Фемостон конті мини

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ФЕМОСТОН® КОНТИ МИНИ (FEMOSTON® CONTI MINI)

Состав:

действующие вещества: дидрогестерон; эстрадиол;

1 таблетка содержит 2,5 мг микронизированного дидрогестерона и микронизированного гемигидрата эстрадиола, что эквивалентно 0,5 мг эстрадиола;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; гипромеллоза (НРМС 2910); крахмал кукурузный; диоксид кремния коллоидный безводный; стеарат магния; пленочная оболочка Желтый 1 (макрогол 3350, поливиниловый спирт, тальк, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые таблетки желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «379» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты для лечения заболеваний мочеполовой системы и половые гормоны. Прогестагены в комбинации с эстрогенами. Дидрогестерон и эстроген. Код АТХ G03F A14.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эстрадиол

Активный компонент — 17ß-эстрадиол — химически и биологически схож с эндогенным эстрадиолом человека. Эстрадиол компенсирует снижение продукции эстрогенов у женщин в период менопаузы и облегчает симптомы менопаузы.

Дидрогестерон

Дидрогестерон — активный при пероральном приёме прогестаген, действие которого сопоставимо с действием парентерально вводимого прогестерона.

Поскольку эстрогены стимулируют рост эндометрия, монотерапия эстрогенами повышает риск развития гиперплазии и рака эндометрия. Добавление к терапии прогестагена значительно снижает обусловленный эстрогенами риск гиперплазии эндометрия у женщин с сохранным маткой.

Данные клинических исследований

Снижение симптомов дефицита эстрогенов и улучшение профиля кровотечений.

Снижение симптомов менопаузы наблюдалось в течение первых нескольких недель лечения.

При приёме препарата ФЕМОСТОН® КОНТИ МИНИ, начиная с 4-й недели лечения, снижение умеренных и тяжёлых приливов было статистически значимым по сравнению с плацебо. Количество умеренных и тяжёлых приливов продолжало снижаться до конца периода лечения на 13-й неделе. В ходе двух исследований аменорея (отсутствие кровотечений или кровянистых выделений) наблюдалась у 91 % и 88 % женщин соответственно в течение 10–12-го месяцев лечения. Нерегулярные кровотечения и/или кровянистые выделения появлялись у 10 % и 21 % женщин в течение первых 3 месяцев лечения и у 9 % и 12 % — в течение 10–12-го месяцев лечения.

Фармакокинетика.

Эстрадиол

Всасывание

Всасывание эстрадиола зависит от размера частиц. Микронизированный эстрадиол быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта.

В следующей таблице 1 представлены средние равновесные фармакокинетические показатели эстрадиола (Е2), эстрона (Е1) и сульфата эстрона (Е1S) для каждой дозы микронизированного эстрадиола. Данные представлены как средние (SD).

Таблица 1

Эстрадиол 0,5 мг
Показатели	E2	E1	Показатели	Е1S
Cmax (пг/мл)	34,8 (30,4)	182 (110)	Cmax (нг/мл)	6,98 (3,32)
Cmin (пг/мл)	-	-	-	-
Cav (пг/мл)	21,5 (16,0)	-	-	-
AUC0-t (пг*ч/мл)	516 (383)	2959 (2135)	AUC0-t (нг*ч/мл)	82,0 (42,6)

Распределение

Эстрогены определяются в свободном или связанном состоянии. Около 98–99% дозы эстрадиола связывается с белками плазмы крови, из которых 30–52% — с альбумином и около 46–69% — с глобулином, связывающим половые гормоны (ГССГ).

Метаболизм

После перорального применения эстрадиол активно метаболизируется. Основными неконъюгированными и конъюгированными метаболитами являются эстрон и эстронсульфат. Эти метаболиты могут играть роль в эстрогенной активности непосредственно или после превращения в эстрадиол. Эстронсульфат может участвовать в энтерогепатической циркуляции.

Выведение

В моче основными соединениями являются глюкурониды эстрона и эстрадиола. Период полувыведения составляет от 10 до 16 часов. Эстрогены проникают в грудное молоко.

Зависимость от дозы и времени

При ежедневном применении препарата ФЕМОСТОН® КОНТИ МИНИ концентрация эстрадиола достигает равновесного состояния примерно через пять дней. В большинстве случаев равновесная концентрация достигается в интервале от 8 до 11 дня приема.

Дидрогестерон

Всасывание

После перорального применения дидрогестерон быстро всасывается, Tmax составляет 0,5–1,5 часа.

В следующей таблице 2 представлены средние равновесные фармакокинетические показатели дидрогестерона (Д) и дигидродидрогестерона (ДГД). Данные представлены как средние (SD).

