Favipiravir-Microhim

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE FAVIPIRAVIR-MICROKHIM (FAVIPIRAVIR-MICROKHIM)

Composizione:

principio attivo: favipiravir;

1 compressa contiene 200 mg di favipiravir;

sostanze eccipienti: idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, povidone, biossido di silicio colloidale anidro, crospovidone, stearilfumarato di sodio, ipromellosa, polietilenglicole 6000 (macrogol 6000), talco, diossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse di colore giallo, rivestite con film.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antivirali per uso sistemico. Farmaci antivirali a azione diretta. Altri farmaci antivirali. Favipiravir. Codice ATC J05A X27.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Attività antivirale in vitro

Favipiravir-Microhim ha dimostrato attività antivirale nei confronti di ceppi di laboratorio del virus dell'influenza di tipo A e di tipo B, con una concentrazione efficace semimassimale (EC50) compresa tra 0,014 e 0,55 µg/ml.

L'EC50 nei confronti dei virus stagionali dell'influenza di tipo A e di tipo B, inclusi ceppi resistenti agli adamantani (amantadina e rimantadina), all'oseltamivir o allo zanamivir, era rispettivamente di 0,03–0,94 e 0,09–0,83 µg/ml.

L'EC50 nei confronti dei virus dell'influenza di tipo A e di tipo B resistenti agli adamantani, all'oseltamivir e allo zanamivir era di 0,09–0,47 µg/ml, senza osservazione di resistenza crociata.

L'EC50 nei confronti dei virus dell'influenza di tipo A (inclusi ceppi resistenti agli adamantani, all'oseltamivir o allo zanamivir), come l'influenza suina di tipo A e quella aviaria di tipo A, compresi ceppi ad alta patogenicità (inclusi H5N1 e H7N9), era compreso tra 0,06 e 3,53 µg/ml.

Meccanismo d'azione

Favipiravir-Microhim viene metabolizzato all'interno delle cellule alla forma ribosil-trifosfato (RTP) di favipiravir e inibisce selettivamente la RNA polimerasi coinvolta nella replicazione del virus dell'influenza. Il RTP di favipiravir (1000 µmol/l) non ha mostrato effetto inibitorio sulla DNA polimerasi α umana, ma ha mostrato un effetto inibitorio nell'intervallo del 9,1–13,5% sulla DNA polimerasi β e del 11,7–41,2% sulla DNA polimerasi γ umana. La concentrazione inibitoria (IC50) del RTP di favipiravir nei confronti della RNA polimerasi II umana è risultata pari a 905 µmol/l.

Resistenza

Non sono state osservate variazioni nella sensibilità dei virus dell'influenza di tipo A nei confronti di favipiravir-Microhim e non sono stati identificati virus resistenti. Negli studi clinici condotti, inclusi studi di fase III a livello globale, non è stata osservata comparsa di virus dell'influenza resistenti a favipiravir-Microhim.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Concentrazione nel sangue

Nella tabella riportata di seguito sono indicati i parametri farmacocinetici di favipiravir-Microhim somministrato per via orale a 8 soggetti adulti sani alla dose di 1600 mg due volte al giorno nel primo giorno, seguiti da 600 mg due volte al giorno per 4 giorni (schema 1600 mg/600 mg due volte al giorno), con successiva somministrazione singola di 600 mg una volta al giorno.

Parametri farmacocinetici di favipiravir-Microhim

Variazioni della concentrazione media di favipiravir nel plasma sanguigno (media ± deviazione standard)

Dopo somministrazione orale ripetuta a volontari sani per 7 giorni di favipiravir in presenza di attività debole dell'aldeide ossidasi (AO), il valore calcolato dell'AUC del farmaco immodificato è stato di 1452,73 mcg·h/ml nel 1° giorno e di 1324,09 mcg·h/ml nel 7° giorno.

Distribuzione

Quando 20 adulti maschi sani hanno assunto per via orale favipiravir alle dosi di 1200 mg due volte al giorno nel primo giorno e successivamente 800 mg due volte al giorno per 4 giorni, il valore medio geometrico della concentrazione del farmaco nello sperma è stato di 18,341 mcg/ml nel 3° giorno di trattamento e di 0,053 mcg/ml nel 2° giorno dopo l'interruzione del trattamento. Sette giorni dopo l'interruzione del trattamento, i livelli del farmaco nello sperma erano al di sotto del limite di quantificazione (0,02 mcg/ml) in tutti i partecipanti allo studio. Il rapporto medio tra la concentrazione del farmaco nello sperma e la sua concentrazione nel plasma sanguigno è stato pari a 0,53 nel 3° giorno di trattamento e a 0,45 nel 2° giorno dopo l'interruzione del trattamento. Il coefficiente di legame alle proteine nel siero è risultato compreso tra il 53,4% e il 54,4% (in vitro, mediante ultrafiltrazione centrifuga) a concentrazioni plasmatiche del farmaco comprese tra 0,3 e 30 mcg/ml.

