Фавипиравир-микрохим

ВНИМАНИЕ! ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ! Лекарственное средство оказывает вредное воздействие при применении во время беременности и может вызвать гибель эмбриона и/или тератогенное воздействие на плод. Противопоказано во время беременности и грудного вскармливания. Во время применения и в течение 7 дней после окончания терапии половым партнёрам следует соблюдать максимально эффективные методы контрацепции, мужчины должны использовать презервативы.

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ФАВИПИРАВИР-МИКРОХИМ (FAVIPIRAVIR-MICROKHIM)

Состав:

действующее вещество: favipiravir;

1 таблетка содержит фавипиравира 200 мг;

вспомогательные вещества: гидроксипропилцеллюлоза низкозамещённая, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, кроссповидон, натрия стеарилфумарат, гипромеллоза, полиэтиленгликоль 6000 (макрогол 6000), тальк, диоксид титана (Е 171), оксид железа жёлтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки круглой формы жёлтого цвета, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные препарат游戏副本

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Противовирусная активность in vitro

Фавипиравир демонстрировал противовирусную активность в отношении лабораторных штаммов вируса гриппа типа А и типа В с полумаксимальной эффективной концентрацией (ЕС50) 0,014–0,55 мкг/мл.

ЕС50 в отношении сезонных вирусов гриппа типа А и типа В, включая штаммы, устойчивые к адамантанам (амантадину и ремантадину), осельтамивиру или занамивиру, составляла 0,03–0,94 и 0,09–0,83 мкг/мл соответственно.

ЕС50 в отношении вирусов гриппа типа А и типа В, устойчивых к адамантанам, осельтамивиру и занамивиру, составляла 0,09–0,47 мкг/мл, перекрёстной устойчивости не наблюдалось.

ЕС50 в отношении вирусов гриппа типа А (включая штаммы, устойчивые к адамантанам, осельтамивиру или занамивиру), таких как свиной грипп типа А и птичий грипп типа А, включая высокопатогенные штаммы (включая H5N1 и H7N9), составляла 0,06–3,53 мкг/мл.

Механизм действия

Фавипиравир метаболизируется в клетках до формы рибозилтрифосфата (РТФ) фавипиравира и селективно ингибирует РНК-полимеразу, участвующую в репликации вируса гриппа. РТФ фавипиравира (1000 мкмоль/л) не проявляла ингибирующего действия на α-ДНК человека, но проявляла ингибирующее действие в диапазоне 9,1–13,5 % на β- и в диапазоне 11,7–41,2 % на γ-ДНК человека. Ингибирующая концентрация (IC50) РТФ фавипиравира в отношении РНК-полимеразы II человека составила 905 мкмоль/л.

Резистентность

Не наблюдалось изменений чувствительности вирусов гриппа типа А к фавипиравиру, и резистентные вирусы не были выявлены. В проведённых клинических исследованиях, включая глобальное исследование III фазы, не наблюдалось появления устойчивых к фавипиравиру вирусов гриппа.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Концентрация в крови

В приведённой ниже таблице представлены фармакокинетические параметры фавипиравира при его пероральном применении у 8 здоровых взрослых в дозе 1600 мг дважды в день в первый день, затем по 600 мг дважды в день в течение 4 дней (1600 мг/600 мг дважды в день) с последующим однократным применением дозы 600 мг один раз в день.

Фармакокинетические параметры фавипиравира

Дозировка	День	Cmax (мкг/мл)	AUC (мкг·ч/мл)	Tmax (ч)	T1/2 (ч)
1600 мг/600 мг 2 раза в сутки	Дни 1-5	64,56 (17,2)	446,09 (28,1)	1,5 (0,75; 4)	4,8 ± 1,1
600 мг 1 раз в сутки	день 6	64,69 (24,1)	553,98 (31,2)	1,5 (0,75; 2)	5,6 ± 2,3

Изменения средней концентрации фавипиравира в плазме крови (среднее ± стандартное отклонение)

После многократного перорального приема фавипиравира здоровыми добровольцами в течение 7 дней, у которых выявлена незначительная активность альдегидоксидазы (АО), рассчитанное значение AUC неизмененного препарата составляло 1452,73 мкг·ч/мл в 1-й день и 1324,09 мкг·ч/мл на 7-й день.

Распределение

Когда 20 здоровых взрослых мужчин принимали фавипиравир перорально в дозах 1200 мг 2 раза в день в первый день, а затем 800 мг 2 раза в день в течение 4 дней, среднее геометрическое значение концентрации препарата в сперме составляло 18,341 мкг/мл на 3-й день применения препарата и 0,053 мкг/мл на 2-й день после прекращения приема препарата. Через 7 дней после прекращения приема препарата его уровни в сперме были ниже предела количественного определения (0,02 мкг/мл) у всех участников исследования. Среднее соотношение концентрации препарата в сперме и его концентрации в плазме крови составляло 0,53 на 3-й день применения препарата и 0,45 на 2-й день после прекращения приема препарата. Коэффициент связывания с белками в сыворотке крови составлял 53,4–54,4 % (in vitro, центрифужная ультрафильтрация) при концентрации препарата в крови 0,3–30 мкг/мл.

Метаболизм

Фавипиравир не метаболизируется цитохромом Р450 (CYP), в основном метаболизируется альдегидоксидазой (АО) и частично метаболизируется до гидроксилированной формы ксантиноксидазой (КО). В исследованиях с использованием микросом печени человека образование гидроксилата находилось в диапазоне от 3,98 до 47,6 мкмоль/мг белка/мин с максимальным изменением активности АО в 12 раз. Среди других метаболитов, кроме гидроксилированной формы, в плазме крови и моче также наблюдался конъюгат глюкуроната.

