Fentanil-Pharmak

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale FENTANYL-FARMAK (FENTANYL-FARMAK)

Composizione:

principio attivo: fentanil;

1 ml di soluzione contiene citrato di fentanil 0,0785 mg, equivalente a fentanil 0,05 mg;

eccipienti: idrossido di sodio o acido cloridrico diluito, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: liquido trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti per anestesia generale. Anestetici oppioidi.

Codice ATC N01AH01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il citrato di Fentanil è un agonista oppioide, le cui principali azioni terapeutiche sono l'analgesia e la sedazione.

Azione sul sistema nervoso centrale

Il Fentanil provoca depressione respiratoria agendo direttamente sui centri respiratori del bulbo. Tale depressione comprende la riduzione della risposta dei centri respiratori bulbari sia all'aumento della pressione parziale di anidride carbonica sia alla stimolazione elettrica.

Il Fentanil provoca la costrizione delle pupille anche nell'oscurità totale. La miosi è un segno di sovradosaggio da oppioidi, ma non è sintomo patognomonico (ad esempio, lesioni pontine di origine emorragica o ischemica possono anch'esse causare effetti simili). Una marcata midriasi, piuttosto che miosi, può essere osservata in caso di ipossia dovuta a sovradosaggio.

Effetti sul tratto gastrointestinale e altri muscoli lisci

Il Fentanil provoca inibizione della peristalsi, legata all'aumento del tono della muscolatura liscia nell'antro gastrico e nel duodeno. Il transito del cibo nell'intestino tenue è rallentato e le contrazioni propulsive sono ridotte. Le onde peristaltiche propulsive nel colon sono ridotte, mentre il tono muscolare può aumentare fino a raggiungere lo spasmo, causando stitichezza. Altri effetti indotti dagli oppioidi possono includere riduzione della secrezione biliare e pancreatica, spasmo dello sfintere di Oddi e aumento transitorio dei livelli ematici di amilasi.

Effetti sul sistema cardiovascolare

Il Fentanil provoca vasodilatazione periferica, che può portare a ipotensione ortostatica o sincope.

I segni di rilascio di istamina e/o vasodilatazione periferica possono includere prurito, iperemia, arrossamento degli occhi, sudorazione e/o ipotensione ortostatica.

Effetti sul sistema endocrino

Gli oppioidi inibiscono la secrezione di ormone adrenocorticotropo (ACTH), cortisolo e ormone luteinizzante (LH) nell'uomo. Stimolano inoltre la secrezione di prolattina, ormone della crescita (GH), insulina e glucagone da parte del pancreas.

L'uso cronico di oppioidi può influenzare l'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, causando deficit di androgeni, che può manifestarsi con ridotto desiderio sessuale, impotenza, disfunzione erettile, amenorrea o sterilità. Il ruolo causale degli oppioidi nel quadro clinico di ipogonadismo non è noto, poiché diversi fattori di stress medici, fisici, di vita e psicologici, che possono influenzare i livelli ormonali sessuali, non sono stati adeguatamente considerati negli studi condotti ad oggi (vedi sezione «Reazioni avverse»).

Effetti sul sistema immunitario

Gli oppioidi hanno mostrato effetti diversi sui componenti del sistema immunitario in vitro e negli studi sugli animali. L'importanza clinica di questi risultati non è nota. Nel complesso, l'azione degli oppioidi sembra avere un carattere immunosoppressivo moderato.

Rapporto concentrazione-efficacia

Una dose di 100 mcg (0,1 mg) (2 ml) di soluzione iniettabile di citrato di Fentanil è approssimativamente equivalente, in termini di effetto analgesico, a 10 mg di morfina o 75 mg di meperidina.

La concentrazione plasmatica minima efficace varia notevolmente da paziente a paziente, specialmente in quelli precedentemente trattati con potenti agonisti dei recettori oppioidi. La concentrazione analgesica minima efficace di Fentanil per ciascun paziente può aumentare nel tempo a causa dell'intensificarsi del dolore, dello sviluppo di una nuova sindrome dolorosa e/o dello sviluppo di tolleranza agli analgesici (vedi «Modalità e dosi di somministrazione»).

L'inizio d'azione del Fentanil dopo somministrazione endovenosa è pressoché immediato, ma l'effetto analgesico massimo può manifestarsi solo dopo alcuni minuti. La durata standard dell'effetto analgesico è di 30-60 minuti dopo una singola somministrazione endovenosa di dosi fino a 100 mcg (0,1 mg) (2 ml). Dopo somministrazione intramuscolare, l'inizio d'azione si verifica entro 7-8 minuti e la durata dell'effetto è di 1-2 ore.

Rapporto tra concentrazione e comparsa di reazioni avverse

Esiste una correlazione tra l'aumento della concentrazione plasmatica di Fentanil e l'aumento della frequenza di reazioni avverse dose-dipendenti associate agli oppioidi, come nausea, vomito, effetti sul sistema nervoso centrale (SNC) e depressione respiratoria. In pazienti con tolleranza agli oppioidi, la situazione può modificarsi a causa dello sviluppo di tolleranza agli effetti collaterali associati agli oppioidi (vedi sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

Dopo somministrazione endovenosa, il Fentanil inizia ad agire quasi immediatamente; tuttavia, il massimo effetto depressivo respiratorio può manifestarsi solo dopo alcuni minuti. Come per gli analgesici oppioidi a più lunga durata d'azione, la durata dell'effetto depressivo respiratorio del Fentanil può essere più lunga rispetto alla durata dell'effetto analgesico. Sono stati riportati i seguenti dati riguardo al cambiamento della risposta respiratoria alla stimolazione da CO2 dopo somministrazione di citrato di Fentanil:

• La riduzione della sensibilità alla stimolazione da CO2 può persistere più a lungo rispetto alla depressione della frequenza respiratoria (una variazione della sensibilità alla stimolazione da CO2 è stata osservata fino a 4 ore dopo una singola dose di 600 mcg (0,6 mg) (12 ml) di citrato di Fentanil in volontari sani). Il Fentanil rallenta spesso la frequenza respiratoria; l'intensità e la durata della depressione respiratoria dipendono dalla dose.
• Il picco di depressione respiratoria dopo somministrazione endovenosa di una singola dose di citrato di Fentanil si verifica tra 5 e 15 minuti dopo l'infusione (vedi sezione «Precauzioni particolari di impiego»).

