Fingolimod-Vista

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO FINGOLIMOD-VISTA (FINGOLIMOD-VISTA)

Composición:

Principio activo: fingolimod;

1 cápsula contiene 0,56 mg de fingolimod en forma de hidrocloruro, equivalente a 0,5 mg de fingolimod;

Excipientes: citrato monohidratado de potasio, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, cápsula dura de gelatina (gelatina, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172)).

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Propiedades físicas y químicas principales: cápsula dura de gelatina de 16 mm (tamaño 3), con cuerpo blanco y tapón de color amarillo.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Inmunosupresores. Inmunosupresores selectivos. Código ATC L04A A27.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Fingolimod es un modulador de los receptores de esfingosina-1-fosfato. Fingolimod es metabolizado por la esfingosina quinasa a su metabolito activo, el fingolimod fosfato. El fingolimod fosfato se une, en concentraciones nanomolares bajas, a los receptores de esfingosina-1-fosfato (S1P) tipo 1 localizados en los linfocitos; penetra fácilmente la barrera hematoencefálica para unirse a los receptores S1P tipo 1 presentes en las células nerviosas del sistema nervioso central (SNC). Al actuar como antagonista funcional de los receptores S1P en los linfocitos, el fingolimod fosfato bloquea la capacidad de los linfocitos para salir de los ganglios linfáticos, provocando una redistribución, no una depleción, de los linfocitos. Estudios en animales han demostrado que esta redistribución reduce la infiltración de células linfocíticas patógenas, incluyendo células Th17 proinflamatorias, en el SNC, donde podrían participar en la inflamación nerviosa y el daño del tejido nervioso. Estudios en animales y experimentos in vitro indican que el fingolimod también puede actuar mediante la interacción con los receptores S1P en las células nerviosas. Efectos farmacodinámicos

Entre 4 y 6 horas tras la administración de la primera dosis de fingolimod de 0,5 mg, el número de linfocitos en sangre periférica disminuye aproximadamente hasta el 75 % del valor inicial. Con la administración continua diaria, el número de linfocitos continúa disminuyendo durante un período de dos semanas, alcanzando un número mínimo de aproximadamente 500 células/µL o aproximadamente el 30 % del valor inicial. El 18 % de los pacientes alcanzó un número mínimo inferior a 200 células/µL al menos una vez. El nivel bajo de linfocitos se mantiene con la administración diaria continua. La mayoría de los linfocitos T y B atraviesan regularmente los órganos linfoides, y estas células son principalmente afectadas por el fingolimod. Aproximadamente el 15–20 % de los linfocitos T tienen un fenotipo de memoria efectora, células importantes para el control del sistema inmune periférico. Dado que este subgrupo de linfocitos normalmente no atraviesa regularmente los órganos linfoides, no se ve afectado por el fingolimod. El aumento del número de linfocitos periféricos se observa en cuestión de días tras la interrupción del tratamiento con fingolimod, y se alcanza un número normal característico en 1–2 meses. La administración continua de fingolimod provoca una disminución leve en el número de neutrófilos, aproximadamente hasta el 80 % del valor inicial. Los monocitos no se ven afectados por el fingolimod.

El fingolimod provoca una disminución temporal de la frecuencia cardíaca y un retraso en la conducción auriculoventricular al inicio del tratamiento. La disminución máxima de la frecuencia cardíaca se observa durante las primeras 6 horas tras la ingesta de la dosis, y el 70 % del efecto cronotrópico negativo se alcanza el primer día. Con la continuación del tratamiento con fingolimod, la frecuencia cardíaca vuelve al valor inicial en aproximadamente un mes. La disminución de la frecuencia cardíaca inducida por fingolimod puede corregirse con la administración de atropina o isoproterenol. También se ha demostrado un efecto cronotrópico positivo moderado del salmeterol mediante administración inhalatoria. Al inicio del tratamiento con fingolimod, se observa un aumento en la frecuencia de extrasístoles auriculares, pero no se produce un aumento en la frecuencia de fibrilación/aleteo auricular, arritmias ventriculares o ectopías. El tratamiento con fingolimod no se asocia con una disminución del gasto cardíaco. Las respuestas autónomas del corazón, incluyendo la variabilidad circadiana de la frecuencia cardíaca y la respuesta al ejercicio físico, no se ven afectadas durante el tratamiento con fingolimod. S1P4 puede contribuir parcialmente al efecto, pero no es el receptor principal responsable de la depleción de linfocitos. El mecanismo de acción de la bradicardia y la vasoconstricción también se ha estudiado in vitro en cobayas, aorta aislada de conejo y arteria coronaria. Se concluyó que la bradicardia puede estar mediada principalmente por la activación del canal de potasio rectificador interno o del canal de K+ rectificador interno activado por proteína G (IKACh/GIRK), y que la vasoconstricción probablemente está mediada por un mecanismo dependiente de la Rho-cinasa (ROCK) y del calcio.

El tratamiento con fingolimod en una o varias dosis de 0,5 mg y 1,25 mg durante dos semanas no se asocia con un aumento significativo de la resistencia de las vías respiratorias, medida según el volumen espiratorio forzado (FEV1) y la velocidad espiratoria forzada (FEF) en el rango del 27–75 %. Sin embargo, la administración única de fingolimod en dosis ≥ 5 mg (10 veces superior a la dosis recomendada) se asocia con un aumento dependiente de la dosis en la resistencia de las vías respiratorias. La administración repetida de fingolimod en dosis de 0,5 mg, 1,25 mg o 5 mg no se asocia con alteraciones en la oxigenación ni con hipoxia durante el ejercicio físico, ni con un aumento en la sensibilidad de las vías respiratorias al metacolino. Los pacientes que toman fingolimod tienen una respuesta broncodilatadora normal a los agonistas beta inhalados.

Farmacocinética.

Los datos farmacocinéticos se obtuvieron en voluntarios sanos, pacientes con trasplante renal y pacientes con esclerosis múltiple. El metabolito farmacológicamente activo es el fingolimod fosfato.

Absorción

La absorción de fingolimod es lenta (tiempo hasta la concentración máxima (Tmax): 12–16 horas) y extensa (> 85 %). La biodisponibilidad absoluta prevista tras la administración oral es del 93 % (intervalo de confianza del 95 % (IC): 79–111 %). La concentración en estado estacionario en sangre se alcanza en 1–2 meses tras la administración diaria, y el nivel estacionario es aproximadamente 10 veces mayor que tras la primera dosis.

La ingesta de alimentos no afecta la concentración máxima en plasma (Cmax) ni la exposición (AUC) de fingolimod. La Cmax de fingolimod fosfato aumentó ligeramente (en un 34 %), mientras que la AUC no cambió. Por lo tanto, el medicamento Fingolimod-Vista puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.

Distribución

Fingolimod se distribuye intensamente en los eritrocitos, con una fracción en células sanguíneas del 86 %. El fingolimod fosfato tiene una menor captación celular en sangre: < 17 %. Fingolimod y fingolimod fosfato se unen activamente a las proteínas (> 99 %). Fingolimod se distribuye ampliamente en los tejidos del organismo, con un volumen de distribución de aproximadamente 1200 ± 260 litros. Un estudio realizado con 4 voluntarios sanos que recibieron una dosis intravenosa única de un análogo de fingolimod marcado con yodo radiactivo mostró que fingolimod penetra en el cerebro. En 13 pacientes masculinos con esclerosis múltiple que recibieron Fingolimod-Vista oralmente a una dosis de 0,5 mg/día, la cantidad media de fingolimod (y fingolimod fosfato) en el eyaculado en estado de equilibrio fue aproximadamente 10.000 veces menor que la dosis administrada (0,5 mg).

Biotransformación

La biotransformación de fingolimod en humanos ocurre mediante fosforilación estereoselectiva inversa al (S)-enantiómero farmacológicamente activo del fingolimod fosfato. Fingolimod se elimina mediante biotransformación oxidativa, principalmente catalizada por CYP4F2 y posiblemente por otros isoenzimas, seguida de descomposición (similar a los ácidos grasos) en metabolitos inactivos. También se ha observado la formación de análogos ceramídicos no polares de fingolimod, farmacológicamente inactivos. El enzima principal implicado en el metabolismo de fingolimod no está completamente definido, pero podría ser CYP4F2 o CYP3A4.

Tras una dosis oral única de [14C]fingolimod, los principales componentes relacionados con fingolimod en sangre, determinados por su fracción en el AUC de los componentes radiomarcados totales durante 34 días tras la dosis, fueron fingolimod (23 %), fingolimod fosfato (10 %) y metabolitos inactivos (metabolito M3 del ácido carboxílico (8 %), metabolito ceramídico M29 (9 %) y metabolito ceramídico M30 (7 %)).

