Фентанил-фармак

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ФЕНТАНИЛ-ФАРМАК (FENTANYL-FARMAK)

Состав:

действующее вещество: fentanyl;

1 мл раствора содержит фентанила цитрат 0,0785 мг, что эквивалентно фентанилу 0,05 мг;

вспомогательные вещества: натрия гидроксид или кислота соляная разведенная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа. Средства для общей анестезии. Опиоидные анестетики.

Код АТС N01А Н01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цитрат фентанила является опиоидным агонистом, основными терапевтическими эффектами которого являются анальгезия и седация.

Действие на центральную нервную систему

Фентанил вызывает угнетение дыхания за счёт прямого влияния на дыхательные центры ствола головного мозга. Угнетение дыхания включает снижение реакции дыхательных центров ствола мозга как на повышение парциального давления углекислого газа, так и на электрическую стимуляцию.

Фентанил вызывает сужение зрачков даже в полной темноте. Сужение зрачков является признаком передозировки опиоидами, однако не является патогномоничным симптомом (например, поражение моста головного мозга геморрагического или ишемического происхождения также может привести к аналогичным проявлениям). Выраженное расширение, а не сужение зрачков, может наблюдаться при гипоксии вследствие передозировки.

Влияние на желудочно-кишечный тракт и другие гладкие мышцы

Фентанил вызывает угнетение перистальтики, связанное с повышением тонуса гладкой мускулатуры антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки. Прохождение пищи по тонкому кишечнику замедляется, а пропульсивные сокращения уменьшаются. Пропульсивные перистальтические волны в толстом кишечнике ослабляются, в то время как тонус мышц может повышаться до уровня спазма, что приводит к запорам. Другие эффекты, вызываемые опиоидами, могут включать снижение секреции желчи и поджелудочной железы, спазм сфинктера Одди и временное повышение уровня амилазы в сыворотке крови.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Фентанил вызывает расширение периферических сосудов, что может привести к ортостатической гипотензии или обмороку.

Проявления выброса гистамина и/или расширения периферических сосудов могут включать зуд, гиперемию, покраснение глаз, потливость и/или ортостатическую гипотензию.

Влияние на эндокринную систему

Опиоиды угнетают секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортизола и лютеинизирующего гормона (ЛГ) у человека. Они также стимулируют секрецию пролактина, гормона роста (ГР), а также секрецию инсулина и глюкагона поджелудочной железой.

Хроническое употребление опиоидов может влиять на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось, что приводит к дефициту андрогенов, который может проявляться снижением либидо, импотенцией, эректильной дисфункцией, аменореей или бесплодием. Причинная роль опиоидов в клиническом синдроме гипогонадизма неизвестна, поскольку различные медицинские, физические, жизненные и психологические факторы стресса, которые могут влиять на уровень половых гормонов, не были должным образом учтены в проведённых на сегодняшний день исследованиях (см. раздел «Побочные реакции»).

Влияние на иммунную систему

Опиоиды оказывали разностороннее влияние на компоненты иммунной системы in vitro и в исследованиях на животных. Клиническая значимость этих результатов неизвестна. В целом действие опиоидов, по-видимому, имеет умеренный иммуносупрессивный характер.

Соотношение концентрации и эффективности

Доза 100 мкг (0,1 мг) (2 мл) раствора для инъекций цитрата фентанила приблизительно эквивалентна по обезболивающему действию 10 мг морфина или 75 мг меперидина.

Минимальная эффективная концентрация анальгетика будет сильно варьировать у пациентов, особенно у тех, кто ранее получал лечение мощным агонистом опиоидных рецепторов. Минимальная эффективная обезболивающая концентрация фентанила для каждого отдельного пациента может со временем повышаться вследствие усиления боли, развития нового болевого синдрома и/или развития толерантности к анальгетикам (см. «Способ применения и дозы»).

Начало действия фентанила при внутривенном введении практически мгновенное, однако максимальный анальгетический эффект может проявиться не сразу, а через несколько минут. Стандартная продолжительность действия анальгетического эффекта составляет от 30 до 60 минут после однократного внутривенного введения дозы до 100 мкг (0,1 мг) (2 мл). При внутримышечном введении начало действия наступает через 7–8 минут, а продолжительность действия составляет 1–2 часа.

Соотношение между концентрацией и проявлениями побочных реакций

Существует взаимосвязь между повышением концентрации фентанила в плазме крови и увеличением частоты дозозависимых побочных реакций, связанных с опиоидами, таких как тошнота, рвота, поражение центральной нервной системы (ЦНС) и угнетение дыхания. У пациентов с толерантностью к опиоидам ситуация может измениться вследствие развития толерантности к побочным реакциям, связанным с опиоидами (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При внутривенном введении фентанил начинает действовать практически сразу; однако максимальный эффект угнетения дыхания может проявиться не сразу, а через несколько минут. Как и в случае с опиоидными анальгетиками более продолжительного действия, продолжительность эффекта угнетения дыхания фентанилом может быть дольше продолжительности анальгетического эффекта. Сообщалось о следующих наблюдениях, касающихся изменения дыхательной реакции на стимуляцию СО₂ после введения цитрата фентанила:

• Снижение чувствительности к стимуляции СО₂ может сохраняться дольше, чем угнетение частоты дыхания (снижение чувствительности к стимуляции СО₂ наблюдалось в течение 4 часов после однократного приёма 600 мкг (0,6 мг) (12 мл) цитрата фентанила здоровыми добровольцами). Фентанил часто замедляет частоту дыхания, степень и продолжительность угнетения дыхания зависят от дозы.
• Пик угнетения дыхания при введении одной внутривенной дозы цитрата фентанила наблюдается через 5–15 минут после введения (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика.

Раствор для инъекций цитрата фентанила вводится внутривенно или внутримышечно.

Распределение

Способность фентанила связываться с белками плазмы снижается с увеличением ионизации препарата. Изменения рН могут влиять на его распределение в плазме крови и ЦНС. Он накапливается в скелетных мышцах и жировой ткани и медленно высвобождается в кровь. Объём распределения фентанила составляет 4 л/кг. Время распределения составляет 1,7 минуты, а время перераспределения — 13 минут.

