Финголимод-виста: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ФИНГОЛИМОД-ВИСТА (FINGOLIMOD-VISTA)

Состав:

действующее вещество: финголимод;

1 капсула содержит 0,56 мг финголимида в виде гидрохлорида, что соответствует 0,5 мг финголимида;

вспомогательные вещества: калия цитрат моногидрат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, твердая желатиновая капсула (желатин, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172)).

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердая желатиновая капсула 16 мм (размер 3) с белым корпусом и желтой крышечкой.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Иммунодепрессанты. Селективные иммунодепрессанты. Код АТХ L04A A27.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Финголимод — это модулятор сфингозин-1-фосфатных рецепторов. Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита — финголимода фосфата. Финголимода фосфат в низких наномолярных концентрациях связывается со сфингозин-1-фосфатными (S1P) рецепторами 1-го типа, расположенными на лимфоцитах; он легко проникает через гематоэнцефалический барьер, чтобы связаться с S1P-рецепторами 1-го типа, расположенными на нервных клетках в центральной нервной системе (ЦНС). Действуя как функциональный антагонист S1P-рецепторов на лимфоцитах, финголимода фосфат блокирует способность лимфоцитов выходить из лимфатических узлов, вызывая перераспределение, а не истощение лимфоцитов. Исследования на животных показали, что такое перераспределение снижает проникновение патогенных лимфоцитарных клеток, включая провоспалительные клетки Th17, в ЦНС, где они могут участвовать в воспалении нерва и повреждении нервной ткани. Исследования на животных и эксперименты in vitro показывают, что финголимод также может действовать посредством взаимодействия с S1P-рецепторами на нервных клетках. Фармакодинамические эффекты

В течение 4–6 часов после применения первой дозы финголимода 0,5 мг количество лимфоцитов в периферической крови снижается примерно до 75 % от исходного уровня. При непрерывном ежедневном применении количество лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2-недельного периода, достигая минимального уровня примерно 500 клеток/мкл или около 30 % от исходного количества. У 18 % пациентов минимальное количество составляло менее 200 клеток/мкл по крайней мере однажды. Низкий уровень лимфоцитов сохраняется при постоянном ежедневном применении. Большинство Т- и В-лимфоцитов регулярно проходят через лимфоидные органы, и именно эти клетки в основном подвергаются действию финголимода. Примерно 15–20 % Т-лимфоцитов имеют фенотип эффекторной памяти — клеток, важных для контроля периферической иммунной системы. Поскольку эта подгруппа лимфоцитов, как правило, не проходит регулярно через лимфоидные органы, она не подвергается действию финголимода. Увеличение количества периферических лимфоцитов наблюдается в течение нескольких дней после прекращения лечения финголимодом, а характерный нормальный уровень достигается в течение 1–2 месяцев. Постоянное применение финголимода приводит к незначительному снижению количества нейтрофилов, примерно до 80 % от исходного уровня. Моноциты не подвергаются влиянию финголимода.

Финголимод вызывает временное снижение частоты сердечных сокращений и задержку атриовентрикулярной проводимости в начале лечения. Максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдается в течение первых 6 часов после приема дозы, а 70 % негативного хронотропного эффекта достигается в первый день. При продолжении применения финголимода частота сердечных сокращений возвращается к исходному уровню в течение 1 месяца. Снижение частоты сердечных сокращений, индуцированное финголимодом, может быть скорректировано применением атропина или изопреналина. Также продемонстрирован умеренный положительный хронотропный эффект сальбутамола при ингаляционном применении. В начале лечения финголимодом наблюдается увеличение частоты предсердных экстрасистол, однако отсутствует рост частоты фибрилляции/трепетания предсердий, желудочковых аритмий или эктопии. Лечение финголимодом не ассоциировано со снижением сердечного выброса. Автономные реакции со стороны сердца, включая суточную вариабельность частоты сердечных сокращений и реакцию на физическую нагрузку, не подвергаются влиянию при лечении финголимодом. S1P4 может частично способствовать эффекту, но не является основным рецептором, ответственным за истощение лимфоцитов. Механизм действия брадикардии и сужения сосудов также изучался in vitro у морских свинок, изолированной аорте кролика и коронарной артерии. Было сделано заключение, что брадикардия может быть опосредована в основном активацией внутреннего выпрямляющего калиевого канала или G-белком, активируемого внутрь выпрямляющего К+-канала (IKACh/GIRK), и что сужение сосудов, вероятно, опосредовано механизмом, зависящим от Rho-киназы (Rho-ассоциированной киназы) и кальция.

Лечение финголимодом в одной или нескольких дозах 0,5 мг и 1,25 мг в течение двух недель не связано со значительным увеличением сопротивления дыхательных путей, измеряемым по показателям объема форсированного выдоха (FEV1) и скорости форсированного выдоха (FEF) на уровне 27–75 %. Однако однократное введение финголимода в дозе ≥ 5 мг (что в 10 раз превышает рекомендованную дозу) связано с дозозависимым увеличением сопротивления дыхательных путей. Многократный прием финголимода в дозах 0,5 мг, 1,25 мг или 5 мг не связан с нарушением оксигенации или гипоксией во время физической нагрузки, а также с увеличением чувствительности дыхательных путей к метахолину. Пациенты, принимающие финголимод, имеют нормальную бронходилататорную реакцию на ингаляционные бета-агонисты.

Фармакокинетика.

Данные по фармакокинетике получены у здоровых добровольцев, пациентов с трансплантацией почки и у пациентов с рассеянным склерозом. Фармакологически активным метаболитом является финголимода фосфат.

Абсорбция

Абсорбция финголимода происходит медленно (время достижения максимальной концентрации (Тmax) — 12–16 часов) и обширно (> 85 %). Ожидаемая абсолютная биодоступность при пероральном применении составляет 93 % (95 % доверительный интервал (ДИ): 79–111 %). Стационарная концентрация в крови достигается в течение 1–2 месяцев после применения 1 раз в сутки, а уровень в стационарном состоянии примерно в 10 раз выше, чем после применения первой дозы.

Прием пищи не влияет на максимальную концентрацию в плазме крови (Сmax) или экспозицию (AUC) финголимода. Сmax финголимода фосфата была несколько увеличена (на 34 %), а AUC не изменилась. Поэтому препарат Финголимод-Виста можно применять независимо от приема пищи.

Распределение

Финголимод интенсивно распределяется в эритроцитах с долей в клетках крови 86 %. Финголимода фосфат имеет меньший показатель захвата клетками крови — < 17 %. Финголимод и финголимода фосфат активно связываются с белками (> 99 %). Финголимод обширно распределяется в тканях организма, объем распределения составляет приблизительно 1200 ± 260 литров. Исследование, проведенное с участием 4 здоровых добровольцев, получивших однократно внутривенно дозу меченого радиоактивным йодом аналога финголимода, показало, что финголимод проникает в головной мозг. У 13 пациентов мужского пола с рассеянным склерозом, получавших в исследовании перорально препарат Финголимод-Виста по 0,5 мг/сут, среднее количество финголимода (и финголимода фосфата) в эякуляте в равновесном состоянии было приблизительно в 10 000 раз ниже принятой дозы (0,5 мг).

Биотрансформация

Биотрансформация финголимода у человека происходит путем обратной стереоселективной фосфорилировки до фармакологически активного (S)-энантиомера финголимода фосфата. Финголимод выводится путем окислительной биотрансформации, преимущественно катализируемой CYP4F2 и, возможно, другими изоформами, и последующего распада (аналогично жирным кислотам) до неактивных метаболитов. Также наблюдалось образование фармакологически неактивных неполярных церамидных аналогов финголимода. Основной фермент, участвующий в метаболизме финголимода, частично определен — это может быть либо CYP4F2, либо CYP3A4.

После однократного перорального приема [14C] финголимода основными компонентами, связанными с финголимодом, в крови, определенными по их доле в AUC общих радиоактивно меченых компонентов в течение 34 дней после приема дозы, являются финголимод (23 %), финголимода фосфат (10 %) и неактивные метаболиты (метаболит M3 карбоновой кислоты (8 %), метаболит церамида M29 (9 %) и метаболит церамида M30 (7 %)).

Выведение

Показатель клиренса финголимода из крови составляет 6,3 ± 2,3 л/час, а средний кажущийся конечный период полувыведения (Т1/2) — 6–9 дней. Уровень финголимода и финголимода фосфата снижается аналогично в терминальной фазе, что приводит к схожему периоду полувыведения.