Eliminación

El aclaramiento plasmático de fingolimod es de 6,3 ± 2,3 L/hora, y la media del período de semivida terminal aparente (T1/2) es de 6–9 días. Los niveles de fingolimod y fingolimod fosfato disminuyen de forma similar en la fase terminal, lo que resulta en un período de semivida similar.

Tras la administración oral, aproximadamente el 81 % de la dosis se elimina lentamente por orina en forma de metabolitos inactivos. Fingolimod y fingolimod fosfato no se excretan intactos por orina, pero son los componentes principales en heces, donde cada uno representa menos del 2,5 % de la dosis. A los 34 días, la eliminación de la dosis administrada alcanza el 89 %. Linealidad

La concentración de fingolimod y fingolimod fosfato aumenta casi proporcionalmente a la dosis tras la administración repetida de dosis de 0,5 mg y 1,25 mg una vez al día.

Características en grupos especiales de pacientes

La farmacocinética de fingolimod y fingolimod fosfato no difiere entre hombres y mujeres, entre pacientes de diferentes orígenes étnicos, ni entre pacientes con disfunción renal de leve a grave.

Disfunción hepática

En pacientes con disfunción hepática leve, moderada o grave (clase A, B y C según Child-Pugh), no se observaron cambios en la Cmax de fingolimod, pero el AUC aumentó en un 12 %, 44 % y 103 %, respectivamente. En pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según Child-Pugh), la Cmax de fingolimod fosfato se redujo en un 22 %, y el AUC no cambió significativamente. La farmacocinética de fingolimod fosfato no fue evaluada en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. El T1/2 de fingolimod permaneció sin cambios en pacientes con insuficiencia hepática leve, pero se prolongó aproximadamente en un 50 % en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Fingolimod no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según Child-Pugh). Fingolimod debe usarse con precaución en pacientes con disfunción hepática leve o moderada. Pacientes de edad avanzada

La experiencia clínica y los resultados de estudios farmacocinéticos en pacientes mayores de 65 años son limitados; por lo tanto, se debe tener precaución al administrar Fingolimod-Vista a pacientes de este grupo de edad.

Pacientes pediátricos

En pacientes pediátricos (a partir de 10 años), la concentración de fingolimod fosfato parece aumentar proporcionalmente entre 0,25 mg y 0,5 mg.

La concentración de fingolimod fosfato en estado estacionario es aproximadamente un 25 % menor en niños (a partir de 10 años) tras la administración diaria de 0,25 mg o 0,5 mg de fingolimod, en comparación con la concentración en adultos que recibieron 0,5 mg de fingolimod una vez al día. No existen datos sobre el uso del medicamento en niños menores de 10 años.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Fingolimod-Vista está indicado como monoterapia modificadora de la enfermedad en el curso recidivante-remitente altamente activo de la esclerosis múltiple en los siguientes grupos de pacientes adultos y niños a partir de los 10 años de edad.

Pacientes con alta actividad

Este grupo incluye pacientes en los que un tratamiento completo y adecuado (no inferior a un año) con al menos un fármaco modificador de la enfermedad (excepciones e información sobre el periodo de lavado se indican en las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso») no ha demostrado efecto terapéutico.

Pacientes con curso recidivante-remitente grave y de rápida progresión

Presencia de dos o más brotes incapacitantes durante un año o hallazgos en resonancia magnética (RM) cerebral de uno o más focos con realce por gadolinio o aumento en el número de lesiones hiperintensas en secuencia T2 en comparación con la RM previa.

Contraindicaciones.

Síndrome de inmunodeficiencia.

A los pacientes con mayor riesgo de infecciones oportunistas, incluyendo pacientes con inmunidad debilitada que reciben terapia inmunosupresora, o pacientes con inmunidad debilitada antes del tratamiento.

Infecciones agudas graves, infecciones crónicas activas (hepatitis, tuberculosis).

Está contraindicado en pacientes con neoplasias.

Está contraindicado en pacientes con alteraciones hepáticas graves (Clase C según Child-Pugh).

Infarto de miocardio ocurrido en los últimos 6 meses.

Angina inestable.

Accidente cerebrovascular (ACV). Ataque isquémico transitorio.

Insuficiencia cardíaca descompensada que requiera hospitalización.

Insuficiencia cardíaca clase III/IV según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York.

Arritmia cardíaca grave que requiera tratamiento concomitante con antiarrítmicos de clase Ia o clase III.

Bloqueo auriculoventricular (BAV) de segundo grado tipo Mobitz II o BAV de tercer grado, existente o con antecedentes en la historia clínica.

Síndrome del nódulo sinusal (si el paciente no tiene un marcapasos funcional).

Intervalo QTc basal ≥ 500 ms.

Embarazo y mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos de alta eficacia.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier excipiente del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Tratamiento antineoplásico, inmunosupresor o inmunomodulador

Debe administrarse con precaución la combinación concomitante de medicamentos antineoplásicos, inmunosupresores o inmunomoduladores debido al riesgo de efecto aditivo sobre el sistema inmunitario. También debe tenerse precaución al pasar del tratamiento con fármacos de acción prolongada que afectan al sistema inmunitario, como natalizumab o mitoxantrona. En estudios clínicos sobre esclerosis múltiple, el tratamiento concomitante de brotes con un curso corto de corticosteroides no se asoció con un aumento en la frecuencia de infecciones.

Vacunación

La vacunación puede ser menos eficaz durante el tratamiento con Fingolimod-Vista y también durante los 2 meses posteriores a la finalización del tratamiento. La administración de vacunas vivas atenuadas puede conllevar riesgo de infección, por lo que no se recomienda (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Fármacos que inducen bradicardia

Se ha estudiado el tratamiento con fingolimod junto con medicamentos que reducen la frecuencia cardíaca, como atenolol y diltiazem. En estudios de interacción en voluntarios sanos, la combinación de fingolimod con atenolol produjo una reducción adicional del 15 % en la frecuencia cardíaca al inicio del tratamiento con fingolimod; este efecto no se observó con diltiazem. Está contraindicado el tratamiento en pacientes que reciben betabloqueantes u otros medicamentos que puedan aumentar la frecuencia cardíaca, como antiarrítmicos de clase Ia y III, bloqueadores de canales de calcio como verapamilo o diltiazem, digoxina, agentes anticolinesterásicos o pilocarpina, debido al efecto aditivo sobre la frecuencia cardíaca.

La administración de una dosis única de fingolimod junto con isoproterenol o atropina no modificó el efecto del fingolimod. Además, la administración concomitante de atenolol, diltiazem y fingolimod no alteró la farmacocinética de este último.

Si se prevé un tratamiento combinado con Fingolimod-Vista, se debe consultar a un cardiólogo para considerar el cambio del paciente a fármacos que no reduzcan la frecuencia cardíaca o para establecer un monitoreo adecuado al inicio del tratamiento. Se recomienda realizar un monitoreo durante al menos una noche si no es posible suspender el uso de fármacos que reduzcan la frecuencia cardíaca antes de iniciar el fingolimod.

Efecto farmacocinético de otros medicamentos sobre el fingolimod

El fingolimod se metaboliza principalmente por la enzima CYP4F2. Otras enzimas, como CYP3A4, también pueden participar en su metabolismo, especialmente en caso de marcada inducción de CYP3A4. No se espera que los inhibidores potentes de proteínas de transporte afecten la distribución del fingolimod. La administración concomitante de fingolimod con ketoconazol aumentó el AUC del fingolimod y del fingolimod fosfato en un 1,7 veces debido a la inhibición de CYP4F2. Debe tenerse precaución al prescribir fingolimod junto con medicamentos que puedan inhibir la actividad de CYP3A4 (inhibidores de proteasas, antifúngicos del grupo de los azoles, algunos macrólidos como claritromicina o telitromicina).

La administración concomitante en estado de equilibrio de carbamazepina a una dosis de 600 mg dos veces al día y una dosis única de fingolimod de 2 mg redujo el AUC del fingolimod y su metabolito en aproximadamente un 40 %. Otros potentes inductores de la enzima CYP3A4, como la rifampicina, fenobarbital, fenitoína, efavirenz y hipérico, también podrían reducir el AUC del fingolimod y su metabolito. Dado que esto podría afectar potencialmente la eficacia, debe prescribirse con precaución la administración concomitante de estos medicamentos. No se recomienda la administración concomitante de hipérico (ver sección «Precauciones de uso»). La farmacocinética de posibles interacciones no indica un efecto significativo de fluoxetina, paroxetina (inhibidores potentes de CYP2D6) ni de carbamazepina (inhibidor potente de enzimas) sobre el fingolimod y el fingolimod fosfato. Además, los siguientes medicamentos tampoco tuvieron un impacto clínicamente significativo sobre el fingolimod y el fingolimod fosfato: baclofeno, gabapentina, oxibutinina, amantadina, modafinilo, amitriptilina, pregabalina, corticosteroides y anticonceptivos orales.

