Femoston® Conti Mini

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO FEMOSTON® CONTI MINI (FEMOSTON® CONTI MINI)

Composición:

Principios activos: dihidrogestrona; estradiol;

Cada tableta contiene 2,5 mg de dihidrogestrona micronizada y hemihidrato de estradiol micronizado equivalente a 0,5 mg de estradiol;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato; hipromelosa (HPMC 2910); almidón de maíz; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio; recubrimiento de película Amarillo 1 (macrogol 3350, alcohol polivinílico, talco, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características físicas y químicas principales: tabletas redondas, biconvexas, de color amarillo, recubiertas con película, con la inscripción «379» en una de sus caras.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados para el tratamiento de enfermedades del sistema genitourinario y hormonas sexuales. Progestágenos en combinación con estrógenos. Dihidrogestrona y estrógeno. Código ATC G03F A14.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Estradiol

El componente activo, el 17ß-estradiol, es química y biológicamente similar al estradiol endógeno humano. El estradiol sustituye la pérdida de producción de estrógenos en mujeres durante la menopausia y alivia los síntomas de la menopausia.

Dienogest

El dienogest es un progestágeno activo por vía oral cuya acción es comparable a la del progestágeno administrado por vía parenteral.

Dado que los estrógenos estimulan el crecimiento del endometrio, la monoterapia con estrógenos aumenta el riesgo de desarrollar hiperplasia y cáncer de endometrio. La adición de un progestágeno al tratamiento reduce significativamente el riesgo inducido por estrógenos de hiperplasia del endometrio en mujeres con útero conservado.

Datos de estudios clínicos

Reducción de los síntomas por déficit de estrógenos y mejora del perfil de sangrado.

Se observó una reducción de los síntomas de la menopausia durante las primeras semanas de tratamiento.

Durante el tratamiento con FEMOSTON® CONTI MINI, a partir de la semana 4, la reducción de sofocos moderados y graves fue estadísticamente significativa en comparación con placebo. La frecuencia de sofocos moderados y graves continuó disminuyendo hasta el final del período de tratamiento en la semana 13. En dos estudios, la amenorrea (ausencia de sangrado o secreción sanguinolenta) se observó en aproximadamente el 91 % y el 88 % de las mujeres, respectivamente, durante los meses 10–12 del tratamiento. Sangrados irregulares y/o secreciones sanguinolentas aparecieron en aproximadamente el 10 % y el 21 % de las mujeres durante los primeros 3 meses de tratamiento, y en aproximadamente el 9 % y el 12 % durante los meses 10–12 del tratamiento.

Farmacocinética.

Estradiol

Absorción

La absorción del estradiol depende del tamaño de las partículas. El estradiol micronizado se absorbe rápidamente del tracto gastrointestinal.

En la tabla 1 siguiente se presentan los parámetros farmacocinéticos medios en estado de equilibrio del estradiol (E2), estrona (E1) y sulfato de estrona (E1S) para cada dosis de estradiol micronizado. Los datos se presentan como media (DE).

Tabla 1

Estradiol 0,5 mg
Parámetros	E2	E1	Parámetros	E1S
Cmax (pg/ml)	34,8 (30,4)	182 (110)	Cmax (ng/ml)	6,98 (3,32)
Cmin (pg/ml)	-	-	-	-
Cav (pg/ml)	21,5 (16,0)	-	-	-
AUC0-t (pg*h/ml)	516 (383)	2959 (2135)	AUC0-t (ng*h/ml)	82,0 (42,6)

Distribución

Los estrógenos se encuentran en estado libre o unido. Aproximadamente el 98-99% de la dosis de estradiol se une a proteínas del plasma sanguíneo, de las cuales el 30-52% se une a albúmina y aproximadamente el 46-69% a la globulina que une hormonas sexuales (SHBG).

Metabolismo

Después de la administración oral, el estradiol se metaboliza intensamente. Los principales metabolitos no conjugados y conjugados son el estrona y el sulfato de estrona. Estos metabolitos pueden desempeñar un papel en la actividad estrogénica directamente o posteriormente tras su conversión en estradiol. El sulfato de estrona puede participar en la circulación enterohepática.

Excreción

En la orina, los principales compuestos son los glucurónidos de estrona y estradiol. El periodo de semivida de eliminación oscila entre 10 y 16 horas. Los estrógenos penetran en la leche materna.

Dependencia de la dosis y del tiempo

Con la administración diaria del medicamento FEMLIBRE® CONTI MINI, la concentración de estradiol alcanza un estado de equilibrio aproximadamente al cabo de cinco días. En la mayoría de los casos, la concentración en estado de equilibrio se alcanza entre el día 8 y el 11 del tratamiento.

Dihidrogesterona

Absorción

Tras la administración oral, la dihidrogesterona se absorbe rápidamente, con un Tmax de 0,5 a 1,5 horas.