Таблица 2

Дидрогестерон 2,5 мг
Показатели	Д	ДГД
Cmax (нг/мл)	0,759 (0,313)	18,9 (7,22)
Cmin (нг/мл)	0,0309 (0,0209)	-
Cav (нг/мл)	0,117 (0,0455)	-
AUC0-τ (нг*ч/мл)	2,81 (1,09)	90,4 (44,1)

|миллиграмм-эквивалентов|

После приема однократной дозы пища задерживает достижение пиковой концентрации дидрогестерона в плазме крови примерно на 1 час, что приводит к снижению пиковых концентраций дидрогестерона в плазме примерно на 20 %, не влияя на степень экспозиции дидрогестерону и ДГД.

Распределение.

После перорального приема дидрогестерона видимый объем распределения является значительным и составляет приблизительно 22 000 л. Дидрогестерон и ДГД связываются с белками плазмы крови более чем на 90 %.

Метаболизм.

После перорального введения дидрогестерон быстро метаболизируется с образованием ДГД. Уровни основного активного метаболита — 20α-дигидродидрогестерона (ДГД) — достигают пика через тот же промежуток времени, что и дидрогестерон. Концентрации ДГД в плазме значительно выше по сравнению с исходным веществом. Отношение AUC и Cmax ДГД к дидрогестерону составляют около 25 и 20 соответственно. Средний конечный период полувыведения дидрогестерона и ДГД составляет около 15 часов. Общей особенностью всех метаболитов является сохранение 4,6-диен-3-оновой конфигурации исходного соединения и отсутствие 17α-гидроксилирования. Это объясняет отсутствие эстрогенного и андрогенного эффектов дидрогестерона.

Выведение.

После перорального приема меченого дидрогестерона в среднем 63 % дозы выводится с мочой. Видимый общий плазменный клиренс дидрогестерона является высоким и составляет приблизительно 20 л/мин. Полное выведение осуществляется в течение 72 часов. ДГД в моче присутствует преимущественно в виде конъюгата с глюкуроновой кислотой.

Зависимость от дозы и времени.

Фармакокинетика при однократном и многократном применении имеет линейный характер в диапазоне пероральных доз от 2,5 до 20 мг (миллиграмм-эквивалентов). Сравнение кинетики однократной и многократных доз показывает, что фармакокинетика дидрогестерона и ДГД не изменяется в результате повторного применения. Условия равновесного состояния, как правило, достигаются после 3 дней лечения.

Клинические характеристики.

Показания|показники|.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) для устранения симптомов, обусловленных дефицитом эстрогенов, у женщин в постменопаузальном периоде, не ранее чем через 12 месяцев с момента последней менструации.

Противопоказания.

• Известная гиперчувствительность к действующим веществам или к любой из вспомогательных веществ.
• Диагностированный в прошлом или подозреваемый рак молочной железы.
• Установленные или подозреваемые эстрогензависимые злокачественные опухоли (например, рак эндометрия).
• Установленные или подозреваемые прогестагензависимые новообразования.
• Менингиома или менингиома в анамнезе.
• Генитальное кровотечение неясной этиологии.
• Нелеченная гиперплазия эндометрия.
• Венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии) в прошлом или в настоящее время.
• Наличие тромбофилических| расстройств (например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина, см. раздел «Особенности применения»).
• Острое или недавно перенесённое тромбоэмболическое заболевание артерий (например, стенокардия, инфаркт миокарда).
• Острое заболевание печени или заболевание печени в анамнезе, если показатели функции печени не нормализовались.
• Порфирия.

Взаимодействие с|із| другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования лекарственных взаимодействий не проводились.

Эффективность эстрогенов и прогестагенов| может нарушаться

• Метаболизм эстрогенов и прогестагенов| может усиливаться|підсилюватися| при одновременном применении|вживанні| веществ с|із| известной способностью|здібністю| индуцировать ферменты, участвующие в метаболизме лекарственных средств, особенно ферменты 2В6, 3А4, 3А5, 3А7 системы цитохрома Р450. К таким веществам относятся противосудорожные средства|кошти| (например, фенобарбитал, карбамазепин|, фенитоин) и противомикробные средства|кошти| (например, рифампицин|, рифабутин|, невирапин|, эфавиренц|).
• Несмотря на то, что ритонавир| и нелфинавир| известны как мощные ингибиторы CYP450| 3А4, А5, А7, при одновременном применении|вживанні| со|із| стероидными гормонами они, напротив, индуцируют указанные ферменты.
• Растительные препараты, компонентом которых является|з'являється| зверобой|Звіробой| продырявленный (Hypericum| perforatum|) , могут усиливать|посилювати| метаболизм эстрогенов и прогестагенов| благодаря влиянию на CYP450 | 3А4.
• Клинически доказано, что повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов| может привести к ослаблению|ослабіння| их эффекта и изменению профиля маточных кровотечений.

Влияние ЗГТ с эстрогенами на другие лекарственные средства

Было показано, что гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, при одновременном применении с ламотриджином значительно снижали его плазменные концентрации вследствие стимуляции глюкуронидации ламотриджина. Это может уменьшать контроль над приступом. Хотя потенциальное взаимодействие между заместительной гормональной терапией и ламотриджином не изучалось, ожидается, что существует подобное взаимодействие, которое может приводить к снижению контроля над приступом у женщин, одновременно принимающих оба препарата.

