Femoston® Conti Mini

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU FEMOSTON® CONTI MINI (FEMOSTON® CONTI MINI)

Skład:

Substancje czynne: dydrogesteron; estrodiol;

1 tabletka zawiera 2,5 mg mikronizowanego dydrogesteronu i mikronizowanego hemihydratu estrodiolu odpowiadającego 0,5 mg estrodiolu;

Substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; hydroksypropylo metyloceluloza (HPMC 2910); skrobia kukurydziana; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; stearynian magnezu; powłoka filmowa Żółty 1 (makrogol 3350, poliwinylowy alkohol, talk, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172)).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki żółtego koloru, powlekane powłoką filmową, z oznaczeniem „379” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w chorobach układu moczowo-płciowego i hormony płciowe. Progestageny w kombinacji z estrogenami. Dydrogesteron i estrogen. Kod ATC G03F A14.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Estradiol

Aktywny składnik, 17β-estradiol, jest chemicznie i biologicznie podobny do endogennego estradiolu człowieka. Estradiol uzupełnia niedobór estrogenów u kobiet w okresie menopauzy i złagodzi objawy menopauzy.

Dydrogesteron

Dydrogesteron jest doustnie aktywnym progestagenem, którego działanie jest porównywalne z działaniem progesteronu podawanego parenteralnie.

Ponieważ estrogeny stymulują wzrost endometrium, monoterapia estrogenami zwiększa ryzyko rozwoju hiperplazji i nowotworu endometrium. Dodanie do terapii progestagenu znacząco zmniejsza indukowane estrogenami ryzyko hiperplazji endometrium u kobiet z zachowanym macicą.

Dane z badań klinicznych

Zmniejszenie objawów niedoboru estrogenów i poprawa profilu krwawień.

Zmniejszenie objawów menopauzy obserwowano już w pierwszych tygodniach leczenia.

Podczas przyjmowania leku Femoston® Conti Mini, począwszy od 4. tygodnia leczenia, obniżenie liczby umiarkowanych i ciężkich naparów gorąca było statystycznie istotne w porównaniu z placebo. Liczba umiarkowanych i ciężkich naparów gorąca dalej zmniejszała się do końca okresu leczenia trwającego 13 tygodni. W dwóch badaniach amenoreę (brak krwawień lub wydzieliny krwistej) obserwowano odpowiednio u 91% i 88% kobiet w okresie 10–12 miesięcy leczenia. Nieprawidłowe krwawienia oraz/lub wydzielina krwista występowały u 10% i 21% kobiet w pierwszych 3 miesiącach leczenia oraz u 9% i 12% w miesiącach 10–12 leczenia.

Farmakokinetyka.

Estradiol

Wchłanianie

Wchłanianie estradiolu zależy od wielkości cząstek. Mikronizowany estradiol jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego.

W poniższej tabeli 1 przedstawiono średnie stężenia farmakokinetyczne estradiolu (E2), estronu (E1) oraz estronu siarczanu (E1S) dla każdej dawki mikronizowanego estradiolu. Dane przedstawiono jako średnie (SD).

Tabela 1

Rozerpjattnja

Estrogeny vyznachajutʹsja v nezvʺjazanomu abo zvʺjazanomu stani. Blizʹko 98–99% dozy estryadyolu zvʺjazujetʹsja z proteinamy plazmy krovi, z jakych 30–52% – z alʹbuminom ta blyzʹko 46–69% – z hlobulinom, shcho zvʺjazuje statevi hormony (HŽSHH).

Metabolizm

Pislya|potim| peroralʹnoho zastosuvannya estryadyol aktyvno metabolizuєtsʹja|. Osnovnymy nekonʺjuhovanymy abo konʺjuhovanymy| metabolitamy| є|zʺjavljajutʹsja| estron ta estronu sulʹfat. Ci metabolity| mozhuť vidihraly rolʹ v estryhennij aktivnosti bezposerednʹo abo pislya|potim| peretvorennya na estryadyol. Estronu sulʹfat mozhe braty uchastʹ u enterogepatychnij| cirkuljaciji.

Vyvedennja

U seci osnovnymy spolukamy|spoluchenyjamy| є|zʺjavljajutʹsja| hliukuronidy| estronu ta estryadyolu. Period napivvyvedennja skladaje vid 10 do 16 hodyn. Estrogeny pronykajutʹ u|iz| hrudne moloko|.

Zalezhnistʹ vid dozy ta chasu

Pry shchodennomu zastosuvanni preparatu Femoston® Conti Mini koncentracija estryadyolu dosyhaje rivnovazhnoho stanu pryblizno cherez pivʺ dni. U bilʹšosty vipadkiv koncentracija rivnovazhnoho stanu dosyhaje v promizhku vid 8 do 11 dnja pryjmu.

dydrohesteron

Vsmoktuvannja

Pislya peroralʹnoho zastosuvannya dydrohesteron shvydko vsmoktuєtsʹ z Tmax 0,5–1,5 hodyn.

