Femoston® Conti Mini: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE FEMOSTON® CONTI MINI (FEMOSTON® CONTI MINI)

Composizione:

principi attivi: diidrogestinone; estradiolo;

1 compressa contiene diidrogestinone micronizzato 2,5 mg e estradiolo emiidrato micronizzato, equivalente a 0,5 mg di estradiolo;

sostanze ausiliarie: lattosio monoidrato; idrossipropilmetilcellulosa (HPMC 2910); amido di mais; biossido di silicio colloidale anidro; magnesio stearato; rivestimento filmogeno Giallo 1 (macrogol 3350, alcool polivinilico, talco, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde, biconvesse, di colore giallo, rivestite con film, con l'incisione «379» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati per il trattamento delle malattie dell'apparato urinario e genitale e ormoni sessuali. Progestinici in associazione con estrogeni. Diidrogestinone ed estrogeno. Codice ATC G03F A14.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Estradiolo

Il componente attivo, l’17ß-estradiolo, è chimicamente e biologicamente simile all’estradiolo endogeno umano. L’estradiolo sostituisce la ridotta produzione di estrogeni nelle donne in menopausa e allevia i sintomi della menopausa.

Dydrogesterone

Il dydrogesterone è un progestinico attivo per via orale, la cui azione è paragonabile a quella del progesterone somministrato per via parenterale.

Poiché gli estrogeni stimolano la crescita dell’endometrio, la monoterapia con estrogeni aumenta il rischio di sviluppare iperplasia e cancro dell’endometrio. L’aggiunta di un progestinico alla terapia riduce in modo significativo il rischio di iperplasia dell’endometrio indotta dagli estrogeni nelle donne con utero integro.

Dati dagli studi clinici

Diminuzione dei sintomi da carenza di estrogeni e miglioramento del profilo emorragico.

La riduzione dei sintomi della menopausa è stata osservata già nelle prime settimane di trattamento.

Durante il trattamento con il medicinale FEMOSTON® CONTI MINI, a partire dalla 4ª settimana di terapia, la riduzione delle vampate di calore moderate e gravi è risultata statisticamente significativa rispetto al placebo. Il numero di vampate di calore moderate e gravi è continuato a diminuire fino al termine del periodo di trattamento alla 13ª settimana. In due studi clinici, l’amenorrea (assenza di sanguinamento o secrezioni ematiche) è stata osservata rispettivamente nel 91% e nell’88% delle donne durante i mesi 10–12 del trattamento. Sanguinamenti irregolari e/o secrezioni ematiche sono comparsi circa nel 10% e nel 21% delle donne durante i primi 3 mesi di trattamento e circa nel 9% e nel 12% durante i mesi 10–12 del trattamento.

Farmacocinetica.

Estradiolo

Assorbimento

L’assorbimento dell’estradiolo dipende dalle dimensioni delle particelle. L’estradiolo micronizzato viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale.

Nella seguente tabella 1 sono riportati i parametri farmacocinetici medi di equilibrio per l’estradiolo (E2), l’estrone (E1) e l’estrone solfato (E1S) per ciascuna dose di estradiolo micronizzato. I dati sono espressi come media (DS).

Tabella 1

Estradiolo 0,5 mg
Parametri	E2	E1	Parametri	E1S
Cmax (pg/ml)	34,8 (30,4)	182 (110)	Cmax (ng/ml)	6,98 (3,32)
Cmin (pg/ml)	-	-	-	-
Cav (pg/ml)	21,5 (16,0)	-	-	-
AUC0-t (pg*ore/ml)	516 (383)	2959 (2135)	AUC0-t (ng*ore/ml)	82,0 (42,6)

Distribuzione

Gli estrogeni sono presenti in forma libera o legata. Circa il 98-99% della dose di estradiolo è legata alle proteine plasmatiche, di cui il 30-52% all'albumina e circa il 46-69% alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG).

Metabolismo

Dopo somministrazione orale, l'estradiolo subisce un intenso metabolismo di primo passaggio. I principali metaboliti non coniugati e coniugati sono l'estrone e il solfato di estrone. Questi metaboliti possono contribuire all'attività estrogenica direttamente o dopo conversione in estradiolo. Il solfato di estrone può partecipare alla circolazione enteropatica.

Eliminazione

Nelle urine, i principali composti sono i glucuronidi di estrone ed estradiolo. L'emivita di eliminazione è compresa tra 10 e 16 ore. Gli estrogeni passano nel latte materno.

Dipendenza dalla dose e dal tempo

Con l'assunzione giornaliera di Femoston® Conti Mini, la concentrazione di estradiolo raggiunge uno stato stazionario dopo circa cinque giorni. Nella maggior parte dei casi, la concentrazione allo stato stazionario viene raggiunta tra l'8° e l'11° giorno di trattamento.