Efecto sobre pruebas de laboratorio

Dado que el fingolimod reduce el número de linfocitos en sangre mediante su redistribución a órganos linfoides secundarios, el recuento de linfocitos en sangre periférica no puede utilizarse para determinar el estado de los linfocitos.

Los estudios de laboratorio de mononucleares circulantes requieren un gran volumen de sangre debido a la disminución del número de linfocitos circulantes.

Interacción farmacocinética del fingolimod con otras sustancias

Es poco probable que el fingolimod interactúe con medicamentos que se metabolizan principalmente por enzimas CYP450 o que son sustratos de proteínas transportadoras principales. Al administrar fingolimod junto con ciclosporina, no se observaron cambios en la exposición a ciclosporina ni a fingolimod. Por lo tanto, no se espera que el fingolimod afecte la farmacocinética de medicamentos que son sustratos del isoenzima CYP3A4. Tras la administración concomitante de fingolimod con anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), no se observaron cambios en la exposición a los anticonceptivos orales. No se han realizado estudios de interacción medicamentosa con anticonceptivos orales que contengan otros progestágenos, aunque no se espera que el fingolimod afecte su exposición.

Características de la aplicación.

Bradiarritmia

El inicio del tratamiento con Fingolimod-Vista se asocia con una disminución temporal de la frecuencia cardíaca y también puede estar relacionado con un retraso en la conducción atrioventricular, incluyendo informes aislados de bloqueo AV transitorio completo que desaparece espontáneamente (ver secciones «Farmacodinámica» y «Reacciones adversas»). Tras la administración de la primera dosis de fingolimod, la disminución de la frecuencia cardíaca comienza dentro de la primera hora y alcanza su máximo aproximadamente a las 6 horas. Este efecto persiste durante varios días siguientes, aunque generalmente los síntomas son más leves y desaparecen en unas semanas. Con el tratamiento continuado con fingolimod, la frecuencia cardíaca vuelve a niveles basales en promedio dentro de un mes, aunque en algunos pacientes puede no normalizarse completamente al final del primer mes. Las alteraciones patológicas en la conducción suelen ser temporales y asintomáticas. Estos cambios generalmente no requieren tratamiento y desaparecen en las primeras 24 horas con la continuación del tratamiento. En caso necesario, la bradicardia inducida por fingolimod puede interrumpirse mediante administración parenteral de atropina o isoproterenol.

Antes de la administración de fingolimod y al final del período de 6 horas tras la primera dosis, todos los pacientes deben someterse a un electrocardiograma (ECG) y medición de la presión arterial. Se recomienda la observación de todos los pacientes con medición horaria del pulso y la presión arterial durante 6 horas para detectar síntomas de bradicardia. Se recomienda monitoreo continuo (en tiempo real) del ECG durante este período de 6 horas.

Las mismas medidas preventivas que para la primera dosis se recomiendan cuando los pacientes pasan de una dosis diaria de 0,25 mg a una dosis diaria de 0,5 mg.

En caso de aparición de síntomas de bradiarritmia posdosis, si es necesario, se debe administrar el tratamiento adecuado y continuar observando al paciente hasta la desaparición de los síntomas. Si se requiere intervención farmacológica durante el período de observación tras la primera toma de fingolimod, se debe realizar monitoreo durante la noche en un centro médico y continuar la observación tras la segunda toma del medicamento Fingolimod-Vista.

El inicio del tratamiento con fingolimod se asocia con retraso en la conducción atrioventricular, generalmente bloqueo AV de primer grado (intervalos PR prolongados en el ECG) tras el inicio del tratamiento en adultos y niños. En adultos, durante los ensayos clínicos, el retraso en la conducción atrioventricular se observó en el 4,7 % de los pacientes que recibieron 0,5 mg de fingolimod, en el 2,8 % de los que recibieron interferón beta-1a intramuscular y en el 1,6 % de los que recibieron placebo. El bloqueo AV de segundo grado, generalmente tipo Mobitz I (Wenckebach), se observó en menos del 0,2 % de los casos en adultos que recibieron 0,5 mg de fingolimod en ensayos clínicos. Las anomalías de conducción fueron en su mayoría temporales, asintomáticas, generalmente no requirieron tratamiento ni intervención durante las primeras 24 horas de tratamiento. Casos aislados de bloqueo AV completo transitorio que desaparece espontáneamente se han notificado durante el uso poscomercialización de fingolimod. Aunque la mayoría de los pacientes no requirieron intervención médica, un paciente que recibió 0,5 mg de fingolimod recibió isoproterenol por bloqueo AV de segundo grado tipo Mobick I asintomático.

Si la frecuencia cardíaca a las 6 horas es la más baja desde la primera dosis (el efecto farmacodinámico máximo sobre el corazón aún puede no haberse manifestado), el monitoreo debe continuar al menos durante 2 horas más y hasta que la frecuencia cardíaca aumente nuevamente. Además, si tras 6 horas la frecuencia cardíaca es < 45 latidos por minuto en adultos, < 55 latidos por minuto en niños de 12 años o más, o < 60 latidos por minuto en niños de 10 a 12 años, o si el ECG muestra aparición de bloqueo AV de segundo grado o superior, o un intervalo QTc ≥ 500 ms, se debe realizar monitoreo ampliado (al menos durante la noche) hasta la desaparición de los síntomas. La aparición en cualquier momento de bloqueo AV de tercer grado también requiere monitoreo ampliado (al menos durante la noche). Muy raramente se han notificado casos de inversión de la onda T en adultos que recibieron fingolimod. En caso de inversión de la onda T, el médico debe asegurarse de la ausencia de signos o síntomas asociados de isquemia miocárdica. Si se sospecha isquemia miocárdica, se recomienda consultar a un cardiólogo. Debido al riesgo de arritmias graves, el medicamento Fingolimod-Vista está contraindicado en pacientes con bloqueo sinoatrial, bradicardia sintomática o antecedentes de síncope recurrente, o en pacientes con prolongación significativa del intervalo QT (QTc > 470 ms (mujeres adultas), QTc > 460 ms (niñas) o > 450 ms (hombres adultos y niños)). Dado que los pacientes con antecedentes de paro cardíaco, hipertensión arterial no controlada o apnea obstructiva del sueño grave no tratada pueden tolerar mal la bradicardia marcada, está contraindicado administrarles fingolimod. La administración de fingolimod a estos pacientes solo debe considerarse si el beneficio esperado supera el riesgo potencial.

Se recomienda obtener antes del inicio del tratamiento una consulta cardiológica sobre el monitoreo adecuado y realizar monitoreo ampliado, al menos durante la noche (ver también la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

No se ha estudiado el uso de Fingolimod-Vista en pacientes con arritmias que requieran tratamiento con antiarrítmicos de clase Ia (como quinidina, disopiramida) o clase III (como amiodarona, sotalol). Los antiarrítmicos de clase Ia y clase III se han asociado con casos de taquicardia torsade de pointes en pacientes con bradicardia (ver sección «Contraindicaciones»). Dado que el inicio del tratamiento con Fingolimod-Vista se asocia con disminución de la frecuencia cardíaca, está contraindicado su uso simultáneo con estos medicamentos. La experiencia con fingolimod en pacientes que reciben terapia concomitante con betabloqueantes, bloqueadores de canales de calcio que disminuyen la frecuencia cardíaca (por ejemplo, verapamilo o diltiazem) u otros medicamentos que reducen la frecuencia cardíaca (por ejemplo, ivabradina, digoxina, agentes anticolinesterásicos o pilocarpina) es limitada. Dado que al inicio del tratamiento con fingolimod también se observa disminución de la frecuencia cardíaca, la administración concomitante de estos medicamentos al inicio del tratamiento con fingolimod puede asociarse con bradicardia grave y bloqueo cardíaco. Debido al posible efecto aditivo sobre la frecuencia cardíaca, en la mayoría de los casos no se debe administrar fingolimod a pacientes que reciben terapia concomitante con estos medicamentos. La administración de Fingolimod-Vista a estos pacientes solo es posible si el beneficio esperado supera el riesgo potencial. En caso de prescripción de Fingolimod-Vista, se recomienda obtener una consulta cardiológica sobre la sustitución por medicamentos que no disminuyan la frecuencia cardíaca. Si no es posible suspender los medicamentos que disminuyen la frecuencia cardíaca, se recomienda obtener una consulta cardiológica sobre el monitoreo adecuado de la primera dosis y realizar monitoreo ampliado, al menos durante la noche (ver también la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se han observado casos aislados de retraso en el inicio de acción durante las 24 horas posteriores a la primera toma de fingolimod, incluyendo asistolía temporal y un caso fatal por causa desconocida. La interpretación de estos casos se complicó por el uso concomitante de otros medicamentos o enfermedades preexistentes. La relación causal con el uso de fingolimod permanece indeterminada. Por tanto, todos los pacientes deben permanecer bajo observación médica durante 6 horas para detectar signos y síntomas de bradicardia. Si tras la toma de fingolimod aparecen síntomas de bradiarritmia, se debe proporcionar el tratamiento adecuado y continuar la observación hasta la desaparición de los síntomas.