U |slidjujucyj tabeli 2 predstavleno|uvajat| seredni rivnovazni farmakokinetycni| pokaznyky dydrohesteronu| (D) ta dyhydrodydrohesteronu| (DHGH)|potim|||. Dani predstaveno jak seredni (SD).

Tabela 2

|miligramów równoważników|

Po podaniu dawki jednorazowej jedzenie opóźnia osiągnięcie stężenia szczytowego dydrogesteronu w osoczu o około 1 godzinę, co prowadzi do obniżenia stężeń szczytowych dydrogesteronu w osoczu o około 20%, bez wpływu na stopień ekspozycji na dydrogesteron i DHG.

Rozkład.

Po doustnym przyjęciu dydrogesteronu widoczny objętość rozkładu jest znaczna i wynosi około 22 000 l. Dydrogesteron i DHG wiążą się z białkami osocza krwi w ponad 90%.

Metabolizm.

Po podaniu doustnym dydrogesteron jest szybko metabolizowany z powstaniem DHG. Stężenia głównego aktywnego metabolitu, 20α-dyhydrodydrogesteronu (DHG), osiągają wartość szczytową w tym samym czasie, co dydrogesteron. Stężenia DHG w osoczu są znacznie wyższe w porównaniu z substancją wyjściową. Stosunek AUC i Cmax DHG do dydrogesteronu wynosi odpowiednio około 25 i 20. Średni okres półtrwania eliminacji dydrogesteronu i DHG wynosi około 15 godzin. Wszystkie metabolity charakteryzują się zachowaniem konfiguracji 4,6-dien-3-onu związku wyjściowego oraz brakiem hydroksylacji w pozycji 17α. Jest to przyczyną braku efektu estrogenowego i androgenowego dydrogesteronu.

Wydalanie.

Po|potem| doustnym przyjęciu znakowanego|cel| dydrogesteronu| średnio 63% dawki wydala się z|z| moczem. Widoczne całkowite oczyszczanie osocza dydrogesteronu w organizmie jest wysokie i wynosi około 20 l/min. Pełne|całkowite| wydalanie odbywa się w ciągu 72 godzin. DHG występuje w moczu głównie w postaci koniugatu| z|z| kwasem glukuronowym.

Zależność od dawki i czasu.

Farmakokinetyka po podaniu jednorazowym|jednokrotnym| i wielokrotnym|wielokrotnym| ma charakter|nastawienie| liniowy w zakresie dawek doustnych od 2,5 do 20 mg|miligramów równoważników|. Porównanie kinetyki dawek jednorazowych i wielokrotnych|wielokrotnych| pokazuje, że farmakokinetyka dydrogesteronu| i DHG nie zmienia się w wyniku|wskutek| powtarzalnego stosowania|używania|. Stan równowagi|nadmiar| osiągany jest zazwyczaj po|potem| 3 dniach leczenia.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Zastępcza terapia hormonalna (ZTH) w celu złagodzenia objawów spowodowanych niedoborem estrogenów u kobiet w okresie menopauzalnym, nie wcześniej niż 12 miesięcy od ostatniej miesiączki.

Przeciwwskazania.

• Znana nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych.
• W przeszłości zdiagnozowany lub podejrzewany rak piersi.
• Stwierdzone lub podejrzewane nowotwory złośliwe zależne od estrogenów (np. rak endometrium).
• Stwierdzone lub podejrzewane nowotwory złośliwe zależne od progestagenów.
• Meningioma lub meningioma w wywiadzie.
• Krwawienie z dróg rodnych nieustalonej etiologii.
• Nieleczona hiperplazja endometrium.
• Wcześniejsze lub aktualne zakrzepowe choroby żylnych (tromboza żył głębokich, zakrzembowe zapalenie płuc).
• Obecność zaburzeń trombofilii (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, zob. rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).
• Ostra lub niedawno przebyta choroba zakrzepowo-zatorowa tętnicza (np. choroba wieńcowa, zawał mięśnia sercowego).
• Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, jeśli wskaźniki funkcji wątroby nie zostały znormalizowane.
• Porfiria.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji lekowych nie były prowadzone.