Выведение

Терминальный период полувыведения составляет 219 минут.

Фентанил, который в основном метаболизируется в печени, имеет высокий клиренс первого прохождения. Около 75 % внутривенной дозы выводится с мочой, в основном в форме метаболитов, в неизменённом виде — менее 10 %. Около 9 % дозы выводится с калом, в основном в форме метаболитов.

Клинические характеристики.

Показания.

Раствор для инъекций Фентанил-Фармак назначается:

• как анальгетик короткого действия в периоды анестезии: премедикации, индукции и поддержания анестезии, а также в ранний послеоперационный период (в послеоперационной палате) при необходимости;
• как наркотический анальгетик при общей или регионарной анестезии;
• в комбинации с нейролептиками для премедикации, индукции анестезии и как вспомогательное средство при поддержании общей и регионарной анестезии;
• как обезболивающее средство с кислородом для отдельных пациентов с факторами высокого риска, например, во время операции на открытом сердце, при определённых сложных неврологических или ортопедических хирургических вмешательствах.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к фентанилу (например, анафилаксия) [см. раздел «Побочные реакции»].

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Клинически значимые взаимодействия лекарственных средств с фентанилом

Ингибиторы CYP3A4 [макролидные антибиотики (например, эритромицин), азоловые противогрибковые препараты (например, кетоконазол), ингибиторы протеазы (например, ритонавир), грейпфрутовый сок]

Одновременное применение раствора для инъекций фентанила цитрата и ингибиторов CYP3A4 может повысить концентрацию фентанила в плазме, что приведёт к усилению или удлинению действия опиоидов, особенно если ингибитор вводится после достижения стабильной дозы раствора для инъекций фентанила цитрата (см. раздел «Особенности применения»).

После прекращения приёма ингибитора CYP3A4, по мере ослабления его действия, концентрация фентанила в плазме крови будет снижаться (см. раздел «Фармакологические свойства»), что приведёт к снижению эффекта опиоидов или синдрому абстиненции у пациентов, у которых развилась физическая зависимость от фентанила.

При необходимости сопутствующего применения ингибитора CYP3A4 следует снизить дозу раствора для инъекций фентанила цитрата до минимально возможной для достижения стабильного эффекта препарата. Необходимо контролировать состояние пациентов на предмет угнетения дыхания и седации через короткие промежутки времени.

При прекращении приёма ингибитора CYP3A4 следует увеличить дозу фентанила цитрата для достижения стабильного эффекта. Необходимо наблюдать за признаками синдрома абстиненции от опиоидов.

Индукторы CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин)

Одновременное применение раствора для инъекций фентанила цитрата и индукторов CYP3A4 может снизить концентрацию фентанила в плазме крови (см. раздел «Фармакологические свойства»), что приведёт к снижению эффективности или возникновению синдрома абстиненции у пациентов, у которых развилась физическая зависимость от фентанила (см. раздел «Особенности применения»).

После прекращения приёма индуктора CYP3A4, по мере ослабления его действия, концентрация фентанила в плазме крови увеличивается (см. раздел «Фармакологические свойства»), что может усилить или продлить как терапевтический эффект, так и побочные реакции, а также может вызвать серьёзное угнетение дыхания.

Если есть необходимость в сопутствующем применении индуктора CYP3A4, следует увеличить дозу раствора для инъекций фентанила цитрата до достижения стабильного клинического эффекта. Необходимо наблюдать за признаками синдрома абстиненции от опиоидов. При прекращении приёма индуктора CYP3A4 следует уменьшить дозу раствора для инъекций фентанила цитрата и наблюдать за признаками угнетения дыхания.

Бензодиазепины или другие депрессанты ЦНС (например, бензодиазепины или другие седативные/снотворные препараты, анксиолитики, транквилизаторы, миорелаксанты, анестетики общего действия, габапентиноиды (габапентин и прегабалин), нейролептики, другие опиоиды, алкоголь)

Одновременное применение раствора для инъекций фентанила цитрата с депрессантами ЦНС может привести к снижению давления в лёгочной артерии и вызвать гипотензию. Даже небольшие дозы диазепама могут вызвать угнетение сердечно-сосудистой системы при добавлении к высоким или анестезирующим дозам раствора для инъекций фентанила цитрата. Одновременное применение депрессантов ЦНС с раствором для инъекций фентанила цитрата в качестве средства послеоперационной анальгезии увеличивает риск гипотензии, угнетения дыхания, тяжёлой седации, комы и смерти.

При применении фентанила в качестве средства послеоперационной анальгезии необходимо начинать с меньшей дозы раствора для инъекций фентанила цитрата и наблюдать за пациентами на предмет признаков угнетения дыхания, седации и гипотензии. Необходимо обеспечить доступность внутривенных растворов или других средств для борьбы с гипотензией (см. раздел «Особенности применения»).

Серотонинергические препараты [например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИСЗСН), трициклические антидепрессанты (ТЦА), триптаны, антагонисты серотониновых рецепторов 5-HT3, препараты, влияющие на серотонинергическую нейромедиаторную систему (например, миртазапин, тразодон, трамадол), некоторые миорелаксанты (например, циклобензаприн, метаксалон), ингибиторы моноаминоксидазы (назначаемые для лечения психических расстройств, а также другие, например, линезолид и внутривенный метиленовый синий)]

Одновременное применение опиоидов с другими препаратами, влияющими на серотонинергическую нейромедиаторную систему, приводит к развитию серотонинового синдрома (см. раздел «Особенности применения»).

Если одновременное применение серотонинергических препаратов является необходимым и обоснованным, необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента, особенно в период начала лечения и коррекции дозы. При подозрении на серотониновый синдром следует прекратить применение раствора для инъекций фентанила цитрата.

Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) [например, фенелзин, трансцилопромин, линезолид]

Взаимодействие ингибиторов МАО с опиоидами может проявляться в виде серотонинового синдрома или опиоидной токсичности (например, угнетение дыхания, кома) [см. раздел «Особенности применения»].