После перорального применения примерно 81 % дозы медленно выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Финголимод и финголимода фосфат не выводятся в неизмененном виде с мочой, но являются основными компонентами в кале, где количество каждого составляет менее 2,5 % от дозы. Через 34 дня выведение принятой дозы составляет 89 %. Линейность

Концентрация финголимода и финголимода фосфата возрастает почти пропорционально дозе после многократного применения доз 0,5 мг и 1,25 мг 1 раз в сутки.

Характеристики в отдельных группах пациентов

Фармакокинетика финголимода и финголимода фосфата не отличается у мужчин и женщин, у пациентов различного этнического происхождения, у пациентов с нарушениями функции почек от легкой до тяжелой степени.

Нарушения функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней или тяжелой степени (класс А, В и С по Чайлду-Пью) не наблюдали изменений Cmax финголимода, однако AUC возрастала на 12 %, 44 % и 103 % соответственно. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлду-Пью) Cmax финголимода фосфата была снижена на 22 %, а AUC существенно не изменилась. Фармакокинетика финголимода фосфата не оценивалась у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени. Т1/2 финголимода оставался неизменным у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени, но удлинялся примерно на 50 % у пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени.

Финголимод не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлду-Пью). Финголимод следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Пациенты пожилого возраста

Клинический опыт и результаты исследований фармакокинетики у пациентов в возрасте от 65 лет ограничены, поэтому препарат Финголимод-Виста следует применять с осторожностью у пациентов данной возрастной категории.

Дети

У педиатрических пациентов (в возрасте от 10 лет) концентрация финголимода фосфата, по-видимому, пропорционально возрастает между дозами 0,25 мг и 0,5 мг.

Концентрация финголимода фосфата в стационарном состоянии примерно на 25 % ниже у детей (в возрасте от 10 лет) после ежедневного приема 0,25 мг или 0,5 мг финголимода по сравнению с концентрацией у взрослых пациентов, получавших финголимод 0,5 мг 1 раз в сутки. Данных по применению лекарственного средства детям в возрасте до 10 лет нет.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Финголимод-Виста показано в качестве монотерапии, модифицирующей течение высокоактивного рецидивирующего ремиттирующего рассеянного склероза у следующих групп взрослых пациентов и детей в возрасте от 10 лет.

Пациенты с высокой активностью заболевания

К этой группе относятся пациенты, у которых полный и адекватный (не менее одного года) курс лечения по крайней мере одним препаратом, модифицирующим течение заболевания (исключения и информация о периоде вымывания приведены в разделах «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»), не продемонстрировал терапевтического эффекта.

Пациенты с быстро прогрессирующим тяжелым рецидивирующим ремиттирующим течением рассеянного склероза

Наличие двух или более инвалидизирующих обострений в течение года или выявление на МРТ головного мозга одного или более очагов с усилением сигнала после введения гадолиния или увеличение количества Т2-гиперинтенсивных очагов по сравнению с предыдущим МРТ.

Противопоказания.

Синдром иммунодефицита.

Пациентам с повышенным риском оппортунистических инфекций, включая пациентов со сниженным иммунитетом, получающих иммуносупрессивную терапию, или пациентов со сниженным иммунитетом до начала терапии.

Тяжелые острые инфекции, активные хронические инфекции (гепатит, туберкулез).

Противопоказано пациентам с новообразованиями.

Противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Child-Pugh).

Инфаркт миокарда, произошедший в течение последних 6 месяцев.

Нестабильная стенокардия.

Инсульт. Транзиторная ишемическая атака.

Декомпенсированная сердечная недостаточность, требующая госпитализации.

Сердечная недостаточность III/IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.

Выраженная сердечная аритмия, требующая одновременного применения антиаритмических средств класса Ia или класса III.

Наличие в настоящее время или в анамнезе атриовентрикулярной блокады (АВ-блокады) II степени типа Мобиц II или АВ-блокады III степени.

Синдром слабости синусового узла (если пациент не имеет функционирующего кардиостимулятора).

Базовый интервал QTc ≥ 500 мс.

Беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют высокоэффективные методы контрацепции.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Антинеопластическая, иммуносупрессивная или иммуномодулирующая терапия

Одновременное применение антинеопластических, иммуносупрессивных или иммуномодулирующих препаратов следует осуществлять с осторожностью из-за риска аддитивного влияния на иммунную систему. Также с осторожностью необходимо переходить от лечения препаратами пролонгированного действия, влияющими на иммунную систему, такими как натализумаб или митоксантрон. В клинических исследованиях при лечении рассеянного склероза кратковременный курс кортикостероидов при обострении не сопровождался увеличением частоты инфекций.

Вакцинация

Вакцинация может быть менее эффективной во время лечения препаратом Финголимод-Виста, а также в течение 2 месяцев после его отмены. Применение живых аттенуированных вакцин может сопровождаться риском развития инфекций, поэтому не рекомендуется (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Препараты, вызывающие развитие брадикардии

Исследовалось применение финголимида одновременно с лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений, такими как атенолол и дилтиазем. При применении финголимида с атенололом в исследованиях взаимодействия у здоровых добровольцев наблюдалось дополнительное снижение частоты сердечных сокращений на 15 % в начале терапии финголимидом; этот эффект не наблюдался при применении дилтиазема. Противопоказано лечение пациентов, получающих бета-адреноблокаторы или другие лекарственные средства, которые могут увеличивать интервалы между сердечными сокращениями, такие как антиаритмические препараты класса Ia и III, блокаторы кальциевых каналов, такие как верапамил или дилтиазем, дигоксин, антихолинэстеразные средства или пилокарпин, из-за аддитивного влияния на частоту сердечных сокращений.

Введение одной дозы финголимида одновременно с изопротеренолом или атропином не изменяло влияния финголимида. Кроме того, применение атенолола, дилтиазема и финголимида не изменяло фармакокинетику последнего.

Если планируется такое комбинированное лечение с препаратом Финголимод-Виста, следует проконсультироваться с кардиологом по поводу перевода пациента на препараты, не снижающие частоту сердечных сокращений, или соответствующего мониторинга при начале терапии. Рекомендуется проведение мониторинга как минимум в течение ночного времени, если применение финголимида, снижающего частоту сердечных сокращений, не может быть прекращено. Фармакокинетическое влияние других лекарственных средств на финголимид

Финголимид метаболизируется в основном с участием CYP4F2. Другие ферменты, такие как CYP3A4, также могут участвовать в его метаболизме, особенно при выраженной индукции CYP3A4. Не ожидается влияние мощных ингибиторов транспортных белков на распределение финголимида. Совместное применение финголимида с кетоконазолом приводило к увеличению AUC финголимида и финголимидфосфата в 1,7 раза за счет ингибирования CYP4F2. Следует соблюдать осторожность при назначении финголимида одновременно с лекарственными средствами, которые могут подавлять активность CYP3A4 (ингибиторами протеазы, противогрибковыми средствами группы азолов, некоторыми макролидами, такими как кларитромицин или телитромицин).

Одновременное применение карбамазепина в дозе 600 мг 2 раза в сутки в состоянии равновесия и однократной дозы финголимида 2 мг снижало AUC финголимида и его метаболита примерно на 40 %. Другие сильные индукторы фермента CYP3A4, например рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренц и зверобой, также могут снижать AUC финголимида и его метаболита. Поскольку это может потенциально повлиять на эффективность, следует с осторожностью назначать совместное применение этих лекарственных средств. Совместное применение зверобоя не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Фармакокинетика потенциальных взаимодействий не свидетельствует о значительном влиянии флуоксетина, пароксетина (мощных ингибиторов CYP2D6) и карбамазепина (мощного ингибитора фермента) на финголимид и финголимидфосфат. Кроме того, следующие ниже перечисленные лекарственные средства также не оказывали клинически значимого влияния на финголимид и финголимидфосфат: баклофен, габапентин, оксибутинн, амантадин, модафинил, амитриптилин, прегабалин, кортикостероиды и пероральные контрацептивы.

Влияние на лабораторные тесты

Поскольку финголимид снижает количество лимфоцитов в крови за счет их перераспределения во вторичные лимфоидные органы, содержание лимфоцитов в периферической крови нельзя использовать для определения состояния лимфоцитов.

Лабораторные исследования циркулирующих мононуклеаров требуют большого объема крови из-за снижения количества циркулирующих лимфоцитов.

Фармакокинетическое взаимодействие финголимида с другими веществами

Маловероятно, что финголимид взаимодействует с лекарственными средствами, метаболизирующимися в основном ферментами CYP450 или субстратами основных белков-переносчиков. При одновременном применении финголимида с циклоспорином не было зафиксировано никаких изменений в экспозиции циклоспорина или финголимида. Таким образом, не ожидается, что финголимид будет влиять на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP3A4. В результате совместного применения финголимида с пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол и левоноргестрел) не было выявлено изменений в экспозиции пероральных контрацептивов. Исследования лекарственных взаимодействий с пероральными контрацептивами, содержащими другие прогестагены, не проводились, однако не ожидается, что финголимид будет влиять на их экспозицию.