Skuteczność estrogenów i progestagenów może być zaburzona

• Metabolizm estrogenów i progestagenów może być nasilany przy jednoczesnym stosowaniu substancji o znanej zdolności indukowania enzymów uczestniczących w metabolizmie leków, szczególnie enzymów 2B6, 3A4, 3A5, 3A7 układu cytochromu P450. Do takich substancji należą leki przeciwpadaczkowe (np. fenobarbital, karbamazepina, fenytoina) oraz leki przeciwinfekcyjne (np. ryfampicyna, ryfabutyna, nevirapyna, efawirenz).
• Mimo że rytonawir i nelfinawir są znane jako silne inhibitory CYP450 3A4, A5, A7, przy jednoczesnym stosowaniu ze steroidowymi hormonami, wręcz indukują te enzymy.
• Preparaty roślinne zawierające naparstnicę perforowaną (Hypericum perforatum) mogą nasilać metabolizm estrogenów i progestagenów poprzez wpływ na CYP450 3A4.
• Klinicznie udowodniono, że zwiększony metabolizm estrogenów i progestagenów może prowadzić do osłabienia ich działania i zmiany profilu krwawień macicznych.

Wpływ ZTH z estrogenami na inne leki

Wykazano, że doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny, przy jednoczesnym stosowaniu z lamotrydynam, znacząco obniżają jego stężenia w osoczu w wyniku stymulacji glukuronidacji lamotrydyny. Może to prowadzić do zmniejszenia kontroli nad napadami. Choć potencjalna interakcja między zastępczą terapią hormonalną a lamotrydyną nie była badana, należy się spodziewać podobnej interakcji, która może prowadzić do zmniejszenia kontroli nad napadami u kobiet przyjmujących oba leki jednocześnie.

Interakcje farmakodynamiczne

Podczas badań klinicznych leczenia wirusa zapalenia wątroby C (WZW C) kombinacją ombitaswir/paritaprewir/rytonawir i dasabuwir z lub bez rybawiryny, znacznie częściej obserwowano przekroczenie górnej granicy normy stężenia alaninotransaminazy (ALT) ponad 5-krotnie u kobiet przyjmujących leki zawierające etynylerekstradiol, takie jak połączone hormonalne środki antykoncepcyjne (PHŚA). Ponadto, podczas leczenia glekaprewirem/pibrentaswirem lub sofosbuwirem/velpataswirem/woxilaprewirem, zwiększenie stężenia ALT obserwowano również u kobiet przyjmujących leki zawierające etynylerekstradiol, takie jak PHŚA. U kobiet przyjmujących leki zawierające inne estrogeny niż etynylerekstradiol, takie jak estradiol, w połączeniu z ombitaswirem/paritaprewirem/rytonawirem i dasabuwirem z lub bez rybawiryny, stopień zwiększenia stężenia ALT był podobny do kobiet nie przyjmujących żadnych estrogenów; jednakże, ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących inne estrogeny, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tego leku z następującą terapią skojarzoną: ombitaswirem/paritaprewirem/rytonawirem i dasabuwirem z lub bez rybawiryny, glekaprewirem/pibrentaswirem lub sofosbuwirem/velpataswirem/woxilaprewirem (zob. rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Estrogeny mogą zakłócać metabolizm innych leków

Estrogeny mogą hamować enzymy CYP450 uczestniczące w metabolizmie leków poprzez konkurencyjną inhibicję. Należy szczególnie wziąć pod uwagę leki o wąskim indeksie terapeutycznym, takie jak:

• takrolimus i cyklosporyna A (CYP450 3A4, 3A3);
• fentanil (CYP450 3A4);
• teofilina (CYP450 1A2).

Klinicznie może to prowadzić do zwiększenia stężenia tych substancji w osoczu do poziomów toksycznych. W związku z tym może być konieczne staranne monitorowanie stężenia leków przez dłuższy okres czasu oraz zmniejszenie dawki takrolimusu, fentanilu, cyklosporyny A i teofiliny.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.

Zastępczą terapię hormonalną (ZTH) w celu leczenia objawów związanych z menopauzą u kobiet należy rozpoczynać tylko w przypadku występowania objawów negatywnie wpływających na jakość życia. W każdym przypadku należy przeprowadzić staranne ocenienie ryzyka i korzyści co najmniej raz w roku, a ZTH należy kontynuować tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko.

Dane dotyczące ryzyka związanego z ZTH w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednakże dzięki niskiemu poziomowi ryzyka absolutnego u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka może być bardziej korzystny niż u starszych kobiet.

Badań medycznych/obserwacja dalszego stanu

Przed rozpoczęciem lub wznowieniem zastępczej terapii hormonalnej należy ustalić pełny wywiad osobisty i rodzinny. Badanie fizykalne (w tym badanie ginekologiczne i piersi) należy przeprowadzić, biorąc pod uwagę wywiad, przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące stosowania tego leku. Podczas leczenia zaleca się przeprowadzanie regularnych badań, których częstotliwość i zakres określa się indywidualnie. Należy poinformować kobiety, o jakie zmiany w piersiach należy powiadomić lekarza lub pielęgniarkę (zob. „Rak piersi” poniżej). Badania, w tym odpowiednie metody wizualizacji, np. mammografia, należy przeprowadzać zgodnie z obowiązującą praktyką przesiewową, dostosowaną do indywidualnych potrzeb klinicznych.