Не рекомендуется применять раствор для инъекций фентанила цитрата, когда пациент принимает ингибиторы МАО, и в течение 14 дней после прекращения такого лечения.

Смешанные агонисты/антагонисты и частичные агонисты опиоидных рецепторов [например, буторфанол, налбуфин, пентазоцин, бупренорфин]

Эти препараты могут снижать обезболивающий эффект раствора для инъекций фентанила цитрата и/или ускорять появление симптомов абстиненции. Необходимо избегать одновременного применения.

Миорелаксанты

Фентанил может усиливать нервно-мышечное блокирующее действие релаксантов скелетных мышц и увеличивать угнетение дыхания.

Необходимо наблюдать за пациентами на предмет признаков угнетения дыхания, которое может быть более выраженным, чем ожидается, и при необходимости уменьшить дозу раствора для инъекций фентанила цитрата и/или миорелаксанта.

Диуретики

Опиоиды могут снижать эффективность диуретиков, вызывая высвобождение антидиуретического гормона.

Необходимо наблюдать за пациентами на предмет признаков снижения диуреза и/или влияния на артериальное давление и при необходимости увеличить дозу диуретика.

Антихолинергические препараты

Совместное применение антихолинергических препаратов повышает риск задержки мочи и/или тяжёлого запора, что может привести к паралитической кишечной непроходимости.

При одновременном применении раствора для инъекций фентанила цитрата с антихолинергическими препаратами необходимо наблюдать за пациентами на предмет признаков задержки мочи или снижения перистальтики кишечника.

Нейролептики

После приёма фентанила в сочетании с нейролептиком были зарегистрированы случаи повышения артериального давления, как при уже имеющейся гипертензии, так и без неё (см. раздел «Особенности применения»).

Назначение ЭКГ показано, когда нейролептический препарат применяется вместе с раствором для инъекций фентанила цитрата в качестве анестезиологической премедикации, для индукции анестезии или как вспомогательное средство при поддержании общей или регионарной анестезии.

Оксид азота

Сообщалось, что оксид азота вызывает угнетение сердечно-сосудистой системы, если его вводят с более высокими дозами раствора для инъекций фентанила цитрата.

Необходимо наблюдать за пациентами на предмет признаков угнетения сердечно-сосудистой системы, которое может быть более выраженным, чем ожидается.

Особенности применения.

Злоупотребление

Раствор для инъекций содержит фентанил, вещество с высоким риском злоупотребления, аналогичное другим опиоидам, включая гидрокодон, гидроморфон, метадон, морфин, оксикодон, оксиморфон и тапентадол. Препарат может стать объектом злоупотребления, неправильного использования, зависимости и преступного присвоения.

Наркотическая зависимость — это совокупность поведенческих, когнитивных и физиологических явлений, развивающихся после многократного применения психоактивных веществ и включающая: сильное желание употреблять наркотик, трудности с контролем его употребления, настойчивое продолжение употребления, несмотря на вредные последствия, повышенный приоритет употребления наркотиков по сравнению с другими видами деятельности и обязанностями, повышенную толерантность, а иногда и физическую абстиненцию.

Фентанила цитрат, как и другие опиоиды, может попасть в каналы незаконного сбыта для немедицинского использования. Настоятельно рекомендуется тщательно регистрировать информацию о назначении препарата, включая количество, частоту применения и запросы на продление курса лечения, как того требует законодательство.

Толерантность и расстройства, связанные с употреблением опиоидов (злоупотребление и зависимость)

Толерантность, физическая и психологическая зависимость могут развиваться при повторном введении опиоидов.

Повторное употребление опиоидов может привести к расстройствам, связанным с употреблением опиоидов (РСО). Злоупотребление или преднамеренное неправильное использование лекарственного средства может привести к передозировке и/или смерти. Риск развития РСО повышается у пациентов с расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ (включая расстройство употребления алкоголя), которые уже имеются в личном или семейном анамнезе, а также у потребителей табачных изделий или у пациентов с другими личными психическими расстройствами в анамнезе (например, депрессия, тревожность и расстройства личности).

Злоупотребление парентеральными наркотиками обычно связано с передачей инфекционных заболеваний, таких как гепатит и ВИЧ.

Зависимость

При длительной терапии опиоидами может развиваться как толерантность, так и физическая зависимость. Толерантность — это необходимость увеличения доз опиоидов для поддержания определённого эффекта, например обезболивания (при отсутствии прогрессирования заболевания или других внешних факторов). Толерантность может касаться как желаемых, так и нежелательных эффектов препарата, и может развиваться с различной скоростью для различных эффектов.

Физическая зависимость приводит к появлению симптомов абстиненции после резкой отмены препарата или значительного снижения его дозы. Абстиненция также может быть вызвана приёмом препаратов, обладающих свойствами опиоидных антагонистов (например, налоксон, налмефен), смешанных опиоидных агонистов/антагонистов (например, пентазоцин, буторфанол, налбуфин) или частичных опиоидных агонистов (например, бупренорфин). Физическая зависимость может проявиться значимо только через несколько дней или недель постоянного употребления опиоидов.

Тяжёлое угнетение дыхания, угрожающее жизни

При применении опиоидов, даже если они применяются в соответствии с рекомендациями, отмечались серьёзные, опасные для жизни или смертельные случаи дыхательной недостаточности. Угнетение дыхания, если его немедленно не распознать и не начать оказывать помощь, может привести к остановке дыхания и смерти. Для послеоперационного мониторинга и обеспечения вентиляции лёгких пациентов, которым вводились анестетические дозы раствора для инъекций фентанила цитрата, должны быть предусмотрены соответствующие помещения. Очень важно, чтобы они были полностью оборудованы для работы с любым уровнем дыхательной недостаточности. Лечение угнетения дыхания может включать тщательное наблюдение, вспомогательные меры и использование опиоидных антагонистов, в зависимости от клинического состояния пациента (см. раздел «Передозировка»). Задержка углекислого газа (СО2) в результате дыхательной недостаточности, вызванной опиоидами, может усиливать их седативный эффект.