En la siguiente tabla 2 se muestran los parámetros farmacocinéticos medios en estado de equilibrio de la dihidrogesterona (D) y la dihidrodihidrogesterona (DHDC). Los datos se presentan como media (DE).

Tabla 2

Didrogestrona 2,5 mg
Parámetros	D	DGD
Cmax (ng/ml)	0,759 (0,313)	18,9 (7,22)
Cmin (ng/ml)	0,0309 (0,0209)	-
Cav (ng/ml)	0,117 (0,0455)	-
AUC0-τ (ng*h/ml)	2,81 (1,09)	90,4 (44,1)

|miligramos-equivalentes|

Después de la administración de una dosis única, la comida retrasa el alcance de la concentración máxima en plasma del diidrogesterona aproximadamente 1 hora, lo que provoca una reducción de las concentraciones máximas en plasma del diidrogesterona en aproximadamente un 20 %, sin afectar al grado de exposición al diidrogesterona ni al DHG.

• Distribución *.

Tras la administración oral, el volumen aparente de distribución del diidrogesterona es elevado y alcanza aproximadamente 22000 l. El diidrogesterona y el DHG se unen a las proteínas plasmáticas en más del 90 %.

• Metabolismo *.

Tras la administración oral, el diidrogesterona se metaboliza rápidamente formando DHG. Los niveles del metabolito activo principal, 20α-dihidrodiidrogesterona (DHG), alcanzan su pico en el mismo intervalo de tiempo que el diidrogesterona. Los niveles plasmáticos de DHG son considerablemente más altos que los del compuesto original. La relación entre el AUC y el Cmax del DHG respecto al diidrogesterona es de aproximadamente 25 y 20, respectivamente. El periodo medio de semivida final del diidrogesterona y del DHG es de aproximadamente 15 horas. Una característica común de todos los metabolitos es la conservación de la configuración 4,6-dien-3-ona del compuesto original y la ausencia de hidroxilación en posición 17α. Esto explica la ausencia de efectos estrogénicos y androgénicos del diidrogesterona.

• Eliminación *.

Después de la administración oral de diidrogesterona marcada, aproximadamente el 63 % de la dosis se elimina por orina. El aclaramiento plasmático aparente total del diidrogesterona es elevado y alcanza aproximadamente 20 l/min. La eliminación completa se produce en un plazo de 72 horas. El DHG se encuentra en la orina principalmente en forma de conjugado con ácido glucurónico.

• Dependencia de la dosis y del tiempo *.

La farmacocinética tras la administración única y múltiple presenta un carácter lineal en el rango de dosis orales de 2,5 a 20 mg|miligramos-equivalentes|. La comparación de la cinética de dosis únicas y múltiples muestra que la farmacocinética del diidrogesterona y del DHG no cambia como resultado de la administración repetida. Generalmente, se alcanzan las condiciones de estado de equilibrio después de 3 días de tratamiento.

Características clínicas.

Indicaciones.

Terapia hormonal sustitutiva (THS) para aliviar los síntomas debidos a la deficiencia de estrógenos en mujeres posmenopáusicas, no antes de 12 meses desde la última menstruación.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
• Cáncer de mama diagnosticado o sospechado.
• Neoplasias malignas dependientes de estrógenos establecidas o sospechadas (por ejemplo, cáncer de endometrio).
• Neoplasias nuevas dependientes de progestágenos establecidas o sospechadas.
• Meningioma o antecedentes de meningioma.
• Hemorragia genital de etiología desconocida.
• Hiperplasia endometrial no tratada.
• Tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) actual o previo.
• Presencia de trastornos trombofílicos (por ejemplo, deficiencia de proteína C, proteína S o antitrombina, véase la sección «Precauciones y advertencias»).
• Enfermedad tromboembólica arterial aguda o reciente (por ejemplo, angina de pecho, infarto de miocardio).
• Enfermedad hepática aguda o enfermedad hepática en anamnesis si los parámetros de función hepática no se han normalizado.
• Porfiria.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios de interacción medicamentosa.

La eficacia de los estrógenos y progestágenos puede verse alterada

• El metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede aumentarse con la administración concomitante de sustancias con capacidad conocida para inducir enzimas implicadas en el metabolismo de medicamentos, especialmente las enzimas CYP2B6, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 del sistema del citocromo P450. Entre estas sustancias se incluyen medicamentos anticonvulsivantes (por ejemplo, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína) y agentes antimicrobianos (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).
• Aunque el ritonavir y el nelfinavir son conocidos como potentes inhibidores del CYP450 3A4, 3A5, 3A7, con la administración concomitante con hormonas esteroides, por el contrario, inducen estas enzimas.
• Los productos a base de plantas cuyo componente sea la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden aumentar el metabolismo de estrógenos y progestágenos debido a su efecto sobre el CYP450 3A4.
• Se ha demostrado clínicamente que un metabolismo acelerado de estrógenos y progestágenos puede provocar una disminución de su efecto y cambios en el perfil de hemorragia uterina.