Choroby, w których należy obserwować stan pacjentek

Pacjentki, u których obecne są lub występowały w przeszłości któreś z poniższych chorób lub ich nasilenie podczas ciąży lub poprzedniej terapii hormonalnej, powinny być poddane starannej obserwacji. Należy pamiętać, że te stany mogą nawracać lub nasilać się podczas leczenia lekiem Femoston® Conti Mini. Do nich należą:

• mięsak macicy (mięsak macicy) lub endometrioza;
• czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (zob. poniżej);
• czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów złośliwych zależnych od estrogenów, np. pierwszy stopień dziedzicznej predyspozycji do raka piersi;
• nadciśnienie tętnicze;
• choroby wątroby (np. adenoma wątroby);
• cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi lub bez nich;
• kamica żółci;
• migrena lub (silny) ból głowy;
• toczeń rumieniowaty układowy;
• hiperplazja endometrium w wywiadzie (zob. poniżej);
• padaczka;
• astma oskrzelowa;
• otoskleroza.

Meningioma

Zgłaszano przypadki wystąpienia meningiom (pojedynczych i wielokrotnych) podczas stosowania leku Femoston® Conti Mini. Pacjenci powinni być poddani obserwacji w celu wykrycia objawów i objawów meningiom zgodnie z praktyką kliniczną. Jeśli u pacjenta zostanie zdiagnozowana meningioma, wszelkie leczenie lekiem Femoston® Conti Mini należy przerwać (zob. rozdział „Przeciwwskazania”). Po przerwaniu leczenia obserwowano zmniejszenie guza.

Wskazania do natychmiastowego przerwania terapii

Terapię należy przerwać w przypadku stwierdzenia przeciwwskazania, a także w następujących sytuacjach:

• pojawienie się żółtaczki lub pogorszenie funkcji wątroby;
• znaczny wzrost ciśnienia tętniczego;
• pojawienie się po raz pierwszy bólu głowy typu migrenowego;
• ciąża.

Hiperplazja endometrium i rak

U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozwoju hiperplazji endometrium i raka zwiększa się przy długotrwałym stosowaniu tylko estrogenów. Obserwowano wzrost ryzyka raka endometrium od 2 do 12 razy u kobiet przyjmujących tylko estrogen w porównaniu z tymi, które go nie przyjmują, w zależności od długości leczenia i dawki estrogenu (zob. rozdział „Działania niepożądane”). Po przerwaniu leczenia ryzyko może pozostać podwyższone przez co najmniej 10 lat.

Dodanie progestagenu cyklicznie przez co najmniej 12 dni na miesiąc/28-dniowy cykl lub ciągła skojarzona terapia estrogenowo-progestagenowa u kobiet z zachowaną macicą może zapobiegać nadmiernemu ryzyku związanemu z ZTH stosowaną tylko estrogenami.

W pierwszych miesiącach leczenia możliwe są krwawienia przebijające lub wydzieliny krwawe. Jeśli występują po pewnym czasie od rozpoczęcia leczenia lub trwają po jego przerwaniu, należy ustalić ich przyczynę, co może obejmować wykonanie biopsji endometrium w celu wykluczenia nowotworów złośliwych.

Rak piersi

Ogólne dane wskazują na zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet przyjmujących skojarzoną terapię estrogenowo-progestagenową lub tylko estrogenową ZTH, zależnie od długości ZTH.

Skojarzona terapia estrogenowo-progestagenowa

Badanie randomizowane, kontrolowane placebo „Inicjatywa dla zdrowia kobiet” (Women’s Health Initiative Study (WHI)) oraz metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych jednoznacznie wykazały zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet stosujących skojarzoną terapię estrogenowo-progestagenową jako ZTH, co staje się widoczne po około 3 (1–4) latach (zob. rozdział „Działania niepożądane”).

Terapia tylko estrogenem

Badanie Women’s Health Initiative study (WHI) nie wykazało zwiększonego ryzyka raka piersi u kobiet po histerectomii, które przyjmują ZTH z zastosowaniem tylko estrogenów. W badaniach obserwacyjnych głównie raportowano nieznaczne zwiększenie ryzyka rozpoznania raka piersi, które jest istotnie niższe niż u pacjentek przyjmujących kombinacje estrogenów i progestagenów (zob. rozdział „Działania niepożądane”).

