Этопозид-тева

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Этопозид-Тева (Etoposide-Teva)

Состав:

действующее вещество: этопозид;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 20 мг этопозида;

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная, полисорбат 80, этанол безводный, полиэтиленгликоль.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, слегка вязкий раствор желтоватого цвета, практически без видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Производные подофиллотоксина. Код АТХ L01C B01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Этопозид является полусинтетическим производным подофиллотоксина. Основное действие этопозида проявляется на поздней S- и ранней G2-фазах клеточного цикла в клетках млекопитающих. Наблюдаются две дозозависимые реакции: при высоких концентрациях (10 мкг/мл и более) клетки, вступающие в митоз, подвергаются лизису; при низких концентрациях (0,3–10 мкг/мл) подавляется вход клеток в профазу. Сборка микротрубочек не нарушается. Преобладающим макромолекулярным эффектом этопозида является разрыв двойной спирали ДНК вследствие взаимодействия с ДНК-топоизомеразой II или образования свободных радикалов. Доказано, что этопозид вызывает остановку метафазы у фибробластов цыплят.

Фармакокинетика.

Всасывание. После внутривенной инфузии или перорального применения капсул значения Cmax и AUC демонстрировали значительную интра- и интерсубъектную вариабельность.

Распределение. Средние объёмы распределения в равновесном состоянии колеблются в диапазоне 18–29 литров. Этопозид незначительно проникает в спинномозговую жидкость. In vitro этопозид в значительной степени связывается с белками плазмы человека (97 %).

Коэффициент связывания этопозида прямо коррелирует с уровнем сывороточного альбумина у пациентов с раком и у здоровых добровольцев (см. раздел «Особенности применения»). Несвязанная фракция этопозида существенно коррелирует с уровнем билирубина у онкологических пациентов.

Биотрансформация. Метаболит гидроксикислоты [4'-диметил-эпиподофилиновая кислота-9-(4,6-O-этилиден-β-D-глюкопиранозид)] образуется путём раскрытия лактонного кольца и обнаруживается в моче взрослых и детей. Он также присутствует в плазме человека, вероятно, в форме трансизомера. Глюкуронидные и/или сульфатные конъюгаты этопозида также выделяются с мочой человека. Кроме того, соответствующий катехол образуется при O-деметилировании диметоксифенильного кольца изоферментом CYP450 3A4.

Выведение. После внутривенного введения фармакокинетика препарата двухфазовая: период полувыведения в первой фазе составляет приблизительно 1,5 часа, а конечный период полувыведения — 4–11 часов.

Общий клиренс варьируется в пределах 33–48 мл/мин или от 16 до 36 мл/мин/м² и, как и конечный период полувыведения, не зависит от дозы в диапазоне от 100 до 600 мг/м².

После внутривенного введения 14C-меченого этопозида (в дозе от 100 до 124 мг/м²) среднее восстановление радиоактивности в моче составило 56 % (45 % дозы было выведено в виде этопозида), а восстановление радиоактивности с калом — 44 % от введённой дозы через 120 часов.

Линейность/нелинейность. Общий клиренс и конечный период полувыведения не зависят от дозы в диапазоне 100–600 мг/м². В этом же диапазоне доз площадь под кривой концентрации препарата в плазме во времени (AUC) и максимальная концентрация препарата в плазме (Cmax) линейно увеличиваются с ростом дозы.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек наблюдалось снижение общего клиренса, увеличение AUC и объёма распределения в равновесном состоянии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени. У взрослых онкологических пациентов с нарушением функции печени общий клиренс этопозида не снижается.

Пациенты пожилого возраста. Несмотря на небольшие различия в фармакокинетических параметрах у пациентов в возрасте ≤ 65 лет и пациентов старше 65 лет, они не считаются клинически значимыми.

Педиатрическая популяция. У детей около 55 % дозы выводится с мочой в виде этопозида в течение 24 часов. Средний показатель почечного клиренса этопозида составляет 7–10 мл/мин/м² или приблизительно 35 % от общего клиренса в диапазоне доз 80–600 мг/м². Следовательно, этопозид выводится с участием почечных и внепочечных процессов, то есть в результате метаболизма и выведения с желчью. Влияние заболеваний почек на клиренс этопозида в плазме крови детей неизвестно. У детей повышенные уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) ассоциируются со снижением общего клиренса препарата. Предшествующее применение цисплатина также может привести к снижению общего клиренса у детей.