Efecto de la THS con estrógenos sobre otros medicamentos

Se ha demostrado que los anticonceptivos hormonales que contienen estrógenos reducen considerablemente las concentraciones plasmáticas de lamotrigina concomitante debido a la estimulación de la glucuronidación de lamotrigina. Esto puede disminuir el control de las convulsiones. Aunque la posible interacción entre la terapia hormonal sustitutiva y la lamotrigina no se ha estudiado, se espera una interacción similar que podría provocar una disminución del control de las convulsiones en mujeres que toman ambos medicamentos simultáneamente.

Interacciones farmacodinámicas

Durante estudios clínicos del tratamiento del virus de la hepatitis C (VHC) con la combinación de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir con o sin ribavirina, se observó con mucha mayor frecuencia un exceso de la concentración de alanina aminotransferasa (ALT) superior a cinco veces el límite superior normal en mujeres que utilizaban medicamentos que contienen etinilestradiol, como anticonceptivos hormonales combinados (AHC). Además, con el tratamiento con glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, también se observó un aumento de ALT en mujeres que utilizaban medicamentos que contienen etinilestradiol, como AHC. En mujeres que tomaban medicamentos que contenían otros estrógenos distintos del etinilestradiol, como estradiol, junto con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir con o sin ribavirina, el grado de aumento de ALT fue similar al de mujeres que no recibían estrógenos; sin embargo, debido al número limitado de mujeres que tomaban otros estrógenos, se debe tener precaución al administrar este medicamento junto con la siguiente terapia combinada: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir con o sin ribavirina, glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (véase la sección «Precauciones y advertencias»).

Los estrógenos pueden interferir con el metabolismo de otros medicamentos

Los estrógenos pueden inhibir enzimas CYP450 implicadas en el metabolismo de medicamentos mediante inhibición competitiva. Esto debe tenerse especialmente en cuenta con medicamentos con un índice terapéutico estrecho, tales como:

• tacrolimus y ciclosporina A (CYP450 3A4, 3A3);
• fentanilo (CYP450 3A4);
• teofilina (CYP450 1A2).

Clínicamente, esto puede provocar un aumento de los niveles plasmáticos de estas sustancias hasta concentraciones tóxicas. Por lo tanto, puede ser necesario un monitoreo cuidadoso de los niveles de medicamentos durante un período prolongado, así como una reducción de la dosis de tacrolimus, fentanilo, ciclosporina A y teofilina.

Precauciones y advertencias.

La terapia hormonal sustitutiva (THS) para tratar los síntomas relacionados con la menopausia en mujeres debe iniciarse solo si existen síntomas que afectan negativamente la calidad de vida. En todos los casos, se debe realizar un análisis cuidadoso de riesgos y beneficios al menos anualmente, y la THS debe continuar solo si los beneficios superan los riesgos.

La evidencia sobre los riesgos asociados con la THS en el tratamiento de la menopausia prematura es limitada. Sin embargo, debido al bajo nivel de riesgo absoluto en mujeres más jóvenes, la relación beneficio-riesgo en estas mujeres puede ser más favorable que en mujeres mayores.

Examen médico/seguimiento

Antes de iniciar o reanudar la terapia hormonal sustitutiva, se debe obtener un historial médico personal y familiar completo. Se debe realizar un examen físico (incluyendo examen ginecológico y de las mamas), considerando el historial, contraindicaciones y advertencias para el uso de este medicamento. Durante el tratamiento, se recomienda realizar exámenes periódicos, cuya frecuencia y alcance se determinarán individualmente. Las mujeres deben informarse sobre qué cambios en las mamas deben comunicar al médico o enfermera (véase «Cáncer de mama» más adelante). Los exámenes, incluyendo métodos de imagen adecuados como la mamografía, deben realizarse según las prácticas de cribado existentes, modificadas según las necesidades clínicas individuales.

Enfermedades que requieren vigilancia

Las pacientes con cualquiera de las siguientes enfermedades actuales, previas o que empeoraron durante el embarazo o con terapia hormonal previa, deben estar bajo vigilancia estrecha. Debe tenerse en cuenta que estas condiciones pueden recidivar o empeorar durante el tratamiento con FEMOSTON® CONTI MINI. Estas incluyen:

• mioma (fibroma uterino) o endometriosis;
• factores de riesgo de trastornos tromboembólicos (véase más adelante);
• factores de riesgo de tumores dependientes de estrógenos, por ejemplo, predisposición hereditaria de primer grado al cáncer de mama;
• hipertensión arterial;
• enfermedad hepática (por ejemplo, adenoma hepático);
• diabetes mellitus con o sin complicaciones vasculares;
• litiasis biliar;
• migraña o cefalea (fuerte);
• lupus eritematoso sistémico;
• hiperplasia endometrial en anamnesis (véase más adelante);
• epilepsia;
• asma bronquial;
• otosclerosis.