Farmacocinetica.

La soluzione iniettabile di citrato di Fentanil viene somministrata per via endovenosa o intramuscolare.

Distribuzione

La capacità del Fentanil di legarsi alle proteine plasmatiche diminuisce con l'aumento dell'ionizzazione del farmaco. Le variazioni del pH possono influenzare la sua distribuzione nel plasma e nel SNC. Il farmaco si accumula nei muscoli scheletrici e nel tessuto adiposo, da cui viene lentamente rilasciato nel sangue. Il volume di distribuzione del Fentanil è di 4 l/kg. Il tempo di distribuzione è di 1,7 minuti, mentre il tempo di ridistribuzione è di 13 minuti.

Eliminazione

Il periodo terminale di emivita è di 219 minuti.

Il Fentanil, metabolizzato principalmente nel fegato, ha un elevato clearance di primo passaggio. Circa il 75% della dose endovenosa viene escreto nelle urine, principalmente come metaboliti, mentre meno del 10% viene escreto in forma invariata. Circa il 9% della dose viene eliminato attraverso le feci, principalmente come metaboliti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

La soluzione iniettabile Fentanil-Pharmak è indicata:

• come analgesico di breve durata durante i periodi di anestesia: premedicazione, induzione e mantenimento dell'anestesia, nonché nel periodo postoperatorio precoce (in sala di rianimazione) se necessario;
• come analgesico narcotico in associazione ad anestesia generale o regionale;
• in combinazione con neurolettici per la premedicazione, l'induzione dell'anestesia e come coadiuvante nel mantenimento dell'anestesia generale o regionale;
• come analgesico con ossigeno per singoli pazienti con fattori di rischio elevati, ad esempio durante interventi chirurgici al cuore aperto o in determinati interventi neurochirurgici o ortopedici complessi.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al fentanil (ad esempio anafilassi) [vedere sezione «Reazioni avverse»].

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti del fentanil

Inibitori del CYP3A4 [antibiotici macrolidi (ad esempio eritromicina), antifungini azolici (ad esempio ketoconazolo), inibitori della proteasi (ad esempio ritonavir), succo di pompelmo]

L'uso concomitante della soluzione iniettabile di fentanil citrato con inibitori del CYP3A4 può aumentare la concentrazione plasmatica di fentanil, potenziando o prolungando l'effetto degli oppioidi, in particolare se l'inibitore viene somministrato dopo aver raggiunto una dose stabile di soluzione iniettabile di fentanil citrato (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Dopo l'interruzione dell'inibitore del CYP3A4, man mano che il suo effetto diminuisce, la concentrazione plasmatica di fentanil si ridurrà (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»), determinando una riduzione dell'effetto degli oppioidi o la comparsa di un sindrome da astinenza nei pazienti che hanno sviluppato dipendenza fisica al fentanil.

Se necessario l'uso concomitante di un inibitore del CYP3A4, la dose della soluzione iniettabile di fentanil citrato deve essere ridotta al minimo necessario per ottenere un effetto stabile. È necessario monitorare attentamente i pazienti per segni di depressione respiratoria e sedazione a intervalli ravvicinati.

All'interruzione dell'inibitore del CYP3A4, la dose di fentanil citrato deve essere aumentata per raggiungere un effetto stabile. È necessario osservare attentamente i segni di sindrome da astinenza da oppioidi.

Induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenitoina)

L'uso concomitante della soluzione iniettabile di fentanil citrato con induttori del CYP3A4 può ridurre la concentrazione plasmatica di fentanil (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»), portando a una riduzione dell'efficacia o all'insorgenza di una sindrome da astinenza nei pazienti con dipendenza fisica al fentanil (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Dopo l'interruzione dell'induttore del CYP3A4, man mano che il suo effetto si riduce, la concentrazione plasmatica di fentanil aumenta (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»), il che può potenziare o prolungare sia l'effetto terapeutico che le reazioni avverse, e può causare una grave depressione respiratoria.

Se necessario l'uso concomitante di un induttore del CYP3A4, la dose della soluzione iniettabile di fentanil citrato deve essere aumentata fino al raggiungimento di un effetto clinico stabile. È necessario monitorare attentamente i segni di sindrome da astinenza da oppioidi. All'interruzione dell'induttore del CYP3A4, la dose della soluzione iniettabile di fentanil citrato deve essere ridotta e devono essere monitorati i segni di depressione respiratoria.

Benzodiazepine o altri depressori del SNC (ad esempio benzodiazepine o altri farmaci sedativi/ipnotici, ansiolitici, tranquillanti, miorilassanti, anestetici generali, gabapenoidi (gabapentin e pregabalin), neurolettici, altri oppioidi, alcol)

L'uso concomitante della soluzione iniettabile di fentanil citrato con depressori del SNC può causare riduzione della pressione arteriosa polmonare e ipotensione. Anche piccole dosi di diazepam possono causare depressione cardiovascolare quando somministrate insieme a dosi elevate o anestetiche di soluzione iniettabile di fentanil citrato. L'uso concomitante di depressori del SNC con la soluzione iniettabile di fentanil citrato come analgesico postoperatorio aumenta il rischio di ipotensione, depressione respiratoria, sedazione profonda, coma e morte.

Quando si utilizza il fentanil come analgesico postoperatorio, si deve iniziare con una dose ridotta di soluzione iniettabile di fentanil citrato e monitorare attentamente i pazienti per segni di depressione respiratoria, sedazione e ipotensione. È necessario garantire la disponibilità di soluzioni endovenose o di altri mezzi per contrastare l'ipotensione (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Farmaci serotoninergici [ad esempio inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI), antidepressivi triciclici (TCA), triptani, antagonisti dei recettori serotoninergici 5-HT3, farmaci che agiscono sul sistema neurotrasmettitoriale serotoninergico (ad esempio mirtazapina, trazodone, tramadolo), alcuni miorilassanti (ad esempio ciclobenzaprina, metaxalone), inibitori della monoamino ossidasi (MAO) utilizzati nel trattamento dei disturbi psichici, nonché altri farmaci come linezolid e blu di metilene endovenoso)]

L'uso concomitante di oppioidi con altri farmaci che agiscono sul sistema neurotrasmettitoriale serotoninergico può causare la comparsa del sindrome serotoninergico (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Se l'uso concomitante di farmaci serotoninergici è necessario e giustificato, è necessario monitorare attentamente il paziente, specialmente all'inizio del trattamento e durante l'aggiustamento della dose. In caso di sospetto di sindrome serotoninergico, l'uso della soluzione iniettabile di fentanil citrato deve essere interrotto.