Фармакодинамические взаимодействия

Во время клинических исследований лечения вируса гепатита С (ВГС) комбинацией омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с или без рибавирина, превышение верхней границы нормы уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 5 раз значительно чаще наблюдалось у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы (КГК). Кроме того, при лечении глекапревиром/пирентасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром, повышение уровня АЛТ наблюдалось у женщин, принимавших этинилэстрадиолсодержащие лекарственные средства, такие как КГК. У женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие другие эстрогены, кроме этинилэстрадиола, такие как эстрадиол и омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с или без рибавирина, степень повышения уровня АЛТ была подобна таковой у женщин, не получавших никаких эстрогенов; однако, ввиду ограниченного количества женщин, принимавших другие эстрогены, необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении этого препарата с последующей комбинированной терапией: омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром и дасабувиром с или без рибавирина, глекапревиром/пирентасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром (см. раздел «Особенности применения»).

Эстрогены могут мешать метаболизму других лекарственных средств

Эстрогены могут ингибировать ферменты CYP450|, участвующие в метаболизме лекарственных средств, путём конкурентного ингибирования|. Это особенно следует учитывать в отношении|щодо| лекарственных средств с|із| узким терапевтическим индексом, таких как:

• такролимус| и циклоспорин| А (CYP450| 3A4, 3A3);
• фентанил (CYP450| 3A4);
• теофиллин (CYP450| 1A2).

Клинически это может привести к увеличению плазменных уровней таких веществ до токсических концентраций. Таким образом, может потребоваться тщательный мониторинг уровня лекарственных средств в течение длительного периода, а также снижение дозы такролимуса|, фентанила, циклоспорина| А и теофиллина.

Особенности применения|вживання|.

Для лечения симптомов, связанных с постменопаузой у женщин, заместительную гормональную терапию (ЗГТ) следует начинать|розпочинати| только|лише| при наличии таких симптомов, которые неблагоприятно|несприятливий| влияют на качество жизни. Во всех случаях необходимо проводить тщательный анализ рисков и пользы как минимум ежегодно|щорік|, и ЗГТ целесообразно продолжать, только|лише| если польза превышает риски.

Доказательства в отношении|відносно| рисков, связанных с ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы, ограничены. Однако|однако|, благодаря низкому уровню абсолютного риска у женщин младшего возраста, соотношение преимуществ и рисков у таких женщин может быть более благоприятным, чем у пожилых женщин.

Медицинское обследование/ дальнейшее наблюдение

Перед началом или возобновлением|поновленням| заместительной гормональной терапии необходимо выяснить полный|цілковитий| личный|особовий| и семейный|родинний| анамнез. Физикальное обследование (включая гинекологическое обследование и обследование молочных желез) необходимо проводить|чинити|, учитывая данные анамнеза, противопоказания и предостережения к применению|вживання| данного препарата. Во время лечения рекомендуется проводить периодические осмотры, частота и объем|обсяг| которых определяется индивидуально. Женщин следует проинформировать, о каких изменениях в молочных железах необходимо сообщать врачу|лікарці| или медсестре (см. «Рак молочной железы» ниже). Обследование, включая соответствующие методы визуализации, например маммографию, следует проводить в соответствии с существующей практикой скрининга, модифицированной в зависимости от индивидуальных клинических потребностей.

Заболевания, при которых необходимо наблюдать за состоянием|достатком| пациенток

Пациенткам, у которых в настоящее время, в прошлом и/или при ухудшении во время беременности или предыдущей гормональной терапии имеются любые из указанных ниже заболеваний, следует находиться под тщательным наблюдением. Необходимо иметь в виду, что эти состояния могут рецидивировать или их течение ухудшаться во время лечения препаратом ФЕМОСТОН® КОНТІ МІНІ. К ним относятся:

• лейомиома (миома матки) или эндометриоз;
• факторы риска возникновения тромбоэмболических нарушений (см. ниже);
• факторы риска возникновения эстрогензависимых| опухолей, например, первая степень наследственной|спадкоємної| предрасположенности к раку молочной железы;
• артериальная гипертензия;
• заболевания печени (например, аденома печени);
• сахарный диабет с|із| сосудистыми осложнениями или без них;
• желчнокаменная болезнь;
• мигрень или (сильная) головная боль;
• системная красная волчанка;
• гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. ниже);
• эпилепсия;
• бронхиальная астма;
• отосклероз.

Менингиома

Сообщалось о возникновении менингиом (одиночных и множественных) при применении препарата ФЕМОСТОН® КОНТІ МІНІ. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков и симптомов менингиом в соответствии с клинической практикой. Если у пациента диагностирована менингиома, любое лечение препаратом ФЕМОСТОН® КОНТІ МІНІ необходимо прекратить (см. раздел «Противопоказания»). После прекращения лечения наблюдалось уменьшение опухоли.