Metabolismo

Il favipiravir non è metabolizzato dal citocromo P450 (CYP), ma è principalmente metabolizzato dall'AO e parzialmente dalla xantina ossidasi (XO) alla sua forma idrossilata. Negli studi condotti con microsomi epatici umani, la formazione dell'idrossilato è risultata compresa tra 3,98 e 47,6 µmol/mg proteina/min, con una variazione massima di 12 volte nell'attività dell'AO. Tra gli altri metaboliti, oltre alla forma idrossilata, è stato osservato anche il coniugato glucuronide nel plasma e nelle urine.

Eliminazione

Il favipiravir viene principalmente eliminato attraverso i reni sotto forma del suo metabolita attivo, la forma idrossilata, con una piccola quantità di farmaco immodificato. In uno studio di 7 giorni con somministrazione orale ripetuta di favipiravir, la frazione totale di escrezione del farmaco immodificato e della forma idrossilata entro 48 ore dall'ultima dose è stata rispettivamente dello 0,8% e del 53,1%.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per il trattamento di nuove o ricorrenti infezioni pandemiche causate dal virus dell'influenza in cui il trattamento con altri agenti antivirali si è dimostrato inefficace o insufficientemente efficace.

Controindicazioni.

• Gravidanza o sospetto di gravidanza (è stata osservata morte embrionale precoce e teratogenicità negli studi sugli animali (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»));
• pazienti con ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il favipiravir non viene metabolizzato dal citocromo P450 (CYP). È metabolizzato principalmente da AO e parzialmente da KO. Il medicinale inibisce AO e CYP2C8, ma non induce CYP (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Il favipiravir deve essere utilizzato con cautela quando somministrato contemporaneamente ai seguenti medicinali.

In vitro. Favipiravir inibisce irreversibilmente le AO in modo dose-dipendente e tempo-dipendente, e inibisce CYP2C8 in modo dose-dipendente. Non è stata osservata attività inibitoria nei confronti delle CYP e una debole attività inibitoria nei confronti di CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4. Il metabolita idrossilato mostra una debole attività inibitoria nei confronti di CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4.

Non è stata osservata induzione da parte di favipiravir sulle CYP.

Studi clinici sulle interazioni farmacologiche

Effetto dei farmaci concomitanti sulla farmacocinetica di favipiravir

Effetto del favipiravir sulla farmacocinetica dei farmaci concomitanti

Caratteristiche di utilizzo.

L'uso del medicinale FAVIPIRAVIR-MICROHIM per il trattamento dell'influenza virale è possibile solo in assenza di efficacia di altre terapie e quando il beneficio atteso per il paziente supera il rischio.

Avvertenze

Poiché negli studi sugli animali sono stati osservati casi di morte embrionale nelle prime fasi dello sviluppo ed effetti teratogeni, il medicinale non deve essere somministrato a donne con gravidanza accertata o sospetta (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Quando si utilizza il medicinale in donne in età fertile, prima dell'inizio del trattamento deve essere confermato un risultato negativo del test di gravidanza. È necessario informare dettagliatamente le donne sui rischi associati all'uso di questo farmaco e raccomandare vivamente l'uso dei metodi contraccettivi più efficaci sia per la donna che per il suo partner durante il trattamento con questo farmaco e per 7 giorni dopo la sua interruzione (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»). Se durante il trattamento insorge il sospetto di gravidanza, alla donna deve essere raccomandato di interrompere immediatamente l'assunzione del farmaco e di consultare il medico.

Il favipiravir penetra nello sperma. Quando il farmaco viene somministrato a pazienti di sesso maschile, è necessario informarli dettagliatamente sui rischi associati al trattamento con questo farmaco e raccomandare vivamente l'uso dei metodi contraccettivi più efficaci durante i rapporti sessuali nel periodo del trattamento e per 7 giorni dopo la sua interruzione (gli uomini devono usare il preservativo). Inoltre, ai pazienti di sesso maschile deve essere comunicato che non devono avere rapporti sessuali con donne in stato di gravidanza (vedi sezioni «Uso in gravidanza o durante l'allattamento» e «Farmacocinetica»).

Prima dell'inizio del trattamento, è necessario fornire informazioni dettagliate sull'efficacia del farmaco e sui rischi (incluso il rischio di effetti sul feto).

Prima di iniziare il trattamento con il farmaco, va attentamente valutata l'opportunità del suo utilizzo.