Чтобы снизить риск угнетения дыхания, необходимо правильно дозировать и титровать лекарственное средство. Как и в случае с другими сильными опиоидами, угнетающее действие фентанила цитрата может сохраняться дольше, чем выраженное обезболивающее действие. Перед назначением опиоидных анальгетиков при выходе из анестезии врач должен учитывать общую дозу всех применяемых опиоидных агонистов.

Некоторые формы проводниковой анестезии, такие как спинномозговая анестезия и применение некоторых эпидуральных анестетиков, могут нарушать дыхание, блокируя межрёберные нервы с помощью других механизмов (см. раздел «Фармакологические свойства»). Фентанила цитрат также может вызывать нарушение дыхания. Поэтому, когда раствор для инъекций фентанила цитрата используется для дополнения этих форм анестезии, анестезиолог должен понимать природу соответствующих физиологических изменений и быть готовым регулировать их у пациентов, которым применяют выбранные формы анестезии.

Пациенты с выраженными хроническими обструктивными заболеваниями лёгких или лёгочным сердцем, а также пациенты со значительно сниженным дыхательным резервом, гипоксией, гиперкапнией или уже имеющейся дыхательной недостаточностью, имеют повышенный риск угнетения дыхательного центра, включая апноэ, даже при применении рекомендованных доз раствора для инъекций фентанила цитрата. У пожилых людей, ослабленных или истощённых пациентов может быть изменена фармакокинетика или клиренс препарата по сравнению с более молодыми и здоровыми пациентами, что повышает риск развития дыхательной недостаточности.

Необходимо внимательно наблюдать за такими пациентами, в частности за их жизненными показателями, особенно при титровании раствора фентанила цитрата в начале введения, а также при одновременном применении фентанила цитрата с другими препаратами, угнетающими дыхание. Для снижения риска угнетения дыхания необходимо правильно дозировать и титровать раствор для инъекций фентанила цитрата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Опиоиды могут вызывать нарушения дыхания, связанные со сном, включая центральное апноэ сна (ЦАС) и гипоксемию, связанную со сном. Применение опиоидов повышает риск ЦАС в зависимости от дозы. Если у пациента наблюдается ЦАС, следует рассмотреть возможность снижения дозы опиоидов, используя практические рекомендации по снижению дозы опиоидов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Риски при одновременном применении или прекращении применения ингибиторов и индукторов цитохрома P450 3A4

Ингибиторы CYP3A4, такие как макролидные антибиотики (например, эритромицин), азоловые противогрибковые средства (например, кетоконазол) и ингибиторы протеазы (например, ритонавир), могут повышать концентрацию фентанила в плазме и удлинять побочные реакции опиоидов, что может усилить угнетение дыхания, особенно если ингибитор добавляется после введения стабильной дозы фентанила цитрата. Аналогично прекращение приёма индукторов CYP3A4, таких как рифампицин, карбамазепин и фенитоин, у пациентов, получающих раствор для инъекций фентанила цитрата, может повысить концентрацию фентанила в плазме крови и удлинить побочные реакции опиоидов. При применении фентанила цитрата с ингибиторами CYP3A4 или в случае прекращения применения индукторов CYP3A4 пациентам, получающим фентанила цитрат, следует внимательно наблюдать за пациентами и рассмотреть возможность снижения дозы инъекции фентанила цитрата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При одновременном применении раствора для инъекций фентанила цитрата с индукторами CYP3A4 или прекращении приёма ингибитора CYP3A4 концентрации фентанила в плазме могут быть ниже ожидаемых, что может привести к снижению его эффективности. Поэтому следует внимательно наблюдать за пациентами и рассмотреть возможность увеличения дозы фентанила цитрата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Риски при одновременном применении с бензодиазепинами или другими депрессантами ЦНС

При использовании бензодиазепинов или других депрессантов ЦНС вместе с раствором для инъекций фентанила цитрата возможно снижение давления в лёгочной артерии. Этот факт следует учитывать тем, кто проводит диагностические и хирургические операции, где результаты измерения давления в лёгочной артерии могут определить окончательное решение о ведении пациента. При применении высоких или обезболивающих доз фентанила цитрата даже относительно небольшие дозы диазепама могут вызвать угнетение сердечно-сосудистой системы.

Применение фентанила цитрата с депрессантами ЦНС может привести к гипотензии. При её появлении следует оценить вероятность гиповолемии и провести соответствующую парентеральную жидкостную терапию. Если условия проведения операции позволяют, следует изменить положение пациента для улучшения венозного возврата крови к сердцу. Необходимо быть осторожным при перемещении и изменении положения пациентов из-за возможного развития ортостатической гипотензии. Если увеличение объёма жидкости и другие контрмеры не устраняют гипотензию, следует рассмотреть возможность применения вазопрессорных препаратов, кроме эпинефрина. Эпинефрин может парадоксальным образом снижать артериальное давление у пациентов, получающих нейролептики, блокирующие альфа-адренергическую активность.

При одновременном применении фентанила цитрата с бензодиазепинами или другими средствами, угнетающими ЦНС (например, небензодиазепиновыми седативными/снотворными препаратами, анксиолитиками, транквилизаторами, миорелаксантами, анестетиками общего действия, нейролептиками, другими опиоидами, алкоголем) может наступить сильная седация, угнетение дыхания, кома и смерть.

Если принято решение о снятии послеоперационной боли с помощью раствора для инъекций фентанила цитрата одновременно с бензодиазепином или другим депрессантом ЦНС, необходимо начинать с минимальной эффективной дозы и титровать её в зависимости от клинической реакции. Следует внимательно наблюдать за пациентами на предмет наличия признаков и симптомов угнетения дыхания, седации и гипотензии. Необходимо обеспечить наличие жидкости или других средств для устранения гипотензии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Риски ригидности мышц и неконтролируемого движения скелетных мышц

Фентанила цитрат может вызывать ригидность мышц, в частности дыхательных мышц. Частота возникновения и тяжесть мышечной ригидности зависит от дозировки. Эти эффекты связаны с величиной дозы и скоростью введения. Также сообщалось, что ригидность скелетных мышц возникает или повторяется редко в позднем послеоперационном периоде, обычно после введения высоких доз. Кроме того, сообщалось о движениях скелетных мышц различных групп в конечностях, шее и наружной части глаза во время индукции анестезии раствором для инъекций фентанила цитрата; в редких случаях эти движения были достаточно сильными, чтобы создать трудности при ведении пациентов.

