le reazioni avverse elencate nella tabella seguente sono classificate per organi e sistemi e per frequenza di insorgenza. Le frequenze si basano su dati provenienti da studi clinici, indipendentemente da un rapporto causale con la fludarabina. Le reazioni avverse rare sono state principalmente identificate sulla base dell'esperienza post-commercializzazione.

Sistemi e organi	Molto frequenti (≥ 1/10)	Frequenti (≥ 1/100 – <1/10)	Non frequenti (≥ 1/1000 – <1/100)	Isolati (≥ 1/10000 – <1/1000)	Frequenza non nota
Infezioni e infestazioni	Malattie infettive/infezioni opportunistiche (come la riattivazione di virus latenti, ad esempio la leucoencefalopatia multifocale progressiva, l'herpes zoster, il virus di Epstein-Barr, la polmonite)			Malattie linfoproliferative (associate al virus di Epstein-Barr)
Neoplasie benigne, maligne e di natura non determinata (inclusi cisti e polipi)		Sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta (principalmente associate a terapie precedenti, concomitanti o successive con agenti alchilanti, inibitori della topoisomerasi o radioterapia)
Apparato cardiocircolatorio e sistema linfatico	Neutropenia, anemia, trombocitopenia	Mielosoppressione
Apparato immunitario			Malattie autoimmuni (inclusa anemia emolitica autoimmune, sindrome di Evans, porpora trombocitopenica, emofilia acquisita, pemfigoide)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Anoressia	Sindrome da lisi tumorale (inclusa insufficienza renale, acidosi metabolica, iperkaliemia, iperuricemia, ipocalcemia, ematuria, cristalluria uratica, iperfosfatemia)
Sistema nervoso		Neuropatia periferica	Confusione mentale	Coma, convulsioni, agitazione ansiosa	Emorragia cerebrale, leucoencefalopatia, leucoencefalopatia tossica acuta, sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile
Organi della vista		Disturbi della vista		Cecità, neurite ottica, neuropatia ottica
Apparato cardiocircolatorio				Insufficienza cardiaca, aritmia
Apparato respiratorio, torace e mediastino	Tosse		tossicità polmonare (inclusi fibrosi polmonare, pneumonite, dispnea)		Emorragia polmonare
Apparato gastrointestinale	Vomito, diarrea, nausea	Stomatite	Emorragie gastrointestinali, alterazioni dei livelli degli enzimi pancreatici
Fegato e vie biliari			Alterazioni dei livelli degli enzimi epatici
Pelle e tessuto sottocutaneo		Eruzioni cutanee		Carcinoma della pelle, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (tipo Lyell)
Renali e delle vie urinarie					Cistite emorragica
Disturbi generali e condizioni relative al sito di somministrazione	Febbre, affaticamento, debolezza	Edema, mucosite, malessere, raffreddore

Durata della validità. 4 anni.

Soluzione preparata

La stabilità chimica e fisica dopo ricostituzione (in acqua per preparazioni iniettabili, in soluzione sodica allo 0,9 %, in soluzione di glucosio al 5 %) è stata dimostrata per 7 giorni a una temperatura di 5+3 °C e per 8 ore a una temperatura di 25 °C.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione, l'utente è responsabile delle condizioni e del tempo di conservazione. Il tempo di conservazione della soluzione ricostituita non deve superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C né le 8 ore a una temperatura di 25 °C.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

In assenza di dati sulla compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti farmaceutici.

Confezione.

50 mg in un flaconcino; 1 flaconcino con polvere in una confezione di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore. Sindan Pharma S.R.L.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

boulevard Ion Mihalache, 11, sector 1, 011171, Bucarest, Romania.