Misure precauzionali

FAVIPIRAVIR-MICROHIM è un farmaco il cui uso deve essere considerato esclusivamente in caso di epidemie di nuove o ricorrenti infezioni da virus influenzale, quando altri farmaci antivirali si sono dimostrati inefficaci o insufficientemente efficaci. Durante il trattamento con questo farmaco, è necessario consultare le informazioni più aggiornate e prescrivere il farmaco solo ai pazienti appropriati.

Il favipiravir non è efficace contro le infezioni batteriche.

Il favipiravir non deve essere somministrato ai bambini (vedi sezione «Popolazione pediatrica»).

Indipendentemente dalla modalità di somministrazione o dal tipo di farmaci antinfluenzali utilizzati, nei pazienti con infezione da virus influenzale sono stati registrati casi di comportamento anomalo (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Per prevenire incidenti come cadute dovute a comportamento insolito, come misura precauzionale, i pazienti o i loro caregiver devono essere informati che:

• può verificarsi un comportamento anomalo,
• quando i pazienti vengono trattati a casa, i caregiver o altre persone devono adottare misure preventive contro incidenti come cadute, per almeno 2 giorni dall'inizio della febbre.

Forme gravi di comportamento anomalo, che hanno portato a incidenti con cadute, si sono verificate più frequentemente in bambini in età scolare e adolescenti. È noto che tali sintomi si manifestano maggiormente entro 2 giorni dall'inizio della febbre.

È necessario monitorare attentamente i pazienti e, in caso di comparsa di qualsiasi anomalia, interrompere il trattamento e adottare le misure appropriate.

L'infezione da virus influenzale può complicarsi con infezioni batteriche o presentarsi con sintomi facilmente confondibili con quelli dell'influenza. In caso di infezione batterica o sospetto di infezione batterica, devono essere adottate misure adeguate, come l'uso di farmaci antibatterici.

Uso in gravidanza o durante l'allattamento.

Gravidanza

È controindicato l'uso del medicinale FAVIPIRAVIR-MICROHIM in donne con gravidanza nota o sospetta. Negli studi sugli animali, con livelli di esposizione simili o inferiori a quelli clinici, sono stati osservati morte embrionale nelle prime fasi (in ratti) ed effetti teratogeni (in scimmie, topi, ratti e conigli).

Allattamento

Quando il medicinale FAVIPIRAVIR-MICROHIM viene somministrato a donne che allattano, deve essere interrotto l'allattamento al seno. Negli studi è stato dimostrato che il principale metabolita del favipiravir – la forma idrossilata – penetra nel latte materno.

Poiché negli studi sugli animali sono stati osservati casi di morte embrionale nelle prime fasi dello sviluppo ed effetti teratogeni, non deve essere somministrato favipiravir a donne con gravidanza accertata o sospetta (vedi sezione «Controindicazioni»).

Quando si somministra favipiravir a donne in età fertile, prima dell'inizio del trattamento deve essere confermato un risultato negativo del test di gravidanza. È necessario informare dettagliatamente le donne sui rischi associati all'uso di questo farmaco e raccomandare vivamente l'uso dei metodi contraccettivi più efficaci sia per la donna che per il suo partner durante il trattamento con questo farmaco e per 7 giorni dopo la sua interruzione. Se durante il trattamento insorge il sospetto di gravidanza, alla donna deve essere raccomandato di interrompere immediatamente l'assunzione del farmaco e di consultare il medico.

Il favipiravir penetra nello sperma. Quando il farmaco viene somministrato a pazienti di sesso maschile, è necessario informarli dettagliatamente sui rischi associati al trattamento con questo farmaco e raccomandare vivamente l'uso dei metodi contraccettivi più efficaci durante i rapporti sessuali nel periodo del trattamento e per 7 giorni dopo la sua interruzione (gli uomini devono usare il preservativo). Inoltre, ai pazienti di sesso maschile deve essere comunicato che non devono avere rapporti sessuali con donne in stato di gravidanza (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono disponibili informazioni sull'effetto del favipiravir sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

La dose abituale di favipiravir per adulti è di 1600 mg: assumere per via orale 2 volte al giorno nel 1° giorno, poi 600 mg per via orale 2 volte al giorno per i successivi 4 giorni.

La durata totale del trattamento deve essere di 5 giorni.

Il trattamento deve essere iniziato immediatamente dopo l’insorgenza dei sintomi influenzali.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani (> 65 anni)

Poiché nei soggetti di età avanzata le funzioni fisiologiche sono spesso ridotte, il medicinale FAVIPIRAVIR-MICROHIM deve essere somministrato con cautela, monitorando attentamente le condizioni generali del paziente.