Причины для немедленного прекращения терапии

Терапию необходимо прекратить в случае|в разі| выявления противопоказания, а также в следующих|слідуючих| ситуациях:

• появление желтухи|жовтухи| или ухудшение функции печени;
• значительное повышение артериального давления|тиснення|;
• появление впервые|уперше| мигренеподобной головной боли;
• беременность.

Гиперплазия эндометрия и карцинома

У женщин с|із| интактной маткой риск развития гиперплазии эндометрия и карциномы повышается при назначении только|лише| эстрогенов в течение длительного периода времени. Отмечено|помітити| увеличение|зріст| риска рака эндометрия в 2–12 раз у женщин, принимающих только|лише| эстроген, по сравнению с теми, кто|КТО| его не принимает, в зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогена (см. раздел «Побочные реакции»). После|потім| прекращения лечения риск может оставаться повышенным в течение как минимум 10 лет.

Добавление|добавляти| прогестагена| циклически в течение минимум 12 дней в месяц/28-дневный цикл или непрерывная комбинированная эстроген-прогестагеновая| терапия у женщин с|із| сохранённой маткой может предотвращать повышенный риск, ассоциированный с|із| ЗГТ с|із| применением|вживанням| только|лише| эстрогена.

В течение первых месяцев лечения возможны прорывные маточные кровотечения или кровянистые выделения. Если они возникают через некоторое время после начала лечения или продолжаются после|потім| его прекращения, необходимо выяснить их причину, что может включать проведение биопсии эндометрия для исключения|винятку| злокачественных новообразований.

Рак молочной железы

Общие|спільні| данные показывают повышенный риск рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированную эстроген-прогестагеновую или | только|лише| эстрогеновую| ЗГТ, что зависит от продолжительности ЗГТ.

Комбинированная эстроген-прогестагеновая| терапия

Как рандомизированное плацебо-контролируемое исследование «Инициативы ради здоровья женщин» (Women’s Health Initiative Study (WHI)), так и метаанализ проспективных эпидемиологических исследований согласованно показали повышенный риск возникновения рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированную эстроген-прогестагеновую| терапию как ЗГТ, что становится очевидным примерно после|потім| 3 (1–4) лет (см. раздел «Побочные реакции»).

Терапия только|лише| эстрогеном

Исследование Women’s Health Initiative study (WHI)| не выявило повышения риска рака молочной железы у женщин после|потім| гистерэктомии|, принимающих ЗГТ с|із| применением|вживанням| только|лише| эстрогена. В ходе наблюдательных исследований в основном сообщалось о незначительном повышении риска диагностирования рака молочной железы, которое является|з'являється| существенно|суттєвий| ниже, чем у пациенток, принимающих комбинации эстрогена и прогестагена (см. раздел «Побочные реакции»).

Результаты масштабного метаанализа показали, что после прекращения лечения повышенный риск со временем снизится, а время, необходимое для возвращения к исходному уровню, зависит от продолжительности предыдущего применения ЗГТ. В случае, когда ЗГТ применялась более 5 лет, риск может сохраняться в течение 10 лет или дольше. ЗГТ, особенно комбинированная эстроген-прогестагеновая| терапия, повышает плотность маммографических| изображений, что может негативно повлиять на радиологическое|радіологія| выявление рака молочной железы.

Рак яичников

Рак яичников возникает значительно реже, чем рак молочной железы. Эпидемиологические данные, полученные в результате широкого метаанализа, свидетельствовали о несколько повышенном риске у женщин, применяющих монотерапию эстрогеном или комбинацию эстрогена с прогестагеном как заместительную гормональную терапию; этот риск проявляется в течение 5 лет применения и уменьшается со временем после прекращения терапии. Некоторые другие исследования, в частности исследование WHI|, свидетельствуют|засвідчують|, что применение|вживання| комбинированных ЗГТ может быть связано с таким же или несколько более низким риском (см. раздел «Побочные реакции»).

Венозная тромбоэмболия

ЗГТ связана с 1,3–3-кратным повышением риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЕ), то есть|цебто| тромбоза глубоких вен или эмболии лёгочных сосудов|посудин|. Возникновение такого явления более вероятно|певно| в первый год проведения ЗГТ, чем позже (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентки с|із| известными тромбофилическими| состояниями|достатками| имеют повышенный риск ВТЕ, и ЗГТ может дополнительно увеличивать этот риск. Поэтому заместительная гормональная терапия противопоказана этой группе пациенток (см. раздел «Противопоказания»).

Общеизвестными факторами риска развития ВТЕ являются применение эстрогенов, пожилой возраст, большие хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ > 30 кг/м2), беременность/ послеродовой период, системная красная волчанка (СКВ) и рак. Единого мнения относительно роли варикозного расширения вен в развитии ВТЕ нет.

Как и для всех послеоперационных пациентов, необходимо принять профилактические меры для предотвращения ВТЕ после|потім| хирургического вмешательства. Если длительная иммобилизация необходима после|потім| плановой операции, рекомендуется временное прекращение ЗГТ за 4–6 недель до вмешательства. Лечение не следует возобновлять|поновлювати|, пока|доки| женщина не восстановит свою подвижность полностью|цілком|.