Особенности применения.

Брадиаритмия

Начало лечения препаратом Финголимод-Виста сопровождается временным снижением частоты сердечных сокращений, а также может быть связано с задержкой атриовентрикулярной проводимости, в частности, имеются отдельные сообщения о транзиторной полной АВ-блокаде, которая спонтанно исчезает (см. разделы «Фармакодинамика» и «Побочные реакции»). После применения первой дозы финголимода снижение частоты сердечных сокращений начинается в течение 1 часа и достигает максимума примерно на 6-й час. Этот эффект сохраняется в течение нескольких последующих дней, хотя обычно симптомы выражены мягче и проходят в течение нескольких недель. При продолжении применения финголимода частота сердечных сокращений в среднем возвращается к исходному уровню в течение одного месяца, хотя у некоторых пациентов может не вернуться к исходному уровню до конца первого месяца. Патологические изменения проводимости обычно были временными и бессимптомными. Эти изменения обычно не требовали лечения и исчезали в течение первых 24 часов при продолжении терапии. В случае необходимости снижения частоты сердечных сокращений, индуцированного финголимодом, можно применить парентеральное введение атропина или изопреналина.

Перед применением финголимода и в конце 6-часового периода после приема его первой дозы всем пациентам следует выполнить электрокардиограмму (ЭКГ) и измерить артериальное давление. Рекомендуется наблюдение за всеми пациентами с почасовым измерением частоты пульса и артериального давления в течение 6 часов для выявления симптомов брадикардии. Рекомендуется длительный (в режиме реального времени) ЭКГ-мониторинг в течение этого 6-часового периода.

Такие же меры предосторожности, как и при первой дозе, рекомендуются, когда пациенты переходят с суточной дозы 0,25 мг на суточную дозу 0,5 мг.

В случае развития симптомов постдозовой брадиаритмии, при необходимости, следует назначить соответствующее лечение и проводить наблюдение за пациентом до исчезновения симптомов. Если есть необходимость медикаментозного вмешательства в период наблюдения после первого приема финголимода, следует проводить мониторинг в течение ночи в условиях медицинского учреждения и провести наблюдение после второго приема лекарственного средства Финголимод-Виста.

Начало лечения финголимодом связано с задержкой атриовентрикулярной проводимости, обычно АВ-блокады первого степени (удлиненные интервалы PR на ЭКГ) после начала лечения у взрослых и детей. У взрослых пациентов в ходе клинических испытаний задержка атриовентрикулярной проводимости наблюдалась у 4,7 % пациентов, получавших 0,5 мг финголимода, у 2,8 % пациентов, получавших интерферон бета-1а внутримышечно, и у 1,6 % пациентов, получавших плацебо. АВ-блокада второй степени, обычно тип Мобитц I (Wenckebach), наблюдалась менее чем в 0,2 % случаев у взрослых пациентов, получавших 0,5 мг финголимода в клинических испытаниях. Аномалии проводимости в большинстве случаев были временными, бессимптомными, обычно не требовали лечения и проходили в течение первых 24 часов лечения. Отдельные случаи транзиторного процесса, который спонтанно снимает полную АВ-блокаду, были зарегистрированы в постмаркетинговом применении финголимода. Хотя большинство пациентов не требовали медицинского вмешательства, один пациент, получавший 0,5 мг финголимода, получал изопреналин при бессимптомной АВ-блокаде второй степени, тип Мобитц I.

Если частота сердечных сокращений на 6-й час является наименьшей с момента применения первой дозы (максимальное фармакодинамическое действие на сердце еще может не проявиться), мониторинг следует продолжить как минимум на 2 часа и до тех пор, пока частота сердечных сокращений снова не увеличится. Кроме того, если через 6 часов частота сердечных сокращений составляет < 45 ударов в минуту у взрослых, < 55 ударов в минуту у детей в возрасте от 12 лет или < 60 ударов в минуту у детей в возрасте от 10 до 12 лет, или ЭКГ показывает появление АВ-блокады второй степени и выше, или интервал QTc ≥ 500 мс, следует проводить расширенный мониторинг (по крайней мере в течение ночи) до исчезновения проявлений. Появление в любой момент АВ-блокады третьей степени также требует расширенного мониторинга (по крайней мере в течение ночи). Очень редко поступали сообщения об инверсии зубца T у взрослых пациентов, принимавших финголимод. При инверсии зубца T врач должен убедиться в отсутствии ассоциированных признаков или симптомов миокардиальной ишемии. При подозрении на миокардиальную ишемию рекомендуется обратиться за консультацией к кардиологу. Из-за риска развития серьезных нарушений сердечного ритма лекарственное средство Финголимод-Виста противопоказано назначать пациентам с синоатриальной блокадой сердца, симптоматической брадикардией или рецидивирующими потерями сознания в анамнезе, или пациентам со значительным удлинением интервала QT (QTc > 470 мс (взрослые женщины), QTc > 460 мс (дети женского пола) или > 450 мс (взрослые и дети мужского пола). Поскольку пациенты с остановкой сердца в анамнезе, неконтролируемой артериальной гипертензией или тяжелым апноэ во сне, не подвергавшимся лечению, могут плохо переносить выраженную брадикардию, назначение им финголимода противопоказано. Применение финголимода таким пациентам следует рассматривать только тогда, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Рекомендуется до начала лечения получить консультацию кардиолога по вопросам надлежащего мониторинга, а также провести расширенный мониторинг, по крайней мере в течение ночи (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение лекарственного средства Финголимод-Виста пациентам с аритмией, требующей лечения антиаритмическими препаратами класса Ia (такими как хинидин, дизопирамид) или класса III (такими как амиодарон, соталол), не изучалось. Антиаритмические препараты класса Ia и класса III ассоциированы со случаями пируэтной тахикардии (torsades de pointes) у пациентов с брадикардией (см. раздел «Противопоказания»). Поскольку начало применения лекарственного средства Финголимод-Виста сопровождается снижением частоты сердечных сокращений, его противопоказано назначать одновременно с такими лекарственными средствами. Опыт применения финголимода пациентам, получающим сопутствующую терапию бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов, снижающими частоту сердечных сокращений (например, верапамил или дилтиазем), или другими лекарственными средствами, которые уменьшают частоту сердечных сокращений (например, ивабрадин, дигоксин, антихолинэстеразные средства или пилокарпин), ограничен. Поскольку в начале лечения финголимодом также отмечалось уменьшение частоты сердечных сокращений, сопутствующее применение этих лекарственных средств в начале применения финголимода может сопровождаться развитием тяжелой брадикардии и блокады сердца. Из-за возможного аддитивного влияния на частоту сердечных сокращений лечение финголимодом в большинстве случаев не следует назначать пациентам, получающим сопутствующую терапию этими лекарственными средствами. Назначение лекарственного средства Финголимод-Виста этим пациентам возможно только тогда, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. При назначении лечения препаратом Финголимод-Виста рекомендуется получить консультацию кардиолога о переводе пациента на лечение препаратами, не снижающими частоту сердечных сокращений. Если применение препаратов, снижающих частоту сердечных сокращений, нельзя прекратить, рекомендуется получить консультацию кардиолога о надлежащем мониторинге первой дозы, а также провести расширенный мониторинг, по крайней мере в течение ночи (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Наблюдались отдельные случаи задержки начала действия в течение 24 часов после первого приема финголимода, включая временную асистолию и летальный случай по неизвестной причине. Интерпретация этих случаев осложнялась применением пациентами препаратов сопутствующей терапии и/или ранее существующим заболеванием. Связь этих явлений с применением финголимода остается неопределенной. Таким образом, все пациенты должны находиться под наблюдением врача в течение 6 часов для выявления признаков и симптомов брадикардии. Если после приема финголимода возникнут симптомы брадиаритмии, необходимо обеспечить соответствующее лечение и продолжить наблюдение за пациентом до исчезновения симптомов.

Влияние лекарственного средства на частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость может возникнуть снова при возобновлении лечения препаратом Финголимод-Виста и зависит от продолжительности перерыва и времени с начала применения лекарственного средства. После применения первой дозы необходимо организовать наблюдение за пациентом в ночной период в стационаре, а также повторить мониторинг первой дозы и после введения второй дозы финголимода. Мониторинг первого приема дозы лекарственного средства, как и при начале лечения, рекомендуется в случае перерыва лечения на:

1 день или более в течение первых 2 недель лечения;
более чем на 7 дней в течение 3 и 4 недели лечения;
более 2 недель после одного месяца лечения.