Meningioma

Se han notificado casos de meningioma (solitarios y múltiples) con el uso de FEMOSTON® CONTI MINI. Los pacientes deben estar bajo vigilancia para detectar signos y síntomas de meningioma según la práctica clínica. Si se diagnostica meningioma, debe suspenderse cualquier tratamiento con FEMOSTON® CONTI MINI (véase la sección «Contraindicaciones»). Tras la suspensión del tratamiento, se ha observado una reducción del tamaño del tumor.

Causas para suspender inmediatamente el tratamiento

El tratamiento debe suspenderse si se detecta una contraindicación, así como en las siguientes situaciones:

• aparición de ictericia o empeoramiento de la función hepática;
• aumento significativo de la presión arterial;
• aparición de cefalea tipo migraña por primera vez;
• embarazo.

Hiperplasia endometrial y carcinoma

En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia endometrial y carcinoma aumenta con la administración prolongada de solo estrógenos. Se ha observado un aumento del riesgo de cáncer de endometrio de 2 a 12 veces en mujeres que toman solo estrógenos en comparación con aquellas que no lo toman, dependiendo de la duración del tratamiento y la dosis de estrógeno (véase la sección «Reacciones adversas»). Tras la suspensión del tratamiento, el riesgo puede permanecer elevado durante al menos 10 años.

La adición de un progestágeno durante al menos 12 días por ciclo de 28 días (administración cíclica) o la terapia combinada continua de estrógeno-progestágeno en mujeres con útero conservado puede prevenir el riesgo excesivo asociado con la THS que utiliza solo estrógenos.

Durante los primeros meses de tratamiento, pueden ocurrir hemorragias uterinas de escape o secreciones sanguinolentas. Si ocurren después de un tiempo desde el inicio del tratamiento o continúan tras su suspensión, se debe investigar su causa, lo que puede incluir una biopsia de endometrio para excluir neoplasias malignas.

Cáncer de mama

Datos generales indican un mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres que toman THS combinada de estrógeno-progestágeno o solo estrógeno, dependiendo de la duración de la THS.

Terapia combinada de estrógeno-progestágeno

Tanto el estudio aleatorizado controlado con placebo «Women’s Health Initiative» (WHI) como el metaanálisis de estudios epidemiológicos prospectivos mostraron consistentemente un mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres que toman terapia combinada de estrógeno-progestágeno como THS, que se vuelve evidente aproximadamente tras 3 (1–4) años (véase la sección «Reacciones adversas»).

Terapia con solo estrógeno

El estudio Women’s Health Initiative (WHI) no mostró un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres poshisterectomía que toman THS con solo estrógeno. En estudios observacionales, se informó principalmente de un ligero aumento del riesgo de diagnóstico de cáncer de mama, que es significativamente menor que en pacientes que toman combinaciones de estrógeno y progestágeno (véase la sección «Reacciones adversas»).

Los resultados de un amplio metaanálisis mostraron que tras la suspensión del tratamiento, el riesgo aumentado disminuye con el tiempo, y el tiempo necesario para volver al nivel basal depende de la duración previa del uso de THS. Si la THS se usó durante más de 5 años, el riesgo puede persistir durante 10 años o más. La THS, especialmente la terapia combinada de estrógeno-progestágeno, aumenta la densidad de las imágenes mamográficas, lo que puede afectar negativamente la detección radiológica del cáncer de mama.

Cáncer de ovario

El cáncer de ovario ocurre mucho menos frecuentemente que el cáncer de mama. Datos epidemiológicos de un amplio metaanálisis mostraron un ligero aumento del riesgo en mujeres que toman monoterapia con estrógenos o combinación de estrógeno con progestágeno como terapia hormonal sustitutiva; este riesgo se manifiesta dentro de los 5 años de uso y disminuye con el tiempo tras la suspensión del tratamiento. Otros estudios, incluido el estudio WHI, indican que el uso de THS combinadas puede estar asociado con un riesgo similar o ligeramente menor (véase la sección «Reacciones adversas»).

Tromboembolismo venoso

La THS se asocia con un aumento de 1,3 a 3 veces del riesgo de tromboembolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Es más probable que ocurra durante el primer año de THS que posteriormente (véase la sección «Reacciones adversas»).

Las pacientes con trastornos trombofílicos conocidos tienen un riesgo aumentado de TEV, y la THS puede aumentar aún más este riesgo. Por lo tanto, la terapia hormonal sustitutiva está contraindicada en este grupo de pacientes (véase la sección «Contraindicaciones»).

Los factores de riesgo generalmente reconocidos para el desarrollo de TEV incluyen el uso de estrógenos, edad avanzada, cirugías mayores, inmovilización prolongada, obesidad (IMC > 30 kg/m²), embarazo/puerperio, lupus eritematoso sistémico (LES) y cáncer. No existe consenso sobre el papel de la varicosis en el desarrollo de TEV.