El efecto del medicamento sobre la frecuencia cardíaca y la conducción atrioventricular puede reaparecer al reiniciar el tratamiento con Fingolimod-Vista y depende de la duración de la interrupción y del tiempo desde el inicio del tratamiento. Tras la primera dosis, se debe organizar vigilancia nocturna en hospitalización y repetir el monitoreo de la primera dosis tras la segunda dosis de fingolimod. El monitoreo de la primera dosis, como al inicio del tratamiento, se recomienda en caso de interrupción del tratamiento por:

• 1 día o más durante las primeras 2 semanas de tratamiento;
• más de 7 días durante las semanas 3 y 4 de tratamiento;
• más de 2 semanas tras un mes de tratamiento.

Si la interrupción es de menor duración que la indicada anteriormente, el tratamiento debe continuar con la siguiente dosis.

Prolongación del intervalo QT

En un estudio cuidadoso sobre el efecto de fingolimod en dosis de 1,25 mg o 2,5 mg sobre el intervalo QT en estado de equilibrio, cuando aún se observaba el efecto cronotrópico negativo de fingolimod, la administración de este medicamento provocó una prolongación del QTc con un límite superior del IC del 90 % ≤ 13,0 ms. No existe relación entre la dosis o exposición/respuesta de fingolimod y la prolongación del QTc. No hay señal de aumento en la frecuencia de desviaciones en el QTc, ya sea cambio absoluto o cambio respecto al valor basal, relacionadas con el uso de fingolimod.

La relevancia clínica de estos hallazgos es desconocida. En estudios con pacientes con esclerosis múltiple no se observó un efecto clínicamente significativo del medicamento sobre la prolongación del QTc, pero los pacientes con riesgo elevado de prolongación del QT no fueron incluidos en los estudios clínicos. Es preferible evitar la administración de medicamentos que puedan provocar prolongación del QTc en pacientes con factores de riesgo relevantes, como hipocalemia o prolongación congénita del QT.

Inmunosupresión

Fingolimod tiene un efecto inmunosupresor que aumenta el riesgo de infecciones, incluyendo infecciones oportunistas que pueden ser fatales, así como el riesgo de linfomas y otros tumores malignos, especialmente en la piel. Los médicos deben observar cuidadosamente a los pacientes, especialmente aquellos con enfermedades concomitantes o factores de riesgo conocidos, como terapia inmunosupresora previa. Si se sospecha tal riesgo, el médico debe considerar la posibilidad de suspender el tratamiento en cada caso individual (ver también secciones «Características de la aplicación» («Infecciones y tumores cutáneos») y «Reacciones adversas» («Linfoma»)).

Infecciones

El efecto farmacodinámico principal de Fingolimod-Vista es la reducción dependiente de la dosis del número de linfocitos en sangre periférica hasta el 20-30 % de los valores basales. Esto ocurre por la redistribución reversible de linfocitos hacia tejidos linfoides.

Antes de iniciar el tratamiento con Fingolimod-Vista deben estar disponibles los resultados del último hemograma (realizado en los últimos 6 meses o tras la suspensión del tratamiento previo). Se recomienda realizar hemogramas periódicamente durante el tratamiento, en el tercer mes de terapia y al menos anualmente después, así como si aparecen signos de infección. Si se confirma un recuento absoluto de linfocitos < 0,2x10⁹/l, se debe suspender temporalmente el tratamiento hasta la normalización del parámetro, ya que en estudios clínicos el uso de fingolimod se suspendió temporalmente en pacientes con recuento absoluto de linfocitos < 0,2x10⁹/l.

El inicio del tratamiento con Fingolimod-Vista debe posponerse en pacientes con infección activa hasta su resolución.

Infección por virus del herpes

Se han notificado casos graves, potencialmente mortales e incluso fatales de encefalitis, meningitis o meningoencefalitis causados por virus del herpes simple y varicela-zóster en cualquier momento durante el tratamiento con Fingolimod-Vista. En caso de encefalitis, meningitis o meningoencefalitis por herpes, se debe suspender el fingolimod y administrar el tratamiento adecuado para la infección correspondiente.

Antes del inicio del tratamiento con Fingolimod-Vista debe evaluarse el estado inmunitario frente a varicella (varicela). A los pacientes sin antecedentes confirmados por personal sanitario de varicela o sin vacunación completa documentada contra el virus de la varicela-zóster (VZV), se recomienda realizar una prueba de anticuerpos frente al VZV. Se recomienda que los pacientes con resultados negativos en la prueba de anticuerpos reciban el esquema completo de vacunación contra la varicela antes del inicio del tratamiento con Fingolimod-Vista, y que el inicio del tratamiento se posponga un mes para permitir el desarrollo completo del efecto de la vacuna.

El efecto de Fingolimod-Vista sobre el sistema inmunitario puede aumentar el riesgo de infecciones, incluyendo infecciones oportunistas. Por tanto, deben usarse métodos eficaces de diagnóstico y tratamiento en pacientes con síntomas de infección durante el tratamiento. Al evaluar a un paciente con sospecha de infección grave, debe considerarse la consulta con un médico con experiencia en tales infecciones. Durante el tratamiento, los pacientes deben informarse sobre la necesidad de notificar síntomas de infección al médico. Debe considerarse la suspensión temporal de Fingolimod-Vista en caso de infección grave, y antes de reanudar el tratamiento debe evaluarse la relación beneficio-riesgo.

Meningitis criptocócica

Se han notificado casos de meningitis criptocócica (infección fúngica), a veces fatal, durante el período poscomercialización, tras aproximadamente 2-3 años de tratamiento, aunque la relación exacta con la duración del tratamiento es desconocida. Los pacientes con síntomas y signos compatibles con meningitis criptocócica (por ejemplo, cefalea con alteraciones del estado mental como confusión, alucinaciones y/o cambios de personalidad) deben someterse inmediatamente a una evaluación diagnóstica exhaustiva. En caso de diagnóstico de meningitis criptocócica, debe suspenderse el tratamiento con fingolimod e iniciarse terapia adecuada. Debe consultarse con otros médicos (por ejemplo, un infectólogo) si se considera necesario reanudar el tratamiento con fingolimod.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

Durante el uso de fingolimod se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). La LMP es una infección oportunista causada por el virus de John Cunningham (virus JC) que puede causar discapacidad grave o muerte. Se notificaron casos de LMP tras 2-3 años de monoterapia sin uso previo de natalizumab, aunque la relación exacta con la duración del tratamiento es desconocida. Casos adicionales de LMP se observaron en pacientes que previamente recibieron natalizumab, cuyo uso se asocia conocidamente con LMP. La LMP solo puede desarrollarse en presencia de infección por el virus JC. Al realizar pruebas para el virus JC, debe tenerse en cuenta que el impacto de la linfopenia sobre la fiabilidad de la prueba de anticuerpos frente al virus JC en pacientes que reciben fingolimod no ha sido estudiado. También debe considerarse que un resultado negativo en la prueba de anticuerpos frente al virus JC no excluye el desarrollo futuro de infección por el virus JC. Antes del inicio del tratamiento con fingolimod deben obtenerse imágenes de resonancia magnética (RM) basales (generalmente RM realizada no más de 3 meses antes del inicio del tratamiento). Durante la RM estándar (según recomendaciones nacionales y locales), los médicos deben prestar especial atención a lesiones que puedan indicar LMP. La RM puede considerarse como uno de los elementos de un enfoque integral de vigilancia en pacientes en riesgo de LMP. Se han notificado casos de LMP asintomática basados en hallazgos de RM y análisis positivo de ADN del virus JC en líquido cefalorraquídeo en pacientes que recibieron fingolimod. En caso de sospecha de LMP, debe realizarse inmediatamente una RM diagnóstica y suspenderse la terapia con fingolimod hasta descartar la LMP sospechada.