Женщинам без личного|особового| анамнеза ВТЕ, но|та| при наличии в анамнезе у родственников первой степени родства тромбоза в молодом возрасте, можно предложить скрининг после|потім| тщательного обсуждения его ограничений (при скрининге выявляют только|лише| часть|частку| тромбофилических| расстройств).

ЗГТ противопоказана, если выявлено тромбофилическое| расстройство, отличающееся от вида тромбоза у членов семьи, или если расстройство является|з'являються| тяжёлым|тяжкими| (например, недостаточность антитромбина, протеина S или протеина С|із| или комбинация расстройств).

Для женщин, уже принимающих постоянную антикоагулянтную терапию, следует тщательно взвесить|важити| пользу и риски применения|вживання| ЗГТ.

Если венозная тромбоэмболия развивается после начала терапии, препарат необходимо отменить|скасовувати|. Пациенткам следует предупредить о необходимости немедленно обратиться|обертатися| к врачу|лікарці| при появлении потенциальных симптомов тромбоэмболии (например, болезненной|болючій| отёчности ноги, внезапной боли в грудной клетке, одышки).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

В ходе рандомизированных контролируемых исследований не получено доказательств защиты от инфаркта миокарда у женщин с|із| или без ИБС, принимавших комбинированную эстроген-прогестагеновую| ЗГТ или ЗГТ только|лише| эстрогеном.

Комбинированная эстроген-прогестагеновая| терапия

Относительный риск возникновения ИБС на фоне|на фоні| применения|вживання| комбинированной эстроген-прогестагеновой| ЗГТ является|з'являється| несколько повышенным. Поскольку базовый абсолютный риск ИБС в значительной степени зависит от возраста, количество дополнительных случаев ИБС, обусловленных применением|вживанням| эстрогенов и прогестагенов|, очень мало у здоровых женщин в возрасте, близком к менопаузе, но|та| будет расти с возрастом.

Терапия только|лише| эстрогеном

Данные рандомизированных контролируемых исследований не показали повышенного риска ИБС у женщин после|потім| гистерэктомии|, получавших терапию только|лише| эстрогеном.

Ишемический инсульт

Комбинированная эстроген-прогестагеновая| и только эстрогеновая| терапии ассоциируются с|із| повышением до 1,5 раза риска ишемического инсульта. Относительный риск не изменяется с|із| возрастом или временем, прошедшим|минав| после|потім| наступления|наступу| менопаузы. Однако|однак|, поскольку базовый риск инсульта в значительной степени зависит от возраста, общий|спільний| риск инсульта у женщин, принимающих ЗГТ, будет расти с|із| возрастом (см. раздел «Побочные реакции»).

Другие состояния|достатки|

Эстрогены могут вызывать|спричиняти| задержку жидкости, и поэтому необходимо внимательно следить за состоянием|достатком| пациентов, имеющих|біля| нарушения функции сердца или почек.

Женщины с|із| существующей|наявний| ранее гипертриглицеридемией| должны находиться под тщательным наблюдением во время проведения заместительной терапии эстрогенами или гормональной заместительной терапии, поскольку|тому що| у таких женщин при лечении эстрогенами наблюдались редкие случаи значительного увеличения уровня триглицеридов| в плазме крови, что приводило|призводило| к панкреатиту.

Экзогенные эстрогены могут вызывать или усиливать симптомы наследственного и приобретённого ангионевротического отёка.

Эстрогены увеличивают уровень тироксинсвязывающего| глобулина (ТСГ), приводя|призводити| к увеличению концентрации циркулирующих общих|спільних| гормонов щитовидной железы, определяемой по уровню связанного с белком йода, тироксина| (при анализе с использованием колонок или радиоиммунного анализа) или трийодтиронина (с помощью радиоиммунного анализа). Захват трийодтиронина уменьшен, что указывает|вказує| на повышенный уровень ТСГ. Концентрации свободного тироксина и трийодтиронина |не изменяются. Уровни других связывающих белков в сыворотке крови – кортикостероидсвязывающего| глобулина и глобулина, связывающего половые гормоны, – могут повышаться, что приводит|призводить| к увеличению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых гормонов соответственно. Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Могут увеличиваться|зростати| концентрации других белков плазмы (ангиотензиногена/ ренина субстрата|, альфа-I-антитрипсина|, церулоплазмина).

ЗГТ не улучшает|покращання| когнитивную функцию. Были получены|одержувати| некоторые данные о повышенном риске развития возможной деменции у женщин, начинающих применение|вживання| длительной комбинированной или только|лише| эстрогеновой| ЗГТ в возрасте старше 65 лет.

Пациенткам с|із| такими редкими|рідкими| наследственными|спадкоємними| заболеваниями, как непереносимость галактозы, полная недостаточность лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует принимать данный препарат.

Комбинированная эстроген/прогестагеновая терапия не относится к способам контрацепции.