Dydrogesterone

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il dydrogesterone viene rapidamente assorbito con un Tmax di 0,5-1,5 ore.

La seguente Tabella 2 riporta i parametri farmacocinetici medi allo stato stazionario di dydrogesterone (D) e di dihydrodydrogesterone (DH-D). I dati sono espressi come media (DS).

Tabella 2

Dydrogesterone 2,5 mg
Parametri	D	DHD
Cmax (ng/ml)	0,759 (0,313)	18,9 (7,22)
Cmin (ng/ml)	0,0309 (0,0209)	-
Cav (ng/ml)	0,117 (0,0455)	-
AUC0-τ (ng*ore/ml)	2,81 (1,09)	90,4 (44,1)

|milligrammi-equivalenti|

Dopo l’assunzione di una dose singola, il cibo ritarda il raggiungimento della concentrazione plasmatica massima di diidrogestrone di circa 1 ora, determinando una riduzione delle concentrazioni plasmatiche massime di diidrogestrone di circa il 20%, senza influire sul grado di esposizione al diidrogestrone e al DHG.

Distribuzione.

Dopo somministrazione orale, il volume di distribuzione apparente del diidrogestrone è elevato e corrisponde a circa 22.000 l. Il diidrogestrone e il DHG sono legati alle proteine plasmatiche per oltre il 90%.

Metabolismo.

Dopo somministrazione orale, il diidrogestrone viene rapidamente metabolizzato formando il DHG. I livelli del principale metabolita attivo, 20α-diidrodiidrogestrone (DHG), raggiungono il picco nello stesso intervallo di tempo del diidrogestrone. I livelli plasmatici di DHG sono significativamente più elevati rispetto al composto originale. Il rapporto tra AUC e Cmax di DHG e diidrogestrone è di circa 25 e 20 rispettivamente. L’emivita terminale media del diidrogestrone e del DHG è di circa 15 ore. Una caratteristica comune a tutti i metaboliti è il mantenimento della configurazione 4,6-dien-3-one del composto originale e l’assenza di idrossilazione in posizione 17α. Ciò spiega l’assenza di effetti estrogenici e androgeni del diidrogestrone.

Eliminazione.

Dipendenza dalla dose e dal tempo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Terapia ormonale sostitutiva (TOS) per il trattamento dei sintomi dovuti alla carenza di estrogeni nelle donne in postmenopausa, non prima di 12 mesi dall'ultima mestruazione.

Controindicazioni.

Ipersensibilità nota ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti.
Carcinoma della mammella diagnosticato in precedenza o sospetto.
Neoplasie maligne dipendenti dagli estrogeni già diagnosticate o sospette (ad es. carcinoma dell'endometrio).
Neoplasie sospette o già diagnosticate dipendenti dai progestinici.
Meningioma o anamnesi di meningioma.
Emorragia genitale di origine sconosciuta.
Iperplasia endometriale non trattata.
Tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) in anamnesi o in atto.
Presenza di alterazioni trombofiliche (ad es. carenza di proteina C, proteina S o antitrombina, vedere paragrafo «Particolari avvertenze»).
Malattia tromboembolica arteriosa acuta o recentemente insorta (ad es. angina pectoris, infarto del miocardio).
Malattia epatica acuta o in anamnesi con valori di funzionalità epatica non normalizzati.
Porfiria.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica.

L’efficacia degli estrogeni e dei progestinici può essere compromessa

Il metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può essere aumentato con l’uso contemporaneo di sostanze note per indurre gli enzimi coinvolti nel metabolismo dei farmaci, in particolare gli enzimi 2B6, 3A4, 3A5, 3A7 del sistema citocromo P450. Tra queste sostanze rientrano i farmaci anticonvulsivanti (ad es. fenobarbital, carbamazepina, fenitoina) e i farmaci antiinfettivi (ad es. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).
Sebbene ritonavir e nelfinavir siano noti come potenti inibitori del CYP450 3A4, 3A5, 3A7, quando somministrati contemporaneamente a steroidi ormonali, al contrario, inducono tali enzimi.
I preparati vegetali contenenti iperico perforatum (Hypericum perforatum) possono aumentare il metabolismo di estrogeni e progestinici attraverso l’effetto sul CYP450 3A4.
È clinicamente dimostrato che un aumento del metabolismo di estrogeni e progestinici può portare a una riduzione del loro effetto e a modifiche del profilo delle emorragie uterine.

Effetto della TOS contenente estrogeni su altri medicinali

È stato dimostrato che i contraccettivi ormonali contenenti estrogeni, quando somministrati contemporaneamente a lamotrigina, riducono notevolmente le concentrazioni plasmatiche di quest’ultima a causa della stimolazione della glucuronidazione della lamotrigina. Ciò può ridurre il controllo delle crisi. Sebbene l’eventuale interazione tra terapia ormonale sostitutiva e lamotrigina non sia stata studiata, si prevede un’interazione simile che potrebbe portare a una riduzione del controllo delle crisi nelle donne che assumono entrambi i farmaci contemporaneamente.