Como para todos los pacientes postquirúrgicos, deben tomarse medidas profilácticas para prevenir el TEV tras una intervención quirúrgica. Si se requiere inmovilización prolongada tras una cirugía programada, se recomienda suspender temporalmente la THS 4–6 semanas antes de la intervención. El tratamiento no debe reanudarse hasta que la mujer recupere completamente su movilidad.

A las mujeres sin antecedentes personales de TEV, pero con antecedentes familiares de primer grado de trombosis a edad temprana, se les puede ofrecer cribado tras una discusión cuidadosa sobre sus limitaciones (el cribado detecta solo una parte de los trastornos trombofílicos).

La THS está contraindicada si se detecta un trastorno trombofílico distinto del tipo de trombosis en familiares, o si el trastorno es grave (por ejemplo, deficiencia de antitrombina, proteína S o proteína C, o combinación de trastornos).

En mujeres que ya reciben tratamiento anticoagulante continuo, se debe sopesar cuidadosamente el beneficio y el riesgo del uso de THS.

Si se desarrolla tromboembolismo venoso tras iniciar el tratamiento, el medicamento debe suspenderse. Las pacientes deben advertirse de la necesidad de consultar inmediatamente al médico ante síntomas potenciales de tromboembolismo (por ejemplo, dolor e hinchazón en la pierna, dolor torácico repentino, disnea).

Enfermedad coronaria (EC)

En estudios aleatorizados controlados no se obtuvo evidencia de protección contra el infarto de miocardio en mujeres con o sin EC que tomaron THS combinada de estrógeno-progestágeno o THS con solo estrógeno.

Terapia combinada de estrógeno-progestágeno

El riesgo relativo de EC con el uso de THS combinada de estrógeno-progestágeno es ligeramente aumentado. Dado que el riesgo absoluto basal de EC depende en gran medida de la edad, el número de casos adicionales de EC debidos al uso de estrógenos y progestágenos es muy pequeño en mujeres sanas cerca de la menopausia, pero aumentará con la edad.

Terapia con solo estrógeno

Los datos de estudios aleatorizados controlados no mostraron un riesgo aumentado de EC en mujeres poshisterectomía que recibieron terapia con solo estrógeno.

Accidente cerebrovascular isquémico

La terapia combinada de estrógeno-progestágeno y la terapia con solo estrógeno se asocian con un aumento de hasta 1,5 veces del riesgo de accidente cerebrovascular isquémico. El riesgo relativo no cambia con la edad o el tiempo transcurrido desde la menopausia. Sin embargo, dado que el riesgo basal de accidente cerebrovascular depende en gran medida de la edad, el riesgo total de accidente cerebrovascular en mujeres que toman THS aumentará con la edad (véase la sección «Reacciones adversas»).

Otras afecciones

Los estrógenos pueden causar retención de líquidos, por lo que es necesario vigilar cuidadosamente a pacientes con insuficiencia cardíaca o renal.

Las mujeres con hipertrigliceridemia preexistente deben estar bajo observación estrecha durante la terapia sustitutiva con estrógenos o terapia hormonal sustitutiva, ya que en estas mujeres se han observado casos raros de aumento significativo de los niveles plasmáticos de triglicéridos con el tratamiento con estrógenos, lo que ha llevado a pancreatitis.

Los estrógenos exógenos pueden provocar o agravar los síntomas de edema angioneurótico hereditario o adquirido.

Los estrógenos aumentan el nivel de globulina fijadora de tiroxina (GFT), lo que provoca un aumento en la concentración circulante total de hormonas tiroideas, determinado por el nivel de yodo unido a proteínas, tiroxina (en análisis con columnas o radioinmunoensayo) o triyodotironina (mediante radioinmunoensayo). La captación de triyodotironina está reducida, lo que indica un aumento del nivel de GFT. Las concentraciones de tiroxina y triyodotironina libres no cambian. Los niveles de otras proteínas plasmáticas fijadoras —globulina fijadora de corticosteroides y globulina fijadora de hormonas sexuales— pueden aumentar, lo que provoca un aumento en la concentración circulante de corticosteroides y hormonas sexuales, respectivamente. Las concentraciones de hormonas libres o biológicamente activas no cambian. Pueden aumentar las concentraciones de otras proteínas plasmáticas (angiotensinógeno/sustrato de renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).

La THS no mejora la función cognitiva. Se han obtenido algunos datos sobre un mayor riesgo de demencia posible en mujeres que inician THS combinada prolongada o solo con estrógeno a partir de los 65 años.

Las pacientes con enfermedades hereditarias raras como intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

La terapia combinada de estrógeno/progestágeno no constituye un método anticonceptivo.

La experiencia con el tratamiento en mujeres mayores de 65 años es limitada.