Эти эффекты связаны с дозировкой и скоростью введения, и частота их возникновения может быть снижена путём: 1) введения до 1/4 полной пороговой дозы недеполяризующего миорелаксанта непосредственно перед введением инъекции фентанила цитрата; 2) введения полной пороговой дозы миорелаксанта после потери рефлекса смыкания век, когда раствор для инъекций фентанила цитрата используется в анестетических дозах, титруемых путём медленной внутривенной инфузии; 3) одновременного введения раствора для инъекций фентанила цитрата и полной пороговой дозы миорелаксанта, когда раствор для инъекций фентанила цитрата используется путём быстрого введения в анестетических дозах. Используемый миорелаксант должен быть совместим с состоянием сердечно-сосудистой системы пациента.

Тяжёлое угнетение сердечно-сосудистой системы

Фентанила цитрат может вызывать тяжёлую брадикардию, тяжёлую гипотензию, включая ортостатическую гипотензию, и обморок. Повышенный риск существует у пациентов, способность которых поддерживать артериальное давление уже нарушена из-за снижения объёма крови или одновременного приёма некоторых препаратов, угнетающих ЦНС (например, фенотиазинов или анестетиков общего действия) [см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»]. У пациентов с циркуляторным шоком раствор для инъекций фентанила цитрата может вызвать расширение кровеносных сосудов, что может привести к дальнейшему снижению сердечного выброса и артериального давления. После введения или титрования дозы фентанила цитрата следует наблюдать за такими пациентами на предмет признаков гипотензии.

Серотониновый синдром при одновременном применении с серотонинергическими препаратами

О случаях серотонинового синдрома, потенциально опасного для жизни состояния, сообщалось при одновременном применении фентанила с серотонинергическими препаратами. Серотонинергические препараты включают СИОЗС, ИОЗСиН, ТЦА, триптаны, антагонисты серотониновых рецепторов 5-HT3, препараты, влияющие на серотонинергическую нейромедиаторную систему (например, миртазапин, тразодон, трамадол), некоторые миорелаксанты (например, циклобензаприн, метаксалон) и препараты, нарушающие метаболизм серотонина (включая ингибиторы МАО, как назначенные для лечения психических расстройств, так и другие, например линезолид и внутривенный метиленовый синий) [см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»]. Такие случаи возможны даже при применении лекарственных средств в пределах рекомендованного диапазона доз.

Серотониновый синдром может включать изменения психического состояния (например: возбуждение, галлюцинации, кому), нестабильность вегетативной нервной системы (например: тахикардию, лабильное артериальное давление, гипертермию), нарушения нервно-мышечной деятельности (например, усиление рефлексов, нарушение координации, ригидность) и/или симптомы со стороны пищеварительной системы (например, тошноту, рвоту, диарею). Симптомы обычно появляются в течение нескольких часов или нескольких дней после одновременного применения, но могут появляться и позже. При подозрении на серотониновый синдром может потребоваться быстрая отмена применения фентанила.

Недостаточность надпочечников

Случаи надпочечниковой недостаточности были зарегистрированы при применении опиоидных препаратов, чаще всего после более чем одного месяца их приёма. Недостаточность надпочечников может проявляться в виде неспецифических симптомов и признаков, включая тошноту, рвоту, анорексию, слабость, истощение, головокружение и снижение артериального давления. При подозрении на надпочечниковую недостаточность необходимо как можно скорее провести диагностическое обследование. Если диагностирована недостаточность надпочечников, требуется заместительная терапия физиологическими дозами кортикостероидов. Необходимо прекратить применение опиоидов для восстановления функции надпочечников и продолжать лечение кортикостероидами до тех пор, пока функционирование надпочечников не восстановится. Также можно попробовать применение других опиоидов, поскольку в некоторых случаях сообщалось о применении другого опиоида без повторного развития надпочечниковой недостаточности. Имеющаяся информация не позволяет выделить какие-либо конкретные опиоиды, которые с большей вероятностью могут быть связаны с развитием надпочечниковой недостаточности.

Применение пациентам с повышенным внутричерепным давлением, опухолями головного мозга или травмами головы

У пациентов, которые могут быть чувствительны к внутричерепному эффекту задержки СО2 (например, у пациентов с признаками повышенного внутричерепного давления или опухолями головного мозга), раствор для инъекций фентанила цитрата может снизить активность дыхательного центра, и задержка СО2, возникающая в результате этого, может ещё больше повысить внутричерепное давление. Необходимо наблюдать за такими пациентами на предмет повышения внутричерепного давления.

Применение пациентам с заболеваниями желудочно-кишечного тракта

Фентанил может вызывать спазм сфинктера Одди. Опиоиды могут вызывать повышение уровня амилазы в сыворотке крови. Необходимо наблюдать за пациентами с заболеваниями желчных путей, включая острый панкреатит, на предмет ухудшения симптомов.

Повышенный риск возникновения судорог у пациентов с судорожными расстройствами

Фентанил может увеличивать частоту судорог у пациентов с судорожными расстройствами, а также повышать риск возникновения судорог в других клинических ситуациях, связанных с судорогами. Необходимо наблюдать за пациентами с судорожными расстройствами в анамнезе на предмет ухудшения контроля судорог во время терапии фентанила цитратом.