Pazienti pediatrici (< 18 anni)

Il medicinale non è indicato per l’uso nei bambini.

Alterazioni della funzione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classi A e B secondo la scala di Child-Pugh, 6 soggetti per ciascuna classe) trattati con favipiravir per via orale alla dose di 1200 mg 2 volte al giorno nel 1° giorno e successivamente 800 mg 2 volte al giorno per i successivi 4 giorni, rispetto a volontari adulti sani, i valori di Cmax e AUC al 5° giorno sono risultati rispettivamente circa 1,6 volte e 1,7 volte più elevati nei pazienti con compromissione epatica lieve e 1,4 volte e 1,8 volte più elevati nei pazienti con compromissione epatica moderata.

Nei pazienti con grave compromissione epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh, 4 soggetti) trattati con favipiravir per via orale alla dose di 800 mg 2 volte al giorno nel 1° giorno e successivamente 400 mg 2 volte al giorno per 2 giorni, rispetto a volontari adulti sani, i valori di Cmax e AUC al 3° giorno sono risultati rispettivamente circa 2,1 e 6,3 volte superiori.

Situazioni in cui l’uso del medicinale richiede cautela

Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con gotta attiva o anamnesi di gotta, nonché ai pazienti con iperuricemia (in questi pazienti può aumentare il livello ematico di acido urico e di conseguenza i sintomi possono aggravarsi).

Bambini

Il medicinale non è utilizzato nella popolazione pediatrica.

Sovradosaggio

Non sono disponibili informazioni riguardo al sovradosaggio con favipiravir.

Reazioni avverse

Favipiravir-Microhim non è stato somministrato alla dose approvata. Negli studi clinici giapponesi e nello studio globale di Fase III (studi condotti con dosi inferiori a quelle approvate), le reazioni avverse sono state osservate in 100 su 501 pazienti (19,96%) e sono state valutate in termini di sicurezza (inclusi valori anomali nei test di laboratorio).

Le principali reazioni avverse comprendevano: aumento dell'acido urico nel sangue (in 24 pazienti (4,79%)), diarrea (in 24 pazienti (4,79%)), riduzione del numero di neutrofili (in 9 pazienti (1,80%)), aumento dell'AST (GOT) (in 9 pazienti (1,80%)), aumento dell'ALT (GPT) (in 8 pazienti (1,60%)).

Reazioni avverse clinicamente significative

Sebbene il rapporto di causalità non sia noto, sono stati segnalati sintomi psiconeurotici come comportamento anomalo dopo l'assunzione di farmaci antivirali per l'influenza, inclusi il favipiravir (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Reazioni avverse clinicamente significative (osservate con farmaci analoghi)

Le seguenti reazioni avverse clinicamente significative sono state riportate con altri farmaci utilizzati contro il virus dell'influenza.

Dal sistema immunitario: shock, anafilassi.

Dall'apparato respiratorio, organi del torace e mediastino: polmonite.

Dall'apparato epatobiliare: epatite fulminante, alterazione della funzionalità epatica, ittero.

Dalla cute e tessuto sottocutaneo: necrolisi epidermica tossica (NET), sindrome di Stevens-Johnson.

Dai reni e apparato urinario: insufficienza renale acuta.

Dal sistema emopoietico e linfatico: riduzione del numero di leucociti, neutrofili, piastrine.

Dalla sfera psichica: alterazione della coscienza, delirio, allucinazioni, mania, convulsioni.

Dall'apparato gastrointestinale: colite emorragica.

È necessario mantenere un monitoraggio costante dei pazienti e, in caso di comparsa di reazioni avverse, interrompere il trattamento e adottare le misure opportune.

Altre reazioni avverse osservate negli studi clinici giapponesi e nello studio clinico globale di Fase III (studi condotti con dosi inferiori a quelle approvate)

In caso di comparsa delle suddette reazioni avverse, è necessario adottare misure adeguate in base alla sintomatologia presente.

Termine di validità.

1,5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell’imballaggio originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

10 compresse in un blister, 4 blister in una confezione di cartone oppure 10 compresse in un blister, 10 blister in una confezione di cartone.

Oppure 40 compresse in un flacone, 1 flacone in una confezione di cartone oppure 100 compresse in un flacone, 1 flacone in una confezione di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

NVF «MICROKHIM» SRL.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 93400, regione di Luhansk, città di Severodonetsk, via Promyslova, 24-v.

Richiedente.

NVF «MICROKHIM» SRL.

Indirizzo del richiedente.

Ucraina, 01013, città di Kiev, via Budindustrii, 5.

Data dell’ultima revisione.

Per segnalare un evento avverso durante l’uso del medicinale, chiamare il numero +38 (050) 309-83-54 (disponibile 24 ore su 24).