Aumento de ALT

Durante estudios clínicos en pacientes tratados por infección por virus de la hepatitis C (VHC) con la combinación de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir con o sin ribavirina, se observó con mucha mayor frecuencia un exceso de ALT superior a cinco veces el límite superior normal en mujeres que usaban medicamentos que contenían etinilestradiol, como anticonceptivos hormonales combinados (AHC). Además, con el tratamiento con glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, también se observó un aumento de ALT en mujeres que usaban medicamentos que contenían etinilestradiol, como AHC. En mujeres que tomaban medicamentos que contenían otros estrógenos distintos del etinilestradiol, como estradiol, junto con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir con o sin ribavirina, el grado de aumento de ALT fue similar al de mujeres que no recibían estrógenos; sin embargo, debido al número limitado de mujeres que tomaban otros estrógenos, se debe tener precaución al administrar este medicamento junto con la siguiente terapia combinada: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir con o sin ribavirina, glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

FEMOSTON® CONTI MINI no está indicado para su uso durante el embarazo. Si se produce un embarazo durante el tratamiento con FEMOSTON® CONTI MINI, el medicamento debe suspenderse inmediatamente.

Actualmente, los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos sobre la exposición accidental al feto de la combinación de estrógenos y progestágenos indican ausencia de efecto teratogénico o fetotóxico.

No hay datos suficientes sobre el uso de estradiol/didrogesterona en mujeres embarazadas.

Lactancia

FEMOSTON® CONTI MINI no está indicado para su uso durante la lactancia.

Efecto sobre la capacidad para conducir y usar máquinas.

FEMOSTON® CONTI MINI no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Para administración oral.

La terapia combinada continua: estrógeno y progestágeno se toman diariamente sin interrupción. Se debe tomar una tableta al día durante un ciclo de 28 días.

FEMOSTON® CONTI MINI debe tomarse continuamente, sin interrupciones entre los blísteres.

Para iniciar y continuar el tratamiento de los síntomas posmenopáusicos, debe usarse la dosis mínima eficaz durante el período mínimo de tiempo (véase la sección «Precauciones y advertencias»).

La terapia combinada continua puede iniciarse con FEMOSTON® CONTI MINI o FEMOSTON® CONTI, dependiendo del tiempo transcurrido desde el inicio de la menopausia y la gravedad de los síntomas.

Dependiendo de la respuesta clínica, la dosis puede ajustarse posteriormente según las necesidades individuales.

Las pacientes que cambian de un régimen secuencial o cíclico continuo de otros medicamentos deben completar el ciclo de 28 días de tratamiento y luego pueden pasar a FEMOSTON® CONTI MINI. Las pacientes que cambian de un régimen combinado continuo pueden comenzar el tratamiento con FEMOSTON® CONTI MINI en cualquier momento.

Si se olvida tomar una tableta, debe tomarse tan pronto como sea posible. Si han pasado más de 12 horas, el tratamiento debe continuar con la siguiente tableta, sin tomar la dosis olvidada. En tales casos, puede aumentar la probabilidad de hemorragia de escape o secreciones sanguinolentas.

FEMOSTON® CONTI MINI puede tomarse independientemente de las comidas.

Niños.

El medicamento no está indicado para su uso en niños.

Sobredosis.

Tanto el estradiol como el didrogesterona son sustancias de baja toxicidad. En caso de sobredosis, pueden presentarse síntomas como náuseas, vómitos, sensibilidad en las mamas, mareo, dolor abdominal, somnolencia/cansancio y hemorragia de abstinencia. Es poco probable que se requiera tratamiento sintomático específico en caso de sobredosis. Esto también se aplica a casos de sobredosis en niños.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes en pacientes tratados con estradiol/didrogesterona durante los estudios clínicos fueron cefalea, dolor abdominal, dolor/sensibilidad de las mamas y dolor de espalda.

Durante los estudios clínicos (n=5108) se observaron reacciones adversas, agrupadas en la tabla 3 según su frecuencia correspondiente.

Tabla 3

Clases de sistemas orgánicos según MedDRA	Muy frecuentes ≥1/10	Frecuentes de ≥1/100 a <1/10	Poco frecuentes de ≥1/1000 a <1/100	Raros|raras| de ≥1/10000 a <1/1000
Infecciones y enfermedades parasitarias		Candidiasis vaginal
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas			Aumento del tamaño de leiomioma
Trastornos del sistema inmunitario			Hipersensibilidad
Trastornos psiquiátricos	Depresión, nerviosismo	Alteración del libido
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea	Migraña, vértigo
Trastornos cardiacos				Infarto de miocardio
Trastornos vasculares			Tromboembolismo venoso*
Trastornos gastrointestinales	Dolor abdominal	Náuseas, vómitos, meteorismo
Trastornos hepáticos y de la vía biliar|vías|			Alteración de la función hepática, en algunos casos con ictericia, astenia o malestar y dolor abdominal, alteración de la función de la vesícula biliar
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Reacciones cutáneas alérgicas (por ejemplo, erupción cutánea, urticaria, prurito)		Angioedema, púrpura
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo	Dolor de espalda
Trastornos del sistema reproductivo y de las mamas	Dolor/sensibilidad de las mamas	Alteraciones del ciclo menstrual (incluyendo hemorragia posmenopáusica, metrorragia, menorragia, oligo-/amenorrea, menstruaciones irregulares, dismenorrea), dolor pélvico, secreción cervical	Aumento de las mamas, síndrome premenstrual
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración		Estados asténicos (astenia, fatiga, malestar), edema periférico
Anomalías detectadas en exploraciones		Aumento de peso	Disminución de peso

* Consulte más información a continuación.