Риски, связанные с взаимодействием с нейролептическими препаратами

Многие нейролептические средства связаны с удлинением интервала QT, приступами пируэтной тахикардии и остановкой сердца. Нейролептические средства следует назначать с особой осторожностью при наличии факторов риска развития синдрома удлинённого интервала QT и приступов пируэтной тахикардии, таких как: клинически значимая брадикардия (менее 50 ударов в минуту); любые клинически значимые заболевания сердца, включая первоначально удлинённый интервал QT; лечение антиаритмическими препаратами класса I и III; лечение ингибиторами МАО; сопутствующее лечение другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT; нарушения электролитного баланса, в частности гипокалиемия и гипомагниемия, или сопутствующее лечение препаратами (например, диуретиками), которые могут вызывать электролитный дисбаланс.

После применения раствора для инъекций фентанила цитрата в сочетании с нейролептиком сообщалось о повышении артериального давления, как при уже имеющейся гипертензии, так и без неё. Это может быть связано с неустановленными изменениями симпатической активности после приёма больших доз; однако это также часто объясняется анестезиологической и хирургической стимуляцией во время проведения лёгкой анестезии.

ЭКГ назначается, когда нейролептическое средство используется вместе с раствором для инъекций фентанила цитрата в качестве анестезиологической премедикации, для индукции анестезии или в качестве вспомогательного средства при поддержании общей или регионарной анестезии. Если фентанила цитрат применяется с нейролептиком, а ЭКГ используется для послеоперационного мониторинга, картина ЭКГ может медленно возвращаться к норме.

Печеночная недостаточность

Раствор для инъекций фентанила цитрата следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции печени из-за интенсивного метаболизма. При необходимости необходимо снизить дозу и наблюдать за признаками угнетения дыхания, седации и гипотензии.

Почечная недостаточность

Раствор для инъекций фентанила цитрата следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции почек из-за почечной экскреции фентанила цитрата и его метаболитов. При необходимости необходимо снизить дозу и наблюдать за признаками угнетения дыхания, седации и гипотензии.

Пациенты пожилого возраста

У пожилых пациентов (возрастом от 65 лет) может быть повышенная чувствительность к фентанилу. Следует соблюдать осторожность при выборе дозы для пожилого пациента, обычно начиная с нижней границы диапазона дозировки, что связано с более частыми случаями снижения печеночной, почечной или сердечной функции, а также с сопутствующими заболеваниями или другой медикаментозной терапией.

Угнетение дыхания является основным риском для пожилых пациентов, получающих опиоиды, и возникает после введения больших начальных доз пациентам, не имеющим опиоидной толерантности, или при совместном применении опиоидов с другими средствами, угнетающими дыхание. Для лечения пожилых пациентов дозу фентанила цитрата следует медленно титровать и внимательно наблюдать за признаками угнетения центральной нервной системы и дыхания.

Известно, что фентанил в значительной степени выводится почками, поэтому риск побочных реакций выше у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку у пожилых пациентов чаще наблюдается снижение почечной деятельности, следует с осторожностью подбирать дозу, и целесообразно проводить контроль функционирования почек.

Фентанил-Фармак содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Имеющиеся данные о применении раствора для инъекций фентанила цитрата беременным женщинам недостаточны для того, чтобы говорить о связанном с препаратом риске серьёзных врождённых дефектов и выкидыша.

В исследованиях репродуктивной функции на животных введение фентанила беременным крысам в период органогенеза вызывало эмбриоцидный эффект в дозах, находящихся в диапазоне доз, рекомендованных для человека. В завершённых на сегодня исследованиях на животных не было отмечено никаких признаков пороков развития.

Фетальные/неонатальные побочные эффекты

Длительное применение опиоидных анальгетиков во время беременности в медицинских или немедицинских целях может привести к физической зависимости и синдрому абстиненции от опиоидов у новорождённых.

Неонатальный синдром опиоидной абстиненции проявляется в виде раздражительности, гиперактивности и аномального режима сна, высокочастотного крика, тремора, рвоты, диареи и неспособности набирать вес. Начало, продолжительность и тяжесть неонатального опиоидного абстинентного синдрома зависят от конкретного используемого опиоида, продолжительности применения, времени и количества последнего приёма препарата матерью, а также скорости выведения препарата у новорождённого. Необходимо наблюдать за новорождёнными для выявления симптомов неонатального опиоидного абстинентного синдрома и проводить соответствующее лечение.

Роды или роды

Опиоиды проникают через плаценту и могут вызывать угнетение дыхания и психофизиологические эффекты у новорождённых. Для устранения вызванного опиоидами угнетения дыхания у новорождённого необходимо иметь в наличии опиоидный антагонист, например налоксон. Раствор для инъекций фентанила цитрата не рекомендуется для применения беременным женщинам во время или непосредственно перед родами, когда более подходят другие методы обезболивания. Опиоидные анальгетики, включая фентанила цитрат, могут увеличить продолжительность родов, временно уменьшая силу, продолжительность и частоту сокращений матки. Однако этот эффект не является постоянным и может быть нивелирован увеличением скорости раскрытия шейки матки, что, как правило, сокращает продолжительность родов. Необходимо наблюдать за новорождёнными, подвергшимися воздействию опиоидных анальгетиков во время родов, на предмет признаков чрезмерной седации и угнетения дыхания.

Данные, полученные из исследований на животных

Фентанил вызывает гибель плода у беременных крыс в дозе 30 мкг/кг внутривенно (0,05 дозы для человека, составляющей 100 мкг/кг по расчёту мг/м2 [площадь тела]) и 160 мкг/кг подкожно (0,26 дозы для человека, составляющей 100 мкг/кг по расчёту мг/м2). Данных о тератогенности не поступало.

В опубликованном исследовании, в котором беременным крысам вводили фентанил непрерывно через имплантированные под кожу осмотические мининагнетатели в дозах 10, 100 или 500 мкг/кг/сутки, начиная за 2 недели до спаривания и в течение всей беременности, не было выявлено никаких признаков пороков развития или неблагоприятного влияния на плод. Наибольшая доза соответствовала 0,81 дозы для человека в 100 мкг/кг в перерасчёте мг/м2.

