Fingolimod-Vista: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE FINGOLIMOD-VISTA

Composizione:

Principio attivo: fingolimod;

1 capsula contiene 0,56 mg di fingolimod come cloridrato, corrispondente a 0,5 mg di fingolimod;

Eccipienti: citrato monopotassico monoidrato, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato, capsula rigida in gelatina (gelatina, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172)).

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsula rigida in gelatina da 16 mm (dimensione 3) con corpo bianco e cappuccio di colore giallo.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Immunosoppressori. Immunosoppressori selettivi. Codice ATC L04A A27.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Fingolimod è un modulatore dei recettori della sfingosina-1-fosfato. Fingolimod viene metabolizzato dalla sfingosina chinasi al suo metabolita attivo, il fosfato di fingolimod. Il fosfato di fingolimod si lega ai recettori della sfingosina-1-fosfato di tipo 1 (S1P) presenti sui linfociti a concentrazioni nanomolari basse; penetra facilmente attraverso la barriera emato-encefalica per legarsi ai recettori S1P di tipo 1 localizzati sulle cellule nervose nel sistema nervoso centrale (SNC). Agendo come antagonista funzionale dei recettori S1P sui linfociti, il fosfato di fingolimod blocca la capacità dei linfociti di uscire dai linfonodi, causando una ridistribuzione piuttosto che un'esaurimento dei linfociti. Studi sugli animali hanno dimostrato che tale ridistribuzione riduce l'ingresso nel SNC di cellule linfocitarie patogene, inclusi i linfociti pro-infiammatori Th17, dove potrebbero partecipare all'infiammazione nervosa e al danno del tessuto nervoso. Studi sugli animali ed esperimenti in vitro indicano che fingolimod può anche agire attraverso l'interazione con i recettori S1P sulle cellule nervose. Effetti farmacodinamici

Entro 4-6 ore dall'applicazione della prima dose di fingolimod 0,5 mg, il numero di linfociti nel sangue periferico si riduce a circa il 75% del valore iniziale. Con un uso continuo giornaliero, il numero di linfociti continua a diminuire nel periodo di due settimane, raggiungendo un minimo di circa 500 cellule/µl o circa il 30% del valore iniziale. L'18% dei pazienti ha raggiunto almeno una volta un valore minimo inferiore a 200 cellule/µl. Il livello basso di linfociti si mantiene con un uso giornaliero continuo. La maggior parte dei linfociti T e B attraversa regolarmente gli organi linfoidi e queste cellule sono principalmente soggette all'effetto di fingolimod. Circa il 15-20% dei linfociti T ha un fenotipo di memoria effettore, cellule importanti per il controllo del sistema immunitario periferico. Poiché questo sottogruppo di linfociti di solito non attraversa regolarmente gli organi linfoidi, non è soggetto all'effetto di fingolimod. Un aumento del numero di linfociti periferici si osserva entro pochi giorni dalla sospensione del trattamento con fingolimod, e il valore normale caratteristico viene raggiunto entro 1-2 mesi. L'uso continuo di fingolimod determina una lieve riduzione del numero di neutrofili, a circa l'80% del valore iniziale. I monociti non sono influenzati da fingolimod.

Fingolimod causa una riduzione temporanea della frequenza cardiaca e un rallentamento della conduzione atrioventricolare all'inizio del trattamento. La massima riduzione della frequenza cardiaca si osserva entro le prime 6 ore dopo l'assunzione della dose, e il 70% dell'effetto cronotropo negativo si raggiunge nel primo giorno. Con il proseguimento del trattamento con fingolimod, la frequenza cardiaca ritorna ai livelli iniziali entro un mese. La riduzione della frequenza cardiaca indotta da fingolimod può essere corretta con l'uso di atropina o isoprenalina. È stato anche dimostrato un moderato effetto cronotropo positivo di salmeterolo con somministrazione inalatoria. All'inizio del trattamento con fingolimod si osserva un aumento della frequenza di extrasistoli atriali, ma non si verifica un aumento della frequenza di fibrillazione/Flutter atriale, aritmie ventricolari o ectopie. Il trattamento con fingolimod non è associato a una riduzione della gittata cardiaca. Le reazioni autonome del cuore, inclusa la variabilità giornaliera della frequenza cardiaca e la risposta all'esercizio fisico, non sono influenzate dal trattamento con fingolimod. S1P4 può contribuire parzialmente all'effetto, ma non è il recettore principale responsabile dell'esaurimento dei linfociti. Il meccanismo d'azione della bradicardia e della vasocostrizione è stato anche studiato in vitro in criceti, aorta isolata di coniglio e arteria coronarica. Si è concluso che la bradicardia può essere mediata principalmente dall'attivazione del canale del potassio rettificatore interno o del canale K+ rettificatore interno attivato dalla proteina G (IKACh/GIRK), e che la vasocostrizione è probabilmente mediata da un meccanismo dipendente dalla chinasi Rho (chinasi associata a Rho) e dal calcio.

Il trattamento con fingolimod in una o più dosi di 0,5 mg e 1,25 mg per due settimane non è associato ad un significativo aumento della resistenza delle vie aeree, misurata in base al volume espiratorio forzato (FEV1) e alla velocità espiratoria forzata (FEF) al livello del 27-75%. Tuttavia, una singola somministrazione di fingolimod a dosi ≥ 5 mg (10 volte superiore alla dose raccomandata) è associata a un aumento dose-dipendente della resistenza delle vie aeree. L'assunzione ripetuta di fingolimod a dosi di 0,5 mg, 1,25 mg o 5 mg non è associata a disturbi dell'ossigenazione o a ipossia durante l'esercizio fisico, né a un aumento della sensibilità delle vie aeree alla metacolina. I pazienti che assumono fingolimod hanno una normale risposta broncodilatatrice agli agonisti beta inalatori.

Farmacocinetica.

I dati sulla farmacocinetica sono stati ottenuti in volontari sani, pazienti con trapianto renale e pazienti con sclerosi multipla. Il metabolita farmacologicamente attivo è il fosfato di fingolimod.

Assorbimento

L'assorbimento di fingolimod avviene lentamente (tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) – 12-16 ore) ed è esteso (> 85%). La biodisponibilità assoluta prevista per somministrazione orale è del 93% (intervallo di confidenza al 95% (IC): 79-111%). La concentrazione stazionaria nel sangue viene raggiunta entro 1-2 mesi dopo l'assunzione una volta al giorno, e il livello stazionario è circa 10 volte superiore rispetto a quello dopo la prima dose.

L'assunzione di cibo non influenza la concentrazione massima nel plasma (Cmax) né l'esposizione (AUC) di fingolimod. La Cmax del fosfato di fingolimod era leggermente aumentata (del 34%), mentre l'AUC non è cambiata. Pertanto, il medicinale Fingolimod-Vista può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione

Fingolimod si distribuisce intensamente negli eritrociti con una frazione cellulare del 86%. Il fosfato di fingolimod ha un indice di captazione cellulare più basso – < 17%. Fingolimod e il fosfato di fingolimod si legano attivamente alle proteine (> 99%). Fingolimod si distribuisce ampiamente nei tessuti corporei, con un volume di distribuzione di circa 1200 ± 260 litri. Uno studio condotto su 4 volontari sani che hanno ricevuto una dose endovenosa singola di un analogo di fingolimod marcato con iodio radioattivo ha dimostrato che fingolimod raggiunge il cervello. In 13 pazienti di sesso maschile con sclerosi multipla che nello studio hanno ricevuto per via orale Fingolimod-Vista 0,5 mg/giorno, la quantità media di fingolimod (e del fosfato di fingolimod) nell'eiaculato allo stato stazionario era circa 10.000 volte inferiore alla dose assunta (0,5 mg).

Biotrasformazione

La biotrasformazione di fingolimod nell'uomo avviene attraverso una fosforilazione stereoselettiva inversa al farmacologicamente attivo enantiomero (S) del fosfato di fingolimod. Fingolimod viene eliminato attraverso la biotrasformazione ossidativa, catalizzata principalmente dal CYP4F2 e possibilmente da altri isoenzimi, e successiva degradazione (simile agli acidi grassi) a metaboliti inattivi. È stata osservata anche la formazione di analoghi ceramidici non polari di fingolimod farmacologicamente inattivi. L'enzima principale coinvolto nel metabolismo di fingolimod è parzialmente definito, potrebbe trattarsi di CYP4F2 o CYP3A4.

Dopo un singolo dosaggio orale di [14C]fingolimod, i principali componenti legati a fingolimod nel sangue, determinati in base alla loro quota nell'AUC dei componenti totali marcati radioattivamente entro 34 giorni dall'assunzione della dose, sono fingolimod (23%), fosfato di fingolimod (10%) e metaboliti inattivi (metabolita M3 dell'acido carbossilico (8%), metabolita ceramide M29 (9%) e metabolita ceramide M30 (7%)).

Eliminazione

La clearance ematica di fingolimod è di 6,3 ± 2,3 l/ora, e la semivita terminale media apparente (T1/2) è di 6-9 giorni. I livelli di fingolimod e del fosfato di fingolimod diminuiscono in modo simile nella fase terminale, portando a una semivita simile.