Interazioni farmacodinamiche

Durante gli studi clinici sul trattamento dell’epatite C (HCV) con la combinazione di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, si è osservato un superamento di oltre 5 volte del limite superiore della norma dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) molto più frequentemente nelle donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i contraccettivi ormonali combinati (COC). Inoltre, anche con il trattamento con glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, si è osservato un aumento dei livelli di ALT nelle donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC. Nelle donne che assumevano medicinali contenenti altri estrogeni diversi dall’etinilestradiolo, come estradiolo, in combinazione con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, l’aumento dei livelli di ALT è stato simile a quello delle donne che non assumevano estrogeni; tuttavia, a causa del numero limitato di donne che assumevano altri estrogeni, è necessario prestare cautela nell’uso contemporaneo di questo medicinale con le seguenti terapie combinate: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere paragrafo «Particolari avvertenze»).

Gli estrogeni possono interferire con il metabolismo di altri medicinali

Gli estrogeni possono inibire gli enzimi CYP450 coinvolti nel metabolismo dei farmaci attraverso inibizione competitiva. Ciò deve essere particolarmente considerato per i medicinali con un indice terapeutico stretto, come:

tacrolimus e ciclosporina A (CYP450 3A4, 3A3);
fentanil (CYP450 3A4);
teofillina (CYP450 1A2).

Clinicamente ciò può portare ad aumenti dei livelli plasmatici di queste sostanze fino a concentrazioni tossiche. Pertanto, potrebbe essere necessario un monitoraggio attento dei livelli dei medicinali per un periodo prolungato e una riduzione della dose di tacrolimus, fentanil, ciclosporina A e teofillina.

Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso.

Per il trattamento dei sintomi legati alla postmenopausa nelle donne, la terapia ormonale sostitutiva (TOS) dovrebbe essere iniziata solo in presenza di tali sintomi che influiscono negativamente sulla qualità della vita. In tutti i casi è necessario effettuare un’analisi accurata rischi-benefici almeno annualmente e la TOS dovrebbe essere continuata solo se i benefici superano i rischi.

Le evidenze sui rischi associati alla TOS nel trattamento della menopausa precoce sono limitate. Tuttavia, grazie al basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, il rapporto benefici- rischi in queste donne può essere più favorevole rispetto alle donne più anziane.

Esame medico/seguimento

Prima di iniziare o riprendere la terapia ormonale sostitutiva è necessario raccogliere un’anamnesi completa personale e familiare. L’esame fisico (incluso esame ginecologico e delle mammelle) deve essere effettuato, tenendo conto dei dati anamnestici, delle controindicazioni e delle precauzioni per l’uso di questo medicinale. Durante il trattamento si raccomandano controlli periodici, la cui frequenza e portata sono determinate individualmente. Le pazienti devono essere informate sui cambiamenti nelle mammelle da segnalare al medico o all’infermiere (vedere «Carcinoma della mammella» più avanti). Gli esami, inclusi i metodi di visualizzazione appropriati, ad es. la mammografia, devono essere effettuati secondo le pratiche di screening esistenti, modificate in base alle esigenze cliniche individuali.

Malattie che richiedono un’osservazione attenta delle pazienti

Le pazienti con una delle seguenti condizioni attuali, in anamnesi o con peggioramento durante la gravidanza o una precedente terapia ormonale, devono essere attentamente monitorate. Si deve considerare che queste condizioni possono recidivare o peggiorare durante il trattamento con Femoston® Conti Mini. Tra queste:

leiomioma (mioma uterino) o endometriosi;
fattori di rischio per disturbi tromboembolici (vedere più avanti);
fattori di rischio per neoplasie dipendenti dagli estrogeni, ad es. predisposizione ereditaria di primo grado al carcinoma della mammella;
ipertensione arteriosa;
malattie epatiche (ad es. adenoma epatico);
diabete mellito con o senza complicanze vascolari;
calcolosi biliare;
emicrania o cefalea (forte);
lupus eritematoso sistemico;
iperplasia endometriale in anamnesi (vedere più avanti);
epilessia;
asma bronchiale;
otosclerosi.

Meningioma

Sono stati riportati casi di meningioma (singoli e multipli) con l’uso di Femoston® Conti Mini. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di meningioma secondo la pratica clinica. Se viene diagnosticato un meningioma, qualsiasi trattamento con Femoston® Conti Mini deve essere interrotto (vedere paragrafo «Controindicazioni»). Dopo l’interruzione del trattamento è stato osservato un ridimensionamento del tumore.