Wyniki dużego metaanalizy wykazały, że po przerwaniu leczenia zwiększone ryzyko z czasem zmniejszy się, a czas potrzebny do powrotu do poziomu wyjściowego zależy od długości poprzedniego stosowania ZTH. W przypadku, gdy ZTH stosowano ponad 5 lat, ryzyko może utrzymywać się przez 10 lat lub dłużej. ZTH, szczególnie skojarzona terapia estrogenowo-progestagenowa, zwiększa gęstość obrazów mammograficznych, co może negatywnie wpłynąć na wykrycie raka piersi metodą radiologiczną.

Rak jajników

Rak jajników występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Dane epidemiologiczne uzyskane w wyniku szerokiej metaanalizy wykazały nieco zwiększone ryzyko u kobiet stosujących monoterapię estrogenową lub kombinację estrogenów z progestagenami jako zastępczą terapię hormonalną; ryzyko to pojawia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się z czasem po przerwaniu terapii. Niektóre inne badania, w tym badanie WHI, wskazują, że stosowanie skojarzonej ZTH może być związane z takim samym lub nieco niższym ryzykiem (zob. rozdział „Działania niepożądane”).

Zakrzepowe choroby żylnych

ZTH wiąże się z 1,3–3-krotnym zwiększeniem ryzyka rozwoju zakrzepowych chorób żylnych (ZCŻ), tj. trombozy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Takie zjawisko jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku prowadzenia ZTH niż później (zob. rozdział „Działania niepożądane”).

Pacjentki z znanymi stanami trombofilii mają zwiększone ryzyko ZCŻ, a ZTH może dodatkowo zwiększać to ryzyko. Dlatego zastępcza terapia hormonalna jest przeciwwskazana tej grupie pacjentek (zob. rozdział „Przeciwwskazania”).

Znanymi czynnikami ryzyka rozwoju ZCŻ są stosowanie estrogenów, starszy wiek, duże zabiegi chirurgiczne, długotrwała immobilizacja, otyłość (BMI > 30 kg/m²), ciąża/połóg, toczeń rumieniowaty układowy (TRU) i nowotwory. Brak jednomyślności co do roli żylaków w rozwoju ZCŻ.

Jak dla wszystkich pacjentów pooperacyjnych, należy podjąć środki zapobiegawcze w celu zapobieżenia ZCŻ po zabiegu chirurgicznym. Jeśli długotrwała immobilizacja jest konieczna po planowanym zabiegu, zaleca się tymczasowe przerwanie ZTH 4–6 tygodni przed zabiegiem. Leczenia nie należy wznowić, dopóki kobieta nie odzyska pełnej mobilności.

Kobietom bez osobistego wywiadu ZCŻ, ale z wywiadem u krewnych pierwszego stopnia w rodzinie z zakrzepicą w młodym wieku, można zaproponować badania przesiewowe po starannym omówieniu ich ograniczeń (badania przesiewowe wykrywają tylko część zaburzeń trombofilii).

ZTH jest przeciwwskazana, jeśli wykryto zaburzenie trombofilii inne niż rodzaj zakrzepicy u członków rodziny lub jeśli zaburzenie jest ciężkie (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C lub kombinacja zaburzeń).

U kobiet, które już przyjmują stałą terapię przeciwzakrzepową, należy starannie ważyć korzyści i ryzyko stosowania ZTH.

Jeśli zakrzepowe choroby żylnych rozwijają się po rozpoczęciu terapii, lek należy odstawić. Pacjentki należy poinformować o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku pojawienia się potencjalnych objawów zatorowości (np. bolesnego obrzęku nogi, nagłego bólu w klatce piersiowej, duszności).

Choroba wieńcowa serca (CWS)

W badaniach randomizowanych kontrolowanych nie uzyskano dowodów na ochronę przed zawałem mięśnia sercowego u kobiet z lub bez CWS, które przyjmowały skojarzoną terapię estrogenowo-progestagenową ZTH lub ZTH tylko estrogenem.

Skojarzona terapia estrogenowo-progestagenowa

Względne ryzyko wystąpienia CWS w trakcie stosowania skojarzonej ZTH estrogenowo-progestagenowej jest nieco podwyższone. Ponieważ podstawowe ryzyko absolutne CWS w dużym stopniu zależy od wieku, liczba dodatkowych przypadków CWS spowodowanych stosowaniem estrogenów i progestagenów jest bardzo mała u zdrowych kobiet w wieku bliskim menopauzie, ale będzie wzrastać z wiekiem.

Terapia tylko estrogenem

Dane z randomizowanych kontrolowanych badań nie wykazały zwiększonego ryzyka CWS u kobiet po histerectomii, które otrzymywały terapię tylko estrogenem.