Если перерыв в лечении имеет меньшую продолжительность, чем указано выше, лечение следует продолжить с применением следующей дозы.

Удлинение интервала QT

В тщательном исследовании влияния финголимода в дозах по 1,25 мг или 2,5 мг на интервал QT в равновесном состоянии, когда еще наблюдался негативный хронотропный эффект финголимода, применение этого лекарственного средства приводило к удлинению интервала QTc с верхней границей 90 % ДИ ≤ 13,0 мсек. Связи между дозозависимостью или экспозицией/ответом финголимода и удлинением интервала QTc нет. Сигнал, указывающий на повышенную частоту возникновения отклонений в интервале QTc, будь то абсолютное изменение или изменение по сравнению с исходным уровнем, связанных с применением финголимода, отсутствует.

Клиническая значимость этих показателей неизвестна. В исследованиях с участием пациентов с рассеянным склерозом клинически значимое действие лекарственного средства на удлинение интервала QTc не наблюдалось, однако пациенты с повышенным риском удлинения интервала QT не были включены в клинические исследования. Назначение лекарственных средств, которые могут приводить к удлинению интервала QTc, лучше избегать пациентам с соответствующими факторами риска, например, с гипокалиемией или врожденным удлинением интервала QT.

Иммунодепрессия

Финголимод оказывает иммунодепрессивное действие, что повышает у пациентов риск развития инфекций, включая оппортунистические, которые могут быть летальными, а также повышает риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, в частности на коже. Врачи должны тщательно наблюдать за состоянием пациентов, особенно пациентов с сопутствующими заболеваниями или известными факторами, такими как предшествующая иммунодепрессивная терапия. Если есть подозрение на такой риск, врач должен рассмотреть возможность прекращения лечения в каждом конкретном случае (см. также разделы «Особенности применения» («Инфекции и новообразования на коже») и «Побочные реакции» («Лимфома»)).

Инфекции

Основным фармакодинамическим действием лекарственного средства Финголимод-Виста является дозозависимое снижение количества лимфоцитов периферической крови до 20–30 % от исходных значений. Это происходит в результате обратной секвестрации лимфоцитов в лимфоидной ткани.

Перед началом лечения препаратом Финголимод-Виста должны быть доступны результаты последнего общего анализа крови (т.е. проведенного в течение 6 месяцев или после прекращения применения предыдущего курса терапии). Общий анализ крови также рекомендуется проводить периодически в течение лечения, на третьем месяце терапии и далее не реже чем раз в год, а также в случае возникновения признаков инфекционного заболевания. Если подтверждена абсолютная численность лимфоцитов < 0,2x109/л, следует временно прекратить лечение до нормализации показателя, поскольку в клинических исследованиях применение финголимода временно прекращали у пациентов с абсолютной численностью лимфоцитов < 0,2x109/л.

Начало лечения препаратом Финголимод-Виста следует отложить у пациентов с острым инфекционным заболеванием в активной стадии до его завершения.

Герпесвирусная инфекция

Серьезные, угрожающие жизни, а иногда и летальные случаи энцефалита, менингита или менингоэнцефалита, вызванные вирусами простого герпеса и ветряной оспы, наблюдались в любое время в течение лечения препаратом Финголимод-Виста. В случае возникновения герпетического энцефалита, менингита или менингоэнцефалита следует прекратить прием финголимода и назначить соответствующее лечение соответствующей инфекции.

Перед началом терапии препаратом Финголимод-Виста следует оценить статус иммунитета пациентов к varicella (ветряной оспе). Перед применением лекарственного средства пациентам, у которых нет в анамнезе подтвержденной медицинским работником ветряной оспы или отсутствует задокументированный полный курс вакцинации против вируса ветряной оспы (VZV), рекомендовано пройти тест на выявление антител к вирусу VZ. Рекомендуется, чтобы пациенты с отрицательными результатами анализа на наличие антител перед началом лечения препаратом Финголимод-Виста получили полный курс вакцинации от ветряной оспы, после чего начало лечения препаратом Финголимод-Виста следует отложить на один месяц до развития полного эффекта вакцинации.

Действие лекарственного средства Финголимод-Виста на иммунную систему может повысить риск развития инфекций, включая оппортунистические. Поэтому следует использовать эффективные методы диагностики и лечения для пациентов с симптомами инфекционного заболевания, возникшего во время лечения. При оценке пациента с подозрением на инфекцию, которая может быть серьезной, следует рассмотреть возможность обращения к врачу, имеющему опыт лечения таких инфекций. В течение применения лекарственного средства необходимо проинформировать пациентов о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекционных заболеваний. Следует рассмотреть вопрос о временном прекращении применения лекарственного средства Финголимод-Виста в случае развития у пациента серьезного инфекционного заболевания, а перед возобновлением терапии провести оценку соотношения польза-риск.

Криптококковый менингит

Зарегистрированы случаи развития криптококкового менингита (грибковой инфекции), иногда летального, в постмаркетинговый период, после приблизительно 2–3 лет лечения, хотя точная связь с продолжительностью лечения неизвестна. Пациенты с симптомами и признаками, соответствующими криптококковому менингиту (например, с головной болью, сопровождающейся изменениями психического состояния, такими как спутанность сознания, галлюцинации и/или изменения личности), должны немедленно пройти тщательное диагностическое обследование. В случае диагностирования криптококкового менингита лечение финголимодом необходимо прекратить и начать адекватную терапию. Необходимо провести консультации с другими врачами (например, с врачом-инфекционистом), если возобновление лечения финголимодом необходимо.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Во время применения финголимода зарегистрированы случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). ПМЛ — это оппортунистическая инфекция, вызванная вирусом Джона Каннингема (вирус JC), которая может привести к тяжелой инвалидности или летальному исходу. О случаях ПМЛ сообщалось после 2–3 лет монотерапии без предшествующего приема натализумаба, хотя точная связь с продолжительностью лечения неизвестна. Дополнительные случаи ПМЛ наблюдались у пациентов, ранее принимавших натализумаб, прием которого, как известно, ассоциирован с ПМЛ. ПМЛ может развиться исключительно при наличии вирусной инфекции JC. При проведении анализа на вирус JC следует помнить, что влияние лимфопении на достоверность анализа на антитела к вирусу JC у пациентов, получающих финголимод, не изучалось. Также следует учитывать, что отрицательный результат анализа на антитела к вирусу JC не исключает возможности развития вирусной инфекции JC в дальнейшем. Перед началом лечения финголимодом необходимо иметь результаты МРТ на исходном уровне (обычно МРТ проводят не ранее чем за 3 месяца до начала лечения). Во время проведения стандартной МРТ (в соответствии с национальными и местными рекомендациями) врачи должны уделять особое внимание поражениям, которые могут свидетельствовать о наличии ПМЛ. МРТ можно рассматривать как один из элементов комплексных мероприятий по наблюдению за пациентами, находящимися в группе риска развития ПМЛ. Зарегистрированы случаи бессимптомной ПМЛ на основании результатов МРТ и положительного анализа на ДНК вируса JC в спинномозговой жидкости у пациентов, принимавших финголимод. В случае возникновения подозрения на ПМЛ необходимо немедленно провести МРТ с диагностической целью и приостановить терапию финголимодом до исключения подозреваемой ПМЛ.

Вирус папилломы человека (ВПЧ)

Сообщалось о возникновении инфекции, вызванной вирусом папилломы человека (ВПЧ), включая папилому, дисплазию, бородавки и рак, связанный с ВПЧ, во время лечения финголимодом в постмаркетинговых условиях. Из-за иммунодепрессивных свойств финголимода следует рассмотреть вакцинацию против ВПЧ до начала лечения финголимодом с учетом рекомендаций по вакцинации. Обследование на рак, включая ПАП-тест, рекомендуется в соответствии со стандартами ухода.

После прекращения лечения выведение финголимода из организма может продолжаться до двух месяцев, поэтому в течение этого периода следует продолжать наблюдение за выявлением инфекции. Пациентов необходимо проинформировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекционных заболеваний в течение двух месяцев после отмены лекарственного средства.