Экскреция

Фавипиравир в основном выводится почками в виде активного метаболита — гидроксилированной формы, также наблюдается небольшое количество неизмененного препарата. В 7-дневном исследовании при применении нескольких пероральных доз фавипиравира общий коэффициент экскреции неизмененного препарата и гидроксилированной формы составлял 0,8 % и 53,1 % соответственно в течение 48 часов после последнего приема.

Клинические характеристики.

Показания.

Для лечения новых или рецидивирующих пандемических инфекций, вызванных вирусом гриппа, при которых лечение другими противовирусными средствами было неэффективным или недостаточно эффективным.

Противопоказания.

• Беременность или подозрение на беременность (ранняя эмбриональная гибель и тератогенность наблюдались в исследованиях на животных (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»));
• пациенты с повышенной чувствительностью к любому из компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фавипиравир не метаболизируется цитохромом P450 (CYP). Основной метаболизм осуществляется АО и частично КО. Препарат угнетает АО и CYP2C8, но не индуцирует CYP (см. раздел «Фармакокинетика»).

Фавипиравир следует с осторожностью применять при одновременном назначении со следующими лекарственными средствами.

Препараты	Признаки, симптомы и лечение	Механизм действия и факторы риска
Пиразинамид	Повышение концентрации мочевой кислоты в крови. При назначении 1,5 г пиразинамида 1 раз в день и 1200 мг/400 мг фавипиравира 2 раза в день уровень мочевой кислоты в крови составлял 11,6 мг/дл при монотерапии пиразинамидом и 13,9 мг/дл — в комбинации с фавипиравиром.	Повышение реабсорбции мочевой кислоты в почечных канальцах вследствие аддитивного эффекта.
Репаглинид	Возможное увеличение уровня репаглинида в крови с развитием побочных реакций на этот препарат.	Ингибирование CYP2C8 может привести к повышению концентрации репаглинида в крови.
Теофиллин	Возможное повышение концентрации фавипиравира в крови, возможное развитие побочных реакций на фавипиравир.	Взаимодействие с КО может привести к повышению концентрации фавипиравира в крови.
Фамцикловир, сулиндак	Эффективность фамцикловира и сулиндака может быть снижена.	Ингибирование фавипиравиром АО может привести к снижению концентрации активных форм данных препаратов в крови.

In vitro. Фавипиравир необратимо ингибирует АО в зависимости от дозы и времени, ингибирует CYP2C8 в зависимости от дозы. Не наблюдалось ингибирующей активности в отношении КО и слабой ингибирующей активности в отношении CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4. Гидроксилированный метаболит проявляет слабую ингибирующую активность в отношении CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4.

Индукционное действие фавипиравира на CYP не наблюдается.

Клинические исследования лекарственных взаимодействий

Влияние сопутствующих лекарственных средств на фармакокинетику фавипиравира

Сопутствующее лекарственное средство и доза	Дозировка фавипиравира	n	Время дозирования	Соотношение параметров для фавипиравира (90 % доверительный интервал (ДИ)) (совместное/отдельное применение)
				Cmax	AUC
Теофиллин 200 мг 2 раза в день с 1-го по 9-й день, 200 мг 1 раз в день в 10-й день	600 мг 2 раза в день в 6-й день, 600 мг 1 раз в день с 7-го по 10-й день	10	6-й день	1,33 [1,19; 1,48]	1,27 [1,15; 1,40]
			7-й день	1,03 [0,92; 1,15]	1,17 [1,04; 1,31]
Осельтамивир 75 мг 2 раза в день с 1-го по 5-й день, 75 мг 1 раз в день в 6-й день	600 мг 2 раза в день в 5-й день, 600 мг 1 раз в день в 6-й день	10	6-й день	0,98 [0,87; 1,10]	1,01 [0,91; 1,11]

Ралоксифен 60 мг 1 раз в день с 1-го по 3-й день	1200 мг 2 раза в день в 1-й день, 800 мг 2 раза в день во 2-й день, 800 мг 1 раз в день в 3-й день	17	1-й день	1,00 [0,90; 1,10]	1,03 [0,95; 1,12]
			3-й день	0,90 [0,81; 0,99]	0,85 [0,79; 0,93]
Гидралазин 5 мг 1 раз в день в 1-й и 5-й день	1200 мг/400 мг в 1-й день, 400 мг 2 раза в день со 2-го по 4-й день, 400 мг 1 раз в день в 5-й день	14	1-й день	0,99 [0,92; 1,06]	0,99 [0,92; 1,07]
			5-й день	0,96 [0,89; 1,04]	1,04 [0,96; 1,12]