У детей существует обратная зависимость между уровнями альбумина в плазме крови и почечным клиренсом этопозида.

Пол. Несмотря на незначительные различия в фармакокинетических параметрах в зависимости от пола, такие различия не считаются клинически значимыми.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. В исследовании влияния других терапевтических средств на связывание 14C-меченого этопозида с белками сыворотки крови человека in vitro только фенилбутазон, натрия салицилат и ацетилсалициловая кислота вытесняли связанный с белками этопозид в концентрациях, обычно достигаемых in vivo.

Клинические характеристики.

Показания.

• Рак яичка. Этопозид показан к применению в комбинации с другими утверждёнными химиотерапевтическими средствами для лечения первичного, рецидивного или рефрактерного рака яичка у взрослых.
• Мелкоклеточный рак лёгких. Этопозид показан к применению в комбинации с другими утверждёнными химиотерапевтическими средствами для лечения мелкоклеточного рака лёгких у взрослых.
• Лимфома Ходжкина. Этопозид показан к применению в комбинации с другими утверждёнными химиотерапевтическими средствами для лечения лимфомы Ходжкина у взрослых и детей.
• Неходжкинские лимфомы. Этопозид показан к применению в комбинации с другими утверждёнными химиотерапевтическими средствами для лечения неходжкинских лимфом у взрослых и детей.
• Острый миелоидный лейкоз. Этопозид показан к применению в комбинации с другими утверждёнными химиотерапевтическими средствами для лечения острого миелоидного лейкоза у взрослых и детей.
• Гестационная трофобластическая неоплазия. Этопозид в комбинации с другими утверждёнными химиотерапевтическими средствами показан для терапии первой и второй линии высокорисковой гестационной трофобластической неоплазии у взрослых.
• Рак яичников. Этопозид показан в комбинации с другими утверждёнными химиотерапевтическими средствами для лечения неэпителиального рака яичников у взрослых.
• Этопозид показан для лечения платинорезистентного/рефрактерного эпителиального рака яичников у взрослых.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к этопозиду или к другим компонентам лекарственного средства, одновременное применение вакцины против жёлтой лихорадки или других живых вакцин противопоказано пациентам с иммуносупрессией, кормление грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Особые меры безопасности.

Следует соблюдать надлежащие процедуры обращения и утилизации противораковых препаратов. При работе с препаратом необходимо соблюдать общие правила безопасности при обращении с потенциально токсичными веществами. Как и при работе с другими потенциально токсичными соединениями, следует соблюдать осторожность при приготовлении растворов этопозида.

Следует избегать любого контакта с этопозидом. При случайном попадании этопозида на кожу могут наблюдаться кожные реакции.

Медицинскому персоналу при работе с препаратом необходимо использовать защитную одежду (перчатки, халат), очки, маску. При попадании препарата на кожу или слизистые оболочки необходимо промыть кожу большим количеством текущей воды с мылом, а слизистые оболочки — водой. Не допускать к работе с препаратом беременных женщин. Все этапы приготовления должны выполняться в условиях ламинарного воздушного потока. Растворы этопозида следует готовить в асептических условиях.

Не стерилизовать в автоклаве.

Этопозид нельзя применять в неразведённом виде.

Срок хранения после разведения: 8 часов. Инфузия физически и химически стабильна до 120 часов при температуре 25 °C. Однако, с учётом микробиологических особенностей, рекомендуется готовить инфузионный раствор централизованно в фармацевтическом подразделении больниц и использовать его в течение 8 часов.

После прокалывания резиновой пробки концентрата этопозида для инфузии он остаётся стабильным в течение 72 часов (3 суток) при температуре 25 °C. Поэтому подходит для многократного использования.