Dopo somministrazione orale, circa l'81% della dose viene lentamente eliminato nelle urine sotto forma di metaboliti inattivi. Fingolimod e il fosfato di fingolimod non vengono escreti intatti nelle urine, ma sono i componenti principali nelle feci, dove ciascuno rappresenta meno del 2,5% della dose. Entro 34 giorni, l'eliminazione della dose assunta raggiunge l'89%. Linearità

La concentrazione di fingolimod e del fosfato di fingolimod aumenta quasi proporzionalmente alla dose dopo somministrazione ripetuta di dosi di 0,5 mg e 1,25 mg una volta al giorno.

Caratteristiche in gruppi specifici di pazienti

La farmacocinetica di fingolimod e del fosfato di fingolimod non differisce tra uomini e donne, tra pazienti di diversa origine etnica, e tra pazienti con disfunzione renale da lieve a grave.

Disfunzione epatica

Nei pazienti con disfunzione epatica lieve, moderata o grave (classe A, B e C secondo Child-Pugh) non si sono osservate variazioni della Cmax di fingolimod, ma l'AUC è aumentata rispettivamente del 12%, 44% e 103%. Nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo Child-Pugh), la Cmax del fosfato di fingolimod era ridotta del 22%, mentre l'AUC non è significativamente cambiata. La farmacocinetica del fosfato di fingolimod non è stata valutata nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. La T1/2 di fingolimod è rimasta invariata nei pazienti con insufficienza epatica lieve, ma si è allungata di circa il 50% nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave.

Fingolimod non deve essere utilizzato nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo Child-Pugh). Fingolimod deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata. Pazienti anziani

L'esperienza clinica e i risultati degli studi di farmacocinetica nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono limitati; pertanto, il medicinale Fingolimod-Vista deve essere utilizzato con cautela in questa fascia di età.

Pediatrici

Nei pazienti pediatrici (dai 10 anni in su), la concentrazione di fosfato di fingolimod aumenta proporzionalmente tra 0,25 mg e 0,5 mg.

La concentrazione di fosfato di fingolimod allo stato stazionario è circa il 25% inferiore nei bambini (dai 10 anni in su) dopo somministrazione giornaliera di 0,25 mg o 0,5 mg di fingolimod, rispetto alla concentrazione nei pazienti adulti che ricevono fingolimod 0,5 mg una volta al giorno. Non ci sono dati sull'uso del medicinale nei bambini di età inferiore ai 10 anni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Fingolimod-Vista è indicato come monoterapia modificante il decorso altamente attivo ricorrente-remittente della sclerosi multipla nei seguenti gruppi di pazienti adulti e bambini a partire dai 10 anni di età.

Pazienti con elevata attività

Questo gruppo comprende pazienti in cui un trattamento completo e adeguato (non inferiore a un anno) con almeno un farmaco modificante la malattia (eccezioni e informazioni sul periodo di washout sono riportate nelle sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Informazioni importanti sull’uso del medicinale») non ha mostrato effetto terapeutico.

Pazienti con decorso ricorrente-remittente grave e rapidamente progressivo

Presenza di due o più ricadute invalidanti nell’arco di un anno oppure riscontro alla risonanza magnetica cerebrale di una o più lesioni potenziate con gadolinio o aumento del numero di lesioni iperintense in T2 rispetto alla risonanza magnetica precedente.

Controindicazioni.

Sindrome da immunodeficienza.

Controindicato nei pazienti con rischio aumentato di infezioni opportunistiche, inclusi pazienti con immunosoppressione in atto che ricevono terapia immunosoppressiva o pazienti con immunosoppressione preesistente al trattamento.

Infezioni acute gravi, infezioni croniche attive (epatite, tubercolosi).

Controindicato nei pazienti con neoplasie.

Controindicato nei pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica (classe C secondo Child-Pugh).

Infarto miocardico verificatosi negli ultimi 6 mesi.

Angina instabile.

Ictus. Attacco ischemico transitorio.

Insufficienza cardiaca scompensata che richiede ospedalizzazione.

Insufficienza cardiaca di classe III/IV secondo la classificazione della New York Heart Association.

Grave aritmia cardiaca che richiede contemporaneo uso di farmaci antiaritmici di classe Ia o classe III.

Blocco atrioventricolare (blocco AV) di secondo grado tipo Mobitz II o blocco AV di terzo grado, attuali o anamnestici.

Sindrome da bradicardia sinusale (se il paziente non ha un pacemaker funzionante).

Intervallo QTc basale ≥ 500 ms.

Gravidanza e donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi altamente efficaci.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Trattamento antineoplastico, immunosoppressivo o immunomodulante

L’uso concomitante di farmaci antineoplastici, immunosoppressivi o immunomodulanti deve essere effettuato con cautela a causa del rischio di effetto additivo sul sistema immunitario. È necessario inoltre procedere con cautela nel passaggio da terapie a lunga durata che agiscono sul sistema immunitario, come natalizumab o mitoxantrone. Negli studi clinici sulla sclerosi multipla, il trattamento concomitante di breve durata con corticosteroidi per le ricadute non ha comportato un aumento della frequenza di infezioni.

Vaccinazione

La vaccinazione può essere meno efficace durante il trattamento con Fingolimod-Vista e nei 2 mesi successivi alla sospensione del trattamento. L’uso di vaccini vivi attenuati può comportare rischio di infezioni e pertanto non è raccomandato (vedi sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Effetti indesiderati»). Medicinali che inducono bradicardia

È stato studiato il trattamento con fingolimod in concomitanza con farmaci che riducono la frequenza cardiaca, come atenololo e diltiazem. Negli studi di interazione condotti su volontari sani, l’associazione di fingolimod con atenololo ha determinato una riduzione addizionale del 15% della frequenza cardiaca all’inizio del trattamento con fingolimod; tale effetto non è stato osservato con diltiazem. È controindicato il trattamento di pazienti in terapia con beta-bloccanti o altri medicinali che possono ridurre la frequenza cardiaca, come farmaci antiaritmici di classe Ia e III, inibitori dei canali del calcio come verapamil o diltiazem, digossina, inibitori della colinesterasi o pilocarpina, a causa dell’effetto additivo sulla frequenza cardiaca.

L’amministrazione di una singola dose di fingolimod insieme a isoproterenolo o atropina non ha modificato l’effetto del fingolimod. Inoltre, l’associazione di atenololo, diltiazem e fingolimod non ha alterato la farmacocinetica di quest’ultimo.

Se si prevede un trattamento combinato con Fingolimod-Vista, si raccomanda di consultare un cardiologo per valutare la possibilità di passare a farmaci che non riducano la frequenza cardiaca o di effettuare un monitoraggio adeguato all’inizio del trattamento. Si raccomanda di effettuare un monitoraggio per almeno una notte se l’uso di fingolimod, che riduce la frequenza cardiaca, non può essere interrotto. Influenza di altri medicinali sulla farmacocinetica del fingolimod

Il fingolimod è metabolizzato principalmente tramite CYP4F2. Altri enzimi, come CYP3A4, possono partecipare al suo metabolismo, in particolare in caso di marcata induzione di CYP3A4. Non si prevede un’influenza significativa degli inibitori potenti delle proteine di trasporto sulla distribuzione del fingolimod. L’uso concomitante di fingolimod con chetocanazolo ha portato a un aumento dell’AUC di fingolimod e del suo metabolita fosfato di 1,7 volte, dovuto all’inibizione di CYP4F2. Si raccomanda cautela nell’assunzione contemporanea di fingolimod con medicinali che possono inibire l’attività di CYP3A4 (inibitori della proteasi, agenti antifungini di tipo azolico, alcuni macrolidi come claritromicina o telitromicina).

L’assunzione concomitante di carbamazepina alla dose di 600 mg due volte al giorno in stato stazionario e di una dose singola di fingolimod 2 mg ha ridotto l’AUC di fingolimod e del suo metabolita di circa il 40%. Altri potenti induttori di CYP3A4, come rifampicina, fenobarbital, fenitoina, efavirenz e iperico, possono ridurre in modo simile l’AUC di fingolimod e del suo metabolita. Poiché ciò potrebbe influire potenzialmente sull’efficacia, l’uso concomitante di questi medicinali deve essere effettuato con cautela. L’uso concomitante di iperico non è raccomandato (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). La farmacocinetica delle potenziali interazioni non evidenzia un effetto significativo di fluoxetina, paroxetina (potenti inibitori di CYP2D6) e carbamazepina (potente inibitore enzimatico) su fingolimod e fingolimod fosfato. Inoltre, i seguenti medicinali non hanno mostrato un’influenza clinicamente rilevante su fingolimod e fingolimod fosfato: baclofen, gabapentin, ossibutinina, amantadina, modafinil, amitriptilina, pregabalin, corticosteroidi e contraccettivi orali.

Influenza sui test di laboratorio

Poiché il fingolimod riduce il numero di linfociti circolanti tramite il loro riassetto negli organi linfoidi secondari, il conteggio dei linfociti nel sangue periferico non può essere utilizzato per valutare lo stato dei linfociti.

Gli esami di laboratorio dei mononucleati circolanti richiedono un volume elevato di sangue a causa della riduzione del numero di linfociti circolanti.

Interazione farmacocinetica del fingolimod con altre sostanze

È improbabile che il fingolimod interagisca con medicinali metabolizzati principalmente dagli enzimi CYP450 o substrati delle principali proteine di trasporto. L’uso concomitante di fingolimod con ciclosporina non ha determinato alcuna variazione nell’esposizione a ciclosporina o a fingolimod. Pertanto, non si prevede che fingolimod influenzi la farmacocinetica di medicinali substrati dell’isoenzima CYP3A4. L’uso concomitante di fingolimod con contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel) non ha comportato variazioni nell’esposizione ai contraccettivi orali. Non sono stati condotti studi di interazione con contraccettivi orali contenenti altri progestinici, ma non si prevede che fingolimod influenzi la loro esposizione.