Влияние фавипиравира на фармакокинетику сопутствующих лекарственных средств

Сопутствующее лекарственное средство и доза	Дозировка фавипиравира	n	Время дозирования	Соотношение параметров для сопутствующих лекарственных средств (90 % ДИ) (при совместном / отдельном применении)
				Cmax	AUC
Теофиллин 200 мг 2 раза в день с 1-го по 9-й день, 200 мг 1 раз в день в 10-й день	600 мг 2 раза в день в 6-й день, 600 мг 1 раз в день с 7-го по 10-й день	10	7-й день	0,93 [0,85; 1,01]	0,92 [0,87; 0,97]
			10-й день	0,99 [0,94; 1,04]	0,97 [0,91; 1,03]
Осельтамивир 75 мг 2 раза в день с 1-го по 5-й день, 75 мг 1 раз в день в 6-й день	600 мг 2 раза в день в 5-й день, 600 мг 1 раз в день в 6-й день	10	6-й день	1,10 [1,06; 1,15]	1,14 [1,10; 1,18]
Ацетаминофен 650 мг 1 раз в день в 1-й и 5-й день	1200 мг 2 раза в день в 1-й день, 800 мг 2 раза в день со 2-го по 4-й день, 800 мг 1 раз в день в 5-й день	28	1-й день	1,03 [0,93; 1,14]	1,16 [1,08; 1,25]
			5-й день	1,08 [0,96; 1,22]	1,14 [1,04; 1,26]
Норэтистерон/этинилэстрадиол 1 мг/0,035 мг 1 раз в день с 1-го по 4-й день	1200 мг 2 раза в день в 1-й день, 800 мг 2 раза в день со 2-го по 4-й день, 800 мг 1 раз в день в 5-й день	25	12-й день	1,23 [1,16; 1,30]	1,47 [1,42; 1,52]
			12-й день	1,48 [1,42; 1,54]	1,43 [1,39; 1,47]
Репаглинид 0,5 мг 1 раз в день в 13-й день	1200 мг 2 раза в день в 1-й день, 800 мг 2 раза в день со 2-го по 4-й день, 800 мг 1 раз в день в 5-й день	17	13-й день	1,28 [1,16; 1,41]	1,52 [1,37; 1,68]
Гидралазин 5 мг 1 раз в день в 1-й и 5-й день	1200 мг/400 мг в 1-й день, 400 мг 2 раза в день со 2-го по 4-й день, 400 мг 1 раз в день в 5-й день	14	1-й день	0,73 [0,67; 0,81]	0,87 [0,78; 0,97]
			5-й день	0,79 [0,71; 0,88]	0,91 [0,82; 1,01]

Особенности применения.

Применение лекарственного средства ФАВИПИРАВИР-МИКРОХИМ для лечения вируса гриппа возможно только при отсутствии эффекта от другой терапии и когда ожидаемая польза для пациента превышает риск.

Предостережение

Поскольку в исследованиях на животных наблюдались случаи гибели эмбриона на ранних сроках развития и тератогенные эффекты, не следует применять лекарственное средство женщинам с установленной или подозреваемой беременностью (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или лактации»).

При применении лекарственного средства женщинам репродуктивного возраста перед началом лечения должен быть подтверждён отрицательный результат теста на беременность. Следует подробно разъяснить женщинам, какими рисками сопровождается применение этого препарата, и настоятельно рекомендовать использовать наиболее эффективные методы контрацепции женщине и её партнёру во время лечения этим препаратом и в течение 7 дней после окончания его применения (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»). Если во время лечения возникает подозрение на беременность, женщине следует рекомендовать немедленно прекратить приём этого препарата и проконсультироваться с врачом.

Фавипиравир проникает в сперму. При применении препарата пациентам мужского пола следует подробно разъяснить, какими рисками сопровождается лечение этим препаратом, и настоятельно рекомендовать им использовать наиболее эффективные методы контрацепции во время половых актов в период лечения и в течение 7 дней после его окончания (мужчины должны использовать презервативы). Кроме того, пациентам мужского пола следует сообщить, что они не должны вступать в половые контакты с беременными женщинами (см. разделы «Применение в период беременности или лактации» и «Фармакокинетика»).

Перед началом лечения следует подробно разъяснить информацию о эффективности препарата и рисках (включая риск влияния на плод).

Перед началом лечения препаратом следует тщательно взвесить целесообразность его применения.

Профилактические меры

ФАВИПИРАВИР-МИКРОХИМ — это препарат, применение которого следует рассматривать только в случае вспышки новых или повторно возникающих инфекций, вызванных вирусом гриппа, при которых другие противовирусные лекарственные средства являются неэффективными или недостаточно эффективными. При проведении терапии этим препаратом следует ознакомиться с самой свежей информацией и назначать препарат только соответствующим пациентам.

Фавипиравир не является эффективным против бактериальных инфекций.

Фавипиравир не следует применять детям (см. раздел «Дети»).

Независимо от способа введения или типа противогриппозных вирусных средств, у пациентов с инфекцией, вызванной вирусом гриппа, были зарегистрированы случаи аномального поведения (см. раздел «Побочные реакции»). Для предотвращения несчастных случаев, таких как падения из-за необычного поведения, в качестве профилактической меры пациентов или их опекунов необходимо проинструктировать о том, что:

• может наблюдаться аномальное поведение,
• когда пациенты проходят лечение дома, опекуны или другие лица должны принимать профилактические меры против несчастных случаев, таких как падения, в течение как минимум 2 дней после начала лихорадки.

Тяжёлые формы аномального поведения, приводившие к несчастным случаям при падении, чаще наблюдались у мальчиков школьного возраста и несовершеннолетних. Известно, что такие симптомы с большей вероятностью проявлялись в течение 2 дней после начала лихорадки.

Следует тщательно наблюдать за пациентами, и если наблюдаются какие-либо отклонения, лечение следует прекратить и принять соответствующие меры.