Motivi per l’interruzione immediata della terapia

La terapia deve essere interrotta in caso di comparsa di una controindicazione o nelle seguenti situazioni:

comparsa di ittero o peggioramento della funzionalità epatica;
aumento significativo della pressione arteriosa;
comparsa per la prima volta di cefalea di tipo emicranico;
gravidanza.

Iperplasia e carcinoma dell’endometrio

Nelle donne con utero integro, il rischio di sviluppare iperplasia e carcinoma dell’endometrio aumenta con l’assunzione prolungata di soli estrogeni. È stato osservato un aumento del rischio di cancro dell’endometrio da 2 a 12 volte nelle donne che assumono solo estrogeni rispetto a quelle che non li assumono, a seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeno (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»). Dopo l’interruzione del trattamento, il rischio può rimanere elevato per almeno 10 anni.

L’aggiunta di un progestinico per almeno 12 giorni al mese/ciclo di 28 giorni o una terapia combinata continua estrogeno-progestinica nelle donne con utero conservato può prevenire l’eccessivo rischio associato alla TOS con soli estrogeni.

Nei primi mesi di trattamento possono verificarsi emorragie uterine di rottura o secrezioni ematiche. Se si verificano dopo un certo periodo dall’inizio del trattamento o persistono dopo l’interruzione, è necessario indagare la causa, che può includere l’esecuzione di una biopsia dell’endometrio per escludere neoplasie maligne.

Carcinoma della mammella

Dati generali indicano un aumento del rischio di carcinoma della mammella nelle donne che assumono terapia ormonale sostitutiva combinata estrogeno-progestinica o solo estrogenica, in base alla durata della TOS.

Terapia combinata estrogeno-progestinica

Sia lo studio randomizzato controllato con placebo "Women’s Health Initiative" (WHI) che un meta-analisi di studi epidemiologici prospettici hanno dimostrato un aumento del rischio di carcinoma della mammella nelle donne che assumono terapia combinata estrogeno-progestinica come TOS, evidente dopo circa 3 (1-4) anni (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

Terapia con soli estrogeni

Lo studio Women’s Health Initiative (WHI) non ha evidenziato un aumento del rischio di carcinoma della mammella nelle donne isterectomizzate che assumono TOS con soli estrogeni. Negli studi osservazionali è stato prevalentemente riportato un lieve aumento del rischio di diagnosi di carcinoma della mammella, significativamente inferiore rispetto alle pazienti che assumono combinazioni di estrogeni e progestinici (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

I risultati di un ampio meta-analisi hanno mostrato che dopo l’interruzione del trattamento il rischio aumentato diminuisce nel tempo, e il tempo necessario per tornare al livello iniziale dipende dalla durata del precedente uso della TOS. Se la TOS è stata usata per oltre 5 anni, il rischio può persistere per 10 anni o più. La TOS, in particolare la terapia combinata estrogeno-progestinica, aumenta la densità delle immagini mammografiche, il che può influire negativamente sulla rilevazione radiologica del carcinoma della mammella.

Carcinoma ovarico

Il carcinoma ovarico si verifica molto meno frequentemente rispetto al carcinoma della mammella. Dati epidemiologici derivanti da un ampio meta-analisi hanno mostrato un lieve aumento del rischio nelle donne che assumono monoterapia con estrogeni o combinazione di estrogeni e progestinici come terapia ormonale sostitutiva; tale rischio si manifesta entro 5 anni dall’uso e diminuisce nel tempo dopo l’interruzione della terapia. Alcuni altri studi, incluso lo studio WHI, indicano che l’uso di TOS combinate può essere associato a un rischio simile o leggermente inferiore (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

Tromboembolia venosa

La TOS è associata a un aumento del rischio di tromboembolia venosa (TEV), ovvero trombosi venosa profonda o embolia polmonare, da 1,3 a 3 volte. Tale evento è più probabile nel primo anno di TOS rispetto agli anni successivi (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

Le pazienti con alterazioni trombofiliche note hanno un rischio aumentato di TEV e la TOS può ulteriormente aumentare questo rischio. Pertanto, la terapia ormonale sostitutiva è controindicata in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

I fattori di rischio riconosciuti per lo sviluppo di TEV includono l’uso di estrogeni, età avanzata, interventi chirurgici maggiori, immobilizzazione prolungata, obesità (IMC > 30 kg/m²), gravidanza/puerperio, lupus eritematoso sistemico (LES) e cancro. Non esiste un consenso univoco sul ruolo delle vene varicose nello sviluppo di TEV.

Come per tutti i pazienti post-operatori, è necessario adottare misure preventive per prevenire la TEV dopo un intervento chirurgico. Se è necessaria un’immobilizzazione prolungata dopo un intervento programmato, si raccomanda l’interruzione temporanea della TOS 4-6 settimane prima dell’intervento. Il trattamento non deve essere ripreso finché la donna non ha ripreso completamente la mobilità.