Virus del papiloma humano (VPH)

Se han notificado infecciones por virus del papiloma humano (VPH), incluyendo papiloma, displasia, verrugas y cáncer asociado al VPH, durante el tratamiento con fingolimod en condiciones poscomercialización. Debido a las propiedades inmunosupresoras de fingolimod, debe considerarse la vacunación frente al VPH antes del inicio del tratamiento con fingolimod, según las recomendaciones de vacunación. Se recomienda la evaluación para cáncer, incluyendo prueba de Papanicolaou, según los estándares de atención.

Tras la suspensión del tratamiento, la eliminación de fingolimod del organismo puede tardar hasta dos meses, por lo que debe continuar la vigilancia de infecciones durante este período. Los pacientes deben informarse sobre la necesidad de notificar síntomas de infección durante dos meses tras la suspensión del medicamento.

Edema macular

En el 0,5 % de los pacientes que recibieron fingolimod a 0,5 mg se notificó desarrollo de edema macular con o sin síntomas oculares. El edema macular se observó mayormente durante los primeros 3-4 meses de tratamiento. Por tanto, se recomienda realizar una evaluación oftalmológica a los 3-4 meses tras el inicio del tratamiento. Si durante el tratamiento aparecen alteraciones visuales, debe realizarse un examen del fondo de ojo, incluyendo la mácula. El riesgo de edema macular está aumentado en pacientes con antecedentes de uveítis y en pacientes con diabetes mellitus. No se ha estudiado Fingolimod-Vista en pacientes con esclerosis múltiple y diabetes mellitus concomitante. Por tanto, se recomienda realizar evaluación oftalmológica antes del inicio del tratamiento y periódicamente durante el tratamiento en pacientes con esclerosis múltiple y diabetes mellitus o antecedentes de uveítis. No se ha evaluado la continuación del tratamiento con Fingolimod-Vista en pacientes con edema macular. En caso de desarrollo de edema macular, se recomienda suspender el tratamiento. Al considerar la reanudación del tratamiento tras la resolución del edema macular, deben evaluarse los beneficios y riesgos potenciales para cada paciente individual.

Función hepática

Se han notificado aumentos de enzimas hepáticas, especialmente alaninaminotransferasa (ALT), así como gamma-glutamiltransferasa (GGT) y aspartato aminotransferasa (AST) en pacientes con esclerosis múltiple que recibieron Fingolimod-Vista. Durante ensayos clínicos, en el 8 % de los pacientes que recibieron fingolimod a 0,5 mg se observó un aumento de ALT más de 3 veces por encima del límite superior normal (LSN), comparado con el 1,9 % de los que recibieron placebo. Un aumento de 5 veces por encima del LSN se observó en el 1,8 % de los pacientes que recibieron fingolimod y en el 0,9 % de los que recibieron placebo. En ensayos clínicos, el tratamiento con fingolimod se suspendió si los niveles de transaminasas hepáticas superaban 5 veces el LSN. Se observó un aumento repetido de transaminasas hepáticas al reanudar el tratamiento con fingolimod en algunos pacientes, confirmando la relación de este evento adverso con el uso de fingolimod. En ensayos clínicos, el aumento de transaminasas ocurrió en cualquier momento durante el tratamiento, aunque la mayoría de los casos ocurrieron durante los primeros 12 meses. Los niveles elevados de transaminasas en suero volvieron a la normalidad aproximadamente en dos meses tras la suspensión del tratamiento con fingolimod. No se ha estudiado el uso del medicamento en pacientes con alteraciones hepáticas preexistentes graves (clase C según Child-Pugh), por lo que no debe administrarse a estos pacientes.

Debido a las propiedades inmunosupresoras de fingolimod, debe posponerse el inicio del tratamiento en pacientes con hepatitis viral en fase activa hasta su resolución.

Deben estar disponibles los resultados más recientes (obtenidos en los últimos 6 meses) de pruebas de transaminasas y bilirrubina antes del inicio del tratamiento con Fingolimod-Vista. En ausencia de síntomas clínicos, debe monitorearse la actividad de transaminasas hepáticas a los 1, 3, 6, 9 y 12 meses de tratamiento y luego periódicamente. Si los niveles de transaminasas hepáticas superan 5 veces el LSN, debe implementarse un monitoreo más frecuente que incluya medición de bilirrubina y fosfatasa alcalina en suero. Si se confirma repetidamente un aumento de transaminasas hepáticas más de 5 veces por encima del LSN, debe suspenderse el uso de Fingolimod-Vista y reanudarse solo tras la normalización de los niveles de transaminasas.

En pacientes con síntomas que sugieran disfunción hepática, como náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia o ictericia y/o orina oscura de etiología desconocida, deben evaluarse las enzimas hepáticas y, si se confirma una lesión hepática significativa, debe suspenderse Fingolimod-Vista (por ejemplo, si las transaminasas hepáticas superan 5 veces el LSN y/o hay aumento de bilirrubina en suero). La decisión sobre la reanudación del tratamiento dependerá de si se identifica otra causa de la lesión hepática y del beneficio de reanudar el tratamiento frente al riesgo de recidiva de disfunción hepática. Aunque no hay datos que indiquen un aumento del riesgo de alteraciones en pruebas hepáticas con el uso de Fingolimod-Vista en pacientes con enfermedad hepática preexistente, debe tenerse precaución al prescribir Fingolimod-Vista a pacientes con enfermedad hepática significativa en anamnesis.

Trombocitopenia

Puede desarrollarse trombocitopenia, por lo que debe realizarse análisis de sangre antes y periódicamente durante el uso de este medicamento.

Se han notificado casos de empeoramiento grave de la enfermedad en comparación con el estado previo al inicio del tratamiento tras la suspensión del medicamento, generalmente observado hasta 24 semanas tras la suspensión del medicamento.

Interferencia con pruebas serológicas

Dado que fingolimod reduce el número de linfocitos en sangre mediante redistribución a órganos linfoides secundarios, el recuento de linfocitos en sangre periférica no puede usarse para evaluar el estado de subpoblaciones linfocitarias en pacientes que han recibido Fingolimod-Vista. Para pruebas de laboratorio que usen células mononucleares circulantes, se requiere una mayor muestra de sangre debido a la disminución de linfocitos circulantes.

Efecto sobre la presión arterial

Los pacientes con hipertensión arterial no controlada con tratamiento medicamentoso, que no fueron incluidos en estudios clínicos precomercialización, deben tener precauciones especiales al tomar Fingolimod-Vista.

En estudios clínicos de esclerosis múltiple, en pacientes que recibieron fingolimod a 0,5 mg se observó un aumento promedio de la presión sistólica de aproximadamente 3 mm Hg y de la diastólica de aproximadamente 1 mm Hg, primero observado aproximadamente a los 1 meses del inicio del tratamiento. Este aumento persistió con el tratamiento continuado. En un estudio controlado con placebo de dos años, se notificó hipertensión arterial como evento adverso en el 6,5 % de los pacientes que recibieron fingolimod a 0,5 mg y en el 3,3 % de los que recibieron placebo. Por tanto, durante el tratamiento con Fingolimod-Vista debe realizarse monitoreo regular de la presión arterial.

Efectos respiratorios

Se observó una disminución leve y dependiente de la dosis del volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) y de la capacidad de difusión pulmonar para monóxido de carbono (DLCO) desde el primer mes de tratamiento con fingolimod, que se mantuvo estable. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad respiratoria grave, fibrosis pulmonar y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)

En estudios clínicos y durante el período poscomercialización se han notificado casos raros de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) con fingolimod a 0,5 mg (ver sección «Reacciones adversas»). Los síntomas detectados incluyeron aparición repentina de cefalea intensa, náuseas, vómitos, alteraciones del estado mental, trastornos visuales y convulsiones. Los síntomas del SEPR suelen ser reversibles, pero pueden progresar a accidente cerebrovascular isquémico o hemorragia intracraneal. El retraso en el diagnóstico y tratamiento puede causar consecuencias neurológicas irreversibles. Si se sospecha SEPR, debe suspenderse Fingolimod-Vista.

Tratamiento previo con inmunodepresores o inmunomoduladores

No se han realizado estudios para evaluar la eficacia y seguridad de fingolimod al cambiar pacientes tratados con teriflunomida, dimetilfumarato o alemtuzumab a Fingolimod-Vista. Al cambiar pacientes de otro medicamento modificador de la enfermedad a Fingolimod-Vista, debe considerarse su período de semivida y mecanismo de acción para evitar efectos inmunes aditivos y minimizar al mismo tiempo el riesgo de reactivación de la enfermedad. Se recomienda realizar un hemograma antes de iniciar Fingolimod-Vista para asegurarse de que el efecto previo sobre el sistema inmunitario (es decir, citopenia) ya se ha resuelto.