Инфекция, вызванная вирусом гриппа, может осложняться бактериальными инфекциями или сопровождаться симптомами, которые легко спутать с гриппоподобными симптомами. В случае бактериальной инфекции или подозрения на бактериальную инфекцию следует принять соответствующие меры, такие как применение антибактериальных препаратов.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Противопоказано применение лекарственного средства ФАВИПИРАВИР-МИКРОХИМ женщинам с известной или подозреваемой беременностью. В исследованиях на животных при уровнях экспозиции, аналогичных или ниже клинической экспозиции, наблюдались гибель эмбриона на ранних сроках (у крыс) и тератогенные эффекты (у обезьян, мышей, крыс и кроликов).

Лактация

При применении лекарственного средства ФАВИПИРАВИР-МИКРОХИМ женщинам, которые кормят грудью, следует прекратить грудное вскармливание. В ходе исследований было установлено, что основной метаболит фавипиравира — гидроксилированная форма — проникает в грудное молоко.

Поскольку в исследованиях на животных наблюдались случаи гибели эмбриона на ранних сроках развития и тератогенные эффекты, не следует применять фавипиравир женщинам с установленной или подозреваемой беременностью (см. разделы «Противопоказания»).

При применении фавипиравира женщинам репродуктивного возраста перед началом лечения должен быть подтверждён отрицательный результат теста на беременность. Следует подробно разъяснить женщинам, какими рисками сопровождается применение этого препарата, и настоятельно рекомендовать использовать наиболее эффективные методы контрацепции женщине и её партнёру во время лечения этим препаратом и в течение 7 дней после окончания его применения. Если во время лечения возникает подозрение на беременность, женщине следует рекомендовать немедленно прекратить приём этого препарата и проконсультироваться с врачом.

Фавипиравир проникает в сперму. При применении препарата пациентам мужского пола следует подробно разъяснить им, какими рисками сопровождается лечение этим препаратом, и настоятельно рекомендовать использовать наиболее эффективные методы контрацепции во время половых актов в период лечения и в течение 7 дней после окончания его применения (мужчины должны использовать презервативы). Кроме того, пациентам мужского пола следует сообщить, что они не должны вступать в половые контакты с беременными женщинами (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Информация о влиянии фавипиравира на скорость реакции при управлении автомобилем или работе с другими механизмами неизвестна.

Способ применения и дозы.

Обычная доза фавипиравира для взрослых составляет 1600 мг: принимают перорально 2 раза в день в 1-й день, затем 600 мг перорально 2 раза в день в течение последующих 4 дней.

Общий период лечения должен составлять 5 дней.

Лечение необходимо начинать сразу после появления симптомов гриппа.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (> 65 лет)

Поскольку у лиц пожилого возраста физиологические функции часто снижены, применять лекарственное средство ФАВИПИРАВИР-МИКРОХИМ следует с осторожностью, контролируя общее состояние пациента.

Пациенты детского возраста (< 18 лет)

Лекарственное средство не предназначено для применения детям.

Нарушения функции печени

У пациентов с лёгкой и умеренной печеночной недостаточностью (классы A и B по шкале Чайлда–Пью, по 6 человек в каждом классе) при применении фавипиравира перорально в дозе 1200 мг 2 раза в день в 1-й день, а затем 800 мг 2 раза в день в течение последующих 4 дней по сравнению со здоровыми взрослыми добровольцами значения Cmax и AUC на 5-й день были приблизительно в 1,6 раза и 1,7 раза выше у пациентов с лёгкими нарушениями функции печени и в 1,4 раза и 1,8 раза выше у пациентов с умеренными нарушениями функции печени.

У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс C по шкале Чайлда–Пью, 4 человека) при применении фавипиравира перорально в дозе 800 мг 2 раза в день в 1-й день, а затем 400 мг 2 раза в день в течение 2 дней по сравнению со здоровыми взрослыми добровольцами значения Cmax и AUC на 3-й день были приблизительно в 2,1 и 6,3 раза выше.

Ситуации, при которых применение препарата требует осторожности

Лекарственное средство следует с осторожностью применять пациентам с активной подагрой или в анамнезе подагрой, а также пациентам с гиперурикемией (у таких пациентов может повыситься уровень мочевой кислоты в крови, вследствие чего симптомы могут усилиться).

Дети.

Препарат не применяется в педиатрической популяции.

Передозировка.

Информация о передозировке фавипиравиром неизвестна.

Побочные реакции.

Фавипиравир не применялся в утвержденной дозе. В японских клинических исследованиях и глобальном исследовании III фазы (исследования проводились с уровнями доз, меньшими, чем утвержденные), побочные реакции наблюдались у 100 из 501 пациента (19,96 %) и оценивались с точки зрения безопасности (включая аномальные значения лабораторных тестов).

Основные побочные реакции включали: повышение уровня мочевой кислоты в крови (у 24 пациентов (4,79 %)), диарею (у 24 пациентов (4,79 %)), снижение количества нейтрофилов (у 9 пациентов (1,80 %)), повышение АСТ (ГОТ) (у 9 пациентов (1,80 %)), повышение АЛТ (ГПТ) (у 8 пациентов (1,60 %)).

Клинически значимые побочные реакции

Хотя причинно-следственная связь неизвестна, сообщалось о психоневротических симптомах, таких как аномальное поведение, после применения препаратов против вируса гриппа, включая фавипиравир (см. раздел «Особенности применения»).

Клинически значимые побочные реакции (по аналогии с другими препаратами)

Следующие клинически значимые побочные реакции были зарегистрированы при применении других препаратов, используемых против вируса гриппа.

Со стороны иммунной системы: шок, анафилаксия.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: пневмония.

Со стороны гепатобилиарной системы: фульминантный гепатит, нарушение функции печени, желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: токсический эпидермальный некролиз (ТЕН), синдром Стивенса–Джонсона.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность.

