Fingolimod-Vista

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU FINGOLIMOD-VISTA

Skład:

substancja czynna: fingolimod;

1 kapsułka zawiera 0,56 mg fingolimodu w postaci chlorku, co odpowiada 0,5 mg fingolimodu;

substancje pomocnicze: cytrynian potasu jednowodny, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, twarde kapsułki żelatynowe (żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172)).

Postać leku. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne: twarde kapsułki żelatynowe 16 mm (rozmiar 3) z białym ciałem i żółtą czapką.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Immunosupresyjne. Selektiwne immunosupresanty. Kod ATC L04A A27.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Fingolimod to modulator receptorów s1P (s1P – sfinogozyne-1-fosforan). Fingolimod jest metabolizowany przez sfinogozynekinazę do aktywnego metabolitu – fingolimodu fosforanu. Fingolimod fosforan w niskich nanomolowych stężeniach wiąże się z receptorami s1P typu 1 znajdującymi się na limfocytach; łatwo przenika przez barierę krew–mózg, aby wiązać się z receptorami s1P typu 1 obecnymi na komórkach nerwowych w ośrodkowym układzie nerwowym (oUn). Działając jako funkcjonalny antagonist receptorów s1P na limfocytach, fingolimod fosforan blokuje zdolność limfocytów do opuszczania węzłów chłonnych, powodując ich przemieszczenie, a nie wyczerpanie. Badania na zwierzętach wykazały, że takie przemieszczenie zmniejsza przenikanie patogennych komórek limfocytów, w tym prozapalnych komórek Th17, do oUn, gdzie mogłyby uczestniczyć w zapaleniu nerwów i uszkadzaniu tkanki nerwowej. Badania na zwierzętach oraz eksperymenty in vitro wskazują, że fingolimod może również działać poprzez oddziaływanie na receptory s1P na komórkach nerwowych. Skutki farmakodynamiczne

W ciągu 4–6 godzin po podaniu pierwszej dawki fingolimodu 0,5 mg liczba limfocytów we krwi obwodowej zmniejsza się do około 75 % wartości wyjściowej. Przy ciągłym codziennym stosowaniu liczba limfocytów dalej maleje w ciągu 2-tygodniowego okresu, osiągając minimalną wartość około 500 komórek/μl lub około 30 % wartości wyjściowej. U 18 % pacjentów minimalna liczba limfocytów była niższa niż 200 komórek/μl co najmniej raz. Niski poziom limfocytów utrzymuje się przy stałym codziennym leczeniu. Większość limfocytów T i B regularnie przechodzi przez narządy limfatyczne i właśnie te komórki są głównie oddziaływane przez fingolimod. Około 15–20 % limfocytów T ma fenotyp pamięci efektorowej – komórek istotnych dla kontroli odporności obwodowej. Ponieważ ta podgrupa limfocytów zazwyczaj nie przechodzi regularnie przez narządy limfatyczne, nie podlega działaniu fingolimodu. Wzrost liczby limfocytów obwodowych obserwuje się w ciągu kilku dni po zakończeniu leczenia fingolimodem, a normalna liczba jest osiągana w ciągu 1–2 miesięcy. Stałe stosowanie fingolimodu prowadzi do nieznacznego zmniejszenia liczby neutrofili, do około 80 % wartości wyjściowej. Monocyty nie są wpływowane przez fingolimod.

Fingolimod powoduje tymczasowe obniżenie częstości rytmu serca i opóźnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego na początku leczenia. Maksymalne zmniejszenie częstości rytmu serca obserwuje się w ciągu pierwszych 6 godzin po podaniu dawki, a 70 % negatywnego efektu chronotropowego osiąga się w pierwszym dniu. Przy kontynuowaniu stosowania fingolimodu częstość rytmu serca powraca do wartości wyjściowej w ciągu 1 miesiąca. Obniżenie częstości rytmu serca indukowane przez fingolimod może być skorygowane przez zastosowanie atropiny lub izoprenaliny. Wykazano również umiarkowany pozytywny efekt chronotropowy salmeterolu przy inhalacyjnym stosowaniu. Na początku leczenia fingolimodem obserwuje się wzrost częstości ekstrasystol przedsionkowych, ale nie stwierdza się wzrostu częstości migotania/trzepotania przedsionków, arytmii komorowych ani ektopii. Leczenie fingolimodem nie jest skojarzone ze zmniejszeniem wyrzutu serca. Reakcje autonomiczne ze strony serca, w tym dobowe wahania częstości rytmu serca i reakcja na wysiłek fizyczny, nie są wpływowane przez leczenie fingolimodem. s1P4 może częściowo przyczyniać się do efektu, ale nie jest głównym receptorem odpowiedzialnym za wyczerpanie limfocytów. Mechanizm działania bradycardii i zwężenia naczyń badano również in vitro u świnki morskiej, na izolowanej aorcie królika oraz na tętnicy wieńcowej. Stwierdzono, że bradycardia może być głównie pośrednictwem aktywacji wewnętrznie prostującego kanału potasowego lub białka G aktywowanego przez wewnętrznie prostujący kanał K+ (IKACh/GIRK), a zwężenie naczyń prawdopodobnie jest pośrednictwem mechanizmu zależnego od kinazy Rho (kinaza asocjowana z Rho) i wapnia.

Leczenie fingolimodem w jednej lub kilku dawkach 0,5 mg i 1,25 mg przez dwa tygodnie nie jest związane z istotnym wzrostem oporu dróg oddechowych mierzonym jako objętość wydechu wymuszonego (FEV1) i szybkość wydechu wymuszonego (FEF) na poziomie 27–75 %. Jednak pojedyncze podanie fingolimodu w dawce ≥ 5 mg (czyli 10-krotnie wyższej niż zalecana dawka) wiąże się z zależnym od dawki wzrostem oporu dróg oddechowych. Wielokrotne przyjmowanie fingolimodu w dawkach 0,5 mg, 1,25 mg lub 5 mg nie jest związane z zaburzeniem utlenowania ani niedotlenieniem podczas wysiłku fizycznego ani ze wzrostem wrażliwości dróg oddechowych na metacholinę. Pacjenci przyjmujący fingolimod mają normalną reakcję bronchodylatacyjną na inhalacyjne agonisty beta.

Farmakokinetyka.

Dane farmakokinetyczne uzyskano u zdrowych ochotników, u pacjentów z przeszczepioną nerką oraz u pacjentów z rozsianym stwardnieniem. Metabolit farmakologicznie aktywny to fingolimod fosforan.

Wchłanianie

Wchłanianie fingolimodu odbywa się powoli (czas do osiągnięcia maksymalnej stężenia (Tmax) – 12–16 godzin) i jest rozległe (> 85 %). Przewidywana całkowita biodostępność po doustnym podaniu wynosi 93 % (95 % przedział ufności (PU): 79–111 %). Stężenie stacjonarne we krwi osiągane jest w ciągu 1–2 miesięcy po podawaniu raz na dobę, a poziom stacjonarny jest około 10 razy wyższy niż po podaniu pierwszej dawki.

Spożycie pokarmu nie wpływa na maksymalne stężenie we krwi (Cmax) ani ekspozycję (AUC) fingolimodu. Cmax fingolimodu fosforanu była nieco zwiększona (o 34 %), a AUC nie uległa zmianie. Dlatego lek Fingolimod-Vista można stosować niezależnie od spożycia pokarmu.

Rozkład

Fingolimod intensywnie rozkłada się w czerwonych krwinkach z frakcją w komórkach krwi wynoszącą 86 %. Fingolimod fosforan ma mniejszy wskaźnik wychwytu przez komórki krwi – < 17 %. Fingolimod i fingolimod fosforan aktywnie wiążą się z białkami (> 99 %). Fingolimod rozkłada się rozlegle w tkankach organizmu, objętość rozkładu wynosi około 1200 ± 260 litrów. Badanie przeprowadzone u 4 zdrowych ochotników, którzy otrzymali jednorazowo dawkę analogu fingolimodu znakowanego radioaktywnym jodem, wykazało, że fingolimod przenika do mózgu. U 13 pacjentów płci męskiej z rozsianym stwardnieniem, którzy w badaniu otrzymywali doustnie lek Fingolimod-Vista w dawce 0,5 mg/dobę, średnia ilość fingolimodu (i fingolimodu fosforanu) w nasieniu w stanie równowagi była około 10 000 razy niższa niż przyjęta dawka (0,5 mg).

Biotransformacja

Biotransformacja fingolimodu u ludzi zachodzi poprzez odwracalną stereoselektywną fosforylację do farmakologicznie aktywnego enancjomeru (S) fingolimodu fosforanu. Fingolimod wydalany jest poprzez oksydacyjną biotransformację, która jest głównie katalizowana przez CYP4F2 i, być może, inne izoenzymy, oraz dalszy rozpad (podobnie jak kwasów tłuszczowych) do metabolitów nieaktywnych. Obserwowano również powstawanie farmakologicznie nieaktywnych analogów ceramidowych fingolimodu. Główny enzym biorący udział w metabolizmie fingolimodu częściowo nie jest zdefiniowany, może to być CYP4F2 lub CYP3A4.

Po jednorazowym doustnym przyjęciu [14C] fingolimodu głównymi związkami pokrewnymi fingolimodowi we krwi, określonymi na podstawie ich udziału w AUC całkowitych radioaktywnie znakowanych składników w ciągu 34 dni po podaniu dawki, były: fingolimod (23 %), fingolimod fosforan (10 %) oraz nieaktywne metabolity (metabolit kwasu karboksylowego M3 (8 %), metabolit ceramidu M29 (9 %) i metabolit ceramidu M30 (7 %)).