Макулярный отек

У 0,5 % пациентов, принимавших финголимод в дозе 0,5 мг, зарегистрировано развитие макулярного отека с или без возникновения симптомов со стороны органов зрения. Макулярный отек в большинстве случаев наблюдался в течение первых 3–4 месяцев лечения. Таким образом, через 3–4 месяца после начала лечения рекомендуется проведение офтальмологического обследования. Если во время применения лекарственного средства возникают нарушения зрения, следует выполнить обследование глазного дна, включая макулу. У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сахарным диабетом риск развития макулярного отека повышен. Препарат Финголимод-Виста не изучался у пациентов с рассеянным склерозом и сопутствующим сахарным диабетом. Следовательно, пациентам с рассеянным склерозом и сахарным диабетом или увеитом в анамнезе рекомендовано проводить офтальмологическое обследование перед началом лечения и периодически в течение лечения. Продолжение применения лекарственного средства Финголимод-Виста пациентам с макулярным отеком не оценивалось. В случае развития макулярного отека рекомендуется отмена лечения. При решении вопроса о возобновлении терапии после исчезновения макулярного отека следует учитывать потенциальные преимущества и риски для каждого отдельного пациента.

Функция печени

Зарегистрировано повышение уровня печеночных ферментов, особенно аланинаминотрансферазы (АЛТ), а также гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) у пациентов с рассеянным склерозом, получавших препарат Финголимод-Виста. Во время проведения клинических исследований у 8 % пациентов, принимавших финголимод в дозе 0,5 мг, наблюдалось повышение уровня АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН) по сравнению с 1,9 % пациентов, получавших плацебо. Пятикратное превышение ВГН наблюдалось у 1,8 % пациентов, принимавших финголимод, и у 0,9 % пациентов, получавших плацебо. В клинических исследованиях лечение финголимодом прекращали, если уровень печеночных трансаминаз превышал ВГН в 5 раз. Повторное увеличение уровня печеночных трансаминаз наблюдалось при возобновлении лечения финголимодом у некоторых пациентов, что подтверждает связь этого нежелательного явления с применением финголимода. В клинических исследованиях увеличение уровня трансаминаз возникало в любое время в течение лечения, хотя большинство случаев наблюдалось в течение первых 12 месяцев. Повышенный уровень трансаминаз в сыворотке крови возвращался к норме примерно в течение двух месяцев после прекращения лечения финголимодом. Применение лекарственного средства не изучалось у пациентов с тяжелыми ранее существующими нарушениями функции печени (класс С по Child-Pugh), поэтому назначать его этим пациентам нельзя.

Из-за иммунодепрессивных свойств финголимода начало лечения следует отложить для пациентов с вирусным гепатитом в активной стадии до его завершения.

Последние (т.е. полученные в течение последних 6 месяцев) результаты анализов с определением уровня трансаминаз и билирубина должны быть доступны до начала лечения препаратом Финголимод-Виста. При отсутствии клинических симптомов следует проводить мониторинг активности печеночных трансаминаз в течение 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев лечения и затем периодически. Если уровень печеночных трансаминаз более чем в 5 раз превышает ВГН, следует ввести более частый мониторинг, включающий измерение содержания билирубина и щелочной фосфатазы в сыворотке крови. При повторном подтверждении повышенного уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз по сравнению с ВГН применение лекарственного средства Финголимод-Виста следует прекратить и возобновить только в случае нормализации уровня трансаминаз.

У пациентов с симптомами, указывающими на нарушение функции печени, такими как тошнота, рвота, боль в абдоминальной области, утомляемость, анорексия или желтуха и/или черная моча неизвестной этиологии, следует проверить активность печеночных ферментов, а при подтверждении значимого поражения печени отменить препарат Финголимод-Виста (например, если активность печеночных трансаминаз более чем в 5 раз превышает ВГН и/или повышен уровень билирубина в сыворотке крови). Решение о возобновлении терапии будет зависеть от того, определена ли другая причина поражения печени, и от пользы возобновления терапии для пациента по сравнению с рисками рецидива дисфункции печени. Хотя нет данных, позволяющих установить рост риска повышения показателей печеночных проб при применении лекарственного средства Финголимод-Виста у пациентов с ранее существующим заболеванием печени, следует соблюдать осторожность при назначении лекарственного средства Финголимод-Виста пациентам, имеющим значимое заболевание печени в анамнезе.

Тромбоцитопения

Может развиться тромбоцитопения, поэтому до и периодически во время применения этого лекарственного средства следует проводить анализ крови.

Сообщалось о случаях тяжелого обострения заболевания по сравнению с тем, что было до начала применения, после прекращения лечения, которое обычно наблюдалось до 24 недель после отмены лекарственного средства.

Влияние на серологические тесты

Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов в крови путем перераспределения во вторичных лимфоидных органах, показатель количества лимфоцитов периферической крови не может быть использован для оценки статуса субпопуляции лимфоцитов у пациентов, принимавших лекарственное средство Финголимод-Виста. Для лабораторных исследований, в которых используются циркулирующие мононуклеарные клетки, требуется забор большего объема крови в результате уменьшения количества циркулирующих лимфоцитов.

Влияние на артериальное давление

Пациентам с артериальной гипертензией, контроль которой не достигается медикаментозным лечением, которые не были допущены к участию в предмаркетинговых клинических исследованиях, следует соблюдать особые предосторожные меры при приеме лекарственного средства Финголимод-Виста.

В клинических исследованиях рассеянного склероза у пациентов, принимавших финголимод в дозе 0,5 мг, наблюдалось повышение среднего показателя систолического давления примерно на 3 мм рт. ст. и диастолического давления примерно на 1 мм рт. ст., что впервые отмечалось примерно через 1 месяц после начала лечения. Такое повышение сохранялось при продолжении лечения. В двухгодичном плацебо-контролируемом исследовании о развитии артериальной гипертензии как о нежелательном явлении сообщалось у 6,5 % пациентов, принимавших финголимод в дозе 0,5 мг, и у 3,3 % пациентов, получавших плацебо. Следовательно, во время лечения препаратом Финголимод-Виста следует проводить регулярный мониторинг артериального давления.

Респираторные эффекты

Незначительное дозозависимое снижение показателей объема форсированного выдоха (FEV1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода (DLCO) наблюдалось при применении финголимода с первого месяца лечения и сохранялось стабильным. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелым респираторным заболеванием, фиброзом легких и хронической обструктивной болезнью легких.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии

В клинических исследованиях, а также в постмаркетинговый период были зарегистрированы редкие случаи синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES) при применении финголимода в дозе 0,5 мг (см. раздел «Побочные реакции»). Выявленные симптомы включали внезапное появление сильной головной боли, тошноту, рвоту, изменения психического состояния, нарушения зрения и судороги. Симптомы PRES обычно имеют обратимый характер, но могут прогрессировать до ишемического инсульта или кровоизлияния в мозг. Задержка в диагностике и лечении может привести к необратимым неврологическим последствиям. Если подозревается PRES, лекарственное средство Финголимод-Виста следует отменить.

Предшествующее лечение иммунодепрессантами или иммуномодуляторами

Не проводилось исследований с целью оценки эффективности и безопасности финголимода при переводе пациентов с терифлуномида, диметилфумарата или алемтузумаба на лекарственное средство Финголимод-Виста. При переводе пациентов с другого препарата, модифицирующего заболевание, на препарат Финголимод-Виста необходимо учитывать его период полувыведения и механизм действия, чтобы избежать аддитивного иммунного эффекта и одновременно минимизировать риск реактивации заболевания. Рекомендуется проведение общего анализа крови до начала применения лекарственного средства Финголимод-Виста, чтобы убедиться, что эффект предыдущей терапии на иммунную систему (т.е. цитопения) уже устранен.

Интерферон бета, глатирамер ацетат или диметилфумарат

Обычно прием лекарственного средства Финголимод-Виста можно начинать сразу после прекращения применения интерферона бета, глатирамера ацетата или диметилфумарата. Для диметилфумарата период вымывания должен быть достаточным для возвращения показателей крови к норме до начала лечения препаратом Финголимод-Виста.

Натализумаб или терифлуномид

Следует проявлять бдительность в отношении потенциальных сопутствующих эффектов со стороны иммунной системы при переводе пациентов с натализумаба или терифлуномида на лекарственное средство Финголимод-Виста. Рекомендуется тщательная оценка срока начала лечения в каждом конкретном случае.

Период выведения обычно длится до 2–3 месяцев после прекращения применения. Терифлуномид также медленно выводится из плазмы крови. Без процедуры ускоренной элиминации клиренс терифлуномида из плазмы крови может составлять от нескольких месяцев до 2 лет. Как указано в краткой характеристике лекарственного средства терифлуномид, рекомендуется процедура ускоренной элиминации или в качестве альтернативы — период вымывания не менее 3,5 месяцев.

Следует проявлять бдительность в отношении потенциальных сопутствующих эффектов со стороны иммунной системы при переводе пациентов с натализумаба или терифлуномида на лекарственное средство Финголимод-Виста. Рекомендуется тщательная оценка сроков начала лечения в каждом конкретном случае.