Мутные растворы, а также растворы, содержащие осадок, непригодны для применения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику этопозида

При совместном применении этопозида перорально и циклоспорина в высоких дозах, когда его концентрация в сыворотке крови превышает 2000 нг/мл, наблюдалось повышение экспозиции этопозида (AUC) на 80 % и снижение его общего клиренса на 38 % по сравнению с монотерапией этопозидом.

Комбинированная терапия с цисплатином связана со снижением общего клиренса этопозида.

Применение в сочетании с фенитоином связано с увеличением общего клиренса этопозида и снижением его эффективности. Другие индукторы ферментов противосудорожные средства также могут быть связаны с повышением клиренса этопозида и снижением эффективности.

Связывание этопозида с белками плазмы in vitro составляет 97 %. Фенилбутазон, натрия салицилат и ацетилсалициловая кислота могут вытеснять этопозид при связывании с белками плазмы крови.

Влияние этопозида на фармакокинетику других лекарственных средств

Одновременное применение противосудорожных лекарственных средств и этопозида может привести к снижению контроля над приступами вследствие фармакокинетического взаимодействия между препаратами.

Сопутствующая терапия варфарином может вызвать увеличение международного нормализованного отношения (МНО). Рекомендуется тщательное наблюдение за протромбиновым временем.

Фармакодинамические взаимодействия

Применение вакцины для профилактики жёлтой лихорадки связано с повышенным риском развития летальной системной вакцинальной болезни. Применение живых вакцин пациентам с иммуносупрессией противопоказано.

При применении этопозида в сочетании с другими цитотоксическими препаратами (в частности, метотрексатом и цисплатином) наблюдается аддитивный или синергический терапевтический эффект.

Экспериментально установлено наличие перекрёстной резистентности между антрациклинами и этопозидом.

Педиатрическая популяция

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Поскольку данный лекарственный препарат содержит этанол, возможны взаимодействия с другими лекарственными средствами. Поэтому, если другие лекарственные средства применяются одновременно, следует проверить, существуют ли у них взаимодействия с этанолом.

Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими, например, пропиленгликоль или этанол, может привести к кумуляции этанола и вызвать побочные эффекты, особенно у маленьких детей с низкой или незрелой метаболической способностью.

Особенности применения.

Лечение препаратом Этопозид-Тева может проводить только опытный врач, имеющий опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Во всех случаях, когда применение этопозида выбрано для химиотерапии, врач должен оценить необходимость и пользу от препарата по сравнению с риском побочных реакций. Большинство таких реакций обратимы, если их выявить своевременно. При возникновении тяжелых реакций необходимо уменьшить дозу лекарственного средства или прекратить его прием, а также применить корригирующие меры в соответствии с клинической оценкой врача. Повторное назначение лекарственного средства следует проводить осторожно, с должной оценкой дальнейшей необходимости в его применении, а также с учетом возможного повторного возникновения токсичности.

Миелосупрессия

Дозоограничивающее подавление функции костного мозга является наиболее распространенной формой токсического действия этопозида. Зарегистрированы случаи миелосупрессии со смертельным исходом после введения этопозида. Пациентов, проходящих терапию этопозидом, необходимо регулярно и тщательно обследовать на наличие миелосупрессии как во время, так и после терапии. В начале терапии этопозидом, а также перед каждым последующим введением следует проводить анализ состава периферической крови: количество тромбоцитов, гемоглобин, количество лейкоцитов, лейкоцитарная формула. Если лучевая терапия или химиотерапия предшествовали лечению этопозидом, следует обеспечить достаточный интервал для восстановления костного мозга.

Этопозид не рекомендуется применять пациентам с количеством нейтрофилов < 1500/мм³ (1,5 × 10⁹/л) или с количеством тромбоцитов < 100000/мм³ (100 × 10⁹/л), если это снижение не обусловлено злокачественным образованием.

Коррекция дозировки после начальной дозы должна быть проведена, если количество нейтрофилов составляет менее 500/мм³ (0,5 × 10⁹/л) в течение 5 и более дней или снижение связано с лихорадкой или инфекцией, если количество тромбоцитов составляет менее 25000/мм³ (25 × 10⁹/л), при возникновении других признаков токсичности 3 или 4 степени тяжести, а также если клиренс креатинина менее 50 мл/мин.