Wydalanie

Wskaźnik klirensu fingolimodu z krwi wynosi 6,3 ± 2,3 l/godz., a średni pozorny okres półtrwania (T1/2) – 6–9 dni. Poziom fingolimodu i fingolimodu fosforanu maleje podobnie w fazie terminalnej, co prowadzi do podobnego okresu półtrwania.

Po doustnym podaniu około 81 % dawki jest powoli wydalane z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Fingolimod i fingolimod fosforan nie są wydalane w postaci niezmienionej z moczem, ale są głównymi składnikami w kale, gdzie ilość każdego z nich stanowi mniej niż 2,5 % dawki. Po 34 dniach wydalanie przyjętej dawki wynosi 89 %. Liniowość

Stężenie fingolimodu i fingolimodu fosforanu wzrasta prawie proporcjonalnie do dawki po wielokrotnym podawaniu dawek 0,5 mg i 1,25 mg raz na dobę.

Charakterystyka w określonych grupach pacjentów

Farmakokinetyka fingolimodu i fingolimodu fosforanu nie różni się u mężczyzn i kobiet, u pacjentów różnych pochodzeń etnicznych oraz u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek od lekkiego do ciężkiego stopnia.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego, średniego lub ciężkiego stopnia (klasa A, B i C wg Childa-Pugh) nie zaobserwowano zmian Cmax fingolimodu, ale AUC wzrastała odpowiednio o 12 %, 44 % i 103 %. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg Childa-Pugh) Cmax fingolimodu fosforanu była obniżona o 22 %, a AUC istotnie się nie zmieniała. Farmakokinetyka fingolimodu fosforanu nie była oceniana u pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego lub średniego stopnia. T1/2 fingolimodu pozostawał niezmieniony u pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego stopnia, ale wydłużał się o około 50 % u pacjentów z niewydolnością wątroby średniego lub ciężkiego stopnia.

Fingolimodu nie należy stosować pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg Childa-Pugh). Fingolimod należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego lub średniego stopnia.

Pacjenci w wieku podeszłym

Doświadczenie kliniczne i wyniki badań farmakokinetycznych u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone, dlatego lek Fingolimod-Vista należy stosować z ostrożnością u pacjentów z tej grupy wiekowej.

Dzieci

U pacjentów pediatrycznych (w wieku od 10 lat) stężenie fingolimodu fosforanu wydaje się proporcjonalnie wzrastać pomiędzy dawkami 0,25 mg a 0,5 mg.

Stężenie fingolimodu fosforanu w stanie stacjonarnym jest o około 25 % niższe u dzieci (w wieku od 10 lat) po codziennym podawaniu 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu w porównaniu ze stężeniem u dorosłych pacjentów otrzymujących fingolimod 0,5 mg raz na dobę. Brak danych dotyczących stosowania leku u dzieci poniżej 10. roku życia.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Lek Fingolimod-Vista wskazany jest jako monoterapia modyfikująca przebieg silnie aktywnego przełykowego postępowego stwardnienia rozsianego u następujących grup dorosłych pacjentów i dzieci w wieku od 10 lat.

Pacjenci z wysoką aktywnością choroby

Do tej grupy należą pacjenci, u których pełny i adekwatny (nie krótszy niż jeden rok) okres leczenia przynajmniej jednym lekiem modyfikującym przebieg choroby (wyjątki oraz informacje o okresie wypłuczania podano w sekcjach „Właściwości farmakologiczne” i „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”) nie wykazał efektu terapeutycznego.

Pacjenci z szybko postępującym ciężkim przełykowym postępowym stwardnieniem rozsianym

Obecność dwóch lub więcej niepełnosprawnością powodujących zaostrzeń w ciągu roku lub stwierdzenie w badaniu MRI mózgu jednego lub więcej ognisk wzmocnionych gadoliną lub zwiększenie liczby ognisk hiperintensywnych w trybie T2 w porównaniu z poprzednim badaniem MRI.

Przeciwwskazania.

Zespół niedoboru odporności.

Przeciwwskazany u pacjentów z podwyższonym ryzykiem infekcji oportunistycznych, w tym u pacjentów z osłabioną odpornością, którzy otrzymują terapię immunosupresyjną, lub u pacjentów z osłabioną odpornością przed terapią.

Ciężkie ostre infekcje, aktywne przewlekłe infekcje (zapalenie wątroby, gruźlica).

Przeciwwskazany u pacjentów z nowotworami.

Przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha).

Zawał mięśnia sercowego, który wystąpił w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

Niestabilna dławica piersiowa.

Udar mózgu. Przemijające ataki niedokrwienne (TIA).

Niewydolność serca w dekompenzacji wymagająca hospitalizacji.

Niewydolność serca klasy III/IV według klasyfikacji New York Heart Association.

Wyraźna arytmia serca wymagająca jednoczesnego stosowania leków przeciwarytmicznych klasy Ia lub klasy III.

Istniejące lub występujące w wywiadzie blok przedsionkowo-komorowy (blok AV) II stopnia typu Mobitz II lub blok AV III stopnia.

Zespół słabości węzła zatokowego (jeśli pacjent nie ma działającego stymulatora serca).

Podstawowy interwał QTc ≥ 500 ms.

Ciężarnym oraz kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą preparatu.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Leczenie przeciwnowotworowe, immunosupresyjne lub immunomodulujące

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwnowotworowych, immunosupresyjnych lub immunomodulujących ze względu na ryzyko addytywnego wpływu na układ odpornościowy. Ostrożnie należy również przejść z leczenia lekami o przedłużonym działaniu oddziałującymi na układ odpornościowy, takimi jak natalizumab lub mitoksantron. W badaniach klinicznych nad stwardnieniem rozsianym jednoczesne leczenie zaostrzeń krótkotrwałymi kortykosteroidami nie wiązało się ze wzrostem częstości występowania infekcji.

Szczepienia

Szczepienia mogą być mniej skuteczne w okresie leczenia lekiem Fingolimod-Vista oraz przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia. Stosowanie żywych osłabionych szczepionek może wiązać się z ryzykiem wystąpienia infekcji, dlatego nie jest zalecane (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Działania niepożądane”). Leki wywołujące rozwój bradykardii

Badano leczenie fingolimodem równocześnie z lekami obniżającymi częstość skurczów serca, takimi jak atenolol i dyltiazem. W badaniach interakcji u zdrowych ochotników przy jednoczesnym stosowaniu fingolimodu i atenololu zaobserwowano dodatkowe 15-procentowe obniżenie częstości skurczów serca na początku leczenia fingolimodem; ten efekt nie był obserwowany przy stosowaniu dyltiazemu. Przeciwwskazane jest leczenie pacjentów otrzymujących beta-blokery lub inne leki mogące obniżać częstość skurczów serca, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III, blokery kanałów wapniowych, takie jak werapamil lub dyltiazem, digoksynę, środki antycholinesterazowe lub pilokarpinę, ze względu na addytywny wpływ na częstość skurczów serca.

Podanie jednej dawki fingolimodu razem z izoprenololem lub atropiną nie zmieniało wpływu fingolimodu. Ponadto jednoczesne stosowanie atenololu, dyltiazemu i fingolimodu nie zmieniało farmakokinetyki tego ostatniego.

Jeśli planowane jest takie skojarzone leczenie z lekiem Fingolimod-Vista, należy skonsultować się z kardiologiem w celu przejścia pacjenta na leki, które nie obniżają częstości skurczów serca, lub odpowiedniego monitorowania na początku leczenia. Zaleca się prowadzenie monitorowania przynajmniej przez noc, jeśli stosowanie fingolimodu obniżającego częstość skurczów serca nie może być przerwane. Wpływ farmakokinetyczny innych leków na fingolimod

Fingolimod metabolizowany jest głównie przy udziale CYP4F2. Inne enzymy, takie jak CYP3A4, mogą również brać udział w jego metabolizmie, szczególnie w przypadku wyraźnej indukcji CYP3A4. Nie oczekuje się wpływu silnych inhibitorów białek transportowych na rozkład fingolimodu. Jednoczesne stosowanie fingolimodu z ketokonazolem prowadziło do 1,7-krotnego wzrostu AUC fingolimodu i fingolimodu fosforanu dzięki inhibicji CYP4F2. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu fingolimodu równocześnie z lekami, które mogą hamować aktywność CYP3A4 (inhibitory proteaz, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, niektóre makrolidy, takie jak klaritromycyna lub telitromycyna).

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny w dawce 600 mg 2 razy dziennie w stanie równowagi oraz jednorazowej dawki fingolimodu 2 mg obniżało AUC fingolimodu i jego metabolitu o około 40%. Inne silne induktory enzymu CYP3A4, takie jak ryfampicyna, fenylobarbital, fenytoina, efawiorenc i dziurawiec, mogą również obniżać AUC fingolimodu i jego metabolitu. Ponieważ może to potencjalnie wpływać na skuteczność, należy zachować ostrożność przy przepisywaniu jednoczesnego stosowania tych leków. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania dziurawca (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Farmakokinetyka potencjalnych interakcji nie wskazuje na istotny wpływ fluoksetyny, paroksetyny (silnych inhibitorów CYP2D6) oraz karbamazepiny (silnego inhibitora enzymu) na fingolimod i fingolimodu fosforan. Ponadto poniższe leki również nie miały klinicznie istotnego wpływu na fingolimod i fingolimodu fosforan: baklofen, gabapentyna, oksybutynina, amantadyna, modafinil, amitryptylina, pregabalina, kortykosteroidy oraz doustne środki antykoncepcyjne.