Алемтузумаб

Алемтузумаб оказывает глубокий и продолжительный иммунодепрессивный эффект. Поскольку фактическая продолжительность этого эффекта неизвестна, не рекомендуется начинать терапию препаратом Финголимод-Виста после применения алемтузумаба, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от такого лечения явно превышает возможный риск для конкретного пациента. Решение о сопутствующем применении пролонгированного курса кортикостероидов следует тщательно взвесить.

Сопутствующее применение мощных индукторов CYP450

Следует с осторожностью применять финголимод вместе с мощными индукторами CYP450. Сопутствующее применение зверобоя не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Новообразования

Новообразования на коже

Фиксировались случаи базально-клеточного рака (БКР) и других новообразований на коже, включая злокачественную меланому, плоскоклеточный рак, саркому Капоши и карциному Меркеля у пациентов, получавших препарат Финголимод-Виста. Рекомендуется усиленное наблюдение за возникновением поражений кожи, а также медицинская оценка кожи в начале лечения и каждые 6–12 месяцев, принимая во внимание клиническую оценку. В случае выявления подозрительных поражений пациента необходимо направить к дерматологу.

Поскольку существует потенциальный риск роста злокачественных опухолей, пациенты, принимающие финголимод, должны быть предупреждены о риске пребывания под солнечными лучами без защиты. Эти пациенты противопоказаны к сопутствующей УФ-B фототерапии или ПУВА-терапии (фотохимиотерапии).

Лимфомы

Были случаи лимфомы различных видов в клинических исследованиях и в постмаркетинговом применении. Зарегистрированные случаи были неоднородны по своей природе, в основном неходжкинская лимфома, включая В-клеточные и Т-клеточные лимфомы. Наблюдались случаи кожной Т-клеточной лимфомы (микозная микоза). Также зарегистрирован летальный случай В-клеточной лимфомы, положительной к вирусу Эпштейна-Барр (EBV). При подозрении на лимфому следует прекратить применение лекарственного средства Финголимод-Виста.

Опухолевидные поражения

Редкие случаи опухолевидных поражений, связанных с рецидивом рассеянного склероза, были зарегистрированы в постмаркетинговых условиях. В случае тяжелых рецидивов следует проводить МРТ для исключения опухолевидных поражений. Прекращение терапии должно рассматриваться врачом в каждом конкретном случае с учетом индивидуальной пользы и рисков.

Женщины репродуктивного возраста

Из-за риска для плода финголимод противопоказан беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективную контрацепцию. Перед началом лечения женщины с репродуктивным потенциалом должны быть проинформированы об этом риске для плода, должны иметь отрицательный тест на беременность и должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение двух месяцев после прекращения лечения.

Возвращение активности заболевания (рикошет) после прекращения лечения финголимодом

В постмаркетинговых наблюдениях серьезное обострение заболевания редко наблюдалось — у некоторых пациентов, которым прекращали лечение финголимодом. Обычно это наблюдалось в течение 12 недель после прекращения лечения финголимодом, но также возможно в течение 24 недель после прекращения лечения финголимодом. Поэтому следует проявлять осторожность при прекращении терапии финголимодом. Если прекращение лечения финголимодом считается необходимым, следует рассмотреть возможность рецидива исключительно высокой активности заболевания, а пациентов контролировать на наличие соответствующих признаков и симптомов, а также при необходимости начать соответствующее лечение (см. «Прекращение терапии» ниже).

Прекращение терапии

В случае принятия решения о прекращении лечения препаратом Финголимод-Виста необходим 6-недельный интервал без медикаментозного лечения с учетом периода полувыведения лекарственного средства, чтобы вывести финголимод из кровотока. У большинства пациентов количество лимфоцитов постепенно возвращается к нормальному уровню в течение 1–2 месяцев после прекращения терапии, хотя некоторым пациентам для полного восстановления может потребоваться значительно больше времени. Использование других методов лечения в течение этого интервала приведет к сопутствующему влиянию с финголимодом. Возобновление лечения в течение этого периода будет приводить к сопутствующей экспозиции финголимода. Применение иммунодепрессантов вскоре после отмены лекарственного средства Финголимод-Виста может приводить к аддитивному влиянию на иммунную систему, поэтому необходима осторожность.

Также следует соблюдать осторожность при прекращении терапии финголимодом из-за риска рикошета (см. «Возвращение активности заболевания (рикошет) после прекращения приема финголимода» выше). Если прекращение применения лекарственного средства Финголимод-Виста считается необходимым, пациентов следует контролировать в течение этого времени на наличие соответствующих признаков возможного рикошета.

Дети

Профиль безопасности у педиатрических пациентов схож с таким у взрослых, поэтому особенности применения для взрослых также относятся и к детям.

В частности, при назначении финголимода детям следует учитывать следующее:

Необходимо быть осторожными при применении первой дозы. Такие же меры предосторожности, как и при применении первой дозы, рекомендуются, когда пациенты переходят с суточной дозы 0,25 мг на суточную дозу 0,5 мг.
В контролируемом педиатрическом исследовании D2311 сообщалось о случаях судорог, тревоги, подавленного настроения и депрессии с более высокой частотой заболеваний у пациентов, принимавших финголимод, по сравнению с пациентами, принимавшими интерферон бета-1а. Для этой подгруппы необходима осторожность.
Легкое изолированное повышение билирубина зафиксировано у детей, принимавших лекарственное средство.
Педиатрическим пациентам рекомендовано пройти вакцинацию в соответствии с действующими рекомендациями по вакцинации перед началом терапии лекарственным средством Финголимод-Виста.
Есть очень ограниченное количество данных о применении лекарственного средства детям в возрасте от 10 до 12 лет, с массой тела менее 40 кг или на стадии Таннера < 2. В этих подгруппах необходима осторожность из-за очень ограниченных данных, имеющихся из опыта клинических исследований.
Данные о безопасности при длительном применении детям отсутствуют.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин

Из-за риска для плода финголимод противопоказан беременным, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективную контрацепцию.

Перед началом лечения препаратом Финголимод-Виста женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о серьезном риске для плода и необходимости эффективной контрацепции во время лечения препаратом и получить отрицательный результат теста на беременность. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение двух месяцев после прекращения применения лекарственного средства, поскольку выведение финголимода из организма с момента прекращения лечения занимает приблизительно два месяца, потенциальный риск для плода может сохраняться, поэтому применение контрацепции следует продолжать в течение этого периода.

При прекращении терапии финголимодом для планирования беременности следует учитывать возможное возвращение активности заболевания.

Беременность

Финголимод противопоказан во время беременности. Прием финголимода следует прекратить за два месяца до планирования беременности.

Если женщина забеременела во время приема лекарственного средства Финголимод-Виста, рекомендуется прекратить его применение. Необходимо предоставить медицинскую консультацию о риске вредного влияния на плод, связанного с лечением, и провести ультразвуковое обследование.

Постмаркетинговые данные позволяют предположить, что у человека применение финголимода во время беременности связано с удвоенным риском возникновения основных врожденных пороков развития по сравнению с таким в общей популяции (2–3 %; EUROCAT).

Наиболее часто сообщалось о следующих основных дефектах:

врожденные заболевания сердца, такие как дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки, тетрада Фалло;
нарушения функции почек;
нарушения опорно-двигательного аппарата.

Нет данных о влиянии финголимода на роды и родовспоможение.

В исследованиях на животных продемонстрирована репродуктивная токсичность, включая гибель плода и пороки органов, в частности общего артериального ствола и дефект межжелудочковой перегородки. Кроме того, рецептор, на который влияет финголимод (рецептор сфингозин-1-фосфата), участвует в формировании сосудов в течение эмбриогенеза.

Период кормления грудью

Финголимод проникал в молоко животных, которым вводили препарат в период лактации, в концентрациях, которые в 2–3 раза превышали концентрации в плазме материнских особей. Из-за возможности серьезных побочных реакций на финголимод у младенцев в период применения лекарственного средства женщинам следует прекратить кормление грудью.

Фертильность

Данные доклинических исследований не указывают, что финголимод может быть связан с повышенным риском снижения фертильности.

Нет данных о влиянии на период родов и на фертильность у мужчин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство Финголимод-Виста не влияет или имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

В начале применения лекарственного средства Финголимод-Виста иногда может возникать головокружение или сонливость, поэтому пациентам рекомендуется находиться под наблюдением в течение первых 6 часов применения финголимода.

Способ применения и дозы.

Лечение необходимо начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Дозировка

Для взрослых рекомендуемая доза лекарственного средства Финголимод-Віста — 1 капсула по 0,5 мг внутрь 1 раз в сутки.