Przyzębowy udar mózgu

Skojarzona terapia estrogenowo-progestagenowa oraz terapia tylko estrogenem wiążą się z 1,5-krotnym zwiększeniem ryzyka przyzębowego udaru mózgu. Względne ryzyko nie zmienia się z wiekiem ani czasem, który upłynął od menopauzy. Jednakże, ponieważ podstawowe ryzyko udaru w dużym stopniu zależy od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet przyjmujących ZTH będzie wzrastać z wiekiem (zob. rozdział „Działania niepożądane”).

Inne stany

Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów, dlatego należy starannie obserwować stan pacjentów z zaburzeniami funkcji serca lub nerek.

Kobiety z istniejącą hipertriglicerydemią powinny być poddane starannej obserwacji podczas przeprowadzania zastępczej terapii estrogenami lub hormonalnej terapii zastępczej, ponieważ u tych kobiet podczas leczenia estrogenami obserwowano rzadkie przypadki znacznego zwiększenia stężenia trójglicerydów w osoczu krwi, co prowadziło do zapalenia trzustki.

Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznej lub nabytej opuchlizny naczynioruchowej.

Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TZW), prowadząc do zwiększenia stężenia krążących ogólnych hormonów tarczycy, które określa się jako poziom jodu związanego z białkiem, tyroksyny (w analizie z użyciem kolumn lub radioimmunologicznej analizy) lub trójjodotyroniny (przy pomocy radioimmunologicznej analizy). Wiązanie trójjodotyroniny jest zmniejszone, co wskazuje na podwyższone stężenie TZW. Stężenia wolnego tyroksyny i trójjodotyroniny nie zmieniają się. Stężenia innych białek wiążących w surowicy krwi – globuliny wiążącej kortykosteroidy i globuliny wiążącej hormony płciowe – mogą wzrastać, co prowadzi do zwiększenia stężenia krążących kortykosteroidów i hormonów płciowych odpowiednio. Stężenia wolnych lub biologicznie aktywnych hormonów nie zmieniają się. Mogą wzrastać stężenia innych białek osocza (angiotensynogenu/podłoża reniny, alfa-1-antytrypsyny, ceruloplazminy).

ZTH nie poprawia funkcji poznawczych. Uzyskano pewne dane wskazujące na zwiększone ryzyko rozwoju możliwej demencji u kobiet rozpoczynających długotrwałą skojarzoną lub tylko estrogenową ZTH w wieku powyżej 65 lat.

Pacjentkom z takimi rzadkimi dziedzicznymi chorobami, jak nietolerancja galaktozy, całkowity niedobór laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy przyjmować tego leku.

Skojarzona terapia estrogenowo-progestagenowa nie należy do metod antykoncepcji.

Doświadczenie leczenia kobiet w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone.

Zwiększenie stężenia ALT

Podczas badań klinicznych z udziałem pacjentów leczonych zakażenia wirusem zapalenia wątroby C (WZW C) kombinacją ombitaswir/paritaprewir/rytonawir i dasabuwir z i bez rybawiryny, znacznie częściej obserwowano przekroczenie górnej granicy normy stężenia ALT ponad 5 razy u kobiet przyjmujących leki zawierające etynylerekstradiol, takie jak połączone hormonalne środki antykoncepcyjne (PHŚA). Ponadto, również wśród pacjentów otrzymujących glekaprewir/pibrentaswir lub sofosbuvir/velpataswir/woxilaprewir, zwiększenie stężenia ALT obserwowano u kobiet przyjmujących leki zawierające etynylerekstradiol, takie jak PHŚA. U kobiet przyjmujących leki zawierające inne estrogeny niż etynylerekstradiol, takie jak estradiol, w połączeniu z ombitaswirem/paritaprewirem/rytonawirem i dasabuwirem z lub bez rybawiryny, stopień zwiększenia stężenia ALT był podobny do kobiet nie przyjmujących żadnych estrogenów; jednakże, ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących inne estrogeny, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tego leku z następującą terapią skojarzoną: ombitaswirem/paritaprewirem/rytonawirem i dasabuwirem z lub bez rybawiryny, glekaprewirem/pibrentaswirem lub sofosbuwirem/velpataswirem/woxilaprewirem (zob. rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Femoston® Conti Mini nie jest wskazany do stosowania w czasie ciąży. Jeśli ciąża wystąpiła podczas leczenia lekiem Femoston® Conti Mini, przyjmowanie leku należy natychmiast przerwać.

Na dzień dzisiejszy wyniki większości badań epidemiologicznych dotyczących przypadkowego wpływu na płód kombinacji estrogenów i progestagenów wskazują na brak działania teratogennego lub fetotoksycznego.

Brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania estradiolu/dydrogestronu u kobiet w ciąży.

Karmienie piersią

Femoston® Conti Mini nie jest wskazany do stosowania w czasie karmienia piersią.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Femoston® Conti Mini nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia samochodu i pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Do użytku wewnętrznego.