Wpływ na badania laboratoryjne

Ponieważ fingolimod obniża liczbę limfocytów we krwi poprzez ich ponowne rozmieszczenie w drugorzędnych narządach limfatycznych, zawartość limfocytów we krwi obwodowej nie może być używana do oceny stanu limfocytów.

Badania laboratoryjne mononuklearów krążących wymagają większej objętości krwi ze względu na zmniejszoną liczbę krążących limfocytów.

Wzajemne oddziaływanie farmakokinetyczne fingolimodu z innymi substancjami

Mało prawdopodobne, że fingolimod będzie oddziaływać z lekami metabolizowanymi głównie przez enzymy CYP450 lub podłoże białek transportowych. W przypadku jednoczesnego stosowania fingolimodu z cyklosporyną nie zaobserwowano żadnych zmian w ekspozycji na cyklosporynę ani na fingolimod. W związku z tym nie przewiduje się, że fingolimod będzie wpływać na farmakokinetykę leków będących podłożem izoenzymu CYP3A4. W wyniku jednoczesnego stosowania fingolimodu z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (etyniloestradiol i lewonorgestrel) nie zaobserwowano żadnych zmian w ekspozycji na doustne środki antykoncepcyjne. Badania interakcji lekowych z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny nie były prowadzone, jednak nie oczekuje się, że fingolimod będzie wpływać na ich ekspozycję.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Bradyarytmia

Rozpoczęcie leczenia lekiem Fingolimod-Vista wiąże się z tymczasowym obniżeniem częstości skurczów serca oraz może być związane z opóźnieniem przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, w tym pojedyncze doniesienia o przejściowym całkowitym bloku AV, który spontanicznie znika (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Działania niepożądane”). Po podaniu pierwszej dawki fingolimodu, zmniejszenie częstości skurczów serca rozpoczyna się w ciągu 1 godziny i osiąga maksimum około 6 godzin. Ten efekt utrzymuje się przez kilka kolejnych dni po podaniu, choć objawy są zazwyczaj łagodniejsze i ustępują w ciągu kilku tygodni. Przy kontynuacji leczenia fingolimodem częstość skurczów serca średnio wraca do wartości wyjściowej w ciągu miesiąca, choć u niektórych pacjentów może nie wrócić do poziomu wyjściowego do końca pierwszego miesiąca. Patologiczne zmiany przewodnictwa były zazwyczaj tymczasowe i bezobjawowe. Zmiany te zazwyczaj nie wymagały leczenia i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin przy kontynuacji leczenia. W razie potrzeby obniżenie częstości skurczów serca wywołane fingolimodem można zatrzymać przez dożylne podanie atropiny lub izoprenaliny.

Przed podaniem fingolimodu oraz na końcu 6-godzinnego okresu po podaniu pierwszej dawki wszystkim pacjentom należy wykonać elektrokardiogram (EKG) i zmierzyć ciśnienie tętnicze. Zaleca się obserwację wszystkich pacjentów z godzinnym pomiarem częstości tętna i ciśnienia tętniczego przez 6 godzin w celu wykrycia objawów bradykardii. Zaleca się ciągły (w czasie rzeczywistym) monitoring EKG przez ten 6-godzinny okres.

Takie same środki ostrożności, jak dla pierwszej dawki, zaleca się, gdy pacjenci przechodzą z dawki dobowej 0,25 mg na dawkę dobową 0,5 mg.

W przypadku wystąpienia objawów arytmii po dawce, w razie potrzeby, należy podać odpowiednie leczenie i kontynuować obserwację pacjenta do ustąpienia objawów. Jeśli istnieje potrzeba interwencji farmakologicznej w okresie obserwacji po pierwszym podaniu fingolimodu, należy prowadzić monitoring przez noc w warunkach szpitalnych i kontynuować obserwację po drugim podaniu leku Fingolimod-Vista.

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem wiąże się z opóźnieniem przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, zazwyczaj blokiem AV I stopnia (przedłużone odcinki PR w EKG) po rozpoczęciu leczenia u dorosłych i dzieci. U dorosłych pacjentów w trakcie badań klinicznych opóźnienie przewodnictwa przedsionkowo-komorowego obserwowano u 4,7% pacjentów otrzymujących 0,5 mg fingolimodu, u 2,8% pacjentów otrzymujących interferon beta-1a w dawkowaniu domięśniowym oraz u 1,6% pacjentów otrzymujących placebo. Blok AV II stopnia, zazwyczaj typu Mobitz I (Wenckebach), obserwowano u mniej niż 0,2% przypadków u dorosłych pacjentów otrzymujących 0,5 mg fingolimodu w badaniach klinicznych. Nieprawidłowości przewodnictwa były w większości przypadków tymczasowe, bezobjawowe, zazwyczaj nie wymagały leczenia i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin leczenia. Pojedyncze przypadki przejściowego procesu, który spontanicznie znika z pełnym blokiem AV, odnotowano w okresie postmarketingowym stosowania fingolimodu. Chociaż większość pacjentów nie wymagała interwencji medycznej, jeden pacjent otrzymujący 0,5 mg fingolimodu otrzymał izoprenaline z powodu bezobjawowego bloku AV II stopnia typu Mobitz I.

Jeśli częstość skurczów serca w 6 godzinie jest najniższa od momentu podania pierwszej dawki (maksymalne działanie farmakodynamiczne na serce może jeszcze nie być widoczne), monitoring należy kontynuować co najmniej przez 2 godziny i do momentu, gdy częstość skurczów serca ponownie wzrośnie. Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość skurczów serca wynosi < 45 uderzeń na minutę u dorosłych, < 55 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 12 lat lub < 60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do 12 lat lub EKG wykazuje pojawienie się bloku AV II stopnia lub wyższego, lub interwał QTc ≥ 500 ms, należy prowadzić rozszerzony monitoring (przynajmniej przez noc) do ustąpienia objawów. Pojawienie się w dowolnym czasie bloku AV III stopnia wymaga również rozszerzonego monitoringu (przynajmniej przez noc). Bardzo rzadko pojawiały się doniesienia o inwersji załamka T u dorosłych pacjentów stosujących fingolimod. W przypadku inwersji załamka T lekarz powinien upewnić się o braku objawów lub objawów ischemii mięśnia sercowego. Jeśli podejrzewa się ischmię mięśnia sercowego, zaleca się skonsultowanie się z kardiologiem. Ze względu na ryzyko poważnych zaburzeń rytmu serca lek Fingolimod-Vista jest przeciwwskazany u pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym, objawową bradykardią lub nawracającymi utratami przytomności w wywiadzie lub u pacjentów z istotnie przedłużonym interwałem QT (QTc > 470 ms (dorosłe kobiety), QTc > 460 ms (dzieci żeńskie) lub > 450 ms (dorośli i dzieci męskie)). Ponieważ pacjenci z zatrzymaniem serca w wywiadzie, niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym lub ciężkim bezdechem sennym, które nie jest leczone, mogą źle tolerować wyraźną bradykardię, przeciwwskazane jest przepisywanie im fingolimodu. Stosowanie fingolimodu u tych pacjentów należy rozważyć tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przeważa nad potencjalnym ryzykiem.

Zaleca się uzyskanie konsultacji kardiologa przed rozpoczęciem leczenia w celu ustalenia odpowiedniego monitoringu, a także przeprowadzenie rozszerzonego monitoringu, przynajmniej przez noc (patrz również sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie leku Fingolimod-Vista u pacjentów z arytmiami wymagającymi leczenia lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia (takimi jak chinidyna, dysopyramid) lub klasy III (takimi jak amiodaron, sotalol) nie było badane. Leki przeciwarytmiczne klasy Ia i klasy III są związane z przypadkami tachyarytmii typu torsades de pointes u pacjentów z bradykardią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Ponieważ rozpoczęcie stosowania leku Fingolimod-Vista wiąże się ze zmniejszeniem częstości skurczów serca, jest przeciwwskazane jednoczesne przepisywanie tych leków. Doświadczenie z zastosowaniem fingolimodu u pacjentów otrzymujących terapię towarzyszącą beta-blokerami, blokerami kanałów wapniowych obniżającymi częstość skurczów serca (np. werapamil lub diltyazem) lub innymi lekami obniżającymi częstość skurczów serca (np. ivabradyna, digoksyna, środki antycholinesterazowe lub pilokarpina) jest ograniczone. Ponieważ na początku leczenia fingolimodem również obserwowano zmniejszenie częstości skurczów serca, jednoczesne stosowanie tych leków na początku stosowania fingolimodu może wiązać się z rozwojem ciężkiej bradykardii i bloku serca. Ze względu na możliwy efekt addytywny na częstość skurczów serca leczenie fingolimodem w większości przypadków nie powinno być przepisywane pacjentom otrzymującym terapię towarzyszącą tymi lekami. Przepisanie leku Fingolimod-Vista tym pacjentom jest możliwe tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przeważa nad możliwym ryzykiem. W przypadku przepisania leku Fingolimod-Vista zaleca się uzyskanie konsultacji kardiologa w celu przejścia pacjenta na leczenie lekami, które nie obniżają częstości skurczów serca. Jeśli nie można przerwać stosowania leków obniżających częstość skurczów serca, zaleca się uzyskanie konsultacji kardiologa w sprawie odpowiedniego monitorowania pierwszej dawki, a także przeprowadzenie rozszerzonego monitoringu, przynajmniej przez noc (patrz również sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Obserwowano pojedyncze przypadki opóźnienia działania w ciągu 24 godzin po pierwszym podaniu fingolimodu, w tym tymczasową asystolię i przypadek śmiertelny z nieznaną przyczyną. Interpretacja tych przypadków była utrudniona przez stosowanie pacjentom leków towarzyszących i/lub istniejące wcześniej choroby. Związek tych zjawisk ze stosowaniem fingolimodu pozostaje niepewny. W związku z tym wszyscy pacjenci powinni być pod obserwacją lekarza przez 6 godzin w celu wykrycia objawów bradykardii. Jeśli po podaniu fingolimodu wystąpią objawy arytmii, należy zapewnić odpowiednie leczenie i kontynuować obserwację pacjenta, aż objawy ustąpią.