Caratteristiche particolari di impiego.

Bradiaritmia

L'inizio del trattamento con Fingolimod-Vista è associato a un temporaneo abbassamento della frequenza cardiaca e può essere correlato a un ritardo della conduzione atrioventricolare; in particolare, sono stati segnalati singoli casi di blocco AV transitorio completo che si risolve spontaneamente (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Effetti indesiderati»). Dopo la prima dose di fingolimod, la riduzione della frequenza cardiaca inizia entro 1 ora e raggiunge il massimo circa alla 6ª ora. Questo effetto persiste per diversi giorni successivi, anche se i sintomi sono generalmente più lievi e si risolvono entro alcune settimane. Con il proseguimento del trattamento, la frequenza cardiaca torna in media ai livelli iniziali entro un mese, anche se in alcuni pazienti può non tornare ai livelli iniziali entro la fine del primo mese. Le alterazioni patologiche della conduzione sono state generalmente transitorie e asintomatiche. Tali modifiche di solito non richiedono trattamento e si risolvono entro le prime 24 ore con il proseguimento della terapia. In caso di necessità, la bradicardia indotta da fingolimod può essere interrotta mediante somministrazione parenterale di atropina o isoprenalina.

Prima della somministrazione di fingolimod e alla fine del periodo di 6 ore successivo all'assunzione della prima dose, tutti i pazienti devono sottoporsi a un elettrocardiogramma (ECG) e alla misurazione della pressione arteriosa. Si raccomanda di monitorare tutti i pazienti con misurazioni orarie della frequenza del polso e della pressione arteriosa per 6 ore al fine di rilevare sintomi di bradicardia. Si raccomanda un monitoraggio ECG prolungato (in tempo reale) durante questo periodo di 6 ore.

Le stesse misure precauzionali previste per la prima dose sono raccomandate anche quando i pazienti passano da una dose giornaliera di 0,25 mg a una dose giornaliera di 0,5 mg.

In caso di sviluppo di sintomi di bradiaritmia post-dose, se necessario, deve essere prescritto un trattamento adeguato e il paziente deve essere monitorato fino alla scomparsa dei sintomi. Se è necessario un intervento farmacologico durante il periodo di osservazione dopo la prima assunzione di fingolimod, si deve effettuare il monitoraggio durante la notte in un ambiente medico e proseguire l'osservazione dopo la seconda assunzione del medicinale Fingolimod-Vista.

L'inizio del trattamento con fingolimod è associato a un ritardo della conduzione atrioventricolare, generalmente blocco AV di primo grado (intervalli PR prolungati all'ECG) dopo l'inizio del trattamento negli adulti e nei bambini. Nei pazienti adulti durante gli studi clinici, un ritardo della conduzione atrioventricolare è stato osservato nel 4,7% dei pazienti che assumevano 0,5 mg di fingolimod, nel 2,8% dei pazienti che assumevano interferone beta-1a per via intramuscolare e nell'1,6% dei pazienti che assumevano placebo. Il blocco AV di secondo grado, generalmente di tipo Mobitz I (Wenckebach), è stato osservato in meno dello 0,2% dei casi negli adulti che assumevano 0,5 mg di fingolimod negli studi clinici. Le anomalie della conduzione nella maggior parte dei casi erano transitorie, asintomatiche, generalmente non richiedevano trattamento e si risolvevano entro le prime 24 ore di terapia. Sono stati segnalati singoli casi di processo transitorio che si risolve spontaneamente con blocco AV completo durante l'uso post-marketing di fingolimod. Sebbene la maggior parte dei pazienti non richiedesse intervento medico, un paziente che assumeva 0,5 mg di fingolimod ha ricevuto isoprenalina per un blocco AV di secondo grado asintomatico, tipo Mobitz I.

Se la frequenza cardiaca alla 6ª ora è la più bassa dall'inizio della prima dose (l'effetto farmacodinamico massimo sul cuore potrebbe non essersi ancora manifestato), il monitoraggio deve essere prolungato per almeno altre 2 ore e fino a quando la frequenza cardiaca non aumenta nuovamente. Inoltre, se dopo 6 ore la frequenza cardiaca è < 45 battiti al minuto negli adulti, < 55 battiti al minuto nei bambini di età pari o superiore a 12 anni o < 60 battiti al minuto nei bambini di età compresa tra 10 e 12 anni, oppure se l'ECG mostra l'insorgenza di un blocco AV di secondo grado o superiore o un intervallo QTc ≥ 500 ms, si deve effettuare un monitoraggio esteso (almeno durante la notte) fino alla scomparsa dei sintomi. L'insorgenza in qualsiasi momento di un blocco AV di terzo grado richiede anche un monitoraggio esteso (almeno durante la notte). Sono stati segnalati molto raramente casi di inversione della onda T in pazienti adulti che assumevano fingolimod. In caso di inversione della onda T, il medico deve assicurarsi dell'assenza di segni o sintomi associati di ischemia miocardica. Se si sospetta ischemia miocardica, si raccomanda di consultare un cardiologo. A causa del rischio di sviluppo di gravi aritmie cardiache, il medicinale Fingolimod-Vista è controindicato nei pazienti con blocco seno-atriale, bradicardia sintomatica o episodi ricorrenti di perdita di coscienza in anamnesi o nei pazienti con un prolungamento significativo dell'intervallo QT (QTc > 470 ms (donne adulte), QTc > 460 ms (bambine) o > 450 ms (uomini adulti e bambini)). Poiché i pazienti con arresto cardiaco in anamnesi, ipertensione arteriosa non controllata o apnea notturna grave non trattata possono tollerare male una marcata bradicardia, l'assunzione di fingolimod è controindicata. L'uso di fingolimod in tali pazienti deve essere considerato solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale.

Si raccomanda di ottenere una consulenza cardiologica prima dell'inizio del trattamento riguardo al monitoraggio appropriato e di effettuare un monitoraggio esteso, almeno durante la notte (vedi anche sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso del medicinale Fingolimod-Vista nei pazienti con aritmie che richiedono trattamento con antiaritmici di classe Ia (come chinidina, disopiramide) o di classe III (come amiodarone, sotalolo) non è stato studiato. Gli antiaritmici di classe Ia e di classe III sono associati a casi di tachicardia torsione di punta (torsades de pointes) in pazienti con bradicardia (vedi sezione «Controindicazioni»). Poiché l'inizio del trattamento con Fingolimod-Vista è accompagnato da una riduzione della frequenza cardiaca, è controindicato somministrarlo contemporaneamente a tali medicinali. L'esperienza con l'uso di fingolimod in pazienti che ricevono terapia concomitante con beta-bloccanti, bloccanti dei canali del calcio che riducono la frequenza cardiaca (ad esempio verapamil o diltiazem) o altri medicinali che riducono la frequenza cardiaca (ad esempio ivabradina, digossina, inibitori colinesterasici o pilocarpina) è limitata. Poiché all'inizio del trattamento con fingolimod si osserva anche una riduzione della frequenza cardiaca, l'uso concomitante di questi medicinali all'inizio del trattamento con fingolimod può essere associato allo sviluppo di bradicardia grave e blocco cardiaco. A causa del possibile effetto additivo sulla frequenza cardiaca, il trattamento con fingolimod non deve generalmente essere prescritto a pazienti che ricevono terapia concomitante con questi medicinali. La prescrizione del medicinale Fingolimod-Vista a questi pazienti è possibile solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale. In caso di prescrizione del trattamento con Fingolimod-Vista, si raccomanda di ottenere una consulenza cardiologica per passare il paziente a un trattamento con medicinali che non riducono la frequenza cardiaca. Se l'uso di medicinali che riducono la frequenza cardiaca non può essere interrotto, si raccomanda di ottenere una consulenza cardiologica sul monitoraggio appropriato della prima dose e di effettuare un monitoraggio esteso, almeno durante la notte (vedi anche sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Sono stati osservati singoli casi di ritardo dell'insorgenza degli effetti entro 24 ore dopo la prima assunzione di fingolimod, inclusa asistolia temporanea e un caso fatale di causa sconosciuta. L'interpretazione di questi casi era complicata dall'uso da parte dei pazienti di terapie concomitanti e/o da patologie preesistenti. Il legame tra questi eventi e l'uso di fingolimod rimane incerto. Pertanto, tutti i pazienti devono essere monitorati dal medico per 6 ore per rilevare segni e sintomi di bradicardia. Se si verificano sintomi di bradiaritmia dopo l'assunzione di fingolimod, è necessario garantire un trattamento adeguato e continuare a monitorare il paziente fino alla scomparsa dei sintomi.

L'effetto del medicinale sulla frequenza cardiaca e sulla conduzione atrioventricolare può ricomparire al ripristino del trattamento con Fingolimod-Vista e dipende dalla durata dell'interruzione e dal tempo trascorso dall'inizio del trattamento. Dopo la prima dose, è necessario organizzare la sorveglianza notturna in regime di ricovero e ripetere il monitoraggio della prima dose anche dopo la seconda dose di fingolimod. Il monitoraggio della prima dose del medicinale, come all'inizio del trattamento, è raccomandato in caso di interruzione del trattamento per:

1 giorno o più durante le prime 2 settimane di trattamento;
più di 7 giorni durante la 3ª e la 4ª settimana di trattamento;
più di 2 settimane dopo un mese di trattamento.