Inibitori della monoamino ossidasi (MAO) [ad esempio fenelzina, tranilcipromina, linezolid]

L'interazione tra inibitori della MAO e oppioidi può manifestarsi come sindrome serotoninergico o tossicità da oppioidi (ad esempio depressione respiratoria, coma) [vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»].

Non è raccomandato l'uso della soluzione iniettabile di fentanil citrato nei pazienti che assumono inibitori della MAO e nei 14 giorni successivi all'interruzione di tale trattamento.

Agonisti/antagonisti misti e agonisti parziali dei recettori oppioidi [ad esempio butorfanolo, nalbufina, pentazocina, buprenorfina]

Questi farmaci possono ridurre l'effetto analgesico della soluzione iniettabile di fentanil citrato e/o accelerare l'insorgenza dei sintomi da astinenza. È necessario evitare l'uso concomitante.

Miorilassanti

Il fentanil può potenziare l'effetto bloccante neuromuscolare dei rilassanti muscolari scheletrici e aumentare la depressione respiratoria.

È necessario monitorare attentamente i pazienti per segni di depressione respiratoria, che può essere più marcata del previsto, e ridurre se necessario la dose della soluzione iniettabile di fentanil citrato e/o del rilassante muscolare.

Diuretici

Gli oppioidi possono ridurre l'efficacia dei diuretici inducendo il rilascio dell'ormone antidiuretico.

È necessario monitorare i pazienti per segni di riduzione della diuresi e/o effetti sulla pressione arteriosa e, se necessario, aumentare la dose del diuretico.

Farmaci anticolinergici

L'uso concomitante di farmaci anticolinergici aumenta il rischio di ritenzione urinaria e/o stitichezza grave, che può portare a un'ostruzione intestinale paralitica.

Quando si utilizza la soluzione iniettabile di fentanil citrato in associazione con farmaci anticolinergici, è necessario monitorare attentamente i pazienti per segni di ritenzione urinaria o riduzione della peristalsi gastrica.

Neurolettici

Sono stati segnalati casi di aumento della pressione arteriosa dopo somministrazione di fentanil in combinazione con neurolettici, sia in pazienti con ipertensione preesistente che in assenza di questa (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

La monitorizzazione dell'ECG è raccomandata quando un neurolettico viene utilizzato in associazione con la soluzione iniettabile di fentanil citrato come premedicazione anestesiologica, per l'induzione dell'anestesia o come coadiuvante nel mantenimento dell'anestesia generale o regionale.

Ossido di azoto

È stato riportato che l'ossido di azoto può causare depressione cardiovascolare quando somministrato insieme a dosi elevate di soluzione iniettabile di fentanil citrato.

È necessario monitorare attentamente i pazienti per segni di depressione cardiovascolare, che può essere più marcata del previsto.

Caratteristiche d'uso.

Abuso

La soluzione iniettabile contiene fentanil, una sostanza con un elevato rischio di abuso, simile ad altri oppioidi, tra cui idrocodone, idromorfone, metadone, morfina, ossicodone, ossimorfone e tapentadolo. Il medicinale può essere oggetto di abuso, uso improprio, dipendenza e appropriazione indebita criminale.

La dipendenza da sostanze è un insieme di fenomeni comportamentali, cognitivi e fisiologici che si sviluppano dopo l'assunzione ripetuta di sostanze psicoattive e comprende: forte desiderio di assumere la droga, difficoltà nel controllarne l'assunzione, persistenza nell'uso nonostante le conseguenze dannose, priorità data all'uso della droga rispetto ad altre attività e obblighi, tolleranza aumentata e talvolta astinenza fisica.

Il citrato di fentanil, come altri oppioidi, può essere dirottato verso canali illegali per uso non medico. Si raccomanda vivamente di registrare accuratamente le informazioni sulla prescrizione del farmaco, inclusi quantità, frequenza di assunzione e richieste di rinnovo del trattamento, come richiesto dalla normativa vigente.

Tolleranza e disturbi correlati all'uso di oppioidi (abuso e dipendenza)

Tolleranza, dipendenza fisica e psicologica possono svilupparsi con l'uso ripetuto di oppioidi.

L'uso ripetuto di oppioidi può portare a disturbi correlati all'uso di oppioidi (DCUO). L'abuso o l'uso improprio intenzionale del medicinale può causare sovradosaggio e/o morte. Il rischio di sviluppare un DCUO aumenta nei pazienti con disturbi correlati all'uso di sostanze psicoattive (incluso disturbo da uso di alcol) già presenti in anamnesi personale o familiare, nei consumatori di prodotti del tabacco o nei pazienti con altri disturbi psichiatrici in anamnesi (ad esempio depressione, ansia e disturbi della personalità).

L'abuso di sostanze per via parenterale è generalmente associato alla trasmissione di malattie infettive, come epatite e HIV.

Dipendenza

Durante un trattamento prolungato con oppioidi, possono svilupparsi sia tolleranza che dipendenza fisica. La tolleranza è la necessità di aumentare le dosi di oppioidi per mantenere un certo effetto, ad esempio l'analgesia (in assenza di progressione della malattia o di altri fattori esterni). La tolleranza può riguardare sia gli effetti desiderati che quelli indesiderati del farmaco e può svilupparsi a velocità diverse per effetti diversi.

La dipendenza fisica porta all'insorgenza di sintomi di astinenza dopo l'interruzione improvvisa dell'assunzione del farmaco o una riduzione significativa della dose. L'astinenza può essere causata anche dall'assunzione di farmaci con proprietà di antagonista degli oppioidi (ad esempio naloxone, nalmafene), agonisti/antagonisti misti degli oppioidi (ad esempio pentazocina, butorfanolo, nalbufina) o agonisti parziali degli oppioidi (ad esempio buprenorfina). La dipendenza fisica può manifestarsi significativamente solo dopo alcuni giorni o settimane di assunzione continua di oppioidi.