ISTRUZIONE

per l’uso medico del medicinale

FAVIPIRAVIR-MICROKHIM

(FAVIPIRAVIR-MICROKHIM)

Composizione:

Principio attivo: favipiravir;

1 compressa contiene 200 mg di favipiravir;

Eccipienti: idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, povidone, biossido di silicio colloidale anidro, crospovidone, stearilfumarato di sodio, ipromelosa, polietilenglicole 6000 (macrogol 6000), talco, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse di colore giallo, rivestite con film.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antivirali per uso sistemico. Farmaci antivirali a azione diretta. Altri farmaci antivirali. Favipiravir. Codice ATC J05A X27.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Attività antivirale in vitro

Favipiravir-Microhim ha dimostrato attività antivirale nei confronti di ceppi di laboratorio del virus dell'influenza di tipo A e di tipo B con una concentrazione efficace semimassima (EC50) compresa tra 0,014 e 0,55 µg/ml.

L'EC50 nei confronti dei virus influenzali stagionali di tipo A e di tipo B, inclusi ceppi resistenti agli adamantani (amantadina e rimantadina), all'oseltamivir o allo zanamivir, era rispettivamente di 0,03–0,94 e 0,09–0,83 µg/ml.

L'EC50 nei confronti di virus influenzali di tipo A e di tipo B resistenti agli adamantani, all'oseltamivir e allo zanamivir era di 0,09–0,47 µg/ml, senza osservazione di resistenza crociata.

L'EC50 nei confronti di virus influenzali di tipo A (inclusi ceppi resistenti agli adamantani, all'oseltamivir o allo zanamivir), come l'influenza suina di tipo A e l'influenza aviaria di tipo A, inclusi ceppi ad alta patogenicità (inclusi H5N1 e H7N9), era compreso tra 0,06 e 3,53 µg/ml.

Meccanismo d'azione

Favipiravir-Microhim viene metabolizzato all'interno delle cellule alla forma ribosil-trifosfato (RTP) di favipiravir ed inibisce selettivamente la RNA polimerasi coinvolta nella replicazione del virus dell'influenza. Il RTP di favipiravir (1000 µmol/l) non ha mostrato effetto inibitorio sulla DNA polimerasi α umana, ma ha mostrato un effetto inibitorio compreso tra il 9,1 e il 13,5% sulla DNA polimerasi β e tra l'11,7 e il 41,2% sulla DNA polimerasi γ umana. La concentrazione inibitoria (IC50) del RTP di favipiravir nei confronti della RNA polimerasi II umana è risultata pari a 905 µmol/l.

Resistenza

Non sono state osservate variazioni nella sensibilità dei virus influenzali di tipo A nei confronti di favipiravir e non sono stati identificati virus resistenti. Negli studi clinici condotti, inclusi studi di Fase III a livello globale, non è stata osservata comparsa di virus influenzali resistenti a favipiravir.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Concentrazione nel sangue

Nella tabella riportata di seguito sono indicati i parametri farmacocinetici di favipiravir somministrato per via orale a 8 adulti sani alla dose di 1600 mg due volte al giorno nel primo giorno, seguito da 600 mg due volte al giorno per 4 giorni (schema 1600 mg/600 mg due volte al giorno), con successiva somministrazione singola di 600 mg una volta al giorno.

Parametri farmacocinetici di favipiravir

Variazioni della concentrazione media di favipiravir nel plasma sanguigno (media ± deviazione standard)

Dopo somministrazione orale ripetuta di favipiravir in volontari sani con attività aldeidossidasi (AO) trascurabile per 7 giorni, il valore AUC calcolato del farmaco invariato era di 1452,73 µg·h/ml al 1° giorno e di 1324,09 µg·h/ml al 7° giorno.

Distribuzione

Quando 20 uomini adulti sani hanno assunto per via orale favipiravir alle dosi di 1200 mg due volte al giorno durante il primo giorno, seguito da 800 mg due volte al giorno per 4 giorni, la concentrazione media geometrica del farmaco nello sperma era di 18,341 µg/ml al 3° giorno di trattamento e di 0,053 µg/ml al 2° giorno dopo l’interruzione del trattamento. Sette giorni dopo l’interruzione del trattamento, i livelli del farmaco nello sperma erano inferiori al limite di quantificazione (0,02 µg/ml) in tutti i partecipanti allo studio. Il rapporto medio tra la concentrazione del farmaco nello sperma e la sua concentrazione nel plasma era di 0,53 al 3° giorno di trattamento e di 0,45 al 2° giorno dopo l’interruzione del trattamento. Il coefficiente di legame alle proteine nel siero era compreso tra il 53,4% e il 54,4% (in vitro, ultrafiltrazione centrifuga) a concentrazioni plasmatiche del farmaco comprese tra 0,3 e 30 µg/ml.