Se l'interruzione del trattamento è di durata inferiore a quanto indicato sopra, il trattamento deve essere continuato con la successiva dose.

Prolungamento dell'intervallo QT

In uno studio dettagliato sull'effetto di fingolimod alle dosi di 1,25 mg o 2,5 mg sull'intervallo QT allo stato stazionario, quando era ancora presente l'effetto cronotropo negativo di fingolimod, l'uso di questo medicinale ha portato a un prolungamento dell'intervallo QTc con un limite superiore dell'intervallo di confidenza al 90% ≤ 13,0 msec. Non esiste alcuna relazione dose o esposizione/risposta di fingolimod con il prolungamento dell'intervallo QTc. Non è stato osservato alcun segnale che indichi un aumento della frequenza di deviazioni nell'intervallo QTc, sia come cambiamento assoluto che come cambiamento rispetto al valore basale, associato all'uso di fingolimod.

L'importanza clinica di questi dati è sconosciuta. Negli studi su pazienti con sclerosi multipla non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo del medicinale sul prolungamento dell'intervallo QTc, ma i pazienti con rischio elevato di prolungamento dell'intervallo QT non sono stati inclusi negli studi clinici. È meglio evitare la prescrizione di medicinali che possono causare un prolungamento dell'intervallo QTc ai pazienti con fattori di rischio rilevanti, ad esempio ipokaliemia o prolungamento congenito dell'intervallo QT.

Immunosoppressione

Fingolimod ha un effetto immunosoppressivo che aumenta il rischio di infezioni, comprese quelle opportunistiche, che possono essere letali, e aumenta il rischio di linfomi e altri tumori maligni, in particolare della pelle. I medici devono monitorare attentamente i pazienti, specialmente quelli con malattie concomitanti o fattori noti, come una precedente terapia immunosoppressiva. Se si sospetta un tale rischio, il medico deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento in ogni singolo caso (vedi anche sezioni «Caratteristiche particolari di impiego» («Infezioni e tumori della pelle») e «Effetti indesiderati» («Linfoma»)).

Infezioni

L'effetto farmacodinamico principale del medicinale Fingolimod-Vista è una riduzione dose-dipendente del numero di linfociti nel sangue periferico al 20-30% dei valori iniziali. Ciò si verifica a causa della sequestrazione reversibile dei linfociti nei tessuti linfoidi.

Prima dell'inizio del trattamento con Fingolimod-Vista devono essere disponibili i risultati dell'ultimo emocromo completo (cioè eseguito entro 6 mesi o dopo l'interruzione del precedente ciclo di terapia). Si raccomanda anche di eseguire periodicamente un emocromo completo durante il trattamento, al terzo mese di terapia e almeno annualmente in seguito, nonché in caso di comparsa di segni di malattia infettiva. Se viene confermata una conta assoluta di linfociti < 0,2x109/l, il trattamento deve essere temporaneamente interrotto fino alla normalizzazione del valore, poiché negli studi clinici l'uso di fingolimod è stato temporaneamente interrotto in pazienti con una conta assoluta di linfociti < 0,2x109/l.

L'inizio del trattamento con Fingolimod-Vista deve essere posticipato nei pazienti con infezione acuta in fase attiva fino al termine della stessa.

Infezione da virus dell'herpes

Sono stati osservati casi gravi, potenzialmente letali e talvolta fatali di encefalite, meningite o meningoencefalite causati dai virus dell'herpes simplex e della varicella-zoster durante il trattamento con Fingolimod-Vista. In caso di insorgenza di encefalite, meningite o meningoencefalite erpetica, l'assunzione di fingolimod deve essere interrotta e deve essere iniziato un trattamento adeguato per l'infezione corrispondente.

Prima dell'inizio della terapia con Fingolimod-Vista, si deve valutare lo stato immunitario dei pazienti nei confronti di varicella (varicella). Ai pazienti senza storia medica confermata di varicella o senza documentazione di un ciclo completo di vaccinazione contro il virus della varicella-zoster (VZV), si raccomanda di sottoporsi a un test per la ricerca di anticorpi contro il virus VZ prima dell'uso del medicinale. Si raccomanda che i pazienti con risultati negativi al test degli anticorpi ricevano un ciclo completo di vaccinazione contro la varicella prima dell'inizio del trattamento con Fingolimod-Vista, e che l'inizio del trattamento con Fingolimod-Vista sia posticipato di un mese per consentire lo sviluppo dell'effetto vaccinale completo.

L'effetto del medicinale Fingolimod-Vista sul sistema immunitario può aumentare il rischio di infezioni, comprese quelle opportunistiche. Pertanto, si devono utilizzare metodi efficaci di diagnosi e trattamento per i pazienti con sintomi di malattia infettiva insorta durante il trattamento. Nella valutazione di un paziente con sospetto di infezione potenzialmente grave, si deve considerare la possibilità di consultare un medico esperto nel trattamento di tali infezioni. Durante l'uso del medicinale, i pazienti devono essere informati della necessità di segnalare al medico i sintomi di malattie infettive. Si deve considerare la possibilità di interrompere temporaneamente l'uso del medicinale Fingolimod-Vista in caso di sviluppo di una grave malattia infettiva e valutare il rapporto rischio-beneficio prima di riprendere la terapia.

Meningite criptococcica

Sono stati segnalati casi di meningite criptococcica (infezione fungina), talvolta fatale, durante il periodo post-marketing, dopo circa 2-3 anni di trattamento, sebbene il legame preciso con la durata del trattamento sia sconosciuto. I pazienti con sintomi e segni compatibili con meningite criptococcica (ad esempio cefalea accompagnata da alterazioni dello stato mentale, come confusione, allucinazioni e/o cambiamenti della personalità) devono sottoporsi immediatamente a un'accurata valutazione diagnostica. In caso di diagnosi di meningite criptococcica, il trattamento con fingolimod deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia adeguata. È necessario consultare altri medici (ad esempio un infettivologo) se si rende necessaria la ripresa del trattamento con fingolimod.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

Durante l'uso di fingolimod sono stati segnalati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML). La PML è un'infezione opportunistica causata dal virus di John Cunningham (virus JC) che può portare a gravi disabilità o esito fatale. Sono stati segnalati casi di PML dopo 2-3 anni di monoterapia senza precedente assunzione di natalizumab, sebbene il legame preciso con la durata del trattamento sia sconosciuto. Sono stati osservati ulteriori casi di PML in pazienti che avevano precedentemente assunto natalizumab, il cui uso è noto essere associato alla PML. La PML può svilupparsi esclusivamente in presenza di infezione virale JC. Nell'analisi del virus JC, si deve ricordare che l'impatto della linfopenia sull'affidabilità del test anticorpale contro il virus JC in pazienti che assumono fingolimod non è stato studiato. Si deve anche considerare che un risultato negativo del test anticorpale contro il virus JC non esclude la possibilità di sviluppare in seguito un'infezione virale JC. Prima dell'inizio del trattamento con fingolimod, si devono avere i risultati di una risonanza magnetica (RMN) basale (generalmente l'RMN viene eseguita non più di 3 mesi prima dell'inizio del trattamento). Durante l'esecuzione di una RMN standard (secondo le raccomandazioni nazionali e locali), i medici devono prestare particolare attenzione alle lesioni che potrebbero indicare la presenza di PML. L'RMN può essere considerata come uno degli elementi delle misure di sorveglianza per i pazienti a rischio di sviluppare PML. Sono stati segnalati casi di PML asintomatica in base ai risultati di RMN e di un test positivo per il DNA del virus JC nel liquido cerebrospinale in pazienti che assumevano fingolimod. In caso di sospetto di PML, si deve eseguire immediatamente una RMN a scopo diagnostico e sospendere la terapia con fingolimod fino all'esclusione della sospetta PML.

Virus del papilloma umano (HPV)

Sono stati segnalati casi di infezione da virus del papilloma umano (HPV), inclusi papillomi, displasie, verruche e cancro associato a HPV, durante il trattamento con fingolimod in condizioni post-marketing. A causa delle proprietà immunosoppressive di fingolimod, si deve considerare la vaccinazione contro l'HPV prima dell'inizio del trattamento con fingolimod, tenendo conto delle raccomandazioni vaccinali. Si raccomanda lo screening per il cancro, inclusi i test PAP, secondo gli standard di cura.

Dopo l'interruzione del trattamento, l'eliminazione di fingolimod dall'organismo può durare fino a due mesi, pertanto durante questo periodo si deve continuare a monitorare la comparsa di infezioni. I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare al medico i sintomi di malattie infettive per due mesi dopo l'interruzione del medicinale.