Может развиться тяжелая миелосупрессия с последующим развитием инфекций или возникновением кровотечений. Бактериальные инфекции необходимо лечить до начала терапии этопозидом.

Вторичный лейкоз

Развитие острого лейкоза (с миелодиспластическим синдромом или без него) было зарегистрировано у пациентов, проходивших химиотерапию с применением этопозида. Кумулятивный риск или факторы, способствующие развитию вторичного лейкоза, в настоящее время неизвестны. Указывалась роль как схем лечения, так и накопления этопозида, однако это не описано четко.

У некоторых случаев вторичного лейкоза у пациентов, проходивших терапию эпиподофиллотоксинами, наблюдалась аномалия хромосомы 11q23. Эта аномалия также наблюдалась у пациентов с вторичным лейкозом после химиотерапии по схемам, не включавшим препараты-эпиподофиллотоксины, и при лейкемии, развившейся de novo. Другим фактором, связанным со вторичным лейкозом у пациентов, проходивших терапию эпиподофиллотоксинами, был короткий латентный период — медиана времени для развития лейкемии составляла приблизительно 32 месяца.

Гиперчувствительность

Врачам следует учитывать возможное возникновение анафилактических реакций на этопозид, симптомами которых являются озноб, лихорадка, тахикардия, бронхоспазм, одышка и снижение артериального давления, которые могут привести к летальному исходу. Лечение является симптоматическим. Необходимо немедленно прекратить инфузию лекарственного средства, ввести вазопрессоры, кортикостероиды, антигистаминные средства или плазмозаменители по усмотрению врача. Повышенный риск возникновения реакций гиперчувствительности, связанных с инфузией, наблюдался при применении встроенных в инфузионную систему фильтров (in-line filters) во время введения этопозида (за исключением лекарственных средств, содержащих фосфат этопозида). Не следует использовать встроенные в инфузионную систему фильтры (in-line filters).

Артериальная гипотензия

Этопозид следует вводить только путем медленной внутривенной инфузии в течение 30–60 минут, поскольку гипотензия является возможным побочным эффектом быстрых внутривенных инъекций.

Реакции в месте инфузии

При применении могут возникать реакции в месте инъекции. В связи с возможностью экстравазации рекомендуется внимательно наблюдать за местом введения на предмет возможной инфильтрации во время применения лекарственного средства.

Низкий уровень сывороточного альбумина

Низкий уровень альбумина в сыворотке крови связан с повышенной экспозицией этопозида. Пациенты с низким уровнем сывороточного альбумина имеют повышенный риск токсичности этопозида.

Острая почечная недостаточность

Сообщалось о случаях обратимой острой почечной недостаточности, преимущественно у детей, которым для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток применяли высокие дозы этопозида (2220 мг/м² или 60 мг/кг) в сочетании с общей лучевой терапией. Функцию почек следует оценивать до и после введения этопозида до полного восстановления.

Нарушения функции почек

Пациентам с умеренными (клиренс креатинина от 15 до 50 мл/мин) или тяжелыми (клиренс креатинина < 15 мл/мин) нарушениями функции почек, проходящим гемодиализ, этопозид следует применять в более низкой дозе (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо определить гематологические параметры и корректировать дозу в последующих циклах, исходя из гематологической токсичности и клинического эффекта у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек.

Нарушения функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени следует регулярно контролировать ее функции из-за риска накопления этопозида.

Синдром лизиса опухоли

Сообщалось о синдроме лизиса опухоли (иногда со смертельным исходом) после применения этопозида в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами. Для выявления ранних признаков синдрома лизиса опухоли необходим тщательный мониторинг, особенно пациентов с такими факторами риска, как массивные чувствительные к лечению опухоли и почечная недостаточность. Пациентам с риском этого осложнения могут потребоваться соответствующие профилактические меры.

Мутагенный потенциал

Поскольку этопозид может оказывать мутагенное действие, пациентам женского и мужского пола рекомендуется применять эффективные контрацептивные средства во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии. Пациентам, желающим иметь детей после окончания терапии, рекомендуется генетическая консультация. В связи с возможным снижением фертильности, пациентам-мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала терапии этопозидом (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Лекарственное средство содержит полисорбат 80. Сообщалось, что применение инъекционного витамина Е, который также содержит полисорбат 80, у недоношенных детей вызывало такие угрожающие жизни состояния, как синдром печеночной и почечной недостаточности, нарушения функции легких, тромбоцитопения и асцит.