Metabolismo

Il favipiravir non è metabolizzato dal citocromo P450 (CYP), ma è principalmente metabolizzato dall’AO e parzialmente dalla xantina ossidasi (XO) alla sua forma idrossilata. Negli studi condotti con microsomi epatici umani, la formazione dell’idrossilato variava da 3,98 a 47,6 µmol/mg proteina/min, con una variazione massima di 12 volte nell’attività dell’AO. Tra gli altri metaboliti, oltre alla forma idrossilata, è stato osservato anche il coniugato glucuronide nel plasma e nelle urine.

Eliminazione

Il favipiravir viene principalmente eliminato dai reni come metabolita attivo, ovvero la forma idrossilata, con una piccola quantità di farmaco invariato. In uno studio di 7 giorni con somministrazione orale ripetuta di favipiravir, il coefficiente totale di escrezione del farmaco invariato e della forma idrossilata entro 48 ore dall’ultima dose era rispettivamente dello 0,8% e del 53,1%.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per il trattamento di nuove o ricorrenti infezioni pandemiche causate dal virus dell'influenza, in cui il trattamento con altri agenti antivirali si è dimostrato inefficace o insufficientemente efficace.

Controindicazioni.

• Gravidanza o sospetto di gravidanza (si è osservata morte embrionale precoce e teratogenicità negli studi sugli animali (vedere sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»));
• pazienti con ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il favipiravir non viene metabolizzato dal citocromo P450 (CYP). Viene principalmente metabolizzato dall'AO e in parte dal KO. Il medicinale inibisce l'AO e il CYP2C8, ma non induce il CYP (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Il favipiravir deve essere usato con cautela quando somministrato contemporaneamente ai seguenti medicinali.

In vitro. Favipiravir inibisce irreversibilmente l'AO in modo dipendente dalla dose e dal tempo, inibisce il CYP2C8 in modo dipendente dalla dose. Non è stata osservata attività inibitoria nei confronti del KO e una debole attività inibitoria nei confronti di CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4. Il metabolita idrossilato mostra una debole attività inibitoria nei confronti di CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4.

Non si osserva alcun effetto induttivo di favipiravir sui CYP.

Studi clinici sulle interazioni farmacologiche

Effetto dei farmaci concomitanti sulla farmacocinetica di favipiravir

Effetto del favipiravir sulla farmacocinetica dei farmaci concomitanti

Caratteristiche di utilizzo.

L'uso del medicinale FAVIPIRAVIR-MICROHIM per il trattamento dell'influenza virale è possibile solo in assenza di effetto da parte di altre terapie e quando il beneficio atteso per il paziente supera il rischio.

Avvertenze

Poiché negli studi sugli animali sono stati osservati casi di morte embrionale nelle prime fasi dello sviluppo ed effetti teratogeni, il medicinale non deve essere somministrato a donne con gravidanza accertata o sospetta (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Quando si utilizza il medicinale in donne in età fertile, prima dell’inizio del trattamento deve essere confermato un risultato negativo del test di gravidanza. Le donne devono essere informate dettagliatamente sui rischi associati all’uso di questo farmaco e fortemente raccomandate a utilizzare i metodi contraccettivi più efficaci sia la donna che il suo partner durante il trattamento con questo medicinale e per 7 giorni dopo la fine della sua somministrazione (vedi sezione «Uso durante la gravidine o l’allattamento»). Se durante il trattamento insorge un sospetto di gravidanza, alla donna deve essere raccomandato di interrompere immediatamente l’assunzione del farmaco e di consultare il medico.

Il favipiravir penetra nello sperma. Quando il medicinale viene somministrato a pazienti di sesso maschile, devono essere fornite informazioni dettagliate sui rischi associati al trattamento con questo farmaco e deve essere fortemente raccomandato l’uso dei metodi contraccettivi più efficaci durante i rapporti sessuali nel periodo del trattamento e per 7 giorni dopo la sua conclusione (gli uomini devono usare il preservativo). Inoltre, ai pazienti di sesso maschile deve essere comunicato che non devono avere rapporti sessuali con donne in stato di gravidanza (vedi sezioni «Uso durante la gravidanza o l’allattamento» e «Farmacocinetica»).

Prima dell’inizio del trattamento, occorre fornire informazioni dettagliate sull’efficacia del farmaco e sui rischi (incluso il rischio di effetti sul feto).

Prima dell’inizio del trattamento con il medicinale, si deve attentamente valutare la necessità della sua somministrazione.