Grave depressione respiratoria potenzialmente letale

Con l'uso di oppioidi, anche quando somministrati secondo raccomandazioni, sono stati osservati casi gravi, potenzialmente letali o fatali di insufficienza respiratoria. La depressione respiratoria, se non riconosciuta e trattata tempestivamente, può portare all'arresto respiratorio e alla morte. Per il monitoraggio postoperatorio e la ventilazione dei pazienti a cui sono state somministrate dosi anestetiche di soluzione iniettabile di citrato di fentanil, devono essere previsti locali adeguati. È fondamentale che siano completamente attrezzati per gestire qualsiasi grado di insufficienza respiratoria. La gestione della depressione respiratoria può includere un'osservazione accurata, misure di supporto e l'uso di antagonisti degli oppioidi, a seconda delle condizioni cliniche del paziente (vedi sezione «Sovradosaggio»). L'accumulo di anidride carbonica (CO₂) dovuto all'insufficienza respiratoria indotta da oppioidi può accentuare il loro effetto sedativo.

Per ridurre il rischio di depressione respiratoria, è necessario dosare e titolare correttamente il medicinale. Come con altri oppioidi potenti, l'effetto depressivo del citrato di fentanil può durare più a lungo rispetto all'effetto analgesico. Prima di prescrivere analgesici oppioidi durante l'emergenza dall'anestesia, il medico deve considerare la dose totale di tutti gli agonisti oppioidi somministrati.

Alcune forme di anestesia locoregionale, come l'anestesia spinale e l'uso di alcuni anestetici epidurali, possono alterare la respirazione bloccando i nervi intercostali attraverso altri meccanismi (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Il citrato di fentanil può anch'esso causare alterazioni respiratorie. Pertanto, quando la soluzione iniettabile di citrato di fentanil viene utilizzata come complemento a queste forme di anestesia, l'anestesista deve comprendere la natura dei corrispondenti cambiamenti fisiologici ed essere pronto a regolarli nei pazienti sottoposti a tali forme di anestesia.

I pazienti con malattie ostruttive croniche polmonari significative o con cuore polmonare, nonché pazienti con riserva respiratoria significativamente ridotta, ipossia, ipercapnia o insufficienza respiratoria già presente, hanno un rischio aumentato di depressione del centro respiratorio, inclusa l'apnea, anche con dosi raccomandate di soluzione iniettabile di citrato di fentanil. Negli anziani, nei pazienti debilitati o esauriti, la farmacocinetica o la clearance del farmaco può essere alterata rispetto ai pazienti più giovani e sani, aumentando il rischio di insufficienza respiratoria.

Tali pazienti devono essere attentamente monitorati, in particolare i parametri vitali, specialmente durante la titolazione della soluzione di citrato di fentanil all'inizio della somministrazione e quando il citrato di fentanil viene usato contemporaneamente ad altri farmaci che deprimono la respirazione. Per ridurre il rischio di depressione respiratoria, è necessario dosare e titolare correttamente la soluzione iniettabile di citrato di fentanil (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Gli oppioidi possono causare alterazioni respiratorie legate al sonno, inclusa l'apnea centrale del sonno (ACS) e l'ipossiemia legata al sonno. L'uso di oppioidi aumenta il rischio di ACS in modo dose-dipendente. Se un paziente sviluppa ACS, si dovrebbe considerare la possibilità di ridurre la dose di oppioidi, seguendo le linee guida pratiche per la riduzione della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Rischi con l'uso concomitante o l'interruzione di inibitori e induttori del citocromo P450 3A4

Gli inibitori del CYP3A4, come gli antibiotici macrolidi (ad esempio eritromicina), gli agenti antifungini azolici (ad esempio chetoconazolo) e gli inibitori della proteasi (ad esempio ritonavir), possono aumentare la concentrazione plasmatica di fentanil e prolungare le reazioni avverse agli oppioidi, potenziando la depressione respiratoria, specialmente se l'inibitore viene aggiunto dopo un dosaggio stabile di citrato di fentanil. Analogamente, l'interruzione di induttori del CYP3A4, come rifampicina, carbamazepina e fenitoina, in pazienti che ricevono soluzione iniettabile di citrato di fentanil, può aumentare la concentrazione plasmatica di fentanil e prolungare le reazioni avverse agli oppioidi. Quando si somministra citrato di fentanil con inibitori del CYP3A4 o si interrompe l'uso di induttori del CYP3A4 in pazienti che ricevono citrato di fentanil, è necessario monitorare attentamente i pazienti e considerare la possibilità di ridurre la dose di iniezione di citrato di fentanil (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Nel caso di somministrazione concomitante di soluzione iniettabile di citrato di fentanil con induttori del CYP3A4 o interruzione dell'assunzione di un inibitore del CYP3A4, le concentrazioni plasmatiche di fentanil possono essere inferiori a quelle previste, portando a una riduzione dell'efficacia. Pertanto, è necessario monitorare attentamente i pazienti e considerare la possibilità di aumentare la dose di citrato di fentanil (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Rischi con l'uso concomitante con benzodiazepine o altri depressori del SNC

Quando si usano benzodiazepine o altri depressori del SNC insieme alla soluzione iniettabile di citrato di fentanil, è possibile una riduzione della pressione nell'arteria polmonare. Questo aspetto deve essere considerato da chi effettua procedure diagnostiche o chirurgiche in cui i risultati della misurazione della pressione nell'arteria polmonare possono determinare la gestione finale del paziente. Con l'uso di dosi elevate o analgesiche di citrato di fentanil, anche piccole dosi di diazepam possono causare depressione cardiovascolare.

L'uso di citrato di fentanil con depressori del SNC può causare ipotensione. In caso di ipotensione, si deve valutare la probabilità di ipovolemia e somministrare un'adeguata terapia liquida parenterale. Se le condizioni chirurgiche lo permettono, si dovrebbe modificare la posizione del paziente per migliorare il ritorno venoso al cuore. Si deve prestare attenzione durante il trasferimento e il cambio di posizione dei pazienti a causa del rischio di ipotensione ortostatica. Se l'aumento del volume liquido e altre misure correttive non risolvono l'ipotensione, si dovrebbe considerare l'uso di agenti vasopressori, tranne l'epinefrina. L'epinefrina può paradossalmente ridurre la pressione arteriosa in pazienti che ricevono neurolettici che bloccano l'attività alfa-adrenergica.