Interferón beta, acetato de glatiramero o dimetilfumarato

Generalmente, el tratamiento con Fingolimod-Vista puede iniciarse inmediatamente tras suspender interferón beta, acetato de glatiramero o dimetilfumarato. Para dimetilfumarato, el período de lavado debe ser suficiente para que los parámetros sanguíneos regresen a la normalidad antes del inicio del tratamiento con Fingolimod-Vista.

Natalizumab o teriflunomida

Debe tenerse precaución respecto a posibles efectos inmunes concomitantes al cambiar pacientes de natalizumab o teriflunomida a Fingolimod-Vista. Se recomienda una evaluación cuidadosa del momento de inicio del tratamiento en cada caso individual.

El período de eliminación generalmente dura hasta 2-3 meses tras la suspensión del tratamiento. La teriflunomida también se elimina lentamente del plasma. Sin procedimiento de eliminación acelerada, la depuración de teriflunomida del plasma puede tardar desde varios meses hasta 2 años. Como se indica en el resumen de características del medicamento de teriflunomida, se recomienda un procedimiento de eliminación acelerada o, como alternativa, un período de lavado de al menos 3,5 meses.

Debe tenerse precaución respecto a posibles efectos inmunes concomitantes al cambiar pacientes de natalizumab o teriflunomida a Fingolimod-Vista. Se recomienda una evaluación cuidadosa del momento de inicio del tratamiento en cada caso individual.

Alemtuzumab

Alemtuzumab tiene un efecto inmunosupresor profundo y prolongado. Dado que la duración real de este efecto es desconocida, no se recomienda iniciar el tratamiento con Fingolimod-Vista tras el uso de alemtuzumab, excepto si el beneficio esperado supera claramente el riesgo potencial para el paciente individual. Debe evaluarse cuidadosamente la decisión sobre el uso concomitante de corticosteroides de acción prolongada.

Uso concomitante de potentes inductores de CYP450

Debe usarse fingolimod con precaución junto con potentes inductores de CYP450. No se recomienda el uso concomitante de hipérico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Neoplasias

Neoplasias cutáneas

Se han notificado casos de carcinoma basocelular (CBC) y otras neoplasias cutáneas, incluyendo melanoma maligno, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi y carcinoma de Merkel, en pacientes que recibieron Fingolimod-Vista. Se recomienda vigilancia intensificada para detectar lesiones cutáneas, así como evaluación dermatológica al inicio del tratamiento y cada 6-12 meses, considerando la evaluación clínica. En caso de detectar lesiones sospechosas, el paciente debe derivarse a un dermatólogo.

Dado el riesgo potencial de crecimiento de tumores malignos, los pacientes que toman fingolimod deben advertirse sobre el riesgo de exposición solar sin protección. Está contraindicada la fototerapia UV-B concomitante o la terapia PUVA (fototerapia química) en estos pacientes.

Linfomas

Se han notificado casos de linfoma de varios tipos en estudios clínicos y durante el uso poscomercialización. Los casos notificados fueron heterogéneos, principalmente linfoma no Hodgkin, incluyendo linfomas B y T. Se observaron casos de linfoma cutáneo de células T (micosis fungoide). También se notificó un caso fatal de linfoma B positivo para el virus de Epstein-Barr (EBV). En caso de sospecha de linfoma, debe suspenderse el uso de Fingolimod-Vista.

Lesiones tumefactivas

Casos raros de lesiones tumefactivas relacionadas con recaídas de esclerosis múltiple se han notificado en condiciones poscomercialización. En caso de recaídas graves, debe realizarse RM para descartar lesiones tumefactivas. La suspensión del tratamiento debe considerarse por el médico en cada caso individual, considerando el beneficio y riesgos individuales.

Mujeres en edad fértil

Debido al riesgo para el feto, fingolimod está contraindicado en mujeres embarazadas y en mujeres en edad fértil que no usen anticoncepción eficaz. Antes del inicio del tratamiento, las mujeres con potencial reproductivo deben informarse sobre este riesgo para el feto, deben tener un test de embarazo negativo y deben usar anticoncepción eficaz durante el tratamiento y durante dos meses tras la suspensión del tratamiento.

Reactivación de la enfermedad (efecto rebote) tras la suspensión del tratamiento con fingolimod

En observaciones poscomercialización, empeoramiento grave de la enfermedad se observó raramente en algunos pacientes tras la suspensión del tratamiento con fingolimod. Generalmente ocurrió dentro de las 12 semanas tras la suspensión del tratamiento con fingolimod, pero también es posible dentro de las 24 semanas. Por tanto, debe tenerse precaución al suspender el tratamiento con fingolimod. Si se considera necesaria la suspensión del tratamiento con fingolimod, debe considerarse la posibilidad de recaída de alta actividad, los pacientes deben vigilarse por signos y síntomas correspondientes y, si es necesario, iniciarse tratamiento adecuado (ver «Suspensión del tratamiento» más abajo).

Suspensión del tratamiento

Si se decide suspender el tratamiento con Fingolimod-Vista, se requiere un intervalo de 6 semanas sin tratamiento debido al período de semivida del medicamento, para permitir la eliminación de fingolimod de la circulación. En la mayoría de los pacientes, el recuento de linfocitos vuelve gradualmente a niveles normales dentro de 1-2 meses tras la suspensión del tratamiento, aunque algunos pacientes pueden requerir más tiempo para recuperarse completamente. El uso de otros tratamientos durante este intervalo causará efectos concomitantes con fingolimod. La reanudación del tratamiento durante este período causará exposición concomitante a fingolimod. El uso de inmunosupresores poco después de la suspensión de Fingolimod-Vista puede causar efectos aditivos sobre el sistema inmunitario, por lo que se requiere precaución.

También debe tenerse precaución al suspender el tratamiento con fingolimod debido al riesgo de rebote (ver «Reactivación de la enfermedad (efecto rebote) tras la suspensión del tratamiento con fingolimod» arriba). Si se considera necesaria la suspensión de Fingolimod-Vista, los pacientes deben vigilarse durante este período por signos de posible rebote.

Niños

El perfil de seguridad en pacientes pediátricos es similar al de adultos, por lo que las características de uso en adultos también se aplican a niños.

Especialmente al prescribir fingolimod a niños, deben considerarse los siguientes aspectos:

• Debe tenerse precaución al administrar la primera dosis. Se recomiendan las mismas medidas preventivas que para la primera dosis cuando los pacientes pasan de una dosis diaria de 0,25 mg a 0,5 mg.
• En el estudio pediátrico controlado D2311 se notificaron casos de convulsiones, ansiedad, estado de ánimo deprimido y depresión con mayor frecuencia en pacientes que recibieron fingolimod comparado con los que recibieron interferón beta-1a. Se requiere precaución en este subgrupo.
• Se ha notificado un leve aumento aislado de bilirrubina en niños que recibieron el medicamento.
• Se recomienda que los pacientes pediátricos reciban vacunación según recomendaciones vigentes antes del inicio del tratamiento con Fingolimod-Vista.
• Hay muy pocos datos sobre el uso del medicamento en niños de 10 a 12 años, con peso corporal inferior a 40 kg o en estadio de Tanner < 2. Se requiere precaución en estos subgrupos debido a los datos muy limitados de estudios clínicos.
• No hay datos sobre la seguridad del uso prolongado en niños.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad reproductiva/anticoncepción en mujeres

Debido al riesgo para el feto, fingolimod está contraindicado en mujeres embarazadas y en mujeres en edad reproductiva que no usen anticoncepción eficaz.

Antes del inicio del tratamiento con Fingolimod-Vista, las mujeres en edad reproductiva deben informarse sobre el riesgo serio para el feto y la necesidad de anticoncepción eficaz durante el tratamiento y deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo. Las mujeres en edad reproductiva deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante dos meses tras la suspensión del medicamento, ya que la eliminación de fingolimod del organismo tras la suspensión del tratamiento tarda aproximadamente dos meses, el riesgo potencial para el feto puede persistir, por lo que debe continuar la anticoncepción durante este período.

Al suspender el tratamiento con fingolimod para planificar un embarazo, debe considerarse la posible reactivación de la enfermedad.

Embarazo

Fingolimod está contraindicado durante el embarazo. El uso de fingolimod debe suspenderse dos meses antes de planificar un embarazo.

Si una mujer queda embarazada durante el tratamiento con Fingolimod-Vista, se recomienda suspender su uso. Debe proporcionarse asesoramiento médico sobre el riesgo de efectos adversos para el feto relacionados con el tratamiento y realizarse una ecografía.

Los datos poscomercialización sugieren que en humanos el uso de fingolimod durante el embarazo se asocia con un riesgo doble de malformaciones congénitas mayores en comparación con la población general (2-3 %; EUROCAT).

Las malformaciones más frecuentemente notificadas incluyen:

• enfermedades congénitas del corazón, como defectos del tabique auricular y ventricular, tetralogía de Fallot;
• alteraciones funcionales renales;
• alteraciones del sistema músculo-esquelético.