Precauzioni

FAVIPIRAVIR-MICROHIM è un medicinale il cui uso deve essere considerato solo in caso di epidemie di nuove o ricorrenti infezioni causate dal virus dell’influenza, quando altri farmaci antivirali risultano inefficaci o insufficientemente efficaci. Nel trattamento con questo medicinale, si deve fare riferimento alle informazioni più aggiornate e il farmaco deve essere prescritto solo ai pazienti appropriati.

Il favipiravir non è efficace contro le infezioni batteriche.

Il favipiravir non deve essere somministrato ai bambini (vedi sezione «Popolazione pediatrica»).

Indipendentemente dal metodo di somministrazione o dal tipo di farmaci antinfluenzali virali, nei pazienti con infezione da virus dell’influenza sono stati registrati casi di comportamento anomalo (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Per prevenire incidenti come cadute dovute a comportamento insolito, come misura precauzionale, i pazienti o i loro caregiver devono essere istruiti sul fatto che:

• può verificarsi un comportamento anomalo,
• quando i pazienti vengono trattati a casa, i caregiver o altre persone devono adottare misure preventive contro incidenti come cadute, almeno per i primi 2 giorni dall’insorgenza della febbre.

Forme gravi di comportamento anomalo che hanno portato a incidenti con cadute sono state osservate più frequentemente in bambini in età scolare e adolescenti. È noto che tali sintomi si manifestano più spesso entro 2 giorni dall’insorgenza della febbre.

I pazienti devono essere attentamente monitorati e, in caso di comparsa di qualsiasi alterazione, il trattamento deve essere interrotto e devono essere adottate le misure adeguate.

L’infezione da virus dell’influenza può complicarsi con infezioni batteriche o presentarsi con sintomi facilmente confondibili con quelli dell’influenza. In caso di infezione batterica o sospetto di infezione batterica, devono essere adottate le misure adeguate, come l’uso di farmaci antibatterici.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

È controindicato l’uso del medicinale FAVIPIRAVIR-MICROHIM in donne con gravidanza nota o sospetta. Negli studi sugli animali, con livelli di esposizione simili o inferiori a quelli clinici, sono stati osservati morte embrionale nelle prime fasi (in ratti) ed effetti teratogeni (in scimmie, topi, ratti e conigli).

Allattamento

Quando il medicinale FAVIPIRAVIR-MICROHIM viene somministrato a donne che allattano, deve essere interrotto l’allattamento al seno. Negli studi è stato stabilito che il principale metabolita del favipiravir – la forma idrossilata – penetra nel latte materno.

Poiché negli studi sugli animali sono stati osservati casi di morte embrionale nelle prime fasi dello sviluppo ed effetti teratogeni, il favipiravir non deve essere somministrato a donne con gravidanza accertata o sospetta (vedi sezione «Controindicazioni»).

Quando si somministra favipiravir a donne in età fertile, prima dell’inizio del trattamento deve essere confermato un risultato negativo del test di gravidanza. Le donne devono essere informate dettagliatamente sui rischi associati all’uso di questo farmaco e fortemente raccomandate a utilizzare i metodi contraccettivi più efficaci sia la donna che il suo partner durante il trattamento con questo medicinale e per 7 giorni dopo la fine della sua somministrazione. Se durante il trattamento insorge un sospetto di gravidanza, alla donna deve essere raccomandato di interrompere immediatamente l’assunzione del farmaco e di consultare il medico.

Il favipiravir penetra nello sperma. Quando il medicinale viene somministrato a pazienti di sesso maschile, devono essere fornite informazioni dettagliate sui rischi associati al trattamento con questo farmaco e deve essere fortemente raccomandato l’uso dei metodi contraccettivi più efficaci durante i rapporti sessuali nel periodo del trattamento e per 7 giorni dopo la sua conclusione (gli uomini devono usare il preservativo). Inoltre, ai pazienti di sesso maschile deve essere comunicato che non devono avere rapporti sessuali con donne in stato di gravidanza (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Non sono disponibili informazioni sull’effetto del favipiravir sulla rapidità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di altri macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione

La dose abituale di favipiravir per adulti è di 1600 mg: somministrare per via orale 2 volte al giorno nel primo giorno, poi 600 mg per via orale 2 volte al giorno per i successivi 4 giorni.

Il periodo totale di trattamento deve essere di 5 giorni.

Il trattamento deve essere iniziato immediatamente dopo la comparsa dei sintomi dell'influenza.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani (> 65 anni)

Poiché nelle persone anziane le funzioni fisiologiche sono spesso ridotte, il medicinale FAVIPIRAVIR-MICROHIM deve essere somministrato con cautela, monitorando attentamente le condizioni generali del paziente.