L'uso concomitante di citrato di fentanil con benzodiazepine o altri agenti che deprimono il SNC (ad esempio sedativi/ipnotici non benzodiazepinici, ansiolitici, tranquillanti, miorilassanti, anestetici generali, neurolettici, altri oppioidi, alcol) può causare sedazione intensa, depressione respiratoria, coma e morte.

Se si decide di trattare il dolore postoperatorio con soluzione iniettabile di citrato di fentanil in combinazione con una benzodiazepina o un altro depressore del SNC, si deve iniziare con la dose efficace minima e titolarla in base alla risposta clinica. I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di depressione respiratoria, sedazione e ipotensione. È necessario garantire la disponibilità di liquidi o altri mezzi per trattare l'ipotensione (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Rischi di rigidità muscolare e movimenti incontrollati dei muscoli scheletrici

Il citrato di fentanil può causare rigidità muscolare, in particolare dei muscoli respiratori. La frequenza e la gravità della rigidità muscolare dipendono dalla dose. Questi effetti sono correlati alla quantità della dose e alla velocità di somministrazione. È stato anche riportato che la rigidità dei muscoli scheletrici si verifica o ricorre raramente nel periodo postoperatorio tardivo, di solito dopo somministrazione di alte dosi. Inoltre, sono stati riportati movimenti dei muscoli scheletrici di gruppi muscolari delle estremità, del collo e della parte esterna dell'occhio durante l'induzione dell'anestesia con soluzione iniettabile di citrato di fentanil; in rari casi, questi movimenti sono stati sufficientemente intensi da creare difficoltà nella gestione del paziente.

Questi effetti sono correlati alla dose e alla velocità di somministrazione, e la loro frequenza può essere ridotta mediante: 1) somministrazione di fino a 1/4 della dose soglia completa di un miorilassante non depolarizzante immediatamente prima dell'iniezione di citrato di fentanil; 2) somministrazione della dose soglia completa di miorilassante dopo la perdita del riflesso di chiusura delle palpebre, quando la soluzione iniettabile di citrato di fentanil viene usata in dosi anestetiche titolate mediante infusione endovenosa lenta; 3) somministrazione contemporanea della soluzione iniettabile di citrato di fentanil e della dose soglia completa di miorilassante, quando la soluzione iniettabile di citrato di fentanil viene somministrata rapidamente in dosi anestetiche. Il miorilassante utilizzato deve essere compatibile con lo stato cardiovascolare del paziente.

Grave depressione cardiovascolare

Il citrato di fentanil può causare bradicardia grave, ipotensione grave, inclusa ipotensione ortostatica, e perdita di coscienza. Il rischio è aumentato nei pazienti la cui capacità di mantenere la pressione arteriosa è già compromessa da riduzione del volume ematico o assunzione concomitante di alcuni farmaci depressori del SNC (ad esempio fenotiazine o anestetici generali) [vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»]. Nei pazienti con shock circolatorio, la soluzione iniettabile di citrato di fentanil può causare vasodilatazione, che può portare a ulteriore riduzione della gittata cardiaca e della pressione arteriosa. Dopo l'iniezione o la titolazione della dose di citrato di fentanil, si deve osservare questi pazienti per segni di ipotensione.

Sindrome serotoninergica con l'uso concomitante di farmaci serotoninergici

Sono stati riportati casi di sindrome serotoninergica, uno stato potenzialmente letale, con l'uso concomitante di fentanil con farmaci serotoninergici. I farmaci serotoninergici includono SSRI, SNRI, TCA, triptani, antagonisti dei recettori serotoninergici 5-HT3, farmaci che influenzano il sistema neurotrasmettitoriale serotoninergico (ad esempio mirtazapina, trazodone, tramadolo), alcuni miorilassanti (ad esempio ciclobenzaprina, metaxalone) e farmaci che interferiscono con il metabolismo della serotonina (inclusi gli inibitori della MAO, sia prescritti per disturbi psichici che altri, come linezolid e blu di metilene endovenoso) [vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»]. Tali casi sono possibili anche con l'uso di medicinali entro l'intervallo di dosi raccomandato.

La sindrome serotoninergica può includere alterazioni dello stato mentale (ad esempio agitazione, allucinazioni, coma), instabilità del sistema nervoso autonomo (ad esempio tachicardia, pressione arteriosa labile, ipertermia), alterazioni della funzione neuromuscolare (ad esempio iperreflessia, alterazione della coordinazione, rigidità) e/o sintomi gastrointestinali (ad esempio nausea, vomito, diarrea). I sintomi compaiono generalmente entro poche ore o giorni dall'uso concomitante, ma possono apparire anche più tardi. In caso di sospetto di sindrome serotoninergica, potrebbe essere necessario interrompere rapidamente l'uso di fentanil.

Insufficienza surrenalica

Casi di insufficienza surrenalica sono stati segnalati con l'uso di farmaci oppioidi, più spesso dopo oltre un mese di assunzione. L'insufficienza surrenalica può manifestarsi con sintomi e segni non specifici, inclusi nausea, vomito, anoressia, debolezza, esaurimento, vertigini e riduzione della pressione arteriosa. In caso di sospetto di insufficienza surrenalica, è necessario effettuare rapidamente un esame diagnostico. Se diagnosticata, è necessario un trattamento sostitutivo con dosi fisiologiche di corticosteroidi. L'uso di oppioidi deve essere interrotto per ripristinare la funzione surrenalica e il trattamento con corticosteroidi deve continuare finché la funzione surrenalica non si ripristina. Si può anche provare un altro oppioide, poiché in alcuni casi è stato riportato l'uso di un altro oppioide senza recidiva di insufficienza surrenalica. L'informazione disponibile non permette di identificare specifici oppioidi più probabilmente associati a insufficienza surrenalica.