Опыт лечения женщин старше 65 лет ограничен.

Повышение уровня АЛТ

Во время клинических исследований с участием пациентов, лечившихся от инфекции вируса гепатита С (ВГС) комбинацией омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с и без рибавирина, превышение верхней границы нормы уровня АЛТ более чем в 5 раз значительно чаще наблюдалось у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы (КГК). Кроме того, также среди пациентов, получавших глекапревир/пирентасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир, повышение уровня АЛТ наблюдалось у женщин, принимавших этинилэстрадиолсодержащие лекарственные средства, такие как КГК. У женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие другие эстрогены, кроме этинилэстрадиола, такие как эстрадиол и омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с или без рибавирина, степень повышения уровня АЛТ была подобна таковой у женщин, не получавших никаких эстрогенов; однако, ввиду ограниченного количества женщин, принимавших другие эстрогены, необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении этого препарата с последующей комбинированной терапией: омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром и дасабувиром с или без рибавирина, глекапревиром/пирентасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение|вживання| в период беременности или кормления грудью.

ФЕМОСТОН® КОНТІ МІНІ не показан для применения в период беременности. Если беременность наступила во время лечения препаратом ФЕМОСТОН® КОНТІ МІНІ, приём препарата следует немедленно прекратить.

На сегодняшний день результаты большинства эпидемиологических исследований в отношении|відносно| случайного влияния на плод комбинации эстрогенов и прогестагенов| указывают|вказують| на отсутствие тератогенного или фетотоксического эффекта.

Недостаточно данных в отношении|відносно| применения|вживання| эстрадиола/дидрогестерона беременным.

Кормление грудью

ФЕМОСТОН® КОНТІ МІНІ не показан для применения в период кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

ФЕМОСТОН® КОНТІ МІНІ не влияет или имеет незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами.

Способ применения|вживання| и дозы.

Для приёма внутрь.

Длительное применение комбинации: эстроген и прогестаген| принимают ежедневно без перерыва|перерити|. Следует принимать по одной таблетке|таблетці| в день в течение|упродовж| 28-дневного цикла.

ФЕМОСТОН® КОНТІ МІНІ следует принимать постоянно, без перерывов в приёме таблеток из разных упаковок|перерити|.

Для начала|для початку| и продолжения лечения постменопаузальных симптомов следует применять минимальную эффективную дозу в течение|упродовж| минимального периода времени (см. раздел «Особенности применения»).

Длительную комбинированную терапию можно начинать|розпочинати| с|із| препарата ФЕМОСТОН® КОНТІ МІНІ или ФЕМОСТОН® КОНТІ в зависимости от времени, прошедшего|минав| с начала менопаузы, и тяжести|тягаря| симптомов.

В зависимости от клинического ответа, дозировку в дальнейшем можно корректировать в соответствии с индивидуальными потребностями.

Пациентки, переходящие с длительного последовательного или циклического приёма других препаратов, должны завершить 28-дневный цикл лечения, после чего они могут|і тоді| перейти на приём препарата ФЕМОСТОН® КОНТІ МІНІ. Пациентки, переходящие с длительного приёма комбинированных препаратов, могут начинать|розпочинати| лечение препаратом ФЕМОСТОН® КОНТІ МІНІ в любое время.

Если приём таблетки |таблетки| пропущен, её следует принять как можно скорее. Если прошло|минало| более 12 часов, лечение следует продолжить с приёма следующей|таку| таблетки,|таблетку| не принимая пропущенную дозу|таблетку|. В таких случаях вероятность|ймовірність| прорывного кровотечения или появления кровянистых выделений может быть повышена.

ФЕМОСТОН® КОНТІ МІНІ можно принимать независимо от приёма пищи|їди|.

Дети.

Препарат не предназначен для применения детям.

Передозировка.

Как эстрадиол, так и дидрогестерон| являются|з'являються| веществами с|із| низкой токсичностью|токсичний|. При передозировке могут возникать такие симптомы, как тошнота, рвота, чувствительность молочных желез, головокружение, боль в животе, сонливость/утомляемость и кровотечение отмены. Маловероятно|малоймовірний|, что при передозировке потребуется какое-либо специфическое симптоматическое лечение. Это также относится к случаям передозировки у детей.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших терапию эстрадиолом/дидрогестероном в ходе клинических исследований, были головная боль, боль в животе, боль/повышенная чувствительность молочных желез и боль в спине.

В ходе клинических исследований (n=5108) наблюдались побочные реакции, сгруппированные в таблице 3 в соответствии с соответствующей частотой.