Со стороны крови и лимфатической системы: снижение количества лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов.

Со стороны психики: нарушение сознания, делирий, галлюцинации, мания, судороги.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: геморрагический колит.

Необходимо обеспечивать постоянное наблюдение за пациентами, и в случае возникновения побочных реакций — прекратить лечение и принять соответствующие меры.

Другие побочные реакции, наблюдавшиеся в японских клинических исследованиях и глобальном клиническом исследовании III фазы (исследования проводились с уровнями доз, меньшими, чем утвержденные)

Класс системы органов MedDRA	Побочные реакции
	≥ 1 %	0,5 – < 1 %	< 0,5 %
Гиперчувствительность		Высыпания	Экзема, зуд
Со стороны гепатобилиарной системы	Повышение АСТ (ГОТ), АЛТ (ГПТ), γ-ГТП		Повышение уровня ЩФ и билирубина в крови
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Диарея (4,79 %)	Тошнота, рвота, боль в животе	Дискомфорт в животе, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, гематохезия, гастрит
Со стороны крови и лимфатической системы	Снижение количества нейтрофилов и лейкоцитов		Повышение количества лейкоцитов и моноцитов, снижение количества ретикулоцитов
Со стороны метаболизма и обмена веществ	Повышение количества мочевой кислоты (4,79 %) и триглицеридов в крови	Глюкоза в моче	Снижение количества калия в крови
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения			Бронхиальная астма, орофарингеальная боль, ринит, назофарингит
Другие			Повышение уровня КК (КФК), наличие крови в моче, полип миндалин, пигментация, дисгевзия, синяки, помутнение зрения, боль в глазах, головокружение, наджелудочковая экстрасистолия

При возникновении вышеуказанных побочных реакций необходимо принять соответствующие меры в соответствии с имеющейся симптоматикой.

Срок годности.

1,5 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 4 блистера в пачке из картона или по 10 таблеток в блистере, по 10 блистеров в пачке из картона.

Или по 40 таблеток в банке, по 1 банке в пачке из картона, или по 100 таблеток в банке, по 1 банке в пачке из картона.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ТОО НВФ «МИКРОХИМ».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 93400, Луганская обл., г. Северодонецк, ул. Промышленная, д. 24-в.

Заявитель.

ТОО НВФ «МИКРОХИМ».

Местонахождение заявителя.

Украина, 01013, г. Киев, ул. Будиндустрии, д. 5.

Дата последнего просмотра.

Сообщить о нежелательном явлении при применении лекарственного средства Вы можете по телефону +38 (050) 309-83-54 (круглосуточно).

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ФАВИПИРАВИР-МИКРОХИМ

(FAVIPIRAVIR-MICROKHIM)

Состав:

действующее вещество: favipiravir;

1 таблетка содержит фавипиравира 200 мг;

вспомогательные вещества: гидроксипропилцеллюлоза низкозамещённая, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, кроссповидон, натрия стеарилфумарат, гипромеллоза, полиэтиленгликоль 6000 (макрогол 6000), тальк, диоксид титана (Е 171), оксид железа жёлтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые круглые таблетки жёлтого цвета, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. Другие противовирусные препараты. Фавипиравир. Код АТХ J05A X27.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Противовирусная активность in vitro

Фавипиравир проявлял противовирусную активность в отношении лабораторных штаммов вируса гриппа типа А и типа В с полумаксимальной эффективной концентрацией (ЕС50) 0,014–0,55 мкг/мл.

ЕС50 в отношении сезонных вирусов гриппа типа А и типа В, включая штаммы, устойчивые к адамантанам (амантадину и ремантадину), осельтамивиру или занамивиру, составляла 0,03–0,94 и 0,09–0,83 мкг/мл соответственно.

ЕС50 в отношении вирусов гриппа типа А и типа В, устойчивых к адамантанам, осельтамивиру и занамивиру, составляла 0,09–0,47 мкг/мл, перекрёстной устойчивости не наблюдалось.

ЕС50 в отношении вирусов гриппа типа А (включая штаммы, устойчивые к адамантанам, осельтамивиру или занамивиру), таких как свиной грипп типа А и птичий грипп типа А, включая высокопатогенные штаммы (включая H5N1 и H7N9), составляла 0,06–3,53 мкг/мл.

Механизм действия

Фавипиравир метаболизируется в клетках до формы рибозилтрифосфата (РТФ) фавипиравира и селективно ингибирует РНК-полимеразу, участвующую в репликации вируса гриппа. РТФ фавипиравира (1000 мкмоль/л) не проявляла ингибирующего действия на α-ДНК-полимеразу человека, но проявляла ингибирующее действие в диапазоне 9,1–13,5 % на β- и в диапазоне 11,7–41,2 % на γ-ДНК-полимеразу человека. Ингибирующая концентрация (IC50) РТФ фавипиравира в отношении РНК-полимеразы II человека составила 905 мкмоль/л.

Резистентность

Не наблюдалось изменений чувствительности вирусов гриппа типа А к фавипиравиру, и резистентные вирусы не были выявлены. В проведённых клинических исследованиях, включая глобальное исследование III фазы, не наблюдалось появления устойчивых к фавипиравиру вирусов гриппа.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Концентрация в крови

В приведённой ниже таблице представлены фармакокинетические параметры фавипиравира, применяемого перорально 8 здоровым взрослым в дозе 1600 мг дважды в сутки в первый день, затем по 600 мг дважды в сутки в течение 4 дней (1600 мг/600 мг два раза в день) с последующим однократным применением дозы 600 мг один раз в сутки.