Długotrwałe stosowanie kombinacji: estrogen i progestagen przyjmowane są codziennie bez przerwy. Należy przyjmować jedną tabletkę dziennie przez 28-dniowy cykl.

Femoston® Conti Mini należy przyjmować ciągle, bez przerw w przyjmowaniu tabletek z różnych opakowań.

W celu rozpoczęcia i kontynuowania leczenia objawów menopauzalnych należy stosować minimalną skuteczną dawkę przez minimalny okres czasu (zob. rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Długotrwałą terapię skojarzoną można rozpocząć lekiem Femoston® Conti Mini lub Femoston® Conti, w zależności od czasu, który upłynął od początku menopauzy, oraz nasilenia objawów.

W zależności od odpowiedzi klinicznej, dawkowanie można następnie dostosować zgodnie z indywidualnymi potrzebami.

Pacjentki, które przechodzą z długotrwałego sekwencyjnego lub cyklicznego przyjmowania innych leków, powinny ukończyć 28-dniowy cykl leczenia, po czym mogą przejść na przyjmowanie leku Femoston® Conti Mini. Pacjentki, które przechodzą z długotrwałego przyjmowania skojarzonych leków, mogą rozpocząć leczenie lekiem Femoston® Conti Mini w dowolnym czasie.

Jeśli pominięto przyjęcie tabletki, należy ją przyjąć jak najszybciej. Jeśli minęło więcej niż 12 godzin, leczenie należy kontynuować przyjmując kolejną tabletkę, nie przyjmując pominiętej dawki. W takich przypadkach prawdopodobieństwo krwawienia przebijającego lub pojawienia się wydzieliny krwawej może być podwyższone.

Femoston® Conti Mini można przyjmować niezależnie od posiłku.

Dzieci.

Lek nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci.

Przedawkowanie.

Zarówno estradiol, jak i dydrogestron są substancjami o niskiej toksyczności. Przy przedawkowaniu mogą wystąpić takie objawy, jak nudności, wymioty, wrażliwość piersi, zawroty głowy, ból brzucha, senność/uczucie zmęczenia oraz krwawienie odstawieniowe. Małoprawdopodobne, że przy przedawkowaniu będzie wymagane jakiekolwiek specyficzne leczenie objawowe. Dotyczy to również przypadków przedawkowania u dzieci.

Niepożądane działania.

Najczęstsze niepożądane działania u pacjentów leczonych estradiolu/dydrogesteronem podczas przeprowadzania badań klinicznych to ból głowy, ból brzucha, ból/wrażliwość piersi oraz ból pleców.

Podczas badań klinicznych (n=5108) obserwowano niepożądane działania, które zostały pogrupowane w tabeli 3 według odpowiedniej częstości występowania.

Tabela 3

* Aby uzyskać dodatkowe informacje, zobacz poniżej.

Ryzyko raka piersi

• U kobiet stosujących kombinowaną terapię estrogenową i progestagenową przez okres dłuższy niż 5 lat, odnotowuje się podwojone ryzyko rozpoznania raka piersi.
• Zwiększony poziom ryzyka u pacjentek stosujących wyłącznie monoterapię estrogenową jest niższy niż u tych, które przyjmują kombinowaną terapię estrogenową i progestagenową.
• Poziom ryzyka zależy od długości stosowania (zob. rozdział „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).
• Poniżej przedstawiono oszacowanie bezwzględnego ryzyka na podstawie największego randomizowanego, zrandomizowanego badania placebo-kontrolowanego Women’s Health Initiative (WHI) oraz największego metaanalizy badań epidemiologicznych prospektywnych.

Największa metaanaliza badań epidemiologicznych prospektywnych

Tabela 4

Szacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania u kobiet o wskaźniku masy ciała 27 kg/m²

Tabela 5

Obliczone dodatkowe ryzyko raka piersi po 10 latach stosowania u kobiet z indeksem masy ciała 27 kg/m²

Tabela 6

Badanie WHI w USA: dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania

Ryzyko raka endometrium

Kobiety w okresie pomenopauzalnym z zachowanym macicą

Ryzyko raka endometrium wynosi około 5 przypadków na 1000 kobiet z zachowanym macicą, które nie stosują HRT.

Stosowanie HRT wyłącznie z estrogenem kobietom z zachowanym macicą nie jest zalecane ze względu na zwiększony ryzyko raka endometrium (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). W zależności od długości trwania terapii wyłącznie estrogenem oraz dawki estrogenów, w badaniach epidemiologicznych wzrost ryzyka raka endometrium wahał się od 5 do 55 dodatkowych przypadków rozpoznanych u każdej 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat.