No hay datos sobre el efecto de fingolimod sobre el parto y el trabajo de parto.

En estudios en animales se ha demostrado toxicidad reproductiva, incluyendo muerte fetal y malformaciones orgánicas, como tronco arterial común y defecto del tabique interventricular. Además, el receptor sobre el que actúa fingolimod (receptor de esfingosina-1-fosfato) participa en la formación de vasos durante la embriogénesis.

Período de lactancia

Fingolimod penetra en la leche de animales lactantes en concentraciones que superan 2-3 veces las concentraciones en el plasma de las madres. Debido al riesgo de reacciones adversas graves en lactantes, las mujeres deben suspender la lactancia durante el tratamiento con el medicamento.

Fertilidad

Los datos de estudios preclínicos no indican que fingolimod pueda asociarse con un mayor riesgo de disminución de la fertilidad.

No hay datos sobre el efecto sobre el parto ni sobre la fertilidad en hombres.

Capacidad para conducir y usar máquinas

El medicamento Fingolimod-Vista no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o usar máquinas.

Al inicio del tratamiento con Fingolimod-Vista puede aparecer ocasionalmente mareo o somnolencia, por lo que se recomienda que los pacientes permanezcan bajo observación durante las primeras 6 horas tras la administración de fingolimod.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe iniciarse y realizarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la esclerosis múltiple.

Dosificación

Para adultos, la dosis recomendada del medicamento Fingolimod-Vista es de 1 cápsula de 0,5 mg por vía oral una vez al día.

Para niños (a partir de 10 años de edad), la dosis recomendada depende del peso corporal:

• Para niños con un peso corporal ≤ 40 kg: 0,25 mg (0,25 mg de fingolimod) por vía oral una vez al día.
• Para niños con un peso corporal ≥ 40 kg: 0,5 mg (1 cápsula de 0,5 mg) por vía oral una vez al día.

Los niños que comienzan tomando cápsulas de 0,25 mg y que posteriormente alcancen un peso corporal estable superior a 40 kg deben pasar al uso de cápsulas de 0,5 mg.

Al cambiar la dosis diaria de 0,25 mg a 0,5 mg, se recomienda repetir el mismo monitoreo tras la primera dosis que se realiza al inicio del tratamiento.

El medicamento Fingolimod-Vista se administra independientemente de la ingestión de alimentos. Las cápsulas deben tragarse enteras, sin abrir ni dañarlas. Si se omite una dosis, el tratamiento debe continuar según lo programado.

Se recomienda realizar el mismo monitoreo tras la primera dosis, como al inicio del tratamiento, en caso de interrupción del tratamiento:

• De 1 día o más durante las primeras 2 semanas de tratamiento;
• Más de 7 días durante las semanas 3 y 4 del tratamiento;
• Más de 2 semanas después de un mes de tratamiento.

Si la interrupción del tratamiento es de menor duración que la indicada anteriormente, el tratamiento debe continuar con la siguiente dosis programada.

Dosificación para grupos de pacientes específicos

Alteraciones de la función renal

No se ha estudiado el uso del medicamento Fingolimod-Vista en pacientes con esclerosis múltiple y alteraciones de la función renal en estudios clínicos básicos. Los resultados de los estudios de farmacología clínica indican que no es necesaria la ajuste de la dosis en pacientes con alteraciones renales de leve a grave.

Alteraciones de la función hepática

El medicamento Fingolimod-Vista no debe administrarse a pacientes con alteraciones graves de la función hepática (Clase C según Child-Pugh). Aunque no es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteraciones hepáticas de leve a moderada, se debe iniciar la terapia con precaución en estos pacientes.

Pacientes de edad avanzada

El medicamento Fingolimod-Vista debe administrarse con precaución a pacientes de 65 años o más, debido a la insuficiencia de datos sobre su seguridad y eficacia.

Niños

La seguridad y eficacia del medicamento Fingolimod-Vista en niños menores de 10 años no han sido establecidas. No existen datos disponibles. Hay datos limitados sobre el uso del medicamento en niños de 10 a 12 años.

Sobredosis.

Síntomas. Dosis únicas hasta 80 veces superiores a la dosis recomendada (0,5 mg) fueron bien toleradas por voluntarios sanos. Con la dosis de 40 mg, en 5 de 6 personas se observó una leve sensación de opresión o malestar en el tórax, clínicamente compatible con una ligera reactividad de las vías respiratorias.

El fingolimod puede inducir el desarrollo de bradicardia al inicio del tratamiento. La frecuencia cardíaca suele comenzar a disminuir dentro de la primera hora tras la primera dosis, y la reducción máxima se observa dentro de las 6 horas. El efecto cronotrópico negativo del fingolimod persiste más allá de las 6 horas y disminuye gradualmente en los días siguientes del tratamiento. Se han notificado casos de conducción auriculoventricular lenta, junto con algunos informes aislados de desarrollo de bloqueo auriculoventricular completo transitorio que desaparece espontáneamente (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Tratamiento. Si se produce una sobredosis durante la primera administración del medicamento Fingolimod-Vista, es fundamental realizar un monitoreo continuo del paciente con registro prolongado del ECG, y medición horaria de la frecuencia del pulso y de la presión arterial, al menos durante las primeras 6 horas (ver sección «Precauciones de uso»).

Además, si tras 6 horas la frecuencia cardíaca es < 45 latidos por minuto en adultos, < 55 latidos por minuto en niños a partir de 12 años o < 60 latidos por minuto en niños de 10 a 12 años, o si en el ECG a las 6 horas tras la primera dosis se observa un bloqueo auriculoventricular de segundo grado o superior, o si el intervalo QTc ≥ 500 ms, el monitoreo debe ampliarse y continuarse al menos durante la noche y hasta la desaparición de los signos detectados. La aparición de un bloqueo auriculoventricular de tercer grado en cualquier momento también requiere un monitoreo ampliado, incluyendo monitoreo nocturno.

La diálisis o la sustitución del plasma sanguíneo no eliminan el fingolimod del organismo.

Reacciones adversas.

Resumen breve del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes (frecuencia ≥ 10 %) durante el tratamiento con fingolimod a la dosis de 0,5 mg fueron cefalea (24,5 %), aumento de la actividad de las enzimas hepáticas (15,2 %), diarrea (12,6 %), tos (12,3 %), gripe (11,4 %), sinusitis (10,9 %) y dolor de espalda (10,0 %).

A continuación se indican las reacciones adversas notificadas en estudios clínicos y aquellas conocidas por la experiencia poscomercialización a través de notificaciones espontáneas de casos de enfermedad o descritas en publicaciones. Las reacciones adversas se presentan según la frecuencia de aparición: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1000 a < 1/100); raras (> 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000); y frecuencia no conocida (no puede determinarse con los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Descripción de reacciones adversas individuales

Infecciones

En estudios clínicos de esclerosis múltiple, la frecuencia general de infecciones (65,1 %) con la dosis de 0,5 mg fue similar a la del placebo. Sin embargo, las infecciones de las vías respiratorias bajas, principalmente bronquitis y, en menor medida, infecciones por virus del herpes y neumonía, se observaron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron fingolimod.

Se han notificado varios casos de infección herpética diseminada, incluidos casos fatales, incluso con la dosis de 0,5 mg.

Durante el período poscomercialización, se han notificado infecciones causadas por microorganismos oportunistas, incluidas virales (incluido el virus de la varicela-zóster [VZV], el virus de John Cunningham [virus JC], que causa la leucoencefalopatía multifocal progresiva, y el virus del herpes simple [HSV]), fúngicas (incluidas levaduras, como la meningitis criptocócica) y bacterianas (incluidas micobacterias atípicas), algunas de las cuales fueron fatales (véase la sección «Precauciones de uso»).

Se han notificado casos de infección por VPH o reactivación de la misma, incluidos papilomas, displasia, verrugas y cáncer asociado al VPH, durante el tratamiento con fingolimod en condiciones poscomercialización (véase la sección «Precauciones de uso»). Debido a las propiedades inmunosupresoras del fingolimod, se debe considerar la vacunación frente al VPH antes de iniciar el tratamiento con fingolimod, de acuerdo con las recomendaciones de vacunación. Se recomienda realizar exámenes para detección de cáncer, incluida la prueba de Papanicolaou, según los estándares de atención.