Wpływ leku na częstość skurczów serca i przewodnictwo przedsionkowo-komorowe może ponownie wystąpić po wznowieniu leczenia lekiem Fingolimod-Vista i zależy od długości przerwy i czasu od rozpoczęcia stosowania leku. Po podaniu pierwszej dawki należy zorganizować obserwację pacjenta w nocy w warunkach szpitalnych, a także powtórzyć monitoring pierwszej dawki i po podaniu drugiej dawki fingolimodu. Monitoring pierwszego podania dawki leku, tak jak na początku leczenia, zaleca się w przypadku przerwania leczenia na:

• 1 dzień lub więcej w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia;
• więcej niż 7 dni w trakcie 3 i 4 tygodnia leczenia;
• więcej niż 2 tygodnie po jednym miesiącu leczenia.

Jeśli przerwa w leczeniu jest krótsza niż wskazano powyżej, leczenie należy kontynuować z zastosowaniem następnej dawki.

Przedłużenie odcinka QT

W starannym badaniu wpływu fingolimodu w dawkach 1,25 mg lub 2,5 mg na odcinek QT w stanie równowagi, gdy nadal obserwowano negatywne działanie chronotropowe fingolimodu, stosowanie tego leku prowadziło do przedłużenia odcinka QTc z górną granicą 90% CI ≤ 13,0 ms. Nie stwierdzono związku między zależnością dawka lub ekspozycja/odpowiedź fingolimodu a przedłużeniem odcinka QTc. Brak sygnału wskazującego na zwiększoną częstość występowania odchyleń w odcinku QTc, niezależnie od tego, czy jest to zmiana absolutna, czy zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym, związana ze stosowaniem fingolimodu.

Kliniczne znaczenie tych wskaźników jest nieznane. W badaniach z udziałem pacjentów z rozsianym stwardnieniem nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu leku na przedłużenie odcinka QTc, ale pacjenci z zwiększonym ryzykiem przedłużenia odcinka QT nie byli włączani do badań klinicznych. Lepiej unikać przepisywania leków, które mogą prowadzić do przedłużenia odcinka QTc, pacjentom z istotnymi czynnikami ryzyka, np. z hipokaliemią lub wrodzonym przedłużeniem odcinka QT.

Immunosupresja

Fingolimod wywiera działanie immunosupresyjne, które zwiększa u pacjentów ryzyko rozwoju infekcji, w tym oportunisticznych, które mogą być śmiertelne, oraz zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, w tym skóry. Lekarze powinni dokładnie obserwować stan pacjentów, szczególnie pacjentów z chorobami współistniejącymi lub znanymi czynnikami, takimi jak poprzednia terapia immunosupresyjna. Jeśli istnieje podejrzenie takiego ryzyka, lekarz powinien rozważyć możliwość przerwania leczenia w każdym konkretnym przypadku (patrz również sekcje „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania” („Infekcje i nowotwory skóry”) i „Działania niepożądane” („Chłoniak”)). Infekcje

Główne działanie farmakodynamiczne leku Fingolimod-Vista to zależne od dawki zmniejszenie liczby limfocytów we krwi obwodowej do 20–30% wartości wyjściowych. Dzieje się to w wyniku odwracalnej sekwestracji limfocytów w tkankach limfatycznych.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Fingolimod-Vista powinny być dostępne wyniki ostatniego ogólnego badania krwi (czyli wykonanego w ciągu 6 miesięcy lub po przerwaniu poprzedniego cyklu terapii). Ogólne badanie krwi zaleca się również przeprowadzać okresowo w trakcie leczenia, w trzecim miesiącu terapii i co najmniej raz w roku później, a także w przypadku wystąpienia objawów choroby zakaźnej. Jeśli potwierdzona zostanie całkowita liczba limfocytów < 0,2x109/l, należy tymczasowo przerwać leczenie do normalizacji wskaźnika, ponieważ w badaniach klinicznych stosowanie fingolimodu tymczasowo przerwano u pacjentów z całkowitą liczbą limfocytów < 0,2x109/l.

Rozpoczęcie leczenia lekiem Fingolimod-Vista należy odłożyć u pacjentów z ostrym zakażeniem w aktywnej fazie do jej zakończenia.

Infekcja wirusem Herpes

Obserwowano poważne, zagrożone dla życia, a czasem śmiertelne przypadki zapalenia mózgu, opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia mózgu i opon mózgowo-rdzeniowych spowodowane wirusami opryszczki i wietrznej ospę w dowolnym czasie trwania leczenia lekiem Fingolimod-Vista. W przypadku wystąpienia zapalenia mózgu, opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia mózgu i opon mózgowo-rdzeniowych spowodowanego wirusem opryszczki należy przerwać przyjmowanie fingolimodu i rozpocząć odpowiednie leczenie odpowiedniej infekcji.

Przed rozpoczęciem terapii lekiem Fingolimod-Vista należy ocenić stan odporności pacjentów na varicella (wietrzną ospę). Pacjentom, którzy nie mają w wywiadzie potwierdzonej przez personel medyczny wietrznej ospy lub nie mają udokumentowanego pełnego cyklu szczepień przeciwko wirusowi ospy wietrznej (VZV), zaleca się wykonanie testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi VZ. Zaleca się, aby pacjenci z negatywnymi wynikami analizy na obecność przeciwciał przed rozpoczęciem leczenia lekiem Fingolimod-Vista otrzymali pełny cykl szczepień przeciwko wietrznej ospie, po czym rozpoczęcie leczenia lekiem Fingolimod-Vista należy odłożyć na jeden miesiąc do rozwoju pełnego efektu szczepienia.

Działanie leku Fingolimod-Vista na układ odpornościowy może zwiększyć ryzyko rozwoju infekcji, w tym oportunisticznych. Dlatego należy stosować skuteczne metody diagnozy i leczenia dla pacjentów z objawami choroby zakaźnej, która wystąpiła w trakcie leczenia. Przy ocenie pacjenta z podejrzeniem infekcji, która może być poważna, należy rozważyć możliwość skorzystania z porady lekarza, który ma doświadczenie w leczeniu takich infekcji. W trakcie stosowania leku należy poinformować pacjentów o konieczności powiadamiania lekarza o objawach chorób zakaźnych. Należy rozważyć możliwość tymczasowego przerwania stosowania leku Fingolimod-Vista w przypadku rozwoju u pacjenta poważnej choroby zakaźnej, a przed wznowieniem terapii należy przeprowadzić ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Meningitis kryptokokowa

Zarejestrowano przypadki rozwoju meningitis kryptokokowej (grzybiczej infekcji), czasem śmiertelnej, w okresie postmarketingowym, po około 2–3 latach leczenia, choć dokładny związek z długością leczenia jest nieznany. Pacjenci z objawami i oznakami odpowiadającymi meningitis kryptokokowej (np. bólem głowy towarzyszącym zmianom stanu psychicznego, takim jak dezorientacja, halucynacje i/lub zmiany osobowości) powinni natychmiast przejść staranne badanie diagnostyczne. W przypadku rozpoznania meningitis kryptokokowej należy przerwać leczenie fingolimodem i rozpocząć odpowiednią terapię. Należy przeprowadzić konsultacje z innymi lekarzami (np. z lekarzem chorób zakaźnych), jeśli konieczne jest wznowienie leczenia fingolimodem.

Postępujące wielofocalne zapalenie białej masy mózgu (PML)

W trakcie stosowania fingolimodu odnotowano przypadki postępującego wielofocalnego zapalenia białej masy mózgu (PML). PML to infekcja oportunistyczna wywołana wirusem Johna Cunninghama (wirus JC), która może prowadzić do ciężkiej niepełnosprawności lub skutku śmiertelnego. O przypadkach PML donoszono po 2–3 latach monoterapii bez poprzedniego przyjmowania natalizumabu, choć dokładny związek z długością leczenia jest nieznany. Dodatkowe przypadki PML obserwowano u pacjentów, którzy wcześniej przyjmowali natalizumab, którego przyjmowanie wiąże się z PML. PML może się rozwinąć wyłącznie przy obecności wirusowego zakażenia JC. Przy przeprowadzaniu analizy na wirusa JC należy pamiętać, że wpływ limfopenii na wiarygodność analizy przeciwciał przeciwko wirusowi JC u pacjentów otrzymujących fingolimod nie był badany. Należy również wziąć pod uwagę, że negatywny wynik analizy przeciwciał przeciwko wirusowi JC nie wyklucza możliwości późniejszego rozwoju wirusowego zakażenia JC. Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy mieć wyniki MRI na poziomie wyjściowym (zwykle MRI wykonuje się nie wcześniej niż 3 miesiące przed rozpoczęciem leczenia). W trakcie przeprowadzania standardowego MRI (zgodnie z zaleceniami krajowymi i lokalnymi) lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na zmiany, które mogą wskazywać na obecność PML. MRI można rozważać jako jeden z elementów kompleksowych działań nadzorczych u pacjentów, którzy znajdują się w grupie ryzyka rozwoju PML. Zarejestrowano przypadki bezobjawowego PML na podstawie wyników MRI i pozytywnej analizy DNA wirusa JC w płynie mózgowo-rdzeniowym u pacjentów stosujących fingolimod. W przypadku podejrzenia PML należy natychmiast przeprowadzić MRI w celu diagnozy i wstrzymać terapię fingolimodem do wykluczenia podejrzanego PML.