Alle donne senza anamnesi personale di TEV ma con anamnesi familiare di primo grado di trombosi in giovane età, può essere proposto uno screening dopo un’attenta discussione sui suoi limiti (lo screening identifica solo una parte delle alterazioni trombofiliche).

La TOS è controindicata se viene riscontrata un’alterazione trombofilica diversa dal tipo di trombosi nei familiari o se l’alterazione è grave (ad es. carenza di antitrombina, proteina S o proteina C o combinazione di alterazioni).

Per le donne già in trattamento con terapia anticoagulante cronica, si deve attentamente valutare il rapporto rischi-benefici dell’uso della TOS.

Se si sviluppa una tromboembolia venosa dopo l’inizio della terapia, il medicinale deve essere sospeso. Le pazienti devono essere avvertite della necessità di consultare immediatamente il medico in caso di sintomi potenziali di tromboembolia (ad es. dolore e gonfiore doloroso alla gamba, dolore toracico improvviso, dispnea).

Malattia coronarica (CAD)

Negli studi clinici randomizzati controllati non sono emerse evidenze di protezione dall’infarto del miocardio nelle donne con o senza CAD che assumevano TOS combinata estrogeno-progestinica o TOS con soli estrogeni.

Terapia combinata estrogeno-progestinica

Il rischio relativo di sviluppare CAD con l’uso di TOS combinata estrogeno-progestinica è leggermente aumentato. Poiché il rischio assoluto di base di CAD dipende fortemente dall’età, il numero di casi aggiuntivi di CAD dovuti all’uso di estrogeni e progestinici è molto basso nelle donne sane in età prossima alla menopausa, ma aumenterà con l’età.

Terapia con soli estrogeni

I dati degli studi clinici randomizzati controllati non hanno mostrato un aumento del rischio di CAD nelle donne isterectomizzate che ricevono terapia con soli estrogeni.

Ictus ischemico

La terapia combinata estrogeno-progestinica e quella con soli estrogeni sono associate a un aumento fino a 1,5 volte del rischio di ictus ischemico. Il rischio relativo non cambia con l’età o il tempo trascorso dal sopraggiungere della menopausa. Tuttavia, poiché il rischio di base di ictus dipende fortemente dall’età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che assumono TOS aumenterà con l’età (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

Altre condizioni

Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica e pertanto è necessario monitorare attentamente i pazienti con compromissione della funzione cardiaca o renale.

Le donne con ipertrigliceridemia preesistente devono essere attentamente monitorate durante la terapia sostitutiva con estrogeni o la terapia ormonale sostitutiva, poiché in queste donne il trattamento con estrogeni ha raramente causato un aumento significativo dei livelli plasmatici di trigliceridi, portando a pancreatite.

Gli estrogeni esogeni possono causare o aggravare i sintomi dell’angioedema ereditario o acquisito.

Gli estrogeni aumentano il livello di globulina legante la tiroxina (TBG), portando a un aumento della concentrazione circolante degli ormoni tiroidei totali, determinata dal livello di iodio legato alle proteine, tiroxina (con analisi a colonna o radioimmunoanalisi) o triiodotironina (con radioimmunoanalisi). L’assorbimento di triiodotironina è ridotto, indicando un aumento del livello di TBG. Le concentrazioni di tiroxina libera e triiodotironina non cambiano. I livelli di altre proteine leganti nel siero – globulina legante i corticosteroidi e globulina legante gli ormoni sessuali – possono aumentare, portando a un aumento della concentrazione circolante di corticosteroidi e ormoni sessuali rispettivamente. Le concentrazioni di ormoni liberi o biologicamente attivi non cambiano. Possono aumentare le concentrazioni di altre proteine plasmatiche (angiotensinogeno/sostato della renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).

La TOS non migliora la funzione cognitiva. Sono stati ottenuti alcuni dati su un aumento del rischio di possibile demenza nelle donne che iniziano un trattamento prolungato combinato o con soli estrogeni dopo i 65 anni.

Le pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, carenza totale di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

La terapia combinata estrogeno/progestinica non è un metodo contraccettivo.

L’esperienza nel trattamento di donne oltre i 65 anni è limitata.