Фармакокинетические параметры фавипиравира

Дозировка	День	Cmax (мкг/мл)	AUC (мкг·ч/мл)	Tmax (ч)	T1/2 (ч)
1600 мг/600 мг 2 раза в сутки	Дни 1–5	64,56 (17,2)	446,09 (28,1)	1,5 (0,75, 4)	4,8 ± 1,1
600 мг 1 раз в сутки	день 6	64,69 (24,1)	553,98 (31,2)	1,5 (0,75, 2)	5,6 ± 2,3

Изменение средней концентрации фавипиравира в плазме крови (среднее ± стандартное отклонение)

После многократного перорального приема фавипиравира здоровыми добровольцами в течение 7 дней, у которых выявлена незначительная активность альдегидоксидазы (АО), рассчитанное значение AUC неизмененного препарата составляло 1452,73 мкг·ч/мл в 1-й день и 1324,09 мкг·ч/мл на 7-й день.

Распределение

Когда 20 здоровых взрослых мужчин принимали фавипиравир перорально в дозе 1200 мг 2 раза в день в первый день, а затем 800 мг 2 раза в день в течение 4 дней, среднее геометрическое значение концентрации препарата в сперме составляло 18,341 мкг/мл на 3-й день применения препарата и 0,053 мкг/мл на 2-й день после прекращения приема препарата. Через 7 дней после прекращения приема препарата его уровни в сперме были ниже предела количественного определения (0,02 мкг/мл) у всех участников исследования. Среднее соотношение концентрации препарата в сперме и его концентрации в плазме крови составляло 0,53 на 3-й день применения препарата и 0,45 на 2-й день после прекращения приема препарата. Коэффициент связывания с белками в сыворотке крови составлял 53,4–54,4 % (in vitro, центрифужная ультрафильтрация) при концентрации препарата в крови 0,3–30 мкг/мл.

Метаболизм

Фавипиравир не метаболизируется цитохромом Р450 (CYP), в основном метаболизируется АО и частично метаболизируется до гидроксилированной формы ксантиноксидазой (КО). В исследованиях с использованием микросом печени человека образование гидроксилата находилось в диапазоне от 3,98 до 47,6 мкмоль/мг белка/мин с максимальным изменением активности АО в 12 раз. Среди других метаболитов, кроме гидроксилированной формы, в плазме крови и в моче также наблюдался конъюгат глюкуроната.

Экскреция

Фавипиравир в основном выводится почками в виде активного метаболита — гидроксилированной формы, также наблюдается небольшое количество неизмененного препарата. В 7-дневном исследовании при применении нескольких пероральных доз фавипиравира общий коэффициент экскреции неизмененного препарата и гидроксилированной формы составлял 0,8 % и 53,1 % соответственно в течение 48 часов после последнего применения.

Клинические характеристики.

Показания.

Для лечения новых или повторных пандемических инфекций, вызванных вирусом гриппа, при которых лечение другими противовирусными средствами было неэффективным или недостаточно эффективным.

Противопоказания.

• Беременность или подозрение на беременность (наблюдалась ранняя эмбриональная гибель и тератогенность в исследованиях на животных (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»));
• пациенты с повышенной чувствительностью к любому из компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фавипиравир не метаболизируется цитохромом P450 (CYP). Основной метаболизм осуществляется АО и частично КО. Препарат угнетает АО и CYP2C8, но не индуцирует CYP (см. раздел «Фармакокинетика»).

Фавипиравир следует с осторожностью применять при одновременном назначении со следующими лекарственными средствами.

Препараты	Признаки, симптомы и лечение	Механизм действия и факторы риска
Пиразинамид	Повышение концентрации мочевой кислоты в крови. При назначении 1,5 г пиразинамида 1 раз в день и 1200 мг/400 мг фавипиравира 2 раза в день уровень мочевой кислоты в крови составлял 11,6 мг/дл при монотерапии пиразинамидом и 13,9 мг/дл — в комбинации с фавипиравиром.	Повышение реабсорбции мочевой кислоты в почечных канальцах вследствие аддитивного эффекта.
Репаглинид	Возможное увеличение уровня репаглинида в крови с развитием побочных реакций на этот препарат.	Ингибирование CYP2C8 может привести к повышению концентрации репаглинида в крови.
Теофиллин	Возможное повышение концентрации фавипиравира в крови, возможное развитие побочных реакций на фавипиравир.	Взаимодействие с КО может привести к повышению концентрации фавипиравира в крови.
Фамцикловир, сулиндак	Эффективность фамцикловира и сулиндака может быть снижена.	Ингибирование фавипиравиром АО может привести к снижению концентрации активных форм данных препаратов в крови.

In vitro. Фавипиравир необратимо ингибирует АО в зависимости от дозы и времени, ингибирует CYP2C8 в зависимости от дозы. Ингибирующей активности в отношении КО не наблюдалось, а также отмечалась слабая ингибирующая активность в отношении CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4. Гидроксилированный метаболит проявляет слабую ингибирующую активность в отношении CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4.

Индукционное действие фавипиравира на CYP не наблюдается.