Uso in pazienti con pressione intracranica aumentata, tumori cerebrali o traumi cranici

In pazienti che possono essere sensibili agli effetti intracranici dell'accumulo di CO₂ (ad esempio pazienti con segni di pressione intracranica aumentata o tumori cerebrali), la soluzione iniettabile di citrato di fentanil può ridurre l'attività del centro respiratorio e l'accumulo di CO₂ risultante può ulteriormente aumentare la pressione intracranica. È necessario monitorare questi pazienti per segni di aumento della pressione intracranica.

Uso in pazienti con malattie del tratto gastrointestinale

Il fentanil può causare spasmo dello sfintere di Oddi. Gli oppioidi possono causare un aumento del livello di amilasi nel siero. È necessario monitorare i pazienti con malattie delle vie biliari, inclusa pancreatite acuta, per peggioramento dei sintomi.

Aumentato rischio di convulsioni in pazienti con disturbi convulsivi

Il fentanil può aumentare la frequenza delle convulsioni in pazienti con disturbi convulsivi e aumentare il rischio di convulsioni in altre situazioni cliniche correlate alle convulsioni. È necessario monitorare i pazienti con disturbi convulsivi in anamnesi per peggioramento del controllo delle convulsioni durante la terapia con citrato di fentanil.

Rischi legati all'interazione con farmaci neurolettici

Molti farmaci neurolettici sono associati all'allungamento dell'intervallo QT, episodi di tachicardia torsione di punta e arresto cardiaco. I farmaci neurolettici devono essere prescritti con particolare cautela in presenza di fattori di rischio per lo sviluppo di sindrome da allungamento dell'intervallo QT e tachicardia torsione di punta, come: bradicardia clinicamente significativa (meno di 50 battiti al minuto); qualsiasi malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusa l'allungamento iniziale dell'intervallo QT; trattamento con farmaci antiaritmici di classe I e III; trattamento con inibitori della MAO; terapia concomitante con altri medicinali che allungano l'intervallo QT; squilibrio elettrolitico, in particolare ipokaliemia e ipomagnesiemia, o terapia concomitante con farmaci (ad esempio diuretici) che possono causare squilibrio elettrolitico.

Dopo l'uso di soluzione iniettabile di citrato di fentanil in combinazione con un neurolettico, sono stati riportati aumenti della pressione arteriosa, sia in presenza che in assenza di ipertensione preesistente. Questo può essere legato a cambiamenti non chiariti nell'attività simpatica dopo alte dosi; tuttavia, spesso è spiegato dalla stimolazione anestesiologica e chirurgica durante un'anestesia leggera.

L'ECG è indicato quando un farmaco neurolettico viene usato insieme alla soluzione iniettabile di citrato di fentanil come premedicazione anestesiologica, per l'induzione dell'anestesia o come ausilio nel mantenimento dell'anestesia generale o regionale. Se il citrato di fentanil viene usato con un neurolettico e l'ECG viene usato per il monitoraggio postoperatorio, il tracciato ECG può tornare lentamente alla normalità.

Insufficienza epatica

La soluzione iniettabile di citrato di fentanil deve essere somministrata con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica a causa del metabolismo intensivo. Se necessario, la dose deve essere ridotta e si deve monitorare per segni di depressione respiratoria, sedazione e ipotensione.

Insufficienza renale

La soluzione iniettabile di citrato di fentanil deve essere somministrata con cautela ai pazienti con compromissione della funzione renale a causa dell'escrezione renale del citrato di fentanil e dei suoi metaboliti. Se necessario, la dose deve essere ridotta e si deve monitorare per segni di depressione respiratoria, sedazione e ipotensione.

Pazienti anziani

Negli anziani (65 anni o più) può esserci una maggiore sensibilità al fentanil. Si deve usare cautela nella scelta della dose per pazienti anziani, iniziando generalmente con l'estremità inferiore del range di dosaggio, a causa della maggiore frequenza di riduzione della funzione epatica, renale o cardiaca, nonché di malattie concomitanti o altre terapie farmacologiche.

La depressione respiratoria è il principale rischio per gli anziani che ricevono oppioidi, e si verifica dopo somministrazione di alte dosi iniziali a pazienti non tolleranti agli oppioidi o con l'uso concomitante di oppioidi con altri agenti depressori respiratori. Per il trattamento di pazienti anziani, la dose di citrato di fentanil deve essere titolata lentamente e si deve monitorare attentamente per segni di depressione del SNC e respiratoria.

È noto che il fentanil è eliminato principalmente dai reni, quindi il rischio di reazioni avverse è maggiore nei pazienti con compromissione renale. Poiché nei pazienti anziani si osserva più frequentemente una riduzione della funzionalità renale, la dose deve essere scelta con cautela e si raccomanda il controllo della funzionalità renale.

Fentanil-Pharmak contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

I dati disponibili sull'uso della soluzione iniettabile di citrato di fentanil in donne in gravidanza sono insufficienti per determinare il rischio associato a difetti congeniti gravi e aborto spontaneo.

Negli studi sulla riproduzione su animali, la somministrazione di fentanil a topi gravidi durante l'organogenesi ha causato un effetto embriocida a dosi nell'intervallo delle dosi raccomandate per l'uomo. Negli studi completati su animali non sono state osservate anomalie dello sviluppo.

Effetti fetali/neonatali indesiderati

L'uso prolungato di analgesici oppioidi durante la gravidanza per scopi medici o non medici può portare a dipendenza fisica e sindrome da astinenza da oppioidi nei neonati.

La sindrome da astinenza neonatale da oppioidi si manifesta con irritabilità, iperattività e alterazione del ritmo del sonno, pianto acuto, tremore, vomito, diarrea e incapacità di aumentare di peso. L'insorgenza, la durata e la gravità della sindrome da astinenza neonatale da oppioidi dipendono dall'opioide specifico usato, dalla durata dell'uso, dal momento e dalla quantità dell'ultima assunzione da parte della madre e dalla velocità di eliminazione del farmaco nel neonato. È necessario monitorare i neonati per rilevare sintomi della sindrome da astinenza neonatale da oppioidi e fornire un trattamento adeguato.