Кормление грудью

Фентанил присутствует в грудном молоке. В одном опубликованном исследовании лактации сообщается о относительной дозе фентанила для младенца в 0,38 %. Однако недостаточно информации для определения влияния фентанила на младенца, находящегося на грудном вскармливании, и влияния фентанила на выработку молока.

Следует учитывать пользу грудного вскармливания для развития и здоровья, а также клиническую потребность матери в растворе для инъекций фентанила цитрата и возможные неблагоприятные последствия для младенца.

Необходимо наблюдать за младенцами, подвергшимися воздействию фентанила через грудное молоко, на предмет чрезмерной седации и угнетения дыхания. Симптомы абстиненции могут возникать у младенцев, которых кормят грудью, при прекращении приёма матерью опиоидного анальгетика или при прекращении грудного вскармливания.

Фертильность

Хроническое применение опиоидов может вызывать снижение репродуктивной способности у женщин и мужчин. Неизвестно, являются ли эти эффекты обратимыми.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Раствор для инъекций фентанила цитрата может ухудшить умственные или физические способности, необходимые для выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как вождение автомобиля или работа с механизмами. После введения раствора для инъекций фентанила цитрата пациенту не следует садиться за руль или работать с опасными механизмами.

Способ применения и дозы.

Фентанил-Фармак должен применяться только лицами, прошедшими специальную подготовку по использованию внутривенных анальгетиков и управлению респираторными эффектами сильнодействующих опиоидов.

• Необходимо обеспечить наличие опиоидного антагониста, реанимационного и интубационного оборудования, а также кислорода.
• Дозировку следует подбирать индивидуально с учетом таких факторов, как возраст пациента, масса тела, физическое состояние, основной патологический процесс, применение других препаратов, тип используемой анестезии и хирургического вмешательства.
• Обязательно наблюдение за основными показателями жизнедеятельности.

Как и в случае с другими сильнодействующими опиоидами, эффект угнетения дыхания фентанилом может сохраняться дольше, чем достигаемый анальгетический эффект. Перед назначением опиоидных анальгетиков при выходе из анестезии врач должен учитывать общую величину дозы всех принятых опиоидных агонистов.

Если Фентанил-Фармак назначается вместе с депрессантом ЦНС, необходимо ознакомиться со свойствами каждого препарата, особенно с их продолжительностью действия. Кроме того, при использовании такой комбинации необходимо иметь в наличии внутривенные растворы и другие средства для борьбы с гипотонией (см. раздел «Особенности применения»).

Перед введением парентеральных препаратов следует визуально проверить их на наличие твердых частиц и изменение цвета, если раствор и контейнер позволяют это сделать.

Дозировка

50 мкг = 0,05 мг = 1 мл

Премедикация у взрослых

50–100 мкг (0,05–0,1 мг) (1–2 мл) можно ввести внутримышечно за 30–60 минут до операции.

В качестве вспомогательного средства при общей анестезии

ОБЩАЯ ДОЗИРОВКА (в виде основы фентанила)
Низкая доза — 2 мкг/кг (0,002 мг/кг) (0,04 мл/кг) Для применения при незначительных, но болезненных хирургических вмешательствах. Может также обеспечить незначительное обезболивание в раннем послеоперационном периоде.	Средняя доза — 2–20 мкг/кг (0,002–0,02 мг/кг) (0,04–0,4 мл/кг). Для применения при более серьезных хирургических вмешательствах, кроме соответствующего обезболивания. Может частично устранить стрессовую реакцию. Во время анестезии следует ожидать угнетения дыхания, требующего искусственной вентиляции легких; после операции необходим тщательный контроль за дыханием.	Высокая доза — 20–50 мкг/кг (0,02–0,05 мг/кг) (0,4–1 мл/кг). При проведении операций на открытом сердце и определенных более сложных нейрохирургических и ортопедических вмешательствах, когда операция является более продолжительной, а стрессовая реакция на операцию может неблагоприятно влиять на состояние пациента. Установлено, что в сочетании с оксидом азота/кислородом ослабляется стрессовая реакция, определяемая повышенной циркуляцией гормона роста, катехоламинов, вазопрессина и пролактина. Может возникнуть необходимость в послеоперационной искусственной вентиляции легких и наблюдении из-за длительной послеоперационной дыхательной недостаточности.
ДОЗИРОВКА ПРИ ПОДДЕРЖКЕ АНЕСТЕЗИИ
Низкая доза — 2 мкг/кг (0,002 мг/кг) (0,04 мл/кг) Дополнительные дозы при таких незначительных операциях требуются редко.	Средняя доза — 2–20 мкг/кг (0,002–0,02 мг/кг) (0,04–0,4 мл/кг) 25–100 мкг (0,025–0,1 мг) (0,5–2,0 мл) Вводить внутривенно или внутримышечно по мере необходимости, когда динамика и/или изменения жизненных показателей указывают на хирургический стресс или ослабление обезболивания.	Высокая доза — 20–50 мкг/кг (0,02–0,05 мг/кг) (0,4–1,0 мл/кг) От 25 мкг (0,025 мг) (0,5 мл) до половины первоначальной нагрузочной дозы по мере необходимости, в зависимости от изменений жизненных показателей, указывающих на стресс и ослабление действия обезболивающего средства. Дозирование должно быть индивидуальным, особенно если ожидаемое остаточное время действия препарата невелико.

В качестве вспомогательного средства при регионарной анестезии

50–100 мкг (0,05–0,1 мг) (1–2 мл) лекарственного средства можно вводить внутримышечно или медленно внутривенно в течение 1–2 минут, когда требуется дополнительная анальгезия.

Период послеоперационного восстановления (в послеоперационной палате)

50–100 мкг (0,05–0,1 мг) (1–2 мл) можно вводить внутримышечно для уменьшения интенсивности боли, устранения тахипноэ и возникновения делирия. При необходимости дозу можно повторить через 1–2 часа.

Применение при индукции и поддержании анестезии у детей в возрасте от 2 до 12 лет

Рекомендуется снизить дозу до 2–3 мкг/кг.