Edema maculare

Nello 0,5% dei pazienti che assumevano fingolimod alla dose di 0,5 mg è stato osservato lo sviluppo di edema maculare con o senza sintomi a carico degli organi della vista. L'edema maculare si è verificato nella maggior parte dei casi entro i primi 3-4 mesi di trattamento. Pertanto, dopo 3-4 mesi dall'inizio del trattamento si raccomanda un esame oculistico. Se si verificano disturbi della vista durante l'uso del medicinale, si deve eseguire un esame del fondo oculare, compresa la macula. Nei pazienti con uveite in anamnesi e nei pazienti con diabete mellito il rischio di sviluppare edema maculare è aumentato. Il medicinale Fingolimod-Vista non è stato studiato in pazienti con sclerosi multipla e diabete mellito concomitante. Pertanto, si raccomanda di eseguire un esame oculistico prima dell'inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento ai pazienti con sclerosi multipla e diabete mellito o con uveite in anamnesi. La prosecuzione dell'uso del medicinale Fingolimod-Vista in pazienti con edema maculare non è stata valutata. In caso di sviluppo di edema maculare, si raccomanda l'interruzione del trattamento. Nella decisione di riprendere la terapia dopo la scomparsa dell'edema maculare, si devono considerare i potenziali vantaggi e rischi per ogni singolo paziente.

Funzionalità epatica

Sono stati osservati aumenti dei livelli degli enzimi epatici, in particolare alanina aminotransferasi (ALT), nonché gamma-glutamil transferasi (GGT) e aspartato aminotransferasi (AST) in pazienti con sclerosi multipla che assumevano Fingolimod-Vista. Negli studi clinici, un aumento dei livelli di ALT superiore a 3 volte il limite superiore della norma (LSN) è stato osservato nell'8% dei pazienti che assumevano fingolimod alla dose di 0,5 mg, rispetto all'1,9% dei pazienti che assumevano placebo. Un superamento di 5 volte il LSN è stato osservato nell'1,8% dei pazienti che assumevano fingolimod e nello 0,9% dei pazienti che assumevano placebo. Negli studi clinici, il trattamento con fingolimod è stato interrotto se il livello delle transaminasi epatiche superava di 5 volte il LSN. Un aumento ricorrente dei livelli delle transaminasi epatiche è stato osservato nel ripristino del trattamento con fingolimod in alcuni pazienti, confermando il legame di questo effetto indesiderato con l'uso di fingolimod. Negli studi clinici, l'aumento dei livelli delle transaminasi si è verificato in qualsiasi momento durante il trattamento, sebbene la maggior parte dei casi si sia verificata entro i primi 12 mesi. I livelli elevati di transaminasi nel siero tornavano alla normalità entro circa due mesi dopo l'interruzione del trattamento con fingolimod. L'uso del medicinale non è stato studiato in pazienti con gravi alterazioni epatiche preesistenti (classe C secondo Child-Pugh), pertanto non deve essere prescritto a questi pazienti.

A causa delle proprietà immunosoppressive di fingolimod, l'inizio del trattamento deve essere posticipato nei pazienti con epatite virale in fase attiva fino al termine della stessa.

I risultati più recenti (cioè ottenuti negli ultimi 6 mesi) degli esami per determinare i livelli di transaminasi e bilirubina devono essere disponibili prima dell'inizio del trattamento con Fingolimod-Vista. In assenza di sintomi clinici, si deve monitorare l'attività delle transaminasi epatiche a 1, 3, 6, 9 e 12 mesi di trattamento e successivamente periodicamente. Se il livello delle transaminasi epatiche supera di più di 5 volte il LSN, si deve introdurre un monitoraggio più frequente, che includa la misurazione della bilirubina e della fosfatasi alcalina nel siero. Se si conferma ricorrentemente un aumento dei livelli delle transaminasi epatiche superiore a 5 volte rispetto al LSN, l'uso del medicinale Fingolimod-Vista deve essere interrotto e ripreso solo in caso di normalizzazione dei livelli delle transaminasi.

Nei pazienti con sintomi che indicano un'alterazione della funzionalità epatica, come nausea, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia o ittero e/o urine scure di etiologia sconosciuta, si devono verificare i livelli degli enzimi epatici e, in caso di conferma di un danno epatico significativo, si deve interrompere il medicinale Fingolimod-Vista (ad esempio, se l'attività delle transaminasi epatiche supera di più di 5 volte il LSN e/o se il livello di bilirubina nel siero è aumentato). La decisione sulla ripresa della terapia dipenderà dal fatto che sia stata identificata un'altra causa del danno epatico e dal beneficio della ripresa della terapia per il paziente rispetto ai rischi di recidiva della disfunzione epatica. Sebbene non ci siano dati che permettano di stabilire un aumento del rischio di aumento degli indici delle prove epatiche con l'uso di Fingolimod-Vista in pazienti con malattia epatica preesistente, si deve usare cautela nella prescrizione di Fingolimod-Vista a pazienti con malattia epatica significativa in anamnesi.

Trombocitopenia

Può svilupparsi trombocitopenia, pertanto si deve eseguire un esame del sangue prima e periodicamente durante l'uso di questo medicinale.

Sono stati segnalati casi di grave peggioramento della malattia rispetto a prima dell'inizio del trattamento dopo l'interruzione della terapia, che si è verificato generalmente entro 24 settimane dall'interruzione del medicinale.

Interferenza con i test sierologici

Poiché fingolimod riduce il numero di linfociti nel sangue attraverso il loro ripristino negli organi linfoidi secondari, il conteggio dei linfociti nel sangue periferico non può essere utilizzato per valutare lo stato delle sottopopolazioni linfocitarie nei pazienti che hanno assunto Fingolimod-Vista. Per gli esami di laboratorio che utilizzano cellule mononucleate circolanti, è necessario un prelievo di sangue di volume maggiore a causa della riduzione del numero di linfociti circolanti.

Effetto sulla pressione arteriosa

Si devono adottare particolari precauzioni nei pazienti con ipertensione arteriosa non controllata da terapia farmacologica, che non sono stati ammessi agli studi clinici pre-marketing, durante l'assunzione del medicinale Fingolimod-Vista.

Negli studi clinici sulla sclerosi multipla, nei pazienti che assumevano fingolimod alla dose di 0,5 mg, è stato osservato un aumento medio della pressione sistolica di circa 3 mmHg e della pressione diastolica di circa 1 mmHg, che è stato osservato per la prima volta circa un mese dopo l'inizio del trattamento. Questo aumento si è mantenuto con il proseguimento della terapia. In uno studio pluriennale controllato con placebo, l'ipertensione arteriosa è stata segnalata come effetto indesiderato nel 6,5% dei pazienti che assumevano fingolimod alla dose di 0,5 mg e nel 3,3% dei pazienti che assumevano placebo. Pertanto, durante il trattamento con Fingolimod-Vista si deve effettuare un monitoraggio regolare della pressione arteriosa.

Effetti respiratori

Una lieve riduzione dose-dipendente dei valori del volume espiratorio forzato (FEV1) e della capacità di diffusione polmonare per il monossido di carbonio (DLCO) è stata osservata con l'uso di fingolimod a partire dal primo mese di trattamento e si è mantenuta stabile. Il medicinale deve essere prescritto con cautela ai pazienti con gravi malattie respiratorie, fibrosi polmonare e malattia polmonare ostruttiva cronica.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile

Negli studi clinici e nel periodo post-marketing sono stati registrati casi rari di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) con l'uso di fingolimod alla dose di 0,5 mg (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I sintomi osservati includevano comparsa improvvisa di forte cefalea, nausea, vomito, alterazioni dello stato mentale, disturbi visivi e convulsioni. I sintomi della PRES sono generalmente reversibili, ma possono progredire a ictus ischemico o emorragia cerebrale. Il ritardo nella diagnosi e nel trattamento può portare a conseguenze neurologiche irreversibili. Se si sospetta PRES, il medicinale Fingolimod-Vista deve essere interrotto.

Trattamento precedente con immunodepressivi o immunomodulatori

Non sono stati condotti studi per valutare l'efficacia e la sicurezza di fingolimod nel passaggio da teriflunomide, dimetilfumarato o alemtuzumab al medicinale Fingolimod-Vista. Nel passaggio dei pazienti da un altro farmaco modificatore della malattia al medicinale Fingolimod-Vista, si deve considerare il suo periodo di emivita e il meccanismo d'azione per evitare un effetto immunologico additivo e al contempo minimizzare il rischio di riattivazione della malattia. Si raccomanda di eseguire un emocromo completo prima dell'inizio del trattamento con Fingolimod-Vista per assicurarsi che l'effetto della terapia precedente sul sistema immunitario (cioè la citopenia) sia già stato eliminato.

Interferone beta, acetato di glatiramer o dimetilfumarato

Generalmente, l'assunzione del medicinale Fingolimod-Vista può essere iniziata immediatamente dopo l'interruzione dell'interferone beta, dell'acetato di glatiramer o del dimetilfumarato. Per il dimetilfumarato, il periodo di washout deve essere sufficiente per consentire il ritorno dei parametri ematici alla normalità prima dell'inizio del trattamento con Fingolimod-Vista.

Natalizumab o teriflunomide

Si deve prestare attenzione agli effetti immunologici concomitanti potenziali nel passaggio da natalizumab o teriflunomide al medicinale Fingolimod-Vista. Si raccomanda una valutazione accurata del momento di inizio del trattamento in ogni singolo caso.

Il periodo di eliminazione generalmente dura fino a 2-3 mesi dopo l'interruzione del trattamento. Il teriflunomide viene anche eliminato lentamente dal plasma. Senza una procedura di eliminazione accelerata, l'eliminazione del teriflunomide dal plasma può richiedere da alcuni mesi a 2 anni. Come indicato nel riassunto delle caratteristiche del medicinale teriflunomide, si raccomanda una procedura di eliminazione accelerata o, in alternativa, un periodo di washout di almeno 3,5 mesi.