Travaglio o parto

Gli oppioidi attraversano la placenta e possono causare depressione respiratoria ed effetti psicofisiologici nei neonati. Per contrastare la depressione respiratoria indotta da oppioidi nel neonato, deve essere disponibile un antagonista degli oppioidi, ad esempio naloxone. La soluzione iniettabile di citrato di fentanil non è raccomandata per l'uso in donne in gravidanza durante o immediatamente prima del parto, quando sono disponibili metodi alternativi di analgesia. Gli analgesici oppioidi, inclusi il citrato di fentanil, possono aumentare la durata del travaglio, riducendo temporaneamente forza, durata e frequenza delle contrazioni uterine. Tuttavia, questo effetto non è costante e può essere compensato da un aumento della velocità di dilatazione cervicale, che di solito abbrevia la durata del travaglio. È necessario monitorare i neonati esposti ad analgesici oppioidi durante il travaglio per segni di sedazione eccessiva e depressione respiratoria.

Dati ottenuti da studi su animali

Il fentanil causa la morte del feto in topi gravidi alla dose di 30 µg/kg endovena (0,05 dose umana di 100 µg/kg calcolata in mg/m² [superficie corporea]) e 160 µg/kg sottocutanea (0,26 dose umana di 100 µg/kg calcolata in mg/m²). Non sono stati riportati dati di teratogenicità.

In uno studio pubblicato, in cui topi gravidi ricevevano fentanil continuamente tramite mini-pompe osmotiche impiantate sottocute alle dosi di 10, 100 o 500 µg/kg/giorno, a partire da 2 settimane prima dell'accoppiamento e per tutta la gravidanza, non sono state osservate anomalie dello sviluppo o effetti avversi sul feto. La dose più alta corrispondeva a 0,81 della dose umana di 100 µg/kg calcolata in mg/m².

Allattamento

Il fentanil è presente nel latte materno. In uno studio pubblicato sull'allattamento, si riporta una dose relativa di fentanil per il neonato dello 0,38%. Tuttavia, non ci sono informazioni sufficienti per determinare l'effetto del fentanil sul neonato allattato e l'effetto del fentanil sulla produzione di latte.

Si deve considerare il beneficio dell'allattamento per lo sviluppo e la salute del neonato, la necessità clinica della madre per la soluzione iniettabile di citrato di fentanil e i possibili effetti avversi sul neonato.

È necessario monitorare i neonati esposti al fentanil attraverso il latte materno per segni di sedazione eccessiva e depressione respiratoria. I sintomi di astinenza possono manifestarsi nei neonati allattati al seno all'interruzione dell'assunzione da parte della madre di un analgesico oppioide o all'interruzione dell'allattamento.

Fertilità

L'uso cronico di oppioidi può causare riduzione della fertilità in donne e uomini. Non è noto se questi effetti siano reversibili.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

La soluzione iniettabile di citrato di fentanil può compromettere le capacità mentali o fisiche necessarie per svolgere attività potenzialmente pericolose, come guidare un'auto o lavorare con macchinari. Dopo l'iniezione di soluzione iniettabile di citrato di fentanil, il paziente non deve guidare né lavorare con macchinari pericolosi.

Modalità e dosaggio

Fentanil-Pharmak deve essere somministrato esclusivamente da personale medico che abbia ricevuto una formazione specifica nell'uso di analgesici per via endovenosa e nella gestione degli effetti respiratori degli oppioidi potenti.

• È necessario garantire la disponibilità di un antagonista degli oppioidi, di attrezzature per la rianimazione e l'intubazione, nonché di ossigeno.
• Il dosaggio deve essere stabilito individualmente, tenendo conto di fattori quali l'età del paziente, il peso corporeo, lo stato fisico generale, la patologia di base, l'uso di altri farmaci, il tipo di anestesia e di intervento chirurgico.
• È indispensabile il monitoraggio dei principali parametri vitali.

Come per tutti gli oppioidi potenti, l'effetto depressivo della respirazione da parte del fentanil può protrarsi più a lungo rispetto all'effetto analgesico ottenuto. Prima di somministrare analgesici oppioidi durante il risveglio dall'anestesia, il medico deve considerare la dose totale complessiva di tutti gli agonisti oppioidi somministrati.

Se Fentanil-Pharmak viene somministrato insieme a un depressivo del SNC, è necessario prendere in considerazione le proprietà di ciascun farmaco, in particolare la loro durata d'azione. Inoltre, quando si utilizza tale combinazione, devono essere disponibili soluzioni per uso endovenoso e altri mezzi per trattare l'ipotensione (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»).

Prima della somministrazione di farmaci parenterali, il contenuto deve essere ispezionato visivamente per verificare la presenza di particelle solide o variazioni di colore, qualora il contenitore e la soluzione lo permettano.

Dosaggio

50 mcg = 0,05 mg = 1 ml

Premedicazione negli adulti

50–100 mcg (0,05–0,1 mg) (1–2 ml) possono essere somministrati per via intramuscolare da 30 a 60 minuti prima dell'intervento chirurgico.

Come coadiuvante nell'anestesia generale

Come coadiuvante nell'anestesia regionale

50–100 mcg (0,05–0,1 mg) (1–2 ml) del medicinale possono essere somministrati per via intramuscolare o per via endovenosa lenta nell'arco di 1–2 minuti quando è necessaria un'analgesia aggiuntiva.

Fase postoperatoria (in sala di risveglio postoperatorio)

50–100 mcg (0,05–0,1 mg) (1–2 ml) possono essere somministrati per via intramuscolare per ridurre l'intensità del dolore, eliminare la tachipnea e prevenire l'insorgenza di delirio. Se necessario, la dose può essere ripetuta dopo 1–2 ore.

Uso nell'induzione e nel mantenimento dell'anestesia nei bambini di età compresa tra 2 e 12 anni

Si raccomanda di ridurre la dose a 2–3 mcg/kg.

Come anestetico generale

Come agente per attenuare la risposta allo stress chirurgico senza l'uso di ulteriori agenti anestetici, dosi comprese tra 50 e 100 mcg/kg (0,05–0,1 mg/kg) (1–2 ml/kg) possono essere somministrate insieme all'ossigeno e a un miorilassante. In alcuni casi, per ottenere l'effetto anestetico potrebbe essere necessaria una dose fino a 150 mcg/kg (0,15 mg/kg) (3 ml/kg). Questa viene utilizzata in interventi cardiaci a cuore aperto e in altri interventi chirurgici maggiori in pazienti nei quali è particolarmente importante proteggere il miocardio da un'eccessiva richiesta di ossigeno, nonché in alcuni complessi interventi neurochirurgici e ortopedici.