Для детей (в возрасте от 10 лет) рекомендуемая доза зависит от массы тела:

Для детей с массой тела ≤ 40 кг: 0,25 мг (по 0,25 мг финголимида) внутрь 1 раз в сутки.
Для детей с массой тела ≥ 40 кг: 0,5 мг (1 капсула по 0,5 мг) внутрь 1 раз в сутки.

Детей, которые начинают принимать капсулы по 0,25 мг и впоследствии достигают стабильной массы тела выше 40 кг, следует перевести на применение капсул по 0,5 мг.

При переходе суточной дозы с 0,25 мг на 0,5 мг рекомендуется повторить тот же мониторинг первого приема дозы, что и при начале лечения.

Препарат Финголимод-Віста применяют независимо от приема пищи. Капсулы следует всегда глотать целыми, не повреждая их. Если доза пропущена, лечение следует продолжить по плану.

Мониторинг первого приема дозы препарата, как при начале лечения, рекомендуется в случае прерывания лечения:

на 1 день или более в течение первых 2 недель лечения;
более чем на 7 дней в течение 3 и 4 недель лечения;
более 2 недель после одного месяца лечения.

Если перерыв в лечении был короче указанного выше, лечение следует продолжить приемом следующей дозы.

Дозировка для отдельных групп пациентов

Нарушение функции почек

Применение лекарственного средства Финголимод-Віста пациентам с рассеянным склерозом и нарушением функции почек в базовых исследованиях не изучалось. Результаты исследований клинической фармакологии свидетельствуют об отсутствии необходимости коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени.

Нарушение функции печени

Лекарственное средство Финголимод-Віста не следует применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью). Хотя коррекция дозы не требуется у пациентов с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени, начинать терапию этим пациентам следует с осторожностью.

Пациенты пожилого возраста

Препарат Финголимод-Віста следует применять с осторожностью пациентам в возрасте 65 лет и старше, поскольку недостаточно данных о безопасности и эффективности.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Финголимод-Віста детям (в возрасте до 10 лет) не установлены. Данные отсутствуют. Существуют ограниченные данные по применению препарата детям в возрасте от 0 до 12 лет.

Передозировка.

Симптомы. Разовые дозы, превышающие рекомендованную дозу (0,5 мг) до 80 раз, хорошо переносились здоровыми добровольцами. При дозе 40 мг у 5 из 6 лиц наблюдалось легкое ощущение сжатия или дискомфорта в грудной клетке, что клинически соответствовало незначительной реакции дыхательных путей.

Финголимод может вызывать развитие брадикардии в начале лечения. Частота сердечных сокращений обычно начинает снижаться в течение одного часа после первого приема препарата, а максимальное снижение наблюдается в течение 6 часов. Негативный хронотропный эффект финголимида сохраняется более 6 часов и постепенно уменьшается в течение последующих дней лечения. Сообщалось о медленной атриовентрикулярной проводимости, а также отдельных случаях развития временной полной АВ-блокады, которая исчезала спонтанно (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Лечение. Если передозировка происходит при первом применении лекарственного средства Финголимод-Віста, важно проводить наблюдение за пациентом с длительным проведением ЭКГ, ежечасным измерением частоты пульса и артериального давления как минимум в течение первых 6 часов (см. раздел «Особенности применения»).

Кроме того, если через 6 часов частота сердечных сокращений составляет < 45 ударов в минуту у взрослых, < 55 ударов в минуту у детей в возрасте от 12 лет или < 60 ударов в минуту у детей в возрасте от 10 до 12 лет, или если на ЭКГ через 6 часов после приема первой дозы выявлена АВ-блокада II степени и выше, или если интервал QTc ≥ 500 мс, мониторинг следует расширить и проводить как минимум в течение ночи и до исчезновения выявленных признаков. Появление АВ-блокады III степени в любое время также требует расширенного мониторинга, включая мониторинг в течение ночи.

Диализ или плазмаферез не приводят к выведению финголимида из организма.

Побочные реакции.

Краткое содержание профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями (частота ≥ 10 %) при применении финголимида в дозе 0,5 мг были головная боль (24,5 %), повышение активности печеночных ферментов (15,2 %), диарея (12,6 %), кашель (12,3 %), грипп (11,4 %), синусит (10,9 %) и боль в спине (10,0 %).

Побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях, а также известные из постмаркетингового опыта по спонтанным сообщениям о случаях заболеваний или указанные в публикациях, приведены ниже. Побочные реакции перечислены в соответствии с частотой возникновения: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100 до < 1/10); нечасто (> 1/1000 до < 1/100); редко (> 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (по имеющимся данным не может быть установлено). В пределах каждой группы частота побочных реакций представлена в порядке уменьшения их тяжести.

Инфекции и инвазии
Очень часто	инфекции, вызванные вирусом гриппа, синусит
Часто	инфекции, вызванные вирусом герпеса, бронхит, опоясывающий лишай
Нечасто	пневмония
Неизвестно	прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), криптококковые инфекции
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая дополнительные кисты и полипы)
Часто	базальноклеточный рак
Нечасто	злокачественная меланома****
Редко	лимфома*, плоскоклеточный рак**
Очень редко	саркома Капоши****
Неизвестно	карцинома Меркеля***, микозная грибовидная
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Часто	лимфопения, лейкопения
Нечасто	тромбоцитопения
Неизвестно	аутоиммунная гемолитическая анемия*, периферические отеки*
Нарушения со стороны иммунной системы
Неизвестно	реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу и отек Квинке после начала лечения***
Психические нарушения
Часто	депрессия
Нечасто	подавленное настроение
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто	головная боль
Часто	головокружение, мигрень
Нечасто	судороги
Редко	синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES)*
Неизвестно	тяжелое обострение заболевания после отмены финголимида***
Нарушения со стороны органов зрения
Часто	неясность зрения
Нечасто	макулярный отек
Кардиологические нарушения
Часто	брадикардия, АВ-блокада
Очень редко	инверсия зубца T***
Нарушения со стороны сосудистой системы
Часто	артериальная гипертензия
Респираторные, торакальные и средостенные нарушения
Очень часто	кашель
Часто	одышка
Нарушения со стороны пищеварительной системы
Очень часто	диарея
Нечасто	тошнота***
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Неизвестно	острая печеночная недостаточность***
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Часто	экзема, алопеция, зуд
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень часто	боль в спине
Часто	миалгия, артралгия
Системные нарушения и осложнения в месте введения
Часто	астения
Отклонения от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований
Очень часто	повышение активности печеночных ферментов (повышение уровня аланинаминотрансферазы, гамма-глютамилтрансферазы, аспартатаминотрансферазы)
Часто	снижение массы тела***, повышение уровня триглицеридов в крови
Нечасто	снижение количества нейтрофилов
Категория частоты основана на расчетной экспозиции примерно у 10000 пациентов, получавших финголимод во всех клинических исследованиях. ПМЛ и криптококковые инфекции, в частности случаи криптококкового менингита, наблюдались в рамках послерегистрационного опыта применения. Побочные реакции из спонтанных сообщений и публикаций. **Категория частоты и оценка риска основывались на оцененной экспозиции финголимида в дозе 0,5 мг у более чем 24000 пациентов в ходе клинических исследований.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

В клинических исследованиях рассеянного склероза общая частота возникновения инфекций (65,1 %) при применении дозы 0,5 мг была схожей с таковой при применении плацебо. Однако инфекции нижних отделов дыхательных путей, главным образом бронхит и в меньшей степени инфекции, вызванные вирусами герпеса, и пневмония, чаще наблюдались у пациентов, которые применяли финголимод.

Несколько случаев диссеминированной герпетической инфекции, в том числе летальные случаи, наблюдались даже при применении дозы 0,5 мг.

В пострегистрационный период сообщалось о случаях инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, в частности вирусных (включая вирус ветряной оспы [VZV], вирус Джона Каннингема [вирус JC], вызывающий прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, вирус простого герпеса [HSV]), грибковых (в том числе с участием дрожжеподобных грибов, включая криптококковый менингит) или бактериальных (в частности с участием атипичных микобактерий), некоторые из них были летальными (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о возникновении или реактивации инфекции, вызванной ВПЛ, включая папиллому, дисплазию, бородавки и рак, связанный с ВПЛ, во время лечения финголимодом в постмаркетинговых условиях (см. раздел «Особенности применения»). В связи со свойствами финголимода подавлять иммунную систему, следует рассмотреть вакцинацию против ВПЛ до начала лечения финголимодом с учетом рекомендаций по вакцинации. Обследование на рак, включая ПАП-тест, рекомендуется в соответствии со стандартами ухода.