Pazienti pediatrici (< 18 anni)

Il medicinale non è indicato per l'uso nei bambini.

Alterazioni della funzionalità epatica

In pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classi A e B secondo la scala di Child-Pugh, 6 soggetti per ciascuna classe), dopo somministrazione orale di favipiravir alla dose di 1200 mg 2 volte al giorno nel primo giorno e poi 800 mg 2 volte al giorno per i successivi 4 giorni, rispetto a volontari adulti sani, i valori di Cmax e AUC al quinto giorno sono risultati rispettivamente circa 1,6 volte e 1,7 volte più elevati nei pazienti con compromissione epatica lieve e circa 1,4 volte e 1,8 volte più elevati nei pazienti con compromissione epatica moderata.

In pazienti con grave compromissione epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh, 4 soggetti), dopo somministrazione orale di favipiravir alla dose di 800 mg 2 volte al giorno nel primo giorno e poi 400 mg 2 volte al giorno per i successivi 2 giorni, rispetto a volontari adulti sani, i valori di Cmax e AUC al terzo giorno sono risultati rispettivamente circa 2,1 e 6,3 volte più elevati.

Situazioni in cui l'uso del medicinale richiede cautela

Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con gotta attiva o anamnesi di gotta, nonché ai pazienti con iperuricemia (in questi pazienti può aumentare il livello di acido urico nel sangue, con conseguente possibile peggioramento dei sintomi).

Bambini

Il medicinale non è utilizzato nella popolazione pediatrica.

Sovradosaggio

Non sono disponibili informazioni riguardo al sovradosaggio con favipiravir.

Effetti indesiderati.

Favipiravir-Microhim non è stato somministrato alla dose approvata. Negli studi clinici giapponesi e nello studio clinico globale di Fase III (studi condotti con dosi inferiori a quelle approvate), sono stati osservati effetti indesiderati in 100 su 501 pazienti (19,96%) e sono stati valutati dal punto di vista della sicurezza (inclusi valori anomali nei test di laboratorio).

Gli effetti indesiderati principali comprendevano: aumento dell'acido urico nel sangue (in 24 pazienti (4,79%)), diarrea (in 24 pazienti (4,79%)), riduzione del numero di neutrofili (in 9 pazienti (1,80%)), aumento dell'AST (GOT) (in 9 pazienti (1,80%)), aumento dell'ALT (GPT) (in 8 pazienti (1,60%)).

Effetti indesiderati clinicamente significativi

Sebbene non sia stata stabilita una relazione causale, sono stati segnalati sintomi psiconeurotici, come comportamento anomalo, dopo l'uso di farmaci antivirali contro l'influenza, inclusa favipiravir (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Effetti indesiderati clinicamente significativi (osservati con farmaci analoghi)

I seguenti effetti indesiderati clinicamente significativi sono stati riportati con altri farmaci utilizzati contro il virus dell'influenza.

Dal sistema immunitario: shock, anafilassi.

Apparato respiratorio, organi toracici e mediastino: polmonite.

Sistema epatobiliare: epatite fulminante, alterazione della funzione epatica, ittero.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: necrolisi epidermica tossica (TEN), sindrome di Stevens-Johnson.

Renale e apparato urinario: insufficienza renale acuta.

Dal sistema emopoietico e linfatico: riduzione del numero di leucociti, neutrofili e piastrine.

Disturbi psichiatrici: alterazione della coscienza, delirio, allucinazioni, mania, convulsioni.

Apparato gastrointestinale: colite emorragica.

È necessario garantire un monitoraggio costante dei pazienti e, in caso di comparsa di effetti indesiderati, interrompere il trattamento e adottare le misure opportune.

Altri effetti indesiderati osservati negli studi clinici giapponesi e nello studio clinico globale di Fase III (studi condotti con dosi inferiori a quelle approvate)

In caso di comparsa delle suddette reazioni avverse, è necessario adottare i provvedimenti appropriati in base alla sintomatologia presente.

Periodo di validità.

1,5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell’imballaggio originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

10 compresse in un blister, 4 blister in una confezione di cartone oppure 10 compresse in un blister, 10 blister in una confezione di cartone.

Oppure 40 compresse in un flacone, 1 flacone in una confezione di cartone, oppure 100 compresse in un flacone, 1 flacone in una confezione di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata NF «MICROHIM».

Indirizzo della sede del produttore e luogo dell’esercizio dell’attività.

Ucraina, 01013, città di Kiev, via Budindustrii, 5.

Richiedente.

Società a responsabilità limitata NF «MICROHIM».

Indirizzo del richiedente.

Ucraina, 01013, città di Kiev, via Budindustrii, 5.