Bambini.

La sicurezza e l'efficacia della soluzione iniettabile di fentanil citrato nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite.

Sono stati riportati casi isolati di metemoglobinemia clinicamente significativa di causa non chiara in neonati prematuri sottoposti ad anestesia d'urgenza e intervento chirurgico che includeva l'uso combinato di fentanil, pancuronio e atropina. Non è stato stabilito un rapporto di causalità diretto tra l'uso combinato di questi farmaci e i casi di metemoglobinemia osservati.

Sovradosaggio.

Manifestazioni.

Il sovradosaggio acuto della soluzione iniettabile di fentanil citrato può manifestarsi con depressione respiratoria, sonnolenza che progredisce fino a stordimento o coma, ipotonia muscolare, cute fredda e umida, miosi, e in alcuni casi edema polmonare, bradicardia, ipotensione, ostruzione parziale o totale delle vie aeree, rantoli atipici e morte. In caso di ipossia durante il sovradosaggio, può verificarsi midriasi anziché miosi (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). È stata osservata leucoencefalopatia tossica in caso di sovradosaggio di fentanil.

Trattamento.

In caso di sovradosaggio, le priorità sono il ripristino della pervietà e della sicurezza delle vie aeree e l'applicazione di ventilazione assistita o controllata, se necessario. Sono inoltre necessarie altre misure di supporto (incluso l'uso di ossigeno e farmaci vasopressori) per il trattamento dello shock circolatorio e dell'edema polmonare, in base alle indicazioni cliniche. In caso di arresto cardiaco o aritmie, è necessario applicare tecniche di rianimazione specializzate.

Gli antagonisti degli oppioidi, naloxone o nalmefene, sono antidoti specifici per la depressione respiratoria causata dal sovradosaggio di oppioidi. In caso di insufficienza respiratoria o circolatoria clinicamente significativa indotta da sovradosaggio di fentanil, deve essere somministrato un antagonista degli oppioidi. Gli antagonisti degli oppioidi non devono essere somministrati in assenza di insufficienza respiratoria o circolatoria clinicamente significativa causata da sovradosaggio di fentanil.

Poiché ci si aspetta che la durata dell'effetto inverso degli oppioidi sia inferiore alla durata d'azione del fentanil, è necessario monitorare attentamente il paziente fino a quando la sua respirazione spontanea non sarà ripristinata in modo sicuro. Se la risposta all'antagonista degli oppioidi è subottimale o di breve durata, deve essere somministrata una quantità aggiuntiva di antagonista in base alle istruzioni per l'uso.

In un soggetto umano fisicamente dipendente da oppioidi, la somministrazione della dose raccomandata abituale di antagonista provocherà un sindrome da astinenza acuta. La gravità dei sintomi di astinenza dipenderà dal grado di dipendenza fisica e dalla dose di antagonista somministrata. Se si decide di trattare un'insufficienza respiratoria grave in un paziente fisicamente dipendente, la somministrazione dell'antagonista deve essere iniziata con cautela e titolata con dosi inferiori al solito.

Effetti indesiderati.

Le seguenti reazioni avverse gravi sono descritte in dettaglio nella sezione «Avvertenze speciali e modalità d'uso»*:

• Dipendenza, abuso e uso non terapeutico
• Grave depressione respiratoria
• Interazione con benzodiazepine o altri depressori del SNC
• Grave depressione cardiovascolare
• Sindrome serotoninergica
• Reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale
• Convulsioni

Di seguito sono riportate le reazioni avverse associate all'uso di fentanil, osservate negli studi clinici o segnalate in rapporti post-marketing. Tuttavia, sulla base dei dati disponibili, non è sempre possibile stimare con precisione la frequenza di tali eventi né stabilire un rapporto di causalità con il farmaco.

Come per tutti gli agonisti oppioidi, le reazioni avverse gravi più comuni associate al fentanil sono depressione respiratoria, apnea, rigidità muscolare e bradicardia; se non trattate, possono portare ad arresto respiratorio, alterazioni della circolazione o arresto cardiaco. Altre reazioni avverse segnalate includono: ipertensione, ipotensione, capogiri, offuscamento della vista, nausea, vomito, disfagia (raramente), sudorazione eccessiva, prurito, orticaria, spasmo della laringe e anafilassi.

Nel periodo postoperatorio può occasionalmente verificarsi una depressione respiratoria ricorrente.

Quando vengono utilizzati tranquillanti in associazione con la soluzione iniettabile di fentanil citrato, possono manifestarsi le seguenti reazioni avverse: brividi e/o tremori, agitazione e allucinazioni postoperatorie (talvolta associate a periodi transitori di depressione psichica); sintomi extrapiramidali (distonia, acatisia e crisi oculogira), osservati entro 24 ore dall'intervento chirurgico. Se si manifestano sintomi extrapiramidali, questi possono generalmente essere controllati con farmaci antiparkinsoniani. Dopo l'uso di neurolettici in combinazione con fentanil citrato, si osserva spesso sonnolenza postoperatoria.

Sono stati segnalati casi di aritmia cardiaca, arresto cardiaco e morte dopo somministrazione di fentanil citrato in associazione con neurolettici.

Sindrome serotoninergica: sono stati riportati casi di sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita, in seguito a somministrazione concomitante di fentanil e farmaci serotoninergici.

Insufficienza surrenalica: sono stati segnalati casi di insufficienza surrenalica in pazienti trattati con farmaci oppioidi, più frequentemente dopo un periodo di assunzione superiore a un mese.

Anafilassi: sono stati riportati casi di anafilassi con i componenti del medicinale.

Insufficienza androgenica: con l'uso prolungato di oppioidi sono stati osservati casi di insufficienza androgenica (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza, in quanto permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del prodotto. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro legali rappresentanti, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 2 anni.

Non utilizzare oltre la data di scadenza indicata sulla confezione.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 25 °C. Tenere le fiale nella confezione esterna. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 2 ml in una fiala; 5 fiale in un blister; 1 o 2 blister in una confezione.

Categoria di dispensazione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. AТ «Fentanil-Pharmak».

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirylivska, 74.