Aumento dei livelli di ALT

Negli studi clinici su pazienti trattati per infezione da virus dell’epatite C (HCV) con la combinazione di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, il superamento di oltre 5 volte del limite superiore della norma dei livelli di ALT si è verificato molto più frequentemente nelle donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i contraccettivi ormonali combinati (COC). Inoltre, anche tra i pazienti trattati con glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, si è osservato un aumento dei livelli di ALT nelle donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC. Nelle donne che assumevano medicinali contenenti altri estrogeni diversi dall’etinilestradiolo, come estradiolo, in combinazione con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, l’aumento dei livelli di ALT è stato simile a quello delle donne che non assumevano estrogeni; tuttavia, a causa del numero limitato di donne che assumevano altri estrogeni, è necessario prestare cautela nell’uso contemporaneo di questo medicinale con le seguenti terapie combinate: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Femoston® Conti Mini non è indicato durante la gravidanza. Se la gravidanza insorge durante il trattamento con Femoston® Conti Mini, l’assunzione del medicinale deve essere immediatamente interrotta.

Attualmente, i risultati della maggior parte degli studi epidemiologici sull’esposizione accidentale al feto di combinazioni di estrogeni e progestinici indicano l’assenza di effetto teratogeno o fetotossico.

Non ci sono dati sufficienti sull’uso di estradiolo/didrogesterone in donne in gravidanza.

Allattamento

Femoston® Conti Mini non è indicato durante l’allattamento.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Femoston® Conti Mini non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Posologia e modo di somministrazione.

Per somministrazione orale.

La terapia combinata a lungo termine: estrogeno e progestinico vengono assunti quotidianamente senza interruzione. Si raccomanda di assumere una compressa al giorno per un ciclo di 28 giorni.

Femoston® Conti Mini deve essere assunto in modo continuo, senza interruzione tra le compresse di diverse confezioni.

Per iniziare e continuare il trattamento dei sintomi postmenopausici, si deve usare la dose efficace minima per il periodo minimo necessario (vedere paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

La terapia combinata continua può essere iniziata con Femoston® Conti Mini o Femoston® Conti, a seconda del tempo trascorso dall’inizio della menopausa e della gravità dei sintomi.

In base alla risposta clinica, la dose può essere successivamente aggiustata in base alle esigenze individuali.

Le pazienti che passano da un trattamento sequenziale o ciclico continuo con altri medicinali devono completare il ciclo di 28 giorni di trattamento, dopodiché possono passare a Femoston® Conti Mini. Le pazienti che passano da un trattamento combinato continuo possono iniziare il trattamento con Femoston® Conti Mini in qualsiasi momento.

Se una compressa viene dimenticata, deve essere assunta appena possibile. Se sono passate più di 12 ore, il trattamento deve continuare con la compressa successiva, senza assumere la dose dimenticata. In questi casi, la probabilità di emorragia di rottura o di secrezioni ematiche può aumentare.

Femoston® Conti Mini può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Popolazione pediatrica.

Il medicinale non è destinato all’uso pediatrico.

Sovradosaggio.

Sia l’estradiolo che il didrogesterone sono sostanze a bassa tossicità. In caso di sovradosaggio possono manifestarsi sintomi come nausea, vomito, sensibilità delle mammelle, vertigini, dolore addominale, sonnolenza/stanchezza e sanguinamento da astinenza. È improbabile che sia necessario un trattamento sintomatico specifico in caso di sovradosaggio. Ciò vale anche per i casi di sovradosaggio nei bambini.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comuni nei pazienti trattati con estradiolo/didrogesterone durante gli studi clinici sono state cefalea, dolore addominale, dolore/sensibilità delle ghiandole mammarie e dolore alla schiena.

Durante gli studi clinici (n=5108) sono state osservate reazioni avverse, raggruppate nella tabella 3 in base alla frequenza appropriata.

Tabella 3

Classi di sistema organo secondo MedDRA	Molto frequente ≥1/10	Frequente da ≥1/100 a <1/10	Non comune da ≥1/1.000 a <1/100	Raro\|rari\| da ≥1/10.000 a <1/1.000
Infezioni e infestazioni		Candidosi vaginale
Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione incerta			Aumento delle dimensioni della leiomiosi
Patologie del sistema immunitario			Ipersensibilità
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Emicrania, capogiri
Patologie psichiatriche		Depressione, irrequietezza	Alterazione del desiderio sessuale
Patologie cardiache				Infarto del miocardio
Patologie vascolari			Tromboembolia venosa*
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale	Nausea, vomito, meteorismo
Patologie epatiche e della colecisti			Alterazione della funzionalità epatica, in alcuni casi con itterizia, astenia o malessere e dolore addominale, alterazione della funzionalità della colecisti
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Reazioni cutanee allergiche (ad esempio eruzioni cutanee, orticaria, prurito)		Angioedema, porpora
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Dolore alla schiena
Patologie dell'apparato riproduttivo e delle ghiandole mammarie	Dolore/sensibilità delle ghiandole mammarie	Alterazioni del ciclo mestruale (inclusi sanguinamenti postmenopausali, metrorragia, menorragia, oligo-/amenorrea, mestruazioni irregolari, dismenorrea), dolore pelvico, secrezioni cervicali	Aumento delle ghiandole mammarie, sindrome premestruale
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione		Stati astenici (astenia, affaticamento, malessere), edema periferico
Anomalie riscontrate negli esami diagnostici		Aumento del peso corporeo	Diminuzione del peso corporeo

* Per ulteriori informazioni, vedere più avanti.