Si deve prestare attenzione agli effetti immunologici concomitanti potenziali nel passaggio da natalizumab o teriflunomide al medicinale Fingolimod-Vista. Si raccomanda una valutazione accurata dei tempi di inizio del trattamento in ogni singolo caso.

Alemtuzumab

Alemtuzumab ha un effetto immunosoppressivo profondo e prolungato. Poiché la durata effettiva di questo effetto è sconosciuta, non si raccomanda di iniziare la terapia con Fingolimod-Vista dopo l'uso di alemtuzumab, eccetto nei casi in cui il beneficio atteso supera chiaramente il rischio potenziale per il singolo paziente. La decisione riguardo all'uso concomitante di un ciclo prolungato di corticosteroidi deve essere attentamente valutata.

Uso concomitante di potenti induttori del CYP450

Si deve usare cautela nell'uso di fingolimod con potenti induttori del CYP450. L'uso concomitante con l'erba di San Giovanni non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Neoplasie

Neoplasie della pelle

Sono stati segnalati casi di carcinoma basocellulare (CBC) e altre neoplasie della pelle, inclusi melanoma maligno, carcinoma a cellule squamose, sarcoma di Kaposi e carcinoma di Merkel, in pazienti che assumevano Fingolimod-Vista. Si raccomanda un monitoraggio intensificato per la comparsa di lesioni cutanee e una valutazione medica della pelle all'inizio del trattamento e ogni 6-12 mesi, tenendo conto della valutazione clinica. In caso di lesioni sospette, il paziente deve essere indirizzato a un dermatologo.

Poiché esiste un potenziale rischio di crescita di tumori maligni, i pazienti che assumono fingolimod devono essere avvertiti del rischio di esposizione ai raggi solari senza protezione. È controindicata la fototerapia UV-B concomitante o la terapia PUVA (fototerapia chimica) in questi pazienti.

Linfomi

Sono stati segnalati casi di linfomi di vari tipi negli studi clinici e nell'uso post-marketing. I casi segnalati erano eterogenei nella loro natura, principalmente linfomi non-Hodgkin, inclusi linfomi a cellule B e T. Sono stati osservati casi di linfoma cutaneo a cellule T (micose fungoide). È stato segnalato un caso fatale di linfoma a cellule B positivo per il virus di Epstein-Barr (EBV). In caso di sospetto di linfoma, si deve interrompere l'uso del medicinale Fingolimod-Vista.

Lesioni tumorali

Sono stati registrati rari casi di lesioni tumorali associate a recidiva di sclerosi multipla in condizioni post-marketing. In caso di recidive gravi, si deve eseguire una RMN per escludere lesioni tumorali. L'interruzione della terapia deve essere considerata dal medico in ogni singolo caso in base al beneficio e ai rischi individuali.

Donne in età fertile

A causa del rischio per il feto, fingolimod è controindicato in gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano un metodo contraccettivo efficace. Prima dell'inizio del trattamento, le donne in età fertile devono essere informate di questo rischio per il feto, devono avere un test di gravidanza negativo e devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per due mesi dopo l'interruzione del trattamento.

Ripresa dell'attività della malattia (rimbalzo) dopo l'interruzione del trattamento con fingolimod

Negli osservazioni post-marketing, un grave peggioramento della malattia è stato osservato raramente in alcuni pazienti a cui è stato interrotto il trattamento con fingolimod. Ciò si è verificato generalmente entro 12 settimane dopo l'interruzione del trattamento con fingolimod, ma è possibile anche entro 24 settimane dopo l'interruzione. Pertanto, si deve prestare cautela nell'interruzione della terapia con fingolimod. Se si ritiene necessario interrompere il trattamento con fingolimod, si deve considerare la possibilità di una recidiva di attività della malattia estremamente elevata e i pazienti devono essere monitorati per la presenza di segni e sintomi corrispondenti e, se necessario, iniziare un trattamento adeguato (vedi «Interruzione della terapia» di seguito).

Interruzione della terapia

Nel caso in cui si decida di interrompere il trattamento con Fingolimod-Vista, è necessario un intervallo di 6 settimane senza trattamento farmacologico a causa del periodo di emivita del medicinale, per consentire l'eliminazione di fingolimod dalla circolazione. Nella maggior parte dei pazienti, il numero di linfociti torna gradualmente ai livelli normali entro 1-2 mesi dopo l'interruzione della terapia, sebbene alcuni pazienti possano richiedere molto più tempo per un completo recupero. L'uso di altri metodi di trattamento durante questo intervallo comporterà un effetto concomitante con fingolimod. La ripresa del trattamento durante questo periodo comporterà un'esposizione concomitante a fingolimod. L'uso di immunosoppressori poco dopo l'interruzione di Fingolimod-Vista può portare a un effetto additivo sul sistema immunitario, pertanto è necessaria cautela.

Si deve anche prestare cautela nell'interruzione della terapia con fingolimod a causa del rischio di rimbalzo (vedi «Ripresa dell'attività della malattia (rimbalzo) dopo l'interruzione del trattamento con fingolimod» sopra). Se si ritiene necessario interrompere l'uso del medicinale Fingolimod-Vista, i pazienti devono essere monitorati durante questo periodo per segni di possibile rimbalzo.

Bambini

Il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici è simile a quello negli adulti, pertanto le caratteristiche di impiego per gli adulti si applicano anche ai bambini.

In particolare, nell'assunzione di fingolimod ai bambini si devono considerare i seguenti aspetti:

Si deve prestare cautela nell'assunzione della prima dose. Le stesse misure precauzionali previste per la prima dose sono raccomandate anche quando i pazienti passano da una dose giornaliera di 0,25 mg a una dose giornaliera di 0,5 mg.
In uno studio pediatrico controllato D2311 sono stati segnalati casi di convulsioni, ansia, umore depresso e depressione con una frequenza maggiore nei pazienti che assumevano fingolimod rispetto a quelli che assumevano interferone beta-1a. Per questo sottogruppo è necessaria cautela.
Un lieve aumento isolato della bilirubina è stato osservato nei bambini che assumevano il medicinale.
Si raccomanda ai pazienti pediatrici di sottoporsi a vaccinazione secondo le raccomandazioni vigenti prima dell'inizio della terapia con Fingolimod-Vista.
I dati sull'uso del medicinale in bambini di età compresa tra 10 e 12 anni, con peso corporeo inferiore a 40 kg o allo stadio di Tanner < 2, sono molto limitati. In questi sottogruppi è necessaria cautela a causa dei dati molto limitati disponibili dagli studi clinici.
Non ci sono dati sulla sicurezza dell'uso prolungato nei bambini.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile/contraccezione nelle donne

A causa del rischio per il feto, fingolimod è controindicato in gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano un metodo contraccettivo efficace.

Prima dell'inizio del trattamento con Fingolimod-Vista, le donne in età fertile devono essere informate del serio rischio per il feto e della necessità di un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e devono avere un test di gravidanza negativo. Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per due mesi dopo l'interruzione del medicinale, poiché l'eliminazione di fingolimod dall'organismo dopo l'interruzione del trattamento richiede circa due mesi, il rischio potenziale per il feto può persistere e pertanto l'uso della contraccezione deve essere continuato durante questo periodo.

Nell'interruzione della terapia con fingolimod per pianificare una gravidanza, si deve considerare la possibile ripresa dell'attività della malattia.

Gravidanza

Fingolimod è controindicato durante la gravidanza. L'assunzione di fingolimod deve essere interrotta due mesi prima della pianificazione della gravidanza.

Se una donna rimane incinta durante l'assunzione del medicinale Fingolimod-Vista, si raccomanda di interromperne l'uso. È necessario fornire una consulenza medica sul rischio di effetti dannosi sul feto associati al trattamento e di eseguire un'ecografia.

I dati post-marketing suggeriscono che nell'uomo l'uso di fingolimod durante la gravidanza è associato a un rischio doppio di malformazioni congenite gravi rispetto alla popolazione generale (2-3%; EUROCAT).

Le malformazioni gravi più frequentemente segnalate sono:

malformazioni cardiache congenite, come difetti del setto atriale e ventricolare, tetralogia di Fallot;
alterazioni della funzione renale;
alterazioni dell'apparato muscoloscheletrico.

Non ci sono dati sull'effetto di fingolimod sul parto e sul travaglio.

Negli studi sugli animali è stata dimostrata una tossicità riproduttiva, inclusa la morte del feto e malformazioni organiche, in particolare tronco arterioso comune e difetto del setto interventricolare. Inoltre, il recettore su cui agisce fingolimod (recettore della sfingosina-1-fosfato) partecipa alla formazione dei vasi sanguigni durante l'embriogenesi.

Periodo di allattamento

Fingolimod è passato nel latte delle madri animali trattate durante il periodo di allattamento, in concentrazioni che superavano di 2-3 volte quelle nel plasma delle madri. A causa della possibilità di reazioni avverse gravi su neonati allattati, le donne devono interrompere l'allattamento durante l'uso del medicinale.

Fertilità

I dati degli studi preclinici non indicano che fingolimod possa essere associato a un aumento del rischio di riduzione della fertilità.

Non ci sono dati sull'effetto sul parto o sulla fertilità negli uomini.

Capacità di guidare e di usare macchinari.