Riesgo de cáncer de mama

• Se ha informado de un aumento del riesgo de diagnóstico de cáncer de mama hasta en 2 veces en mujeres que reciben terapia combinada con estrógenos y progestágenos durante un período superior a 5 años.
• El riesgo aumentado en pacientes que reciben únicamente terapia de estrógenos es menor que en aquellas que toman terapia combinada con estrógenos y progestágenos.
• El nivel de riesgo depende de la duración del tratamiento (véase la sección «Precauciones de uso»).
• A continuación se presenta una estimación del riesgo absoluto basada en los resultados del mayor estudio aleatorizado controlado con placebo, Women’s Health Initiative (WHI), y del mayor metanálisis de estudios epidemiológicos prospectivos.

Mayor metanálisis de estudios epidemiológicos prospectivos

Tabla 4

Riesgo adicional calculado de cáncer de mama tras 5 años de tratamiento en mujeres con un índice de masa corporal de 27 kg/m²

Edad al inicio de la THS (años)	Número de casos por 1000 mujeres que nunca han usado THS, durante un período de 5 años (50-54 años)1	Relación de riesgo	Número de casos adicionales por 1000 mujeres que usaron THS, tras 5 años
THS con uso únicamente de estrógenos
50	13,3	1,2	2,7
THS con combinación de estrógeno y progestágeno
50	13,3	1,6	8,0
Nota: dado que la incidencia de cáncer de mama varía en cada país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también cambiará proporcionalmente. 1Tomado de las tasas básicas de incidencia en Inglaterra en 2015 en mujeres con un índice de masa corporal de 27 kg/m2.

Tabla 5

Riesgo adicional calculado de cáncer de mama tras 10 años de uso en mujeres con un índice de masa corporal de 27 kg/m2

Edad al inicio de la THS (años)	Número de casos por cada 1000 mujeres que nunca han usado THS, durante un período de 10 años (50-59 años)1	Relación de riesgo	Número de casos adicionales por cada 1000 mujeres que usaron THS durante 10 años
THS con uso exclusivo de estrógenos
50	26,6	1,3	7,1
THS con combinación de estrógeno y progestágeno
50	26,6	1,8	20,8
1Tomado de las tasas base de incidencia en Inglaterra en 2015 en mujeres con un índice de masa corporal de 27 kg/m2. Nota: dado que la incidencia de cáncer de mama varía en cada país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también cambiará proporcionalmente.

Tabla 6

Estudio WHI en EE. UU.: riesgo adicional de cáncer de mama tras 5 años de tratamiento

Rango de edad (años)	Número de casos por 1000 mujeres en el grupo placebo durante 5 años	Relación de riesgo e intervalo de confianza del 95 % (IC)	Número de casos adicionales por 1000 mujeres que utilizaron THS durante 5 años (95 % IC)
Terapia hormonal sustitutiva con estrógeno conjugado equino (CEE) en monoterapia
50–79	21	0,8 (0,7–1,0)	-4 (-6–0)²
CEE + AMPA: terapia hormonal sustitutiva combinada con estrógeno-progestágeno ‡
50–79	17	1,2 (1,0–1,5)	+4 (0–9)
‡ En mujeres que no habían utilizado THS antes del inicio del estudio, no se observó un riesgo evidente durante los primeros 5 años de tratamiento; después de 5 años de THS, el riesgo fue mayor que en aquellas que no tomaron THS. ² Estudio WHI en mujeres sin útero que no mostró un aumento del riesgo de cáncer de mama. CEE – estrógeno conjugado equino, AMPA – acetato de medroxiprogesterona.

Riesgo de cáncer de endometrio

Mujeres posmenopáusicas con útero conservado

El riesgo de cáncer de endometrio es de aproximadamente 5 casos por cada 1000 mujeres con útero conservado que no toman THS.

No se recomienda el uso de THS con solo estrógenos en mujeres con útero conservado debido al aumento del riesgo de cáncer de endometrio (ver sección «Precauciones de uso»). Dependiendo de la duración del tratamiento con solo estrógenos y de la dosis de estrógeno, el incremento del riesgo de cáncer de endometrio observado en estudios epidemiológicos osciló entre 5 y 55 casos adicionales diagnosticados por cada 1000 mujeres de entre 50 y 65 años.