Rischio di cancro al seno

È stato riportato un aumento fino a 2 volte del rischio di diagnosi di cancro al seno nelle donne che assumono una terapia combinata estrogeno-progestinica per un periodo superiore a 5 anni.
Il rischio aumentato nelle pazienti che assumono solo terapia estrogenica è inferiore rispetto a quello delle donne che assumono terapia combinata estrogeno-progestinica.
Il livello di rischio dipende dalla durata dell'uso (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Di seguito è riportata la stima del rischio assoluto basata sui risultati dello studio randomizzato controllato con placebo Women’s Health Initiative (WHI), il più ampio mai condotto, e del più ampio meta-analisi di studi epidemiologici prospettici.

Il più ampio meta-analisi di studi epidemiologici prospettici

Tabella 4

Rischio aggiuntivo stimato di cancro al seno dopo 5 anni di trattamento in donne con un indice di massa corporea di 27 kg/m²

Età all'inizio della TOS (anni)	Numero di casi ogni 1000 donne che non hanno mai assunto TOS, in un periodo di 5 anni (50-54 anni)1	Rapporto di rischio	Numero di casi aggiuntivi ogni 1000 donne che assumono TOS, dopo 5 anni
TOS con soli estrogeni
50	13,3	1,2	2,7
TOS con combinazione di estrogeno e progestinico
50	13,3	1,6	8,0
Nota: poiché l'incidenza del cancro al seno varia in ciascun paese dell'UE, anche il numero di casi aggiuntivi di cancro al seno varierà proporzionalmente. 1Tratto dai tassi di base di incidenza in Inghilterra nel 2015 in donne con un indice di massa corporea di 27 kg/m2.

Tabella 5

Rischio aggiuntivo calcolato di cancro al seno dopo 10 anni di trattamento in donne con un indice di massa corporea di 27 kg/m2

Età all'inizio della TOS (anni)	Numero di casi ogni 1000 donne che non hanno mai assunto una TOS, in un periodo di 10 anni (50-59 anni)1	Rapporto di rischio	Numero di casi aggiuntivi ogni 1000 donne che assumono una TOS, dopo 10 anni
TOS con soli estrogeni
50	26,6	1,3	7,1
TOS con associazione di estrogeno e progestinico
50	26,6	1,8	20,8
1Tratto dai tassi di incidenza di base nel Regno Unito nel 2015 in donne con un indice di massa corporea di 27 kg/m2. Nota: poiché l'incidenza del cancro al seno varia in ciascun paese dell'UE, anche il numero di casi aggiuntivi di cancro al seno cambierà proporzionalmente.

Tabella 6

Studio WHI negli Stati Uniti: rischio aggiuntivo di cancro al seno dopo 5 anni di trattamento

Fascia d'età (anni)	Numero di casi ogni 1000 donne nel gruppo placebo durante 5 anni	Rapporto di rischio e intervallo di confidenza (IC) al 95%	Numero di casi aggiuntivi ogni 1000 donne in trattamento con THS per 5 anni (IC 95%)
Terapia ormonale sostitutiva monoterapia con estrogeni CEE
50–79	21	0,8 (0,7–1,0)	-4 (-6–0)2
CEE+MPA terapia ormonale sostitutiva combinata estrogeno-progestinica ‡
50–79	17	1,2 (1,0–1,5)	+4 (0–9)
‡ In donne che non avevano usato THS prima dell'inizio dello studio, non è stato osservato un rischio evidente nei primi 5 anni di trattamento; dopo 5 anni di THS, il rischio è risultato maggiore rispetto a chi non assumeva THS. 2 Studio WHI in donne senza utero, che non ha mostrato un aumento del rischio di sviluppare cancro al seno. CCE – estrogeni coniugati equini, MPA – acetato di medrossiprogesterone.

Rischio di cancro dell'endometrio

Donne in postmenopausa con utero in sede

Il rischio di cancro dell'endometrio è di circa 5 casi ogni 1000 donne con utero in sede che non assumono terapia ormonale sostitutiva (HRT).

L'uso di HRT con solo estrogeno non è raccomandato nelle donne con utero in sede a causa dell'aumentato rischio di cancro dell'endometrio (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso»). A seconda della durata e della dose di terapia con solo estrogeno, negli studi epidemiologici l'aumento del rischio di cancro dell'endometrio è variato da 5 a 55 casi aggiuntivi diagnosticati ogni 1000 donne di età compresa tra i 50 e i 65 anni.