Wirus brodawczaka ludzkiego (HPV)

Donoszono o wystąpieniu infekcji spowodowanej wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym brodawek, dysplazji, brodawek i raka związanego z HPV, w trakcie leczenia fingolimodem w warunkach postmarketingowych. Ze względu na właściwości immunosupresyjne fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem z uwzględnieniem zaleceń szczepień. Badania przesiewowe na raka, w tym test PAP, zaleca się zgodnie ze standardami opieki.

Po przerwaniu leczenia wydalanie fingolimodu z organizmu może trwać do dwóch miesięcy, dlatego w tym okresie należy kontynuować obserwację w celu wykrycia infekcji. Pacjentów należy poinformować o konieczności powiadamiania lekarza o objawach choroby zakaźnej przez dwa miesiące po odstawieniu leku.

Światłowstęgowe obrzęki plamki

U 0,5% pacjentów stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg zaobserwowano rozwój światłowstęgowego obrzęku plamki z lub bez wystąpienia objawów ze strony narządu wzroku. Światłowstęgowe obrzęki plamki występowały najczęściej w pierwszych 3–4 miesiącach leczenia. W związku z tym 3–4 miesiące po rozpoczęciu leczenia zaleca się przeprowadzenie badania okulistycznego. Jeśli podczas stosowania leku wystąpią zaburzenia wzroku, należy przeprowadzić badanie dna oka, w tym plamki. U pacjentów z zapaleniem tuniczki oka w wywiadzie, a także u pacjentów z cukrzycą ryzyko rozwoju światłowstęgowego obrzęku plamki jest zwiększone. Lek Fingolimod-Vista nie był badany u pacjentów z rozsianym stwardnieniem i współistniejącą cukrzycą. Dlatego pacjentom z rozsianym stwardnieniem i cukrzycą lub zapaleniem tuniczki oka w wywiadzie zaleca się przeprowadzenie badania okulistycznego przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie leczenia. Kontynuacja stosowania leku Fingolimod-Vista u pacjentów z obrzękiem plamki nie była oceniana. W przypadku rozwoju obrzęku plamki zaleca się odstawienie leczenia. Przy decydowaniu o wznowieniu terapii po ustąpieniu obrzęku plamki należy wziąć pod uwagę potencjalne korzyści i ryzyka dla każdego konkretnego pacjenta.

Funkcja wątroby

Zarejestrowano podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, szczególnie alaninotransferazy (ALT), a także gammaglutamylotransferazy (GGT) i asparginianotransferazy (AST) u pacjentów z rozsianym stwardnieniem, którzy otrzymywali lek Fingolimod-Vista. W trakcie badań klinicznych u 8% pacjentów stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg obserwowano podwyższenie poziomu ALT więcej niż 3-krotnie powyżej górnej granicy normy (GGN) w porównaniu z 1,9% pacjentów otrzymujących placebo. Przekroczenie GGN 5-krotnie obserwowano u 1,8% pacjentów stosujących fingolimod i u 0,9% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach klinicznych leczenie fingolimodem było przerywane, jeśli poziom transaminaz wątrobowych przekraczał GGN 5-krotnie. Powtórne zwiększenie poziomu transaminaz wątrobowych obserwowano przy wznowieniu leczenia fingolimodem u niektórych pacjentów, co potwierdza związek tego niepożądanego zjawiska ze stosowaniem fingolimodu. W badaniach klinicznych zwiększenie poziomu transaminaz występowało w dowolnym czasie trwania leczenia, choć większość przypadków obserwowano w pierwszych 12 miesiącach. Podwyższony poziom transaminaz w surowicy krwi wracał do normy w ciągu około dwóch miesięcy po przerwaniu leczenia fingolimodem. Stosowanie leku nie było badane u pacjentów z ciężkimi wcześniejszymi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C według Childa-Pugha), dlatego nie można go przepisywać tym pacjentom.

Ze względu na właściwości immunosupresyjne fingolimodu należy odłożyć rozpoczęcie leczenia u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby w aktywnej fazie do jej zakończenia.

Ostatnie (czyli uzyskane w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wyniki analiz określające poziom transaminaz i bilirubiny powinny być dostępne przed rozpoczęciem leczenia lekiem Fingolimod-Vista. W przypadku braku objawów klinicznych należy monitorować aktywność transaminaz wątrobowych w 1, 3, 6, 9 i 12 miesiącu leczenia, a następnie okresowo. Jeśli poziom transaminaz wątrobowych przekracza GGN więcej niż 5-krotnie, należy wprowadzić częstszy monitoring, który obejmuje pomiar zawartości bilirubiny i fosfatazy alkalicznej w surowicy krwi. Przy ponownym potwierdzeniu podwyższonego poziomu transaminaz wątrobowych więcej niż 5-krotnie w porównaniu z GGN należy przerwać stosowanie leku Fingolimod-Vista i wznowić tylko w przypadku normalizacji poziomu transaminaz.

U pacjentów z objawami wskazującymi na zaburzenia funkcji wątroby, takimi jak nudności, wymioty, ból w okolicy brzusznej, zmęczenie, brak apetytu lub żółtaczka i/lub czarna mocz o nieznanej etiologii, należy sprawdzić aktywność enzymów wątrobowych, a przy potwierdzeniu istotnego uszkodzenia wątroby odstawić lek Fingolimod-Vista (np. jeśli aktywność transaminaz wątrobowych przekracza GGN więcej niż 5-krotnie i/lub podwyższony poziom bilirubiny w surowicy krwi). Decyzja o wznowieniu terapii będzie zależeć od tego, czy ustalono inną przyczynę uszkodzenia wątroby, oraz od korzyści wznowienia terapii dla pacjenta w porównaniu z ryzykami nawrotu dysfunkcji wątroby. Chociaż brak danych pozwalających stwierdzić wzrost ryzyka podwyższenia wskaźników badań wątrobowych przy stosowaniu leku Fingolimod-Vista u pacjentów z wcześniejszymi chorobami wątroby, należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku Fingolimod-Vista pacjentom z istotnymi chorobami wątroby w wywiadzie.

Trombocytopenia

Może rozwinąć się trombocytopenia, dlatego przed i okresowo w trakcie stosowania tego leku należy przeprowadzać analizę krwi.

Donoszono o przypadkach ciężkiego nasilenia choroby w porównaniu z tym, co było przed rozpoczęciem stosowania, po przerwaniu leczenia, które zazwyczaj obserwowano do 24 tygodni po odstawieniu leku.

Interferencja z testami serologicznymi

Ponieważ fingolimod zmniejsza liczbę limfocytów we krwi poprzez ponowne rozmieszczenie w wtórnych narządach limfatycznych, wskaźnik liczby limfocytów we krwi obwodowej nie może być używany do oceny statusu podgrupy limfocytów u pacjentów stosujących lek Fingolimod-Vista. Do badań laboratoryjnych, w których wykorzystuje się krążące komórki mononuklearne, potrzebny jest pobór większej objętości krwi z powodu zmniejszenia liczby krążących limfocytów.

Wpływ na ciśnienie tętnicze

Pacjentom z nadciśnieniem tętniczym, którego kontrola nie jest osiągana leczeniem farmakologicznym, którzy nie byli dopuszczeni do uczestnictwa w badaniach klinicznych przed wprowadzeniem na rynek, należy zachować szczególne środki ostrożności przy przyjmowaniu leku Fingolimod-Vista.

W badaniach klinicznych rozsianego stwardnienia u pacjentów stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg obserwowano wzrost średniego poziomu ciśnienia skurczowego o około 3 mmHg i ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg, które po raz pierwszy zauważono około 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia. Takie podwyższenie utrzymywało się przy kontynuacji leczenia. W dwuletnim badaniu placebo-kontrolowanym o rozwoju nadciśnienia tętniczego jako niepożądanej reakcji meldowano u 6,5% pacjentów stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg i u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo. W związku z tym w trakcie leczenia lekiem Fingolimod-Vista należy przeprowadzać regularny monitoring ciśnienia tętniczego.

Skutki oddechowe

Obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie objętości wydechu wymuszonego (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej płuc do tlenku węgla (DLCO) przy stosowaniu fingolimodu od pierwszego miesiąca leczenia i utrzymywało się stabilnie. Lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z ciężkimi chorobami oddechowymi, włóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc. Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej

W badaniach klinicznych, a także w okresie postmarketingowym, zarejestrowano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES) przy stosowaniu fingolimodu w dawce 0,5 mg (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Wykryte objawy obejmowały nagłe pojawienie się silnego bólu głowy, nudności, wymioty, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia wzroku i drgawki. Objawy PRES są zazwyczaj odwracalne, ale mogą postępować do udaru niedokrwiennego lub krwawienia do mózgu. Opóźnienie w diagnozie i leczeniu może prowadzić do nieodwracalnych następstw neurologicznych. Jeśli podejrzewa się PRES, należy odstawić lek Fingolimod-Vista.