Лекарственное средство содержит 30 об.% этанола. Каждая ампула 5 мл содержит до 1,2 г спирта, каждая ампула 10 мл содержит до 2,4 г спирта.

Влияние этанола

Взрослые. Доза 120 мг/м² этого лекарственного средства, введенная взрослому человеку массой 70 кг, вызовет воздействие 37,2 мг/кг этанола, что может привести к повышению концентрации алкоголя в крови примерно на 6,2 мг/100 мл. Для сравнения: у взрослого человека, выпившего бокал вина или 500 мл пива, концентрация алкоголя в крови составляет примерно 50 мг/100 мл. Количество этанола в этом лекарственном средстве вряд ли окажет влияние на взрослых. Однако количество этанола в этом препарате может изменить действие других лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует учитывать при назначении лекарственного средства беременным, а также пациентам, страдающим алкогольной зависимостью.

Педиатрическая популяция. Доза 150 мг/м² этого лекарственного средства, назначенная ребенку массой 17 кг, вызовет воздействие 75,5 мг/кг этанола, что может привести к повышению концентрации алкоголя в крови примерно на 12,6 мг/100 мл. Алкоголь в этом лекарственном средстве может оказать влияние на детей массой ≤ 17 кг. У них могут возникать ощущения сонливости и изменения в поведении. Это также может повлиять на их способность концентрироваться и участвовать в физических нагрузках. Необходимо учитывать у детей с эпилепсией или заболеваниями печени.

Поскольку этот препарат, как правило, вводится медленно в течение 30–60 минут, эффект этанола может быть ослаблен. Лекарственное средство вредно для пациентов, страдающих алкоголизмом. Следует быть осторожным при применении у беременных, детей, пациентов с заболеваниями печени и при эпилепсии.

Применение в период беременности или лактации.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Женщины репродуктивного возраста должны применять соответствующие контрацептивные средства для предотвращения беременности в период лечения этопозидом. Установлено, что этопозид оказывает тератогенное действие на животных.

Поскольку этопозид может оказывать мутагенное действие, женщинам и мужчинам рекомендуется применять эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии.

Если после завершения терапии этопозидом пациент желает иметь детей, рекомендуется провести генетическую консультацию.

Беременность

Недостаточно данных о применении этопозида у беременных. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Общеизвестно, что при применении в период беременности этопозид может оказывать вредное влияние на плод. Этопозид не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения этопозидом. Пациенткам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности и применять эффективную контрацепцию в период лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии. Если это средство применяют в период беременности или беременность наступила во время его применения, женщину следует проинформировать о возможном риске для плода.

Лактация

Этопозид выделяется в грудное молоко. Существует потенциальная возможность возникновения серьезных побочных реакций, вызванных этопозидом, у детей, находящихся на грудном вскармливании. В связи с этим следует рассмотреть решение о прекращении применения препарата или отказе от грудного вскармливания, взвешивая пользу от грудного вскармливания для ребенка и пользу от терапии для женщины (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

В связи с возможным снижением фертильности, пациентам-мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации их спермы до начала терапии этопозидом.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Исследования по изучению влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводились. Этопозид может вызывать побочные реакции, которые влияют на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами, такие как утомляемость, сонливость, тошнота, рвота, корковая слепота, реакции гиперчувствительности с гипотонией. Пациентам с такими побочными реакциями следует рекомендовать избегать управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Способ применения и дозы.

Этопозид следует применять только под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт использования противоопухолевых лекарственных средств. Препарат вводят только путем медленной внутривенной инфузии в течение 30–60 минут.

Необходимую дозу концентрата этопозида следует разводить в 5 % растворе глюкозы или 0,9 % растворе натрия хлорида до конечной концентрации этопозида 0,2 мг/мл.