La adición de un progestágeno al tratamiento con solo estrógenos durante al menos 12 días por ciclo puede prevenir este aumento del riesgo. En el estudio Million Women Study (MWS), el uso durante cinco años de una THS combinada (secuencial o continua) no incrementó el riesgo de cáncer de endometrio (razón de riesgo 1,0 (0,8–1,2)).

Cáncer de ovario

El uso de THS, ya sea con solo estrógenos o con combinación de estrógeno-progestágeno, se ha asociado con un ligero aumento del riesgo de diagnóstico de cáncer de ovario (ver sección «Precauciones de uso»).

Según datos de un metaanálisis obtenidos de 52 estudios epidemiológicos, se informó de un aumento del riesgo de desarrollar cáncer de ovario en mujeres que usaron THS en comparación con mujeres que nunca la usaron (razón de riesgo 1,43; IC del 95%: 1,31–1,56). En mujeres de entre 50 y 54 años que usaron THS durante 5 años, esto supuso 1 caso adicional por cada 2000 mujeres. En mujeres de entre 50 y 54 años que no usaron THS, se diagnostica cáncer de ovario en aproximadamente 2 de cada 2000 mujeres durante un período de 5 años.

Riesgo de tromboembolismo venoso

La THS se asocia con un aumento de 1,3 a 3 veces del riesgo relativo de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. La aparición de este fenómeno es más probable durante el primer año de uso de la THS (ver sección «Precauciones de uso»).

De cada 1000 mujeres de 50 años que no toman THS, entre 4 y 7 pueden desarrollar un coágulo sanguíneo en las venas durante un período medio de cinco años.

De cada 1000 mujeres de 50 años que toman THS combinada estrógeno-progestágeno durante cinco años, entre 9 y 12 pueden desarrollar un coágulo sanguíneo en las venas (es decir, 5 casos adicionales).

Riesgo de enfermedad coronaria

El riesgo de enfermedad coronaria aumenta ligeramente en mujeres de 60 años o más que toman THS combinada estrógeno-progestágeno (ver sección «Precauciones de uso»).

Riesgo de ictus isquémico

El uso de terapia con solo estrógenos o terapia combinada estrógeno-progestágeno se asocia con un aumento de hasta 1,5 veces del riesgo relativo de ictus isquémico. El riesgo de ictus hemorrágico no aumenta con el uso de THS.

El riesgo relativo no depende de la edad ni de la duración del tratamiento, pero dado que el riesgo basal depende en gran medida de la edad, el riesgo absoluto de ictus en mujeres que toman THS aumenta con la edad (ver sección «Precauciones de uso»).

De cada 1000 mujeres de 50 años que no toman THS, 8 pueden sufrir un ictus isquémico durante un período medio de cinco años. De cada 1000 mujeres de 50 años que toman THS durante cinco años, 11 pueden sufrir un ictus isquémico (es decir, 3 casos adicionales).

Otras reacciones adversas notificadas en relación con el tratamiento con estrógenos/progestágenos (incluyendo estradiol/didrogesterona):

• Neoplasias benignas, malignas e de etiología indeterminada: neoplasias dependientes de estrógenos, tanto benignas como malignas, por ejemplo cáncer de endometrio, cáncer de ovario. Aumento del tamaño de neoplasias dependientes de progestágenos (por ejemplo meningiomas);
• Sistema sanguíneo y linfático: anemia hemolítica;
• Sistema inmunitario: lupus eritematoso sistémico;
• Trastornos del metabolismo y nutrición: hiperglucemia, hipertrigliceridemia;
• Sistema nervioso: posible demencia, corea, empeoramiento de la epilepsia;
• Órganos de la visión: aumento de la curvatura de la córnea, intolerancia a lentes de contacto;
• Aparato reproductor y glándulas mamarias: cambios fibroquísticos en las glándulas mamarias, erosión cervical;
• Alteraciones vasculares: tromboembolismo arterial;
• Aparato digestivo: pancreatitis (en mujeres con hipertrigliceridemia preexistente);
• Piel y tejido subcutáneo: eritema multiforme, eritema nodoso, melasma o cloasma, que pueden persistir tras la interrupción del fármaco;
• Sistema músculo-esquelético y tejido conjuntivo: calambres en las extremidades inferiores;
• Alteraciones detectadas en pruebas: aumento del nivel total de hormonas tiroideas;
• Trastornos congénitos, hereditarios y genéticos: empeoramiento del curso de la porfiria;
• Riñón y vías urinarias: incontinencia urinaria.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es muy importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Vencimiento. 4 años.

Condiciones de conservación. Conservar en un lugar inaccesible para los niños. No requiere condiciones especiales de almacenamiento.

Envase. 28 comprimidos por blíster. 1 o 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Abbott Biologicals B.V., Países Bajos / Abbott Biologicals B.V., The Netherlands.

Dirección del fabricante y lugar de actividad. Veerweg 12, 8121 AA Olst, Países Bajos / Veerweg 12, 8121 AA Olst, The Netherlands.