Poprzednie leczenie lekami immunosupresyjnymi lub immunomodylującymi

Nie przeprowadzono badań w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa fingolimodu przy przejściu pacjentów z terapii teriflunomidem, dimetylofumaranem lub alemtuzumabem na lek Fingolimod-Vista. Przy przejściu pacjentów z innego leku modyfikującego chorobę na lek Fingolimod-Vista należy wziąć pod uwagę jego okres półtrwania i mechanizm działania, aby uniknąć addytywnego efektu immunologicznego i jednocześnie zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby. Zaleca się przeprowadzenie ogólnego badania krwi przed rozpoczęciem stosowania leku Fingolimod-Vista, aby upewnić się, że efekt poprzedniej terapii na układ odpornościowy (czyli cytopenia) został już wyeliminowany.

Interferon beta, octan glatyrameru lub dimetylofumaran

Zazwyczaj przyjmowanie leku Fingolimod-Vista można rozpocząć bezpośrednio po przerwaniu stosowania interferonu beta, octanu glatyrameru lub dimetylofumaranu. Dla dimetylofumaranu okres wypłukania powinien być wystarczający, aby wartości krwi wróciły do normy przed rozpoczęciem leczenia lekiem Fingolimod-Vista.

Natalizumab lub teriflunomid

Należy zachować ostrożność wobec potencjalnych współistniejących efektów ze strony układu odpornościowego przy przejściu pacjentów z natalizumabu lub teriflunomidu na lek Fingolimod-Vista. Zaleca się staranne ocenienie terminu rozpoczęcia leczenia w każdym konkretnym przypadku.

Okres wypłukania trwa zazwyczaj do 2–3 miesięcy po przerwaniu stosowania. Teriflunomid również powoli jest wydalany z osocza krwi. Bez procedury przyspieszonej eliminacji klirens teriflunomidu z osocza krwi może trwać od kilku miesięcy do 2 lat. Jak wskazano w krótkim opisie leku teriflunomid, zaleca się procedurę przyspieszonej eliminacji lub alternatywnie – okres wypłukania nie krótszy niż 3,5 miesiąca.

Należy zachować ostrożność wobec potencjalnych współistniejących efektów ze strony układu odpornościowego przy przejściu pacjentów z natalizumabu lub teriflunomidu na lek Fingolimod-Vista. Zaleca się staranne ocenienie terminów rozpoczęcia leczenia w każdym konkretnym przypadku.

Alemtuzumab

Alemtuzumab wykazuje głęboki i długotrwały efekt immunosupresyjny. Ponieważ rzeczywista długość trwania tego efektu jest nieznana, nie zaleca się rozpoczynania terapii lekiem Fingolimod-Vista po stosowaniu alemtuzumabu, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść z takiego leczenia wyraźnie przeważa nad możliwym ryzykiem dla konkretnego pacjenta. Decyzję dotyczącą jednoczesnego stosowania przedłużonego cyklu kortykosteroidów należy starannie rozważyć.

Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP450

Należy z ostrożnością stosować fingolimod razem z silnymi induktorami CYP450. Jednoczesne stosowanie zioła św. Jana nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Nowotwory

Nowotwory skóry

Zarejestrowano przypadki raka podstawokomórkowego (BCC) i innych nowotworów skóry, w tym czerniaka złośliwego, raka płaskokomórkowego, sarkomę Kaposiego i raka Merkeliego u pacjentów otrzymujących lek Fingolimod-Vista. Zaleca się wzmocnione monitorowanie w celu wykrycia zmian skóry, a także ocenę stanu skóry na początku leczenia i co 6–12 miesięcy, biorąc pod uwagę ocenę kliniczną. W przypadku wykrycia podejrzanych zmian pacjenta należy skierować do dermatologa.

Ponieważ istnieje potencjalne ryzyko wzrostu nowotworów złośliwych, pacjenci przyjmujący fingolimod powinni być ostrzeżeni o ryzyku przebywania na słońcu bez ochrony. Pacjentom tym przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie fototerapii UV-B lub terapii PUVA (fototerapii chemicznej).

Chłoniaki

Zaobserwowano przypadki chłoniaków różnych typów w badaniach klinicznych i w okresie postmarketingowym. Zarejestrowane przypadki były różnorodne pod względem natury, głównie chłoniaki nie-Hodgkina, w tym chłoniaki B-komórkowe i T-komórkowe. Obserwowano przypadki chłoniaka skóry T-komórkowego (grzybica strzępkowa). Zarejestrowano również śmiertelny przypadek chłoniaka B-komórkowego, pozytywnego na wirusa Epsteina-Barr (EBV). W przypadku podejrzenia chłoniaka należy przerwać stosowanie leku Fingolimod-Vista.

Urazy guzowate

Rzadkie przypadki uwarstwionych zmian, związanych z nawrotem rozsianego stwardnienia, zarejestrowano w warunkach postmarketingowych. W przypadku ciężkich nawrotów należy przeprowadzić MRI w celu wykluczenia uwarstwionych zmian. Przerywanie terapii powinno być rozważane przez lekarza w każdym konkretnym przypadku z uwzględnieniem indywidualnych korzyści i ryzyk. Kobiety w wieku rozrodczym

Ze względu na ryzyko dla płodu fingolimod jest przeciwwskazany u ciężarnych i u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety z potencjałem rozrodczym powinny zostać poinformowane o tym ryzyku dla płodu, powinny mieć negatywny test ciążowy i powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez dwa miesiące po przerwaniu leczenia.

Wznowienie aktywności choroby (odskok) po przerwaniu leczenia fingolimodem W obserwacjach postmarketingowych rzadko obserwowano ciężkie nasilenie choroby – u niektórych pacjentów, u których przerwano leczenie fingolimodem. Zazwyczaj obserwowano to w ciągu 12 tygodni po przerwaniu leczenia fingolimodem, ale możliwe jest również w ciągu 24 tygodni po przerwaniu leczenia fingolimodem. Dlatego należy zachować ostrożność przy przerwaniu terapii fingolimodem. Jeśli przerwanie leczenia fingolimodem uznaje się za konieczne, należy rozważyć możliwość nawrotu choroby o wyjątkowo wysokiej aktywności, a pacjentów kontrolować pod kątem obecności odpowiednich objawów i objawów, a także w razie potrzeby rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz „Przerywanie terapii” poniżej).

Przerywanie terapii

W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu leczenia lekiem Fingolimod-Vista konieczny jest 6-tygodniowy okres bez leczenia farmakologicznego ze względu na okres półtrwania leku, aby wyeliminować fingolimod z krążenia. U większości pacjentów liczba limfocytów stopniowo wraca do normy w ciągu 1–2 miesięcy po przerwaniu terapii, choć niektórzy pacjenci mogą potrzebować znacznie dłuższego czasu na pełne odzyskanie. Stosowanie innych metod leczenia w tym okresie spowoduje współistniejący wpływ z fingolimodem. Wznowienie leczenia w tym okresie będzie prowadzić do współistniejącej ekspozycji na fingolimod. Stosowanie immunosupresantów niedługo po odstawieniu leku Fingolimod-Vista może prowadzić do addytywnego wpływu na układ odpornościowy, dlatego konieczna jest ostrożność.

Należy również zachować ostrożność przy przerywaniu terapii fingolimodem ze względu na ryzyko odskoku (patrz „Wznowienie aktywności choroby (odskok) po przerwaniu przyjmowania fingolimodu” powyżej). Jeśli przerwanie stosowania leku Fingolimod-Vista uznaje się za konieczne, pacjentów należy kontrolować w tym czasie pod kątem odpowiednich objawów możliwego odskoku.

Dzieci

Profil bezpieczeństwa u pacjentów pediatrycznych jest podobny do profilu u dorosłych, dlatego środki ostrożności dotyczące stosowania dla dorosłych dotyczą również dzieci.

W szczególności przy przepisywaniu fingolimodu dzieciom należy wziąć pod uwagę następujące kwestie:

• Należy zachować ostrożność podczas stosowania pierwszej dawki. Takie same środki ostrożności, jak przy stosowaniu pierwszej dawki, zaleca się, gdy pacjenci przechodzą z dawki dobowej 0,25 mg na dawkę dobową 0,5 mg.
• W kontrolowanym badaniu pediatrycznym D2311 donoszono o przypadkach drgawek, niepokoju, przygnębienia i depresji z większą częstością chorób u pacjentów stosujących fingolimod w porównaniu z pacjentami stosującymi interferon beta-1a. Dla tej podgrupy konieczna jest ostrożność.
• U dzieci stosujących lek zaobserwowano łagodne, odosobnione podwyższenie bilirubiny.
• Pacjentom pediatrycznym zaleca się szczepienie zgodnie z obowiązującymi zaleceniami szczepień przed rozpoczęciem terapii lekiem Fingolimod-Vista.
• Jest bardzo ograniczona liczba danych dotyczących stosowania leku u dzieci w wieku od 10 do 12 lat, z masą ciała mniejszą niż 40 kg lub na etapie Tanner < 2. W tych podgrupach konieczna jest ostrożność ze względu na bardzo ograniczone dane z doświadczenia badań klinicznych.
• Brak danych dotyczących bezpieczeństwa przy długotrwałym stosowaniu dzieciom.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet

Ze względu na ryzyko dla płodu fingolimod jest przeciwwskazany u ciężarnych, a także u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Fingolimod-Vista kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o poważnym ryzyku dla płodu i konieczności skutecznej antykoncepcji podczas leczenia lekiem oraz otrzymać negatywny wynik testu ciążowego. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcji podczas leczenia i przez dwa miesiące po przerwaniu stosowania leku, ponieważ wydalanie fingolimodu z organizmu od momentu przerwania leczenia trwa około dwa miesiące, potencjalne ryzyko dla płodu może utrzymywać się, dlatego stosowanie antykoncepcji należy kontynuować w tym okresie.