Клинические исследования лекарственных взаимодействий

Влияние сопутствующих лекарственных средств на фармакокинетику фавипиравира

Сопутствующее лекарственное средство и доза	Дозировка фавипиравира	n	Время дозирования	Соотношение параметров для фавипиравира (90 % доверительный интервал (ДИ)) (при совместном/отдельном применении)
				Cmax	AUC
Теофиллин 200 мг 2 раза в день с 1-го по 9-й день, 200 мг 1 раз в день в 10-й день	600 мг 2 раза в день в 6-й день, 600 мг 1 раз в день с 7-го по 10-й день	10	6-й день	1,33 [1,19; 1,48]	1,27 [1,15; 1,40]
			7-й день	1,03 [0,92; 1,15]	1,17 [1,04; 1,31]
Осельтамивир 75 мг 2 раза в день с 1-го по 5-й день, 75 мг 1 раз в день в 6-й день	600 мг 2 раза в день в 5-й день, 600 мг 1 раз в день в 6-й день	10	6-й день	0,98 [0,87; 1,10]	1,01 [0,91; 1,11]

Ралоксифен 60 мг 1 раз в день с 1-го по 3-й день	1200 мг 2 раза в день в 1-й день, 800 мг 2 раза в день во 2-й день, 800 мг 1 раз в день в 3-й день	17	1-й день	1,00 [0,90; 1,10]	1,03 [0,95; 1,12]
			3-й день	0,90 [0,81; 0,99]	0,85 [0,79; 0,93]
Гидралазин 5 мг 1 раз в день в 1-й и 5-й день	1200 мг/400 мг в 1-й день, 400 мг 2 раза в день со 2-го по 4-й день, 400 мг 1 раз в день в 5-й день	14	1-й день	0,99 [0,92; 1,06]	0,99 [0,92; 1,07]
			5-й день	0,96 [0,89; 1,04]	1,04 [0,96; 1,12]

Влияние фавипиравира на фармакокинетику сопутствующих лекарственных средств

Сопутствующее лекарственное средство и доза	Дозировка фавипиравира	n	Время дозирования	Соотношение параметров для сопутствующих лекарственных средств (90 % ДИ) (при совместном / отдельном применении)
				Cmax	AUC
Теофиллин 200 мг 2 раза в день с 1-го по 9-й день, 200 мг 1 раз в день в 10-й день	600 мг 2 раза в день в 6-й день, 600 мг 1 раз в день с 7-го по 10-й день	10	7-й день	0,93 [0,85; 1,01]	0,92 [0,87; 0,97]
			10-й день	0,99 [0,94; 1,04]	0,97 [0,91; 1,03]
Осельтамивир 75 мг 2 раза в день с 1-го по 5-й день, 75 мг 1 раз в день в 6-й день	600 мг 2 раза в день в 5-й день, 600 мг 1 раз в день в 6-й день	10	6-й день	1,10 [1,06; 1,15]	1,14 [1,10; 1,18]
Ацетаминофен 650 мг 1 раз в день в 1-й и 5-й день	1200 мг 2 раза в день в 1-й день, 800 мг 2 раза в день со 2-го по 4-й день, 800 мг 1 раз в день в 5-й день	28	1-й день	1,03 [0,93; 1,14]	1,16 [1,08; 1,25]
			5-й день	1,08 [0,96; 1,22]	1,14 [1,04; 1,26]
Норэтистерон/этинилэстрадиол 1 мг/0,035 мг 1 раз в день с 1-го по 4-й день	1200 мг 2 раза в день в 1-й день, 800 мг 2 раза в день со 2-го по 4-й день, 800 мг 1 раз в день в 5-й день	25	12-й день	1,23 [1,16; 1,30]	1,47 [1,42; 1,52]
			12-й день	1,48 [1,16; 1,30]	1,43 [1,39; 1,47]
Репаглинид 0,5 мг 1 раз в день в 13-й день	1200 мг 2 раза в день в 1-й день, 800 мг 2 раза в день со 2-го по 4-й день, 800 мг 1 раз в день в 5-й день	17	13-й день	1,28 [1,16; 1,41]	1,52 [1,37; 1,68]
Гидралазин 5 мг 1 раз в день в 1-й и 5-й день	1200 мг/400 мг в 1-й день, 400 мг 2 раза в день со 2-го по 4-й день, 400 мг 1 раз в день в 5-й день	14	1-й день	0,73 [0,67; 0,81]	0,87 [0,78; 0,97]
			5-й день	0,79 [0,71; 0,88]	0,91 [0,82; 1,01]

Особенности применения.

Применение лекарственного средства ФАВИПИРАВИР-МИКРОХИМ для лечения вируса гриппа возможно только при отсутствии эффекта от другой терапии и когда ожидаемая польза для пациента превышает риск.

Предостережение

Поскольку в исследованиях на животных наблюдались случаи гибели эмбриона на ранних сроках развития и тератогенные эффекты, не следует применять лекарственное средство женщинам с установленной или подозреваемой беременностью (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или лактации»).

При применении лекарственного средства женщинам репродуктивного возраста перед началом лечения должен быть подтверждён отрицательный результат теста на беременность. Следует подробно объяснить женщинам, какими рисками сопровождается применение этого препарата, и настоятельно рекомендовать использовать наиболее эффективные методы контрацепции женщине и её партнёру во время лечения этим препаратом и в течение 7 дней после окончания его применения (см. раздел «Примен游戏副本

Способ применения и дозы.

Обычная доза фавипиравира для взрослых составляет 1600 мг: принимают перорально 2 раза в день в 1-й день, затем 600 мг перорально 2 раза в день в течение последующих 4 дней.

Общий период лечения должен составлять 5 дней.