Il medicinale Fingolimod-Vista non ha effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

All'inizio dell'uso del medicinale Fingolimod-Vista può occasionalmente verificarsi vertigine o sonnolenza, pertanto si raccomanda che i pazienti siano monitorati durante le prime 6 ore dopo l'assunzione di fingolimod.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Il trattamento deve essere iniziato e condotto sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione della sclerosi multipla.

Dosaggio

Per gli adulti, il dosaggio raccomandato del medicinale Fingolimod-Vista è di 1 capsula da 0,5 mg per via orale una volta al giorno.

Per i bambini (dai 10 anni di età), il dosaggio raccomandato dipende dal peso corporeo:

Per bambini con peso corporeo ≤ 40 kg: 0,25 mg (0,25 mg di fingolimod) per via orale una volta al giorno.
Per bambini con peso corporeo ≥ 40 kg: 0,5 mg (1 capsula da 0,5 mg) per via orale una volta al giorno.

I bambini che iniziano con capsule da 0,25 mg e che successivamente raggiungono stabilmente un peso corporeo superiore a 40 kg devono passare all’assunzione delle capsule da 0,5 mg.

Quando si passa da una dose giornaliera di 0,25 mg a 0,5 mg, si raccomanda di ripetere lo stesso monitoraggio previsto alla prima assunzione del farmaco, come all’inizio del trattamento.

Il medicinale Fingolimod-Vista può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo. Le capsule devono essere sempre ingerite intere, senza aprirle. Se una dose viene dimenticata, il trattamento deve essere proseguito secondo il programma previsto.

Si raccomanda di effettuare nuovamente il monitoraggio previsto alla prima assunzione del farmaco in caso di interruzione del trattamento:

per 1 giorno o più durante le prime 2 settimane di terapia;
per più di 7 giorni durante la 3ª e la 4ª settimana di terapia;
per oltre 2 settimane dopo un mese di trattamento.

Se l’interruzione del trattamento è di durata inferiore a quanto indicato sopra, il trattamento deve essere ripreso con la successiva dose prevista.

Dosaggio per gruppi specifici di pazienti

Alterazioni della funzionalità renale

L’uso del medicinale Fingolimod-Vista in pazienti con sclerosi multipla e compromissione renale non è stato studiato negli studi clinici di base. I risultati degli studi di farmacologia clinica indicano che non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale da lieve a grave.

Alterazioni della funzionalità epatica

Il medicinale Fingolimod-Vista non deve essere utilizzato in pazienti con grave compromissione epatica (classe C secondo Child-Pugh). Sebbene non sia necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, la terapia deve essere iniziata con cautela in questi pazienti.

Pazienti anziani

Il medicinale Fingolimod-Vista deve essere utilizzato con cautela nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, poiché i dati sulla sicurezza ed efficacia in questa fascia d’età sono insufficienti.

Bambini

La sicurezza e l’efficacia del medicinale Fingolimod-Vista nei bambini di età inferiore ai 10 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati. I dati sull’uso del medicinale nei bambini di età compresa tra i 10 e i 12 anni sono limitati.

Sovradosaggio

Sintomi. Dosi singole fino a 80 volte superiori alla dose raccomandata (0,5 mg) sono state ben tollerate da volontari sani. Alla dose di 40 mg, 5 soggetti su 6 hanno riportato una lieve sensazione di costrizione o disagio al torace, clinicamente compatibile con una lieve reattività delle vie respiratorie.

Fingolimod può indurre bradicardia all’inizio del trattamento. La frequenza cardiaca inizia solitamente a diminuire entro un’ora dalla prima assunzione del farmaco, con un calo massimo entro 6 ore. L’effetto cronotropo negativo di fingolimod persiste per oltre 6 ore e si riduce gradualmente nei giorni successivi. Sono stati segnalati casi di rallentamento della conduzione atrioventricolare, insieme a segnalazioni isolate di blocco AV completo transitorio che si risolve spontaneamente (vedere le sezioni «Precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

Trattamento. In caso di sovradosaggio alla prima assunzione del medicinale Fingolimod-Vista, è fondamentale monitorare il paziente con elettrocardiogramma prolungato, misurazione oraria della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa per almeno le prime 6 ore (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»).

Inoltre, se dopo 6 ore la frequenza cardiaca è < 45 battiti al minuto negli adulti, < 55 battiti al minuto nei bambini di età ≥ 12 anni o < 60 battiti al minuto nei bambini di età compresa tra 10 e 12 anni, oppure se all’ECG dopo 6 ore dalla prima dose è presente un blocco AV di secondo grado o superiore, o se l’intervallo QTc è ≥ 500 ms, il monitoraggio deve essere esteso e proseguito almeno per tutta la notte e fino alla scomparsa dei segni osservati. La comparsa di un blocco AV di terzo grado in qualsiasi momento richiede un monitoraggio esteso, compreso il monitoraggio notturno.

La dialisi o la plasmaferesi non determinano l’eliminazione di fingolimod dall’organismo.

Effetti indesiderati.

Breve riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni (frequenza ≥ 10 %) osservate con l'uso di Fingolimod-Vista alla dose di 0,5 mg sono state cefalea (24,5 %), aumento dell'attività degli enzimi epatici (15,2 %), diarrea (12,6 %), tosse (12,3 %), influenza (11,4 %), sinusite (10,9 %) e dolore alla schiena (10,0 %).

Di seguito sono riportate le reazioni avverse osservate negli studi clinici e quelle note dall'esperienza post-marketing, segnalate spontaneamente come casi singoli o riportate in pubblicazioni. Le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza: molto frequenti (> 1/10); frequenti (> 1/100 fino a < 1/10); non frequenti (> 1/1000 fino a < 1/100); rare (> 1/10000 fino a < 1/1000); molto rare (< 1/10000); non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Malattie infettive e parassitarie
Molto frequente	infezioni da virus influenzale, sinusite
Frequente	infezioni da virus dell'herpes, bronchite, pitiriasi versicolor
Non comune	polmonite
Non noto	leucoencefalopatia multifocale progressiva (LEMP), infezioni da criptococco
Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione dubbio (inclusi cisti aggiuntive e polipi)
Frequente	carcinoma basocellulare
Non comune	melanoma maligno****
Raro	linfoma*, carcinoma a cellule squamose**
Molto raro	sarcoma di Kaposi****
Non noto	carcinoma di Merkel***, micosis fungoide
Patologie del sistema emolinfopoietico
Frequente	linfopenia, leucopenia
Non comune	trombocitopenia
Non noto	anemia emolitica autoimmune*, edema periferico*
Disturbi del sistema immunitario
Non noto	reazioni di ipersensibilità, inclusi eruzioni cutanee, orticaria e angioedema di Quincke dopo l'inizio del trattamento***
Disturbi psichiatrici
Frequente	depressione
Non comune	umore depresso
Patologie del sistema nervoso
Molto frequente	cefalea
Frequente	capogiri, emicrania
Non comune	convulsioni
Raro	sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)*
Non noto	grave peggioramento della malattia dopo l'interruzione del fingolimod***
Patologie dell'occhio
Frequente	visione offuscata
Non comune	edema maculare
Patologie cardiache
Frequente	bradicardia, blocco AV
Molto raro	inversione dell'onda T***
Patologie vascolari
Frequente	ipertensione arteriosa
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto frequente	tosse
Frequente	dyspnea
Patologie gastrointestinali
Molto frequente	diarrea
Non comune	nausea***
Patologie epatobiliari
Non noto	insufficienza epatica acuta***
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Frequente	eczema, alopecia, prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto frequente	dolore alla schiena
Frequente	mialgia, artralgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Frequente	astenia
Anomalie riscontrate negli esami di laboratorio
Molto frequente	aumento dell'attività degli enzimi epatici (aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, gamma-glutamil transferasi, aspartato aminotransferasi)
Frequente	diminuzione del peso corporeo***, aumento dei livelli ematici di trigliceridi
Non comune	riduzione del numero di neutrofili
La categoria di frequenza si basa su un'esposizione stimata di circa 10000 pazienti trattati con fingolimod in tutti gli studi clinici. LEMP e infezioni da criptococco, in particolare casi di meningite da criptococco, osservate nell'esperienza post-marketing. Reazioni avverse da segnalazioni spontanee e pubblicazioni. **Categoria di frequenza e valutazione del rischio basate sull'esposizione stimata a fingolimod 0,5 mg in oltre 24000 pazienti durante gli studi clinici.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Infezioni

Negli studi clinici sulla sclerosi multipla, la frequenza generale di infezioni (65,1%) con la dose di 0,5 mg è risultata simile a quella osservata con placebo. Tuttavia, le infezioni delle basse vie respiratorie, principalmente bronchiti e, in misura minore, infezioni da virus dell'herpes e polmonite, si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con fingolimod.

Sono stati osservati alcuni casi di infezione erpetica disseminata, compresi casi fatali, anche con la dose di 0,5 mg.

Nel periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi di infezioni causate da microrganismi opportunistici, in particolare di origine virale (incluso il virus della varicella [VZV], il virus di John Cunningham [virus JC] responsabile della leucoencefalopatia multifocale progressiva, il virus dell'herpes simplex [HSV]), fungina (inclusi lieviti, tra cui la meningite da Cryptococcus) o batterica (in particolare da micobatteri atipici), alcuni dei quali risultati fatali (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Sono stati riportati casi di insorgenza o riattivazione di infezione da HPV, inclusi papilloma, displasia, verruche e cancro associato all'HPV, durante il trattamento con fingolimod in condizioni post-marketing (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). A causa delle proprietà immunosoppressive del fingolimod, si raccomanda di considerare la vaccinazione contro l'HPV prima dell'inizio del trattamento con fingolimod, in conformità con le raccomandazioni vaccinali. Gli esami per il cancro, inclusi il test Pap, sono raccomandati in base agli standard di assistenza.