Таблица 3

Классы систем органов согласно MedDRA	Очень часто ≥1/10	Часто от ≥1/100 до <1/10	Нечасто от ≥1/1000 до <100	Редко от ≥1/10000 до <1/1000
Инфекции и паразитарные заболевания		Вагинальный кандидоз
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточнённые			Увеличение размеров лейомиомы
Со стороны иммунной системы			Гиперчувствительность
Со стороны психики		Депрессия, нервозность	Нарушение либидо
Со стороны нервной системы	Головная боль	Мигрень, головокружение
Со стороны сердца				Инфаркт миокарда
Сосудистые нарушения			Венозная тромбоэмболия*
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Боль в животе	Тошнота, рвота, метеоризм
Со стороны печени и желчевыводящих путей			Нарушение функции печени, в отдельных случаях с желтухой, астенией или недомоганием и болью в животе, нарушение функции желчного пузыря
Со стороны кожи и подкожной клетчатки		Аллергические кожные реакции (например, сыпь, крапивница, зуд)		Ангионевротический отёк, сосудистая пурпура
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Боль в спине
Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз	Боль/чувствительность молочных желёз	Нарушение менструального цикла (включая постменопаузальные кровянистые выделения, метроррагию, меноррагию, олиго-/аменорею, нерегулярные менструации, дисменорею), тазовая боль, цервикальные выделения	Увеличение молочных желёз, предменструальный синдром
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата		Астенические состояния (астения, утомление, недомогание), периферический отёк
Отклонения от нормы, выявленные при обследовании		Увеличение массы тела	Снижение массы тела

* Дополнительную информацию см. ниже.

Риск рака молочной железы

• Сообщается о повышении в 2 раза риска диагностики рака молочной железы у женщин, получающих комбинированную эстроген-прогестагеновую терапию в течение периода более 5 лет.
• Повышенный риск у пациенток, получающих только монотерапию эстрогеном, ниже, чем у тех, кто принимает комбинированную эстроген-прогестагеновую терапию.
• Уровень риска зависит от продолжительности применения (см. раздел «Особенности применения»).
• Ниже представлена оценка абсолютного риска по результатам крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования Women’s Health Initiative (WHI) и крупнейшего метаанализа проспективных эпидемиологических исследований.

Крупнейший метаанализ проспективных эпидемиологических исследований

Таблица 4

Рассчитанный дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет применения у женщин с индексом массы тела 27 кг/м2

Возраст начала ЗГТ (годы)	Количество случаев на 1000 женщин, никогда не применявших ЗГТ, за 5-летний период (50–54 года)1	Отношение риска	Количество дополнительных случаев на 1000 женщин, применяющих ЗГТ, за 5 лет
ЗГТ с применением только эстрогенов
50	13,3	1,2	2,7
ЗГТ с применением комбинации эстрогена и прогестагена
50	13,3	1,6	8,0
Примечание: поскольку заболеваемость раком молочной железы различается в каждой стране ЕС, количество дополнительных случаев рака молочной железы также будет пропорционально изменяться. 1Взято из базовых показателей заболеваемости в Англии в 2015 г. у женщин с индексом массы тела 27 кг/м2.

Таблица 5

Рассчитанный дополнительный риск рака молочной железы после 10 лет применения у женщин с индексом массы тела 27 кг/м2

Возраст начала ЗГТ (годы)	Количество случаев на 1000 женщин, никогда ранее не принимавших ЗГТ, за 10-летний период (50–59 лет)1	Отношение риска	Количество дополнительных случаев на 1000 женщин, принимавших ЗГТ, за 10 лет
ЗГТ с применением только эстрогенов
50	26,6	1,3	7,1
ЗГТ с применением комбинации эстрогена и прогестагена
50	26,6	1,8	20,8
1Взято из базовых показателей заболеваемости в Англии в 2015 г. у женщин с индексом массы тела 27 кг/м2. Примечание: поскольку заболеваемость раком молочной железы различается в каждой стране ЕС, количество дополнительных случаев рака молочной железы также будет пропорционально меняться.

Таблица 6

Исследование WHI в США: дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет применения

Возрастной диапазон (годы)	Количество случаев на 1000 женщин в группе плацебо в течение 5 лет	Отношение риска и 95 % доверительный интервал (ДИ)	Количество дополнительных случаев на 1000 женщин, принимавших ЗГТ в течение 5 лет (95 % ДИ)
Монотерапия эстрогенами ККЭ
50–79	21	0,8 (0,7–1,0)	-4 (-6–0)2
ККЭ+МПА комбинированная эстроген-прогестагеновая ЗГТ ‡
50–79	17	1,2 (1,0–1,5)	+4 (0–9)
‡ У женщин, не принимавших ЗГТ до начала исследования, явного риска в течение первых 5 лет лечения не наблюдалось; после 5 лет применения ЗГТ риск был выше, чем у тех, кто не принимал ЗГТ. 2 Исследование WHI у женщин без матки, которое не выявило увеличения риска развития рака молочной железы. ККЭ – конъюгированный курдючный эстроген, МПА – медроксипрогестерона ацетат.

Риск рака эндометрия

Женщины в постменопаузе с сохранным маткой

Риск рака эндометрия составляет около 5 случаев на каждые 1000 женщин с сохранным маткой, которые не принимают ЗГТ.