Dodanie progestagenu do terapii wyłącznie estrogenem przez co najmniej 12 dni w cyklu może zapobiegać temu wzrostowi ryzyka. W badaniu Million Women Study (MWS) pięcioletnie stosowanie skojarzonej (sekwencyjnej lub ciągłej) HRT nie zwiększało ryzyka raka endometrium (stosunek ryzyka 1,0 (0,8–1,2)).

Rak jajników

Stosowanie HRT wyłącznie z estrogenem lub skojarzonej terapii estrogen-progestagenowej HRT wiązało się z nieco zwiększone ryzyko rozpoznania raka jajników (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

W danych metaanalizy uzyskanych z 52 epidemiologicznych badań, odnotowano zwiększone ryzyko rozwoju raka jajników u kobiet stosujących HRT w porównaniu z kobietami, które nigdy nie stosowały HRT (stosunek ryzyka 1,43, 95% CI 1,31–1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które stosowały HRT przez 5 lat, prowadziło to do 1 dodatkowego przypadku na 2000 kobiet. U kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosowały HRT, rak jajników rozpoznaje się u około 2 na 2000 kobiet w ciągu 5 lat.

Ryzyko zatorowości żylnej

HRT wiąże się z 1,3–3-krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia zatorowości żylnej (VTE), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatoru tętnicy płucnej. Zjawisko to jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HRT (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

U 4–7 na 1000 kobiet w wieku 50 lat, które nie stosują HRT, w ciągu średnio pięciu lat może dojść do powstania skrzepliny w żyłach.

U 9–12 na 1000 kobiet w wieku 50 lat, które stosują terapię estrogen-progestagenową HRT przez pięć lat, może dojść do powstania skrzepliny w żyłach (czyli dodatkowe 5 przypadków).

Ryzyko choroby niedokrwotnej serca

Ryzyko choroby niedokrwotnej serca jest nieco zwiększone u kobiet w wieku powyżej 60 lat, które przyjmują skojarzoną terapię estrogen-progestagenową HRT (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ryzyko udaru niedokrwiennego

Stosowanie terapii wyłącznie z estrogenem oraz terapii estrogen-progestagenowej wiąże się z do 1,5-krotnym wzrostem względnego ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru hemoragicznego pod wpływem stosowania HRT nie wzrasta.

Względne ryzyko nie zależy od wieku ani długości trwania stosowania, jednakże ponieważ podstawowe ryzyko w znacznym stopniu zależy od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet przyjmujących HRT będzie wzrastać wraz z wiekiem (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

U 8 na 1000 kobiet w wieku 50 lat, które nie stosują HRT, w ciągu średnio pięciu lat może dojść do wystąpienia udaru niedokrwiennego. U 11 na 1000 kobiet w wieku 50 lat, które stosują HRT przez średnio pięć lat, może dojść do wystąpienia udaru niedokrwiennego (czyli dodatkowe 3 przypadki).

Inne działania niepożądane zgłaszane w związku z leczeniem estrogenem/progestagenem (w tym estradiol/dydrogesteronem):

• Nowotwory łagodne, złośliwe oraz o niepewnej etiologii: nowotwory zależne od estrogenów, zarówno łagodne, jak i złośliwe, np. rak endometrium, rak jajników. Zwiększenie rozmiaru nowotworów zależnych od progestagenów (np. meningiomy);
• Ze strony krwi i układu chłonnego: anemia hemolityczna;
• Ze strony układu odpornościowego: toczeń układowy;
• Ze strony przemiany materii i odżywiania: hipertriglicerydemia;
• Ze strony układu nerwowego: możliwa demencja, chorea, nasilenie objawów padaczki;
• Ze strony narządów wzroku: zwiększenie krzywizny rogówki, nietolerancja soczewek kontaktowych;
• Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: zmiany włóknisto-cystyczne w gruczołach mlekowych, erozja szyjki macicy;
• Zaburzenia naczyniowe: tętnicza zatorowość;
• Ze strony układu pokarmowego: zapalenie trzustki (u kobiet z istniejącą hipertriglicerydemią);
• Ze strony skóry i tkanki podskórnej: rumień wielopostaciowy, rumień węzłowaty, chloasma lub melasma, które mogą utrzymywać się po odstawieniu leku;
• Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: skurcze kończyn dolnych;
• Odchylenia od normy wykryte w wyniku badań: podwyższony ogólny poziom hormonów tarczycy;
• Wady wrodzone, dziedziczne i zaburzenia genetyczne: nasilenie przebiegu porfirii;
• Ze strony nerek i dróg moczowych: nietrzymanie moczu.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni opiekunowie powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 4 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Opakowanie. Po 28 tabletek w blisterze. Po 1 lub 3 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Abbott Biologicals B.V., Holandia/Abbott Biologicals B.V., The Netherlands.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności. Veerweg 12, 8121 AA Olst, Holandia/Veerweg 12, 8121 AA Olst, The Netherlands.