Przy przerwaniu terapii fingolimodem w celu planowania ciąży należy wziąć pod uwagę możliwe powrót aktywności choroby.

Ciąża

Fingolimod jest przeciwwskazany w czasie ciąży. Należy przerwać przyjmowanie fingolimodu dwa miesiące przed planowaną ciążą.

Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas przyjmowania leku Fingolimod-Vista, zaleca się przerwanie jego stosowania. Należy udzielić porady medycznej dotyczącej ryzyka szkodliwego wpływu na płód związanego z leczeniem i przeprowadzić badanie ultrasonograficzne.

Dane postmarketingowe pozwalają przypuszczać, że u ludzi stosowanie fingolimodu w czasie ciąży wiąże się z dwukrotnie większym ryzykiem wystąpienia głównych wad wrodzonych w porównaniu z populacją ogólną (2–3%; EUROCAT).

Najczęściej donoszono o następujących głównych wadach:

• wrodzone choroby serca, takie jak wady przegrody przedsionkowej i komorowej, tetralogia Fallota;
• zaburzenia funkcji nerek;
• zaburzenia układu ruchu.

Brak danych dotyczących wpływu fingolimodu na poród i poród.

W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczność rozrodczą, w tym śmierć płodu i wady narządów, w tym pnia tętnicy ogólnej i wadę przegrody międzykomorowej. Ponadto receptor, na który wpływa fingolimod (receptor sfi ngosyn-1-fosforan), bierze udział w formowaniu naczyń w trakcie embriogenezy. Okres karmienia piersią

Fingolimod przenikał do mleka zwierząt, którym podawano lek w okresie laktacji, w stężeniach 2–3 razy wyższych niż stężenia w osoczu matek. Ze względu na możliwość poważnych działań niepożądanych fingolimodu u noworodków kobiety powinny przerwać karmienie piersią w okresie stosowania leku.

Płodność

Dane badań przedklinicznych nie wskazują, że fingolimod może być związany ze zwiększonym ryzykiem zmniejszenia płodności.

Brak danych dotyczących wpływu na poród i płodność u mężczyzn.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Lek Fingolimod-Vista nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z urządzeniami.

Na początku stosowania leku Fingolimod-Vista może czasem wystąpić zawroty głowy lub senność, dlatego pacjentom zaleca się pozostawać pod obserwacją w pierwszych 6 godzinach stosowania fingolimodu.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie należy rozpoczynać i prowadzić pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego.

Dawkowanie

Dla dorosłych zalecana dawka leku Fingolimod-Vista to 1 kapsułka 0,5 mg doustnie raz dziennie.

Dla dzieci (w wieku od 10 lat) zalecana dawka zależy od masy ciała:

• Dla dzieci o masie ciała ≤ 40 kg: 0,25 mg (0,25 mg fingolimodu) doustnie raz dziennie.
• Dla dzieci o masie ciała ≥ 40 kg: 0,5 mg (1 kapsułka 0,5 mg) doustnie raz dziennie.

Dzieci, które rozpoczynają przyjmowanie kapsułek 0,25 mg i osiągną stabilną masę ciała powyżej 40 kg, należy przełożyć na stosowanie kapsułek 0,5 mg.

Po przejściu z dawki dobowej 0,25 mg na 0,5 mg zaleca się powtórzenie takiego samego monitorowania po pierwszym przyjęciu dawki, jak na początku leczenia.

Lek Fingolimod-Vista stosuje się niezależnie od spożycia pokarmu. Kapsułki należy zawsze połykać całe, nie otwierając ich. W przypadku pominięcia dawki leczenie należy kontynuować zgodnie z harmonogramem.

Monitorowanie po pierwszym przyjęciu dawki, takie jak na początku leczenia, zaleca się również w przypadku przerwania leczenia:

• na 1 dzień lub dłużej w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia;
• dłużej niż 7 dni w trzecim i czwartym tygodniu leczenia;
• dłużej niż 2 tygodnie po miesiącu leczenia.

Jeśli przerwa w leczeniu jest krótsza niż wskazano powyżej, leczenie należy kontynuować przyjmując kolejną dawkę.

Dawkowanie dla określonych grup pacjentów

Zaburzenia funkcji nerek

Stosowanie leku Fingolimod-Vista u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i zaburzeniami funkcji nerek nie było badane w badaniach podstawowych. Wyniki badań farmakologii klinicznej wskazują, że nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek od lekkich do ciężkich.

Zaburzenia funkcji wątroby

Leku Fingolimod-Vista nie należy stosować pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha). Choć nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby od lekkich do umiarkowanych, terapię u tych pacjentów należy rozpocząć z ostrożnością.

Pacjenci w wieku podeszłym

Lek Fingolimod-Vista należy stosować z ostrożnością u pacjentów w wieku od 65 lat, ponieważ dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności są niewystarczające.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Fingolimod-Vista u dzieci (do 10 roku życia) nie są ustalone. Brak dostępnych danych. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania leku u dzieci w wieku od 10 do 12 lat.

Przedawkowanie

Objawy. Jednorazowe dawki nawet 80 razy wyższe od zalecanej dawki (0,5 mg) były dobrze tolerowane przez zdrowych ochotników. W przypadku dawki 40 mg u 5 z 6 osób zaobserwowano łagodne uczucie ucisku lub dyskomfortu w klatce piersiowej, zgodne klinicznie z niewielką reaktywnością dróg oddechowych.

Fingolimod może wywoływać rozwój bradykardii na początku leczenia. Częstotliwość skurczów serca zazwyczaj zaczyna się zmniejszać w ciągu pierwszej godziny po pierwszym przyjęciu leku, a maksymalne obniżenie występuje w ciągu 6 godzin. Negatywny efekt chronotropowy fingolimodu utrzymuje się ponad 6 godzin i stopniowo zmniejsza się w kolejnych dniach leczenia. Otrzymywano doniesienia o powolnej przewodności przedsionkowo-komorowej oraz pojedyncze doniesienia o rozwoju tymczasowej całkowitej blokady AV, która ustępowała spontanicznie (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Niepożądane działania”).

Leczenie. W przypadku przedawkowania podczas pierwszego stosowania leku Fingolimod-Vista istotne jest prowadzenie obserwacji pacjenta z długotrwałym monitorowaniem EKG, godzinnym pomiarem częstości pulsów i ciśnienia tętniczego przynajmniej przez pierwsze 6 godzin (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Dodatkowo, jeśli po 6 godzinach częstość skurczów serca wynosi < 45 uderzeń na minutę u dorosłych, < 55 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 12 lat lub < 60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do 12 lat, lub jeśli po 6 godzinach od przyjęcia pierwszej dawki na EKG stwierdzono blokadę AV II stopnia lub wyższą, lub jeśli interwał QTc ≥ 500 ms, monitorowanie należy poszerzyć i prowadzić przynajmniej przez noc i do ustąpienia stwierdzonych objawów. Pojawienie się blokady AV III stopnia w dowolnym momencie również wymaga poszerzonego monitorowania, w tym monitorowania przez noc.

Dializa lub wymiana osocza krwi nie prowadzi do wydalenia fingolimodu z organizmu.

Efekty uboczne

Skrócony profil bezpieczeństwa

Najczęstszymi efektami ubocznymi (częstość ≥ 10 %) występującymi podczas stosowania fingolimodu w dawce 0,5 mg były ból głowy (24,5 %), wzrost aktywności enzymów wątrobowych (15,2 %), biegunka (12,6 %), kaszel (12,3 %), grypa (11,4 %), zapalenie zatok (10,9 %) oraz ból pleców (10,0 %).

Poniżej wymieniono efekty uboczne zgłaszane w badaniach klinicznych oraz znane z doświadczenia pogwarancyjnego na podstawie spontanicznych doniesień o przypadkach chorób lub opublikowanych danych. Efekty uboczne zostały wymienione zgodnie z częstością występowania: bardzo często (> 1/10); często (> 1/100 do < 1/10); nieczęsto (> 1/1000 do < 1/100); rzadko (> 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); nieznane (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy częstości efekty uboczne zostały uporządkowane według malejącego stopnia ciężkości.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Zakażenia

W badaniach klinicznych stwardnienia rozsianego ogólna częstość występowania infekcji (65,1%) przy dawce 0,5 mg była podobna do tej obserwowanej przy stosowaniu placebo. Jednak częściej obserwowano infekcje dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenie oskrzeli i w mniejszym stopniu infekcje wywołane wirusami herpesa oraz zapalenie płuc, u pacjentów stosujących fingolimod.

Zarejestrowano kilka przypadków rozsianych infekcji herpesowych, w tym przypadki śmiertelne, nawet przy dawce 0,5 mg.

W okresie pogromarketingowym zgłaszano przypadki infekcji wywołanych drobnoustrojami oportunistycznymi, w szczególności wirusowymi (w tym wirus ospy wietrznej [VZV], wirus Johna Cunninghama [wirus JC], powodujący postępujące wielofocalne zapalenie mózgu, wirus herpesa prostego [HSV]), grzybiczymi (w tym z udziałem drożdżopodobnych grzybów, w tym oponiakowatego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych) lub bakteryjnymi (w tym z udziałem nietypowych mikobakterii), niektóre z nich miały charakter śmiertelny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zgłoszono wystąpienie lub reaktywację infekcji wywołanej HPV, w tym brodawki, dysplazję, brodawki zwykłe i raka związanego z HPV, podczas leczenia fingolimodem w warunkach pogromarketingowych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Z uwagi na właściwości immunosupresyjne fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem, zgodnie z zaleceniami szczepiennymi. Badania przesiewowe na raka, w tym test PAP, zaleca się zgodnie ze standardami opieki.