Edema maculare

Negli studi clinici sulla sclerosi multipla, l'edema maculare è stato osservato nello 0,5% dei pazienti trattati con la dose raccomandata di 0,5 mg e nell'1,1% dei pazienti trattati con la dose massima di 1,25 mg. La maggior parte dei casi si è verificata nei primi 3-4 mesi di trattamento. Alcuni pazienti hanno sviluppato visione offuscata o riduzione dell'acuità visiva, mentre in altri i sintomi erano asintomatici e sono stati diagnosticati durante un esame oculistico di routine. L'edema maculare si riduceva o risolveva generalmente spontaneamente dopo l'interruzione della terapia. Il rischio di recidiva dopo la ripresa del farmaco non è stato valutato.

La frequenza di edema maculare è aumentata nei pazienti con anamnesi di sclerosi multipla e uveite (17% con uveite in anamnesi rispetto allo 0,6% senza uveite in anamnesi). L'uso di fingolimod in pazienti con sclerosi multipla e diabete mellito, una condizione associata a un rischio aumentato di edema maculare, non è stato studiato. Negli studi di trapianto renale che includevano pazienti con diabete mellito, il trattamento con fingolimod alle dosi di 2,5 mg e 5 mg è stato associato a un aumento del rischio di edema maculare di due volte.

Bradicardia

L'inizio del trattamento con fingolimod è associato a una riduzione temporanea della frequenza cardiaca e può essere associato anche a un rallentamento della conduzione atrioventricolare. Negli studi clinici sulla sclerosi multipla, la massima riduzione della frequenza cardiaca è stata osservata 6 ore dopo l'inizio del trattamento, con una riduzione media della frequenza cardiaca di 12-13 battiti al minuto con fingolimod 0,5 mg. Frequenze cardiache inferiori a 40 battiti al minuto negli adulti e a 50 nei bambini si sono verificate raramente nei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg. In media, la frequenza cardiaca è tornata ai livelli basali entro 1 mese di trattamento continuativo. La bradicardia era generalmente asintomatica, ma in alcuni pazienti si sono verificati sintomi di lieve o moderata gravità, inclusi ipotensione arteriosa, capogiri, debolezza e/o palpitazioni, che si sono risolti entro le prime 24 ore dall'inizio del trattamento (vedere i paragrafi «Farmacodinamica» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Negli studi clinici sulla sclerosi multipla, il blocco atrioventricolare di primo grado (prolungamento dell'intervallo PR all'ECG) si è verificato nel 4,7% dei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg, nel 2,8% dei pazienti trattati con interferone beta-1a per via intramuscolare e nell'1,6% dei pazienti trattati con placebo. Il blocco atrioventricolare di secondo grado è stato osservato in meno dello 0,2% dei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg. Dati di sorveglianza post-marketing hanno riportato casi isolati di completo blocco atrioventricolare temporaneo, risolto spontaneamente, entro 6 ore dal primo dosaggio di fingolimod. I pazienti si sono ripresi senza trattamento sintomatico. Gli alterati della conduzione osservati negli studi clinici e nella sorveglianza post-marketing sono stati principalmente temporanei, asintomatici e si sono risolti entro le prime 24 ore dall'inizio del trattamento. Sebbene la maggior parte dei pazienti non abbia richiesto intervento medico, un paziente trattato con fingolimod 0,5 mg ha ricevuto isoprenalina per un blocco atrioventricolare di secondo grado asintomatico di tipo Mobitz I.

Durante la sorveglianza post-marketing, entro 24 ore dal primo dosaggio, sono stati riportati rari eventi ritardati, inclusa asistolia temporanea e un caso fatale di causa non definita. In questi casi, erano in corso anche terapie concomitanti e/o i pazienti avevano altre patologie. La relazione di tali eventi con l'assunzione di fingolimod non è stata stabilita.

Pressione arteriosa

Negli studi clinici sulla sclerosi multipla, l'uso di fingolimod alla dose di 0,5 mg è stato associato a un lieve aumento, di circa 3 mmHg, della pressione sistolica media e di circa 1 mmHg della pressione diastolica media, osservato circa un mese dopo l'inizio del trattamento. Questo aumento si è mantenuto durante il proseguimento della terapia. L'ipertensione arteriosa è stata osservata nel 6,5% dei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg e nel 3,3% di quelli trattati con placebo. Durante la sorveglianza post-marketing sono stati riportati casi di ipertensione arteriosa durante il primo mese dopo l'inizio del trattamento e già nel primo giorno di terapia, che hanno potuto richiedere trattamento con farmaci antipertensivi o l'interruzione di fingolimod (vedere anche il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Funzionalità epatica

Sono stati riportati aumenti degli enzimi epatici in pazienti con sclerosi multipla trattati con fingolimod. Negli studi clinici sulla sclerosi multipla, un aumento asintomatico delle transaminasi sieriche (ALT) superiore a 3 volte e superiore a 5 volte rispetto ai valori massimi normali è stato osservato rispettivamente nell'8,0% e nell'1,8% dei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg. Un aumento ricorrente delle transaminasi epatiche è stato osservato in alcuni casi alla ripresa del trattamento, confermando la relazione con il farmaco. Negli studi clinici, l'aumento delle transaminasi si è verificato in qualsiasi momento durante il trattamento, sebbene nella maggior parte dei casi si sia manifestato entro i primi 12 mesi. I livelli di ALT sono tornati alla normalità entro circa due mesi dall'interruzione della terapia. In un numero ridotto di pazienti (N = 10 per 1,25 mg, N = 2 per 0,5 mg), nei quali i livelli di ALT erano aumentati di oltre 5 volte rispetto ai valori normali e che hanno continuato il trattamento con fingolimod, i livelli di ALT sono tornati alla normalità entro circa 5 mesi (vedere anche il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» («Danno epatico»)).

Disturbi del sistema nervoso

Negli studi clinici sono stati osservati rari casi di disturbi del sistema nervoso in pazienti trattati con alte dosi di fingolimod (1,25 mg o 5,0 mg), inclusi ictus ischemico ed emorragico e disturbi neurologici atipici simili all'encefalomielite disseminata acuta (ADEM). Sono stati riportati casi di convulsioni, inclusi stati epilettici, durante l'uso di fingolimod negli studi clinici e in condizioni post-marketing.

Reazioni vascolari

Nei pazienti trattati con dosi più elevate di fingolimod (1,25 mg), è stato osservato raramente lo sviluppo di malattia arteriosa periferica ostruttiva.

Sistema respiratorio

Sono stati osservati lievi cali dose-dipendenti del volume espiratorio forzato nel primo secondo (FEV1) e della capacità diffusiva polmonare per il monossido di carbonio (DLCO) durante il primo mese di trattamento con fingolimod, con valori successivamente stabili. Al 24° mese di trattamento, la riduzione percentuale rispetto ai valori iniziali previsti per il FEV1 era del 2,7% nei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg e dell'1,2% nei pazienti trattati con placebo; la differenza consisteva nel fatto che questo fenomeno si risolveva dopo l'interruzione del trattamento. Per quanto riguarda il DLCO, la riduzione al 24° mese era del 3,3% nei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg e del 2,7% nei pazienti trattati con placebo.

Linfomi

Sono stati riportati casi di linfomi di diverso tipo negli studi clinici e in condizioni post-marketing, inclusi un caso fatale di linfoma B positivo per il virus di Epstein-Barr (EBV). Negli studi clinici, l'incidenza di linfomi (B e T) è risultata superiore a quella attesa nella popolazione generale.

Negli studi post-commercializzazione sono stati riportati anche casi di linfoma T (mycosis fungoides) (vedere anche il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» («Linfomi»)).

Sindrome emofagocitaria

Sono stati riportati casi molto rari di sindrome emofagocitaria (HPS) con esito fatale in pazienti trattati con fingolimod e in corso di infezione. L'HPS è una malattia rara descritta in associazione con infezioni, immunosoppressione e diverse malattie autoimmuni.

Bambini

Nello studio pediatrico controllato D2311, il profilo di sicurezza nei bambini di età compresa tra 10 e 18 anni trattati con 0,25 mg o 0,5 mg di fingolimod al giorno era in generale simile a quello degli adulti. Tuttavia, sono stati osservati un numero maggiore di disturbi neurologici e psichici. L'uso in questo sottogruppo richiede cautela a causa dei dati clinici molto limitati disponibili.

Nello studio pediatrico sono stati registrati casi di convulsioni nel 5,6% dei pazienti trattati con fingolimod e nello 0,9% dei pazienti trattati con interferone beta-1a. È noto che depressione e ansia si verificano con maggiore frequenza nei pazienti con sclerosi multipla. Sono stati riportati anche casi di depressione e ansia nei bambini trattati con fingolimod.

Un lieve aumento isolato della bilirubina è stato osservato nei bambini che assumevano fingolimod.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

7 capsule in un blister. 4 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Sintón Hispania, S.L.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

C/ Castelló, n° 1, Sant Boi de Llobregat, Barcellona, 08830, Spagna.