Макулярный отек

В клинических исследованиях рассеянного склероза макулярный отек наблюдался у 0,5 % пациентов, получавших лечение в рекомендованной дозе 0,5 мг, и у 1,1 % пациентов, получавших лечение в максимальной дозе 1,25 мг. Большинство случаев наблюдалось в течение первых 3–4 месяцев лечения. У некоторых пациентов развивалась нечеткость зрения или снижение остроты зрения, но у других пациентов явления были асимптомными и диагностированы при обычном офтальмологическом обследовании. Макулярный отек обычно уменьшался или исчезал спонтанно после отмены терапии. Риск рецидива после повторного назначения препарата не оценивался.

Частота возникновения макулярного отека повышена у пациентов с рассеянным склерозом и увеитом в анамнезе (17 % с увеитом в анамнезе по сравнению с 0,6 % без увеита в анамнезе). Применение финголимода пациентам с рассеянным склерозом и сахарным диабетом, заболеванием, ассоциированным с повышенным риском макулярного отека, не изучалось. В исследованиях трансплантации почки, в которых участвовали пациенты с сахарным диабетом, лечение финголимодом в дозе 2,5 мг и 5 мг сопровождалось увеличением частоты развития макулярного отека в 2 раза.

Брадикардия

Начало лечения финголимодом сопровождается временным снижением частоты сердечных сокращений, а также может быть ассоциировано с задержкой атриовентрикулярной проводимости. В клинических исследованиях рассеянного склероза максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдалось через 6 часов после начала лечения со снижением средней частоты сердечных сокращений – на 12–13 ударов в минуту – при применении финголимода 0,5 мг. Частота сердечных сокращений менее 40 ударов в минуту у взрослых и менее 50 ударов в минуту у детей редко наблюдалась у пациентов, которые применяли финголимод в дозе 0,5 мг. В среднем частота сердечных сокращений возвращалась к исходной в течение 1 месяца непрерывного лечения. Брадикардия была обычно бессимптомной, но у некоторых пациентов возникали симптомы легкой или умеренной тяжести, включая артериальную гипотензию, головокружение, слабость и/или ощущение сердцебиения, которые исчезали в течение первых 24 часов после начала лечения (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

В клинических исследованиях рассеянного склероза АВ-блокада 1-й степени (удлинение интервала частоты пульса на ЭКГ) возникала после начала лечения у 4,7 % пациентов при лечении финголимодом 0,5 мг, у 2,8 % пациентов при лечении интерфероном бета-1а для внутримышечного применения и у 1,6 % пациентов, получавших плацебо. АВ-блокада 2-й степени наблюдалась менее чем у 0,2 % пациентов при лечении финголимодом в дозе 0,5 мг. По данным постмаркетингового наблюдения, отдельные случаи временной полной АВ-блокады, прошедшей спонтанно, наблюдались через 6 часов после приема первой дозы финголимода. Пациенты выздоровели без применения симптоматического лечения. Нарушения проводимости, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и во время постмаркетингового наблюдения, были в основном временными, бессимптомными и исчезали в течение первых 24 часов после начала лечения. Хотя состояние большинства пациентов не требовало медицинского вмешательства, одному пациенту, который применял финголимод в дозе 0,5 мг, был назначен изопреналин при асимптоматической АВ-блокаде 2 степени типа Мобиц I.

Во время постмаркетингового наблюдения в течение 24 часов после приема первой дозы возникали единичные отсроченные явления, в том числе временная асистолия и летальный случай неустановленной причины. В этих случаях применялись также сопутствующие лекарственные средства и/или пациенты имели другие заболевания. Связь таких явлений с приемом финголимода не установлена.

Артериальное давление

В клинических исследованиях рассеянного склероза применение финголимода в дозе 0,5 мг сопровождалось незначительным повышением, примерно на 3 мм рт. ст., среднего показателя систолического артериального давления и примерно на 1 мм рт. ст. – диастолического артериального давления, которое наблюдалось примерно через 1 месяц после начала лечения. Такое повышение сохранялось при продолжении лечения. Артериальная гипертензия наблюдалась у 6,5 % пациентов, которые применяли финголимод в дозе 0,5 мг, и у 3,3 % пациентов, которые получали плацебо. Во время постмаркетингового наблюдения сообщали о случаях артериальной гипертензии в течение первого месяца после начала лечения и в первый день лечения, которые могли потребовать лечения антигипертензивными средствами или прекращения приема финголимода (см. также раздел «Особенности применения»).

Функция печени

Сообщалось о повышении уровня печеночных ферментов у пациентов с рассеянным склерозом, которые применяли финголимод. В клинических исследованиях рассеянного склероза у 8,0 % и 1,8 % пациентов, которые применяли финголимод в дозе 0,5 мг, возникало бессимптомное повышение сывороточного уровня АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с ВГН и более чем в 5 раз по сравнению с ВГН соответственно. Повторное повышение уровня печеночных трансаминаз наблюдалось в некоторых случаях при повторном назначении лечения, что подтверждает связь этого явления с применением препарата. В клинических исследованиях повышение уровня трансаминаз отмечалось в любой момент в течение лечения, хотя в большинстве случаев наблюдалось в течение первых 12 месяцев. Уровень АЛТ возвращался к норме в течение примерно двух месяцев после прекращения терапии. У небольшого количества пациентов (N = 10 для 1,25 мг, N = 2 для 0,5 мг), у которых уровень АЛТ повышался более чем в 5 раз по сравнению с ВГН и которые продолжали лечение финголимодом, уровень АЛТ возвращался к нормальному в течение примерно 5 месяцев (см. также раздел «Особенности применения» («Поражение печени»)).

Нарушения со стороны нервной системы

В клинических исследованиях наблюдались редкие случаи нарушений со стороны нервной системы, возникающих у пациентов при лечении финголимодом в высоких дозах (1,25 мг или 5,0 мг), включая ишемический и геморрагический инсульт и неврологические атипичные расстройства, такие как явления, подобные острому диссеминированному энцефаломиелиту (ОДЭМ). Сообщалось о случаях судорог, включая эпилептический статус, при применении финголимода в клинических исследованиях и в постмаркетинговых условиях.

Сосудистые реакции

У пациентов, которые применяли финголимод в более высоких дозах (1,25 мг), редко наблюдалось развитие облитерирующего заболевания периферических артерий. Дыхательная система

Незначительные дозозависимые уменьшения показателей объема форсированного выдоха (FEV1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода (DLCO) наблюдались при применении финголимода в первый месяц лечения и сохранялись стабильными в дальнейшем. На 24 месяцах лечения процентное уменьшение по сравнению с исходными значениями прогнозируемого показателя FEV1 составляло 2,7 % для пациентов, которые применяли финголимод в дозе 0,5 мг, и 1,2 % для пациентов, которые получали плацебо; расхождение заключалось в том, что это явление после отмены лечения исчезло. Что касается показателя DLCO, уменьшение на 24 месяцах составляло 3,3 % для пациентов, которые применяли финголимод в дозе 0,5 мг, и 2,7 % для пациентов, которые получали плацебо.

Лимфомы

Были случаи развития лимфом различных видов в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении, включая летальный случай В-клеточной лимфомы, положительной к вирусу Эпштейна – Барр (EBV). В клинических исследованиях вероятность возникновения лимфомы (В-клеточной и Т-клеточной) была выше, чем ожидалась в общей популяции.

В пострегистрационных исследованиях также сообщалось о случаях Т-клеточной лимфомы (mycosis fungoides) (см. также раздел «Особенности применения» («Лимфомы»)). Гемофагоцитарный синдром

Сообщалось о очень редких случаях гемофагоцитарного синдрома (HPS) со смертельным исходом у пациентов, которые применяли финголимод, при развитии инфекции. HPS является редким заболеванием, которое описывалось в связи с развитием инфекций, иммуносупрессией и различными аутоиммунными заболеваниями.

Дети

В контролируемом педиатрическом исследовании D2311 профиль безопасности у детей в возрасте от 10 до 18 лет, которые получали 0,25 мг или 0,5 мг финголимода ежедневно, был в целом схожим с таковым у взрослых пациентов. Однако было выявлено больше неврологических и психических расстройств. Применение этой подгруппе требует осторожности из-за очень ограниченных данных, полученных в клиническом исследовании.

В педиатрическом исследовании были зарегистрированы случаи судорог у 5,6 % пациентов, которые получали финголимод, и у 0,9 % пациентов, которые получали интерферон бета-1а. Известно, что депрессия и тревожность возникают с увеличением частоты у пациентов с рассеянным склерозом. Также сообщалось о депрессии и тревожности у детей, которые получали финголимод.

Легкое изолированное повышение билирубина зафиксировано у детей, которые принимали финголимод. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему с фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 капсул в блистере. По 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Синтон Испания, С.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ул. К/Кастелло, n° 1, Сант-Бои-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.