Obrzęk plamki

W badaniach klinicznych stwardnienia rozsianego obrzęk plamki obserwowano u 0,5% pacjentów leczonych w zalecanej dawce 0,5 mg oraz u 1,1% pacjentów leczonych w maksymalnej dawce 1,25 mg. Większość przypadków wystąpiła w pierwszych 3–4 miesiącach leczenia. U niektórych pacjentów wystąpiły zaburzenia ostrości widzenia lub pogorszenie ostrości wzroku, ale u innych pacjentów objawy były bezobjawowe i wykryto je podczas rutynowego badania okulistycznego. Obrzęk plamki zazwyczaj zmniejszał się lub ustępował spontanicznie po odstawieniu leku. Ryzyko nawrotu po ponownym podaniu leku nie zostało ocenione.

Częstość występowania obrzęku plamki jest zwiększona u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i zapaleniem uvea w wywiadzie (17% z zapaleniem uvea w wywiadzie w porównaniu do 0,6% bez zapalenia uvea w wywiadzie). Nie badano stosowania fingolimodu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i cukrzycą, chorobą związaną ze zwiększonym ryzykiem obrzęku plamki. W badaniach przeszczepienia nerki, w których uczestniczyli pacjenci z cukrzycą, leczenie fingolimodem w dawkach 2,5 mg i 5 mg wiązało się ze wzrostem częstości występowania obrzęku plamki dwukrotnie.

Bradyarytmia

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem wiąże się z tymczasowym obniżeniem częstości skurczów serca oraz może być związane z opóźnieniem przewodnictwa przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych stwardnienia rozsianego maksymalne obniżenie częstości skurczów serca obserwowano po 6 godzinach od rozpoczęcia leczenia, z średnią redukcją częstości skurczów serca o 12–13 uderzeń na minutę przy stosowaniu fingolimodu w dawce 0,5 mg. Częstość skurczów serca poniżej 40 uderzeń na minutę u dorosłych oraz poniżej 50 uderzeń na minutę u dzieci rzadko występowała u pacjentów stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg. Średnio częstość skurczów serca wracała do wartości wyjściowych w ciągu 1 miesiąca ciągłego leczenia. Bradykardia była zazwyczaj bezobjawowa, jednak u niektórych pacjentów wystąpiły objawy łagodne lub umiarkowane, w tym hipotensja tętnicza, zawroty głowy, osłabienie i/lub uczucie przyspieszonego rytmu serca, które ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W badaniach klinicznych stwardnienia rozsianego blok przewodnictwa I stopnia (przedłużony interwał RR na EKG) występował po rozpoczęciu leczenia u 4,7% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg, u 2,8% pacjentów leczonych interferonem beta-1a do wstrzykiwań domięśniowych oraz u 1,6% pacjentów otrzymujących placebo. Blok przewodnictwa II stopnia obserwowano u mniej niż 0,2% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg. Dane z obserwacji pogromarketingowych wskazują na pojedyncze przypadki tymczasowego pełnego bloku przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, który ustąpił spontanicznie, 6 godzin po przyjęciu pierwszej dawki fingolimodu. Pacjenci wyzdrowieli bez stosowania leczenia objawowego. Zaburzenia przewodnictwa obserwowane w badaniach klinicznych i podczas obserwacji pogromarketingowej były głównie tymczasowe, bezobjawowe i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin po rozpoczęciu leczenia. Choć większość pacjentów nie wymagała interwencji medycznej, jednemu pacjentowi, który przyjmował fingolimod w dawce 0,5 mg, podano izoprenalina w przypadku bezobjawowego bloku przewodnictwa II stopnia typu Mobitz I.

Podczas obserwacji pogromarketingowej w ciągu 24 godzin po przyjęciu pierwszej dawki obserwowano pojedyncze opóźnione zdarzenia, w tym tymczasową asystolię i przypadek śmiertelny o nieustalonej przyczynie. W tych przypadkach stosowano również leki współistniejące i/lub pacjenci mieli inne choroby. Związek tych zdarzeń z przyjmowaniem fingolimodu nie został ustalony.

Ciśnienie tętnicze

W badaniach klinicznych stwardnienia rozsianego stosowanie fingolimodu w dawce 0,5 mg wiązało się z niewielkim wzrostem średniego ciśnienia tętniczego skurczowego o około 3 mmHg i ciśnienia tętniczego rozkurczowego o około 1 mmHg, co obserwowano około 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia. Wzrost ten utrzymywał się podczas dalszego leczenia. Nadciśnienie tętnicze obserwowano u 6,5% pacjentów stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg i u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo. Podczas obserwacji pogromarketingowej zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego w ciągu pierwszego miesiąca po rozpoczęciu leczenia i w pierwszym dniu leczenia, które mogły wymagać leczenia lekami przeciw nadciśnieniu lub przerwania przyjmowania fingolimodu (patrz również sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Funkcja wątroby

Zgłaszano podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych u chorych na stwardnienie rozsiane leczonych fingolimodem. W badaniach klinicznych stwardnienia rozsianego bezobjawowe podwyższenie stężenia ALAT w surowicy ponad 3-krotnie i ponad 5-krotnie w stosunku do wartości wyjściowych wystąpiło odpowiednio u 8,0% i 1,8% pacjentów stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg. Powtórne podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych obserwowano w niektórych przypadkach po ponownym podaniu leku, co potwierdza związek tego zjawiska ze stosowaniem leku. W badaniach klinicznych podwyższenie poziomu transaminaz odnotowano w dowolnym czasie trwania leczenia, choć w większości przypadków występowało w pierwszych 12 miesiącach. Poziom ALAT wracał do normy w ciągu około dwóch miesięcy po przerwaniu terapii. U niewielkiej liczby pacjentów (N = 10 dla dawki 1,25 mg, N = 2 dla dawki 0,5 mg), u których poziom ALAT podnosił się ponad 5-krotnie w stosunku do wartości wyjściowych i którzy kontynuowali leczenie fingolimodem, poziom ALAT wrócił do normy w ciągu około 5 miesięcy (patrz również sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” („Uszkodzenie wątroby”)).

Zaburzenia ze strony układu nerwowego

W badaniach klinicznych obserwowano rzadkie przypadki zaburzeń neurologicznych u pacjentów leczonych fingolimodem w wysokich dawkach (1,25 mg lub 5,0 mg), w tym udar niedokrwienny i udar krwotoczny oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne, takie jak objawy przypominające ostry rozsiany zapalenie mózgu i rdzenia (ADEM). Zgłaszano przypadki drgawek, w tym stanu padaczkowego, podczas stosowania fingolimodu w badaniach klinicznych i w warunkach pogromarketingowych.

Reakcje naczyniowe

U pacjentów stosujących fingolimod w wyższych dawkach (1,25 mg) rzadko obserwowano rozwój choroby obturacyjnej tętnic obwodowych. Układ oddechowy

Niewielkie, zależne od dawki zmniejszenia objętości wydechu wymuszonego (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej płuc do tlenku węgla (DLCO) obserwowano podczas stosowania fingolimodu w pierwszym miesiącu leczenia i utrzymywały się stabilnie później. Po 24 miesiącach leczenia procentowe zmniejszenie w porównaniu z wartościami wyjściowymi przewidywanego wskaźnika FEV1 wynosiło 2,7% u pacjentów stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg i 1,2% u pacjentów otrzymujących placebo; różnica polegała na tym, że to zjawisko ustępowało po odstawieniu leczenia. W odniesieniu do wskaźnika DLCO zmniejszenie po 24 miesiącach wynosiło 3,3% u pacjentów stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg i 2,7% u pacjentów otrzymujących placebo.

Chłoniaki

Zarejestrowano przypadki rozwoju różnych typów chłoniaków w badaniach klinicznych i w warunkach pogromarketingowych, w tym śmiertelny przypadek chłoniaka B-komórkowego, dodatniego na wirusa Epsteina-Barr (EBV). W badaniach klinicznych ryzyko wystąpienia chłoniaka (B-komórkowego i T-komórkowego) było wyższe niż oczekiwane w populacji ogólnej.

W badaniach po rejestracji zgłaszano również przypadki chłoniaka T-komórkowego (mycosis fungoides) (patrz również sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” („Chłoniaki”)). Zespół hemofagocytarny

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego (HPS) zakończonego śmiercią u pacjentów stosujących fingolimod, którzy rozwijali infekcję. HPS to rzadka choroba, opisywana w związku z rozwojem infekcji, immunosupresją i różnymi chorobami autoimmunologicznymi.

Dzieci

W kontrolowanym badaniu pediatrycznym D2311 profil bezpieczeństwa u dzieci w wieku od 10 do 18 lat, które otrzymywały codziennie 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu, był ogólnie podobny do profilu u dorosłych. Jednak stwierdzono więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych. Stosowanie u tej podgrupy wymaga ostrożności ze względu na bardzo ograniczone dane uzyskane w badaniu klinicznym.

W badaniu pediatrycznym zarejestrowano przypadki drgawek u 5,6% pacjentów otrzymujących fingolimod i u 0,9% pacjentów otrzymujących interferon beta-1a. Jak wiadomo, depresja i lęk występują częściej u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Zgłaszano również depresję i lęk u dzieci otrzymujących fingolimod.

Lekkie, izolowane podwyższenie bilirubiny zarejestrowano u dzieci przyjmujących fingolimod. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga szczególnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 7 kapsułek w blisterze. Po 4 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Sintón Hiszpania, S.L.

Miejsce pochodzenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

ul. C/Castello, n° 1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, Hiszpania.