Назначение ЗГТ с применением только эстрогена женщинам с сохранным маткой не рекомендуется из-за повышенного риска рака эндометрия (см. раздел «Особенности применения»). В зависимости от продолжительности применения терапии только эстрогеном и дозы эстрогена повышение риска рака эндометрия в ходе эпидемиологических исследований колебалось от 5 до 55 дополнительных случаев, диагностированных у каждой 1000 женщин в возрасте от 50 до 65 лет.

Добавление прогестагена к терапии только эстрогеном в течение не менее 12 дней в цикле может предотвратить такое повышение риска. В ходе исследования Million Women Study (MWS) применение в течение пяти лет комбинированной (последовательной или постоянной) ЗГТ не повышало риск рака эндометрия (отношение риска 1,0 (0,8–1,2)).

Рак яичников

Применение ЗГТ только эстрогеном или комбинированной эстроген-прогестагеновой ЗГТ ассоциировалось с несколько повышенным риском диагностики рака яичников (см. раздел «Особенности применения»).

В данных метаанализа, полученных из 52 эпидемиологических исследований, сообщалось о повышенном риске развития рака яичников у женщин, которые применяли ЗГТ, по сравнению с женщинами, которые никогда не применяли ЗГТ (отношение риска 1,43, 95% ДИ 1,31–1,56). У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, которые применяли ЗГТ в течение 5 лет, это приводило к 1 дополнительному случаю на 2000 женщин. У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, которые не применяли ЗГТ, рак яичников диагностируется примерно у 2 из 2000 женщин в течение 5 лет.

Риск венозной тромбоэмболии

ЗГТ ассоциируется с повышением в 1,3–3 раза относительного риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЕ), то есть тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии лёгочной артерии. Возникновение такого явления более вероятно в течение первого года применения ЗГТ (см. раздел «Особенности применения»).

У 4–7 из 1000 женщин в возрасте от 50 лет, которые не принимают ЗГТ в среднем в течение пяти лет, возможно образование тромба в венах.

У 9–12 из 1000 женщин в возрасте от 50 лет, которые принимают эстроген-прогестагеновую ЗГТ в течение пяти лет, возможно образование тромба в венах (то есть 5 дополнительных случаев).

Риск ишемической болезни сердца

Риск ишемической болезни сердца несколько повышен у женщин в возрасте от 60 лет, которые принимают комбинированную эстроген-прогестагеновую ЗГТ (см. раздел «Особенности применения»).

Риск ишемического инсульта

Применение терапии только эстрогеном и эстроген-прогестагеновой терапии ассоциируется с повышением до 1,5 раза относительного риска ишемического инсульта. Риск геморрагического инсульта на фоне применения ЗГТ не повышается.

Относительный риск не зависит от возраста или продолжительности применения, однако поскольку базовый риск в значительной степени зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, которые принимают ЗГТ, будет возрастать с возрастом (см. раздел «Особенности применения»).

У 8 из 1000 женщин в возрасте от 50 лет, которые не принимают ЗГТ в среднем в течение пяти лет, возможно возникновение ишемического инсульта. У 11 из 1000 женщин в возрасте от 50 лет, которые принимают ЗГТ в среднем в течение пяти лет, возможно возникновение ишемического инсульта (то есть 3 дополнительных случая).

Другие побочные реакции, о которых сообщалось в связи с лечением эстрогеном/прогестагеном (включая эстрадиол/дидрогестерон):

• новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределённой этиологии: эстрогензависимые новообразования, как доброкачественные, так и злокачественные, например рак эндометрия, рак яичников. Увеличение размеров прогестагензависимых новообразований (например, менингиом);
• со стороны крови и лимфатической системы: гемолитическая анемия;
• со стороны иммунной системы: системная красная волчанка;
• со стороны обмена веществ и питания: гипертриглицеридемия;
• со стороны нервной системы: возможна деменция, хорея, обострение эпилепсии;
• со стороны органов зрения: увеличение кривизны роговицы, непереносимость контактных линз;
• со стороны репродуктивной системы и молочных желез: фиброзно-кистозные изменения в молочных железах, эрозия шейки матки;
• сосудистые расстройства: артериальная тромбоэмболия;
• со стороны пищеварительной системы: панкреатит (у женщин с уже существующей гипертриглицеридемией);
• со стороны кожи и подкожной клетчатки: мультиформная эритема, узловая эритема, хлоазма или мелазма, которые могут сохраняться после отмены препарата;
• со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: судороги нижних конечностей;
• отклонения от нормы, выявленные при обследовании: повышенный общий уровень гормонов щитовидной железы;
• врождённые, наследственные и генетические расстройства: ухудшение течения порфирии;
• со стороны почек и мочевыводящих путей: недержание мочи.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 4 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте. Не требует особых условий хранения.

Упаковка. По 28 таблеток в блистере. По 1 или 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Абботт Биолоджикалз Б.В., Нидерланды / Abbott Biologicals B.V., The Netherlands.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. Веервег 12, 8121 АА Ольст, Нидерланды / Veerweg 12, 8121 AA Olst, The Netherlands.