Лечение необходимо начинать сразу после появления симптомов гриппа.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (> 65 лет)

Поскольку у пожилых людей физиологические функции часто снижены, применять лекарственное средство ФАВИПИРАВИР-МИКРОХИМ следует с осторожностью, контролируя общее состояние пациента.

Пациенты детского возраста (< 18 лет)

Лекарственное средство не предназначено для применения детям.

Нарушения функции печени

У пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени (классы A и B по шкале Чайлда–Пью, по 6 человек в каждом классе) при применении фавипиравира перорально в дозах 1200 мг 2 раза в день в 1-й день, а затем 800 мг 2 раза в день в течение последующих 4 дней по сравнению со здоровыми взрослыми добровольцами значения C_max и AUC на 5-й день были приблизительно в 1,6 раза и в 1,7 раза выше у пациентов с лёгкими нарушениями функции печени и в 1,4 раза и в 1,8 раза выше у пациентов с умеренными нарушениями функции печени.

У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс C по шкале Чайлда–Пью, 4 человека) при применении фавипиравира перорально в дозе 800 мг 2 раза в день в 1-й день, а затем 400 мг 2 раза в день в течение 2 дней по сравнению со здоровыми взрослыми добровольцами значения C_max и AUC на 3-й день были приблизительно в 2,1 и в 6,3 раза выше соответственно.

Ситуации, при которых применение препарата требует осторожности

Лекарственное средство следует с осторожностью применять пациентам с активной подагрой или анамнезом подагры, а также пациентам с гиперурикемией (у таких пациентов может повыситься уровень мочевой кислоты в крови, вследствие чего симптомы могут усилиться).

Дети.

Препарат не применяется в педиатрической популяции.

Передозировка.

Информация о передозировке фавипиравиром неизвестна.

Побочные реакции.

Фавипиравир не применялся в утвержденной дозе. В японских клинических исследованиях и глобальном исследовании III фазы (исследования проводились с уровнями доз, меньшими, чем утвержденные), побочные реакции наблюдались у 100 из 501 пациента (19,96 %) и оценивались с точки зрения безопасности (включая аномальные значения лабораторных тестов).

Основные побочные реакции включали: повышение уровня мочевой кислоты в крови (у 24 пациентов (4,79 %)), диарею (у 24 пациентов (4,79 %)), снижение количества нейтрофилов (у 9 пациентов (1,80 %)), повышение АСТ (ГОТ) (у 9 пациентов (1,80 %)), повышение АЛТ (ГПТ) (у 8 пациентов (1,60 %)).

Клинически значимые побочные реакции

Хотя причинно-следственная связь неизвестна, сообщалось о психоневротических симптомах, таких как аномальное поведение, после применения противовирусных препаратов против гриппа, включая фавипиравир (см. раздел «Особенности применения»).

Клинически значимые побочные реакции (по аналогии с другими препаратами)

Следующие клинически значимые побочные реакции были зарегистрированы при применении других препаратов, используемых против вируса гриппа.

Со стороны иммунной системы: шок, анафилаксия.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: пневмония.

Со стороны гепатобилиарной системы: фульминантный гепатит, нарушение функции печени, желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: токсический эпидермальный некролиз (ТЕН), синдром Стивенса–Джонсона.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность.

Со стороны крови и лимфатической системы: снижение количества лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов.

Со стороны психики: нарушение сознания, делирий, галлюцинации, мания, судороги.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: геморрагический колит.

Необходимо обеспечивать постоянное наблюдение за пациентами, и в случае возникновения побочных реакций — прекратить лечение и принять соответствующие меры.

Другие побочные реакции, наблюдавшиеся в японских клинических исследованиях и глобальном клиническом исследовании III фазы (исследования проводились с уровнями доз, меньшими, чем утвержденные)

Класс системы органов MedDRA	Побочные реакции
	≥ 1 %	0,5 – < 1 %	< 0,5 %
Гиперчувствительность		Высыпания	Экзема, зуд
Со стороны гепатобилиарной системы	Повышение АСТ (ГОТ), АЛТ (ГПТ), γ-ГТП		Повышение уровня ЩФ и билирубина в крови
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Диарея (4,79 %)	Тошнота, рвота, боль в животе	Дискомфорт в животе, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, гематохезия, гастрит
Со стороны крови и лимфатической системы	Снижение количества нейтрофилов и лейкоцитов		Повышение количества лейкоцитов и моноцитов, снижение количества ретикулоцитов
Со стороны метаболизма и нарушения обмена веществ	Повышение количества мочевой кислоты (4,79 %) и триглицеридов в крови	Глюкоза в моче	Снижение количества калия в крови
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения			Бронхиальная астма, орофарингеальная боль, ринит, назофарингит
Другие			Повышение уровня КК (КФК), наличие крови в моче, полип миндалин, пигментация, дисгевзия, синяки, помутнение зрения, боль в глазах, головокружение, наджелудочковая экстрасистолия

При возникновении вышеуказанных побочных реакций необходимо принять соответствующие меры в зависимости от имеющейся симптоматики.

Срок годности.

1,5 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной пачке или по 10 таблеток в блистере, по 10 блистеров в картонной пачке.

Или по 40 таблеток в банке, по 1 банке в картонной пачке, или по 100 таблеток в банке, по 1 банке в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ТОВ НПФ «МИКРОХИМ».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 01013, г. Киев, ул. Будиндустрии, д. 5.

Заявитель.

ТОВ НПФ «МИКРОХИМ».

Местонахождение заявителя.

Украина, 01013, г. Киев, ул. Будиндустрии, д. 5.