L'aggiunta di un progestinico alla terapia con solo estrogeno per almeno 12 giorni al ciclo può prevenire tale aumento del rischio. Nello studio epidemiologico Million Women Study (MWS), l'uso per cinque anni di una terapia combinata (sequenziale o continua) non ha aumentato il rischio di cancro dell'endometrio (rapporto di rischio 1,0 (0,8–1,2)).

Cancro ovarico

L'uso di HRT con solo estrogeno o di HRT combinata estrogeno-progestinica è stato associato a un lieve aumento del rischio di diagnosi di cancro ovarico (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso»).

In un meta-analisi basata su 52 studi epidemiologici, è stato riportato un aumento del rischio di sviluppare cancro ovarico nelle donne che avevano usato HRT rispetto a quelle che non avevano mai usato HRT (rapporto di rischio 1,43, intervallo di confidenza 95% 1,31–1,56). In donne di età compresa tra i 50 e i 54 anni che avevano usato HRT per 5 anni, ciò corrispondeva a 1 caso aggiuntivo ogni 2000 donne. In donne di età compresa tra i 50 e i 54 anni che non avevano usato HRT, il cancro ovarico viene diagnosticato in circa 2 casi ogni 2000 donne nell'arco di 5 anni.

Rischio di tromboembolia venosa

L'HRT è associata a un aumento del rischio relativo di tromboembolia venosa (TEV), ovvero trombosi venosa profonda o embolia polmonare, da 1,3 a 3 volte. Tale evento è più probabile durante il primo anno di trattamento con HRT (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso»).

In 4–7 su 1000 donne di 50 anni che non assumono HRT, in media per cinque anni, è possibile lo sviluppo di trombosi venosa.

In 9–12 su 1000 donne di 50 anni che assumono HRT combinata estrogeno-progestinica per cinque anni, è possibile lo sviluppo di trombosi venosa (ovvero 5 casi aggiuntivi).

Rischio di malattia coronarica

Il rischio di malattia coronarica è leggermente aumentato nelle donne di età superiore ai 60 anni che assumono HRT combinata estrogeno-progestinica (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso»).

Rischio di ictus ischemico

L'uso di terapia con solo estrogeno o di terapia estrogeno-progestinica è associato a un aumento fino a 1,5 volte del rischio relativo di ictus ischemico. Il rischio di ictus emorragico non aumenta con l'HRT.

Il rischio relativo non dipende dall'età o dalla durata del trattamento, ma poiché il rischio di base dipende fortemente dall'età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che assumono HRT aumenta con l'età (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso»).

In 8 su 1000 donne di 50 anni che non assumono HRT, in media per cinque anni, è possibile lo sviluppo di un ictus ischemico. In 11 su 1000 donne di 50 anni che assumono HRT, in media per cinque anni, è possibile lo sviluppo di un ictus ischemico (ovvero 3 casi aggiuntivi).

Altri effetti indesiderati riportati in relazione al trattamento con estrogeni/progestinici (inclusi estradiolo/didrogesterone):

Neoplasie benigne, maligne e di etiologia indeterminata: neoplasie dipendenti dagli estrogeni, sia benigne che maligne, ad esempio cancro dell'endometrio, cancro ovarico. Aumento della dimensione di neoplasie dipendenti dai progestinici (ad esempio meningiomi);
Patologie del sistema emolinfopoietico: anemia emolitica;
Patologie del sistema immunitario: lupus eritematoso sistemico;
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipertrigliceridemia;
Patologie del sistema nervoso: possibile demenza, corea, peggioramento dell'epilessia;
Patologie dell'occhio: aumento della curvatura della cornea, intolleranza alle lenti a contatto;
Patologie dell'apparato riproduttivo e delle ghiandole mammarie: modifiche fibrocistiche delle ghiandole mammarie, erosione della cervice uterina;
Patologie vascolari: tromboembolia arteriosa;
Patologie gastrointestinali: pancreatite (in donne con ipertrigliceridemia preesistente);
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eritema multiforme, eritema nodoso, cloasma o melasma, che possono persistere dopo l'interruzione del farmaco;
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: crampi alle estremità inferiori;
Esiti anomali degli esami: aumento del livello totale degli ormoni tiroidei;
Malattie congenite, ereditarie e genetiche: peggioramento del decorso della porfiria;
Patologie renali e delle vie urinarie: incontinenza urinaria.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'immissione in commercio del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i sospetti effetti indesiderati e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Confezionamento. 28 compresse in un blister. 1 o 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Abbott Biologics B.V., Paesi Bassi / Abbott Biologicals B.V., The Netherlands.

Indirizzo del produttore e sede dell'attività. Veerweg 12, 8121 AA Olst, Paesi Bassi / Veerweg 12, 8121 AA Olst, The Netherlands.