В качестве анестетика общего действия

В качестве средства, ослабляющего реакцию на хирургический стресс без применения дополнительных анестетических средств, дозы от 50 до 100 мкг/кг (0,05–0,1 мг/кг) (1–2 мл/кг) могут вводиться вместе с кислородом и миорелаксантом. В некоторых случаях для достижения анестетического эффекта может потребоваться доза до 150 мкг/кг (0,15 мг/кг) (3 мл/кг). Она используется при операциях на открытом сердце и некоторых других крупных хирургических вмешательствах у пациентов, для которых особенно важна защита миокарда от избыточной потребности в кислороде, а также при некоторых сложных неврологических и ортопедических хирургических вмешательствах.

Дети.

Безопасность и эффективность раствора для инъекций фентанила цитрата у детей до 2 лет не установлены.

Сообщалось об отдельных случаях клинически значимой метгемоглобинемии неустановленной этиологии у недоношенных новорождённых, перенесших экстренную анестезию и хирургическую операцию, включавшую комбинированное применение фентанила, панкурония и атропина. Прямая причинно-следственная связь между комбинированным применением этих препаратов и зарегистрированными случаями метгемоглобинемии не установлена.

Передозировка.

Симптомы.

Острая передозировка раствора для инъекций фентанила цитрата может проявляться угнетением дыхания, сонливостью, переходящей в ступор или кому, вялостью скелетных мышц, холодной и липкой кожей, сужением зрачков, а в некоторых случаях — отёком лёгких, брадикардией, гипотензией, частичной или полной обструкцией дыхательных путей, атипичным храпом и смертью. При гипоксии в ситуациях передозировки может наблюдаться расширение зрачков вместо их сужения (см. раздел «Фармакологические свойства»). При передозировке фентанила наблюдалась токсическая лейкоэнцефалопатия.

Лечение.

В случае передозировки приоритетными задачами являются восстановление проходимости и обеспечение безопасности дыхательных путей, а также проведение вспомогательной или управляемой вентиляции лёгких, если это необходимо. Также требуются другие поддерживающие мероприятия (включая применение кислорода и сосудосуживающих препаратов) при лечении циркуляторного шока и отёка лёгких в соответствии с клиническими показаниями. При остановке сердца или аритмии необходимо применение специализированных реанимационных методик.

Опиоидные антагонисты — налоксон или налмефен — являются специфическими антидотами при угнетении дыхания, вызванном передозировкой опиоидов. При клинически выраженной дыхательной или циркуляторной недостаточности, вызванной передозировкой фентанила, необходимо применение опиоидного антагониста. Опиоидные антагонисты не следует назначать при отсутствии клинически значимой дыхательной или циркуляторной недостаточности, вызванной передозировкой фентанила.

Поскольку ожидается, что продолжительность действия опиоидных антагонистов будет короче, чем продолжительность действия фентанила, необходимо тщательно наблюдать за пациентом до тех пор, пока его самостоятельное дыхание не будет надёжно восстановлено. Если реакция на опиоидный антагонист оказывается субоптимальной или кратковременной, следует ввести дополнительное количество антагониста в соответствии с инструкцией по применению.

У человека, физически зависимого от опиоидов, введение обычной рекомендованной дозы антагониста вызовет острый абстинентный синдром. Тяжесть симптомов абстиненции будет зависеть от степени физической зависимости и дозы введённого антагониста. Если принято решение о лечении тяжёлой дыхательной недостаточности у физически зависимого пациента, введение антагониста следует начинать с осторожностью и посредством титрования меньшими, чем обычно, дозами антагониста.

Побочные реакции.

Нижеуказанные серьезные побочные реакции подробно описаны в разделе «Особенности применения»*:

• Зависимость, злоупотребление и немедицинское применение
• Тяжелая респираторная депрессия
• Взаимодействие с бензодиазепинами или другими депрессантами ЦНС
• Тяжелая сердечно-сосудистая депрессия
• Серотониновый синдром
• Нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта
• Судороги

Ниже приводятся побочные реакции, связанные с применением фентанила, которые были выявлены в ходе клинических исследований или о которых сообщалось в постмаркетинговых отчетах. Однако на основании имеющихся данных не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием лекарственного средства.

Как и в случае с опиоидными агонистами, наиболее распространенными серьезными побочными реакциями на фентанил являются угнетение дыхания, апноэ, ригидность и брадикардия; если их не устранить, может произойти остановка дыхания, нарушение кровообращения или остановка сердца. Другие сообщаемые побочные реакции — это гипертония, гипотония, головокружение, помутнение зрения, тошнота, рвота, дисфагия (редко), усиленное потоотделение, зуд, крапивница, спазм гортани и анафилаксия.

В послеоперационный период иногда может возникать повторное угнетение дыхания.

При использовании транквилизаторов вместе с раствором для инъекций фентанила цитрата могут возникать такие побочные реакции: озноб и/или тремор, беспокойство и послеоперационные галлюцинации (иногда связанные с переходными периодами психической депрессии); экстрапирамидные симптомы (дистония, акатизия и окулогирный криз) [наблюдались в течение 24 часов после операции]. Если возникают экстрапирамидные симптомы, обычно их можно контролировать с помощью противопаркинсонических средств. После применения нейролептиков с фентанилом цитратом также часто отмечается послеоперационная сонливость.

После применения фентанила цитрата с нейролептиками были зарегистрированы случаи сердечной аритмии, остановки сердца и смерти.

Серотониновый синдром: о случаях серотонинового синдрома, потенциально угрожающего жизни состояния, сообщалось при одновременном применении фентанила с серотонинергическими препаратами.

Недостаточность надпочечников: случаи надпочечниковой недостаточности были зарегистрированы при приеме опиоидных препаратов, чаще всего после более чем одного месяца их применения.

Анафилаксия: при использовании компонентов лекарственного средства были зарегистрированы случаи анафилаксии.

Недостаточность андрогенов: при длительном применении опиоидов наблюдались случаи андрогенной недостаточности (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 °С. Ампулы хранить во внешней пачке. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 2 мл в ампуле; по 5 ампул в блистере; по 1 или 2 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АО «Фармак».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кириловская, 74.