Edema macular

En estudios clínicos de esclerosis múltiple, el edema macular se observó en el 0,5 % de los pacientes que recibieron la dosis recomendada de 0,5 mg y en el 1,1 % de los pacientes que recibieron la dosis máxima de 1,25 mg. La mayoría de los casos ocurrieron durante los primeros 3-4 meses de tratamiento. Algunos pacientes desarrollaron visión borrosa o disminución de la agudeza visual, mientras que en otros los síntomas fueron asintomáticos y se diagnosticaron mediante examen oftalmológico de rutina. El edema macular generalmente disminuyó o desapareció espontáneamente tras la interrupción del tratamiento. No se ha evaluado el riesgo de recurrencia tras la reintroducción del medicamento.

La frecuencia de edema macular es mayor en pacientes con esclerosis múltiple y antecedentes de uveítis (17 % con antecedentes de uveítis frente al 0,6 % sin antecedentes). No se ha estudiado el uso de fingolimod en pacientes con esclerosis múltiple y diabetes, una enfermedad asociada con mayor riesgo de edema macular. En estudios de trasplante renal que incluyeron pacientes con diabetes, el tratamiento con fingolimod en dosis de 2,5 mg y 5 mg se asoció con un aumento del doble en la frecuencia de edema macular.

Bradiarritmia

El inicio del tratamiento con fingolimod se asocia con una disminución temporal de la frecuencia cardíaca y puede estar relacionado con retraso en la conducción auriculoventricular. En estudios clínicos de esclerosis múltiple, la disminución máxima de la frecuencia cardíaca se observó a las 6 horas tras el inicio del tratamiento, con una reducción media de 12-13 latidos por minuto con fingolimod 0,5 mg. La frecuencia cardíaca inferior a 40 latidos por minuto en adultos y a 50 en niños fue rara en pacientes que recibieron fingolimod 0,5 mg. La frecuencia cardíaca media volvió a los niveles basales aproximadamente al mes de tratamiento continuo. La bradicardia fue generalmente asintomática, aunque algunos pacientes presentaron síntomas leves o moderados, incluyendo hipotensión arterial, mareo, debilidad y/o palpitaciones, que desaparecieron en las primeras 24 horas tras el inicio del tratamiento (véanse las secciones «Farmacodinamia» y «Precauciones de uso»).

En estudios clínicos de esclerosis múltiple, el bloqueo auriculoventricular de primer grado (intervalo PR prolongado en el ECG) ocurrió tras el inicio del tratamiento en el 4,7 % de los pacientes con fingolimod 0,5 mg, en el 2,8 % con interferón beta-1a por vía intramuscular y en el 1,6 % con placebo. El bloqueo auriculoventricular de segundo grado se observó en menos del 0,2 % de los pacientes con fingolimod 0,5 mg. Según datos de vigilancia poscomercialización, se han notificado casos aislados de bloqueo auriculoventricular completo transitorio, que resolvió espontáneamente a las 6 horas tras la primera dosis de fingolimod. Los pacientes se recuperaron sin tratamiento sintomático. Las alteraciones de la conducción observadas en estudios clínicos y en la vigilancia poscomercialización fueron principalmente transitorias, asintomáticas y desaparecieron en las primeras 24 horas tras el inicio del tratamiento. Aunque la mayoría de los pacientes no requirieron intervención médica, a un paciente que recibió fingolimod 0,5 mg se le administró isoproterenol por bloqueo auriculoventricular de segundo grado tipo Mobitz I asintomático.

Durante la vigilancia poscomercialización, se han notificado eventos aislados tardíos dentro de las 24 horas tras la primera dosis, incluyendo asistolía transitoria y un caso fatal de causa desconocida. En estos casos, se usaron medicamentos concomitantes y/o los pacientes tenían otras enfermedades. No se ha establecido la relación de estos eventos con el uso de fingolimod.

Presión arterial

En estudios clínicos de esclerosis múltiple, el uso de fingolimod 0,5 mg se asoció con un ligero aumento de aproximadamente 3 mmHg en la presión arterial sistólica media y de 1 mmHg en la diastólica, observado aproximadamente un mes tras el inicio del tratamiento. Este aumento se mantuvo durante el tratamiento prolongado. La hipertensión arterial se observó en el 6,5 % de los pacientes que recibieron fingolimod 0,5 mg y en el 3,3 % de los que recibieron placebo. Durante la vigilancia poscomercialización, se notificaron casos de hipertensión arterial durante el primer mes tras el inicio del tratamiento y en el primer día de tratamiento, que podrían requerir tratamiento con antihipertensivos o la interrupción de fingolimod (véase también la sección «Precauciones de uso»).

Función hepática

Se han notificado aumentos en los niveles de enzimas hepáticas en pacientes con esclerosis múltiple tratados con fingolimod. En estudios clínicos de esclerosis múltiple, el 8,0 % y el 1,8 % de los pacientes que recibieron fingolimod 0,5 mg presentaron aumentos asintomáticos de los niveles séricos de ALT más de 3 veces y más de 5 veces, respectivamente, respecto a los valores normales. En algunos casos, se observó un aumento recurrente de transaminasas tras la reintroducción del tratamiento, lo que confirma la relación con el medicamento. En estudios clínicos, el aumento de transaminasas ocurrió en cualquier momento durante el tratamiento, aunque en la mayoría de los casos se observó durante los primeros 12 meses. Los niveles de ALT volvieron a la normalidad aproximadamente dos meses tras la interrupción del tratamiento. En un pequeño número de pacientes (N = 10 para 1,25 mg, N = 2 para 0,5 mg) con niveles de ALT más de 5 veces superiores a los valores normales que continuaron el tratamiento con fingolimod, los niveles de ALT volvieron a la normalidad en aproximadamente 5 meses (véase también la sección «Precauciones de uso» («Alteraciones hepáticas»)).

Alteraciones del sistema nervioso

En estudios clínicos se observaron casos raros de trastornos del sistema nervioso en pacientes tratados con fingolimod en dosis altas (1,25 mg o 5,0 mg), incluyendo accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico y trastornos neurológicos atípicos, como síntomas similares a la encefalomielitis diseminada aguda (ADEM). Se han notificado casos de convulsiones, incluyendo estado epiléptico, durante el uso de fingolimod en estudios clínicos y en condiciones poscomercialización.

Reacciones vasculares

En pacientes que recibieron fingolimod en dosis más altas (1,25 mg), rara vez se observó el desarrollo de enfermedad arterial periférica oclusiva.

Sistema respiratorio

Se observaron disminuciones leves dependientes de la dosis en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) y en la capacidad de difusión pulmonar para monóxido de carbono (DLCO) durante el primer mes de tratamiento con fingolimod, que se mantuvieron estables posteriormente. A los 24 meses de tratamiento, la disminución porcentual respecto a los valores basales del FEV1 predicho fue del 2,7 % en pacientes que recibieron fingolimod 0,5 mg y del 1,2 % en los que recibieron placebo; la diferencia fue que este efecto desapareció tras la interrupción del tratamiento. En cuanto a la DLCO, la disminución a los 24 meses fue del 3,3 % en pacientes con fingolimod 0,5 mg y del 2,7 % en los que recibieron placebo.

Linfomas

Se han notificado casos de linfomas de diversos tipos en estudios clínicos y durante el uso poscomercialización, incluido un caso fatal de linfoma B positivo para el virus de Epstein-Barr (EBV). En estudios clínicos, la probabilidad de desarrollar linfoma (B y T) fue mayor que la esperada en la población general.

En estudios posregistro también se han notificado casos de linfoma T (mycosis fungoides) (véase también la sección «Precauciones de uso» («Linfomas»)).

Síndrome hemofagocítico

Se han notificado casos muy raros de síndrome hemofagocítico (HPS) con resultado fatal en pacientes que recibieron fingolimod y desarrollaron infección. El HPS es una enfermedad rara descrita en relación con infecciones, inmunosupresión y diversas enfermedades autoinmunes.

Pacientes pediátricos

En el estudio pediátrico controlado D2311, el perfil de seguridad en niños de 10 a 18 años que recibieron 0,25 mg o 0,5 mg de fingolimod diariamente fue generalmente similar al de adultos. Sin embargo, se observó un mayor número de trastornos neurológicos y psiquiátricos. El uso en este subgrupo requiere precaución debido a los datos clínicos muy limitados.

En el estudio pediátrico, se notificaron convulsiones en el 5,6 % de los pacientes que recibieron fingolimod y en el 0,9 % de los que recibieron interferón beta-1a. Se sabe que la depresión y la ansiedad ocurren con mayor frecuencia en pacientes con esclerosis múltiple. También se han notificado casos de depresión y ansiedad en niños que recibieron fingolimod.

Se ha observado un leve aumento aislado de bilirrubina en niños que tomaron fingolimod.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

No requiere condiciones especiales de conservación. Mantener en lugar inaccesible para los niños.

Envase.

7 cápsulas por blíster. 4 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Sintóptica España, S.L.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Calle C/ Castello, n° 1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, España.