Взрослые

Рекомендуемая доза этопозида для взрослых составляет 50–100 мг/м²/сут в 1–5 день или 100–120 мг/м² в 1, 3 и 5 день каждые 3–4 недели в комбинации с другими лекарственными средствами, показанными при заболевании, которое подлежит лечению.

Дозировку препарата этопозид следует корректировать с учетом миелосупрессивных эффектов других препаратов в комбинации или последствий предыдущей лучевой терапии или химиотерапии, которые могут снижать резерв костного мозга.

Пересмотр дозировки после начальной дозы следует проводить, если количество нейтрофилов менее 500/мм³ (0,5 × 10⁹/л) в течение 5 и более дней. Кроме того, дозу следует скорректировать, если возникает лихорадка или инфекция, или если количество тромбоцитов менее 25000/мм³ (25 × 10⁹/л), что не связано с заболеванием, или появляются другие признаки токсичности 3 или 4 степени тяжести, а также если клиренс креатинина менее 50 мл/мин. При снижении клиренса креатинина до 15–50 мл/мин рекомендуется снижение дозы на 25 %.

Пациенты пожилого возраста (> 65 лет): коррекция дозы не требуется, за исключением случаев, основанных на функции почек.

Дети

Лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, острый миелоидный лейкоз

Этопозид применяли пациентам детского возраста в диапазоне доз 75–150 мг/м²/сут в течение 2–5 дней в комбинации с другими антинеопластическими лекарственными средствами. Соответствующую схему лечения следует выбирать на основании действующих стандартных протоколов лечения.

Рак яичников, мелкоклеточный рак легкого, гестационная трофобластическая неоплазия, рак яичек

Безопасность и эффективность этопозида у детей (в возрасте до 18 лет) не установлена. Имеющиеся на сегодня данные приведены в разделе «Фармакокинетика». Однако дать рекомендации по дозировке невозможно.

Пациенты с нарушениями функции почек

Коррекция доз этопозида в зависимости от клиренса креатинина осуществляется в соответствии с приведенными ниже рекомендациями.

Клиренс креатинина	Процент стандартной дозы лекарственного средства Этопозид-Тева
> 50 мл/мин	100 %
15–50 мл/мин	75 %

Пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин, находящимся на диализе, вероятно, потребуется дальнейшее снижение дозы, поскольку у этих пациентов клиренс этопозида снижается еще в большей степени (см. раздел «Особенности применения»). Дальнейшая дозировка при умеренной и тяжелой почечной недостаточности должна основываться на переносимости пациентом препарата и клиническом эффекте. Поскольку этопозид и его метаболиты не подвергаются диализу, его можно вводить до и после гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Этопозид применяется у детей при лечении лимфомы Ходжкина, неходжкинских лимфом и острого миелоидного лейкоза. Безопасность и эффективность применения этопозида у детей (в возрасте до 18 лет) при раке яичников, мелкоклеточном раке легкого, гестационной трофобластической неоплазии, раке яичка не установлена.

Передозировка.

Внутривенное введение этопозида в общей дозе 2,4–3,5 г/м² площади поверхности тела в течение трех дней вызывало тяжелый мукозит и угнетение функции костного мозга. Сообщалось о тяжелых гепатотоксических эффектах и развитии метаболического ацидоза у пациентов, получавших этопозид в дозах, превышающих рекомендованные. Подобную токсичность можно ожидать при пероральном применении. Специфический антидот этопозида неизвестен. В случае передозировки назначают симптоматическое и поддерживающее лечение, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. Этопозид и его метаболиты не подвергаются диализу.

Побочные реакции.

Дозоограничивающая миелосупрессия — наиболее значимый токсический эффект, связанный с терапией этопозидом. В клинических исследованиях применения этопозида в качестве монотерапии в общей дозе ≥ 450 мг/м² наиболее частыми побочными реакциями любой степени тяжести были лейкопения (91 %), нейтропения (88 %), анемия (72 %), тромбоцитопения (23 %), астения (39 %), тошнота и/или рвота (37 %), алопеция (33 %) и озноб и/или лихорадка (24 %).

Ниже перечисленные побочные реакции были зарегистрированы во время клинических исследований этопозида и в постмаркетинговый период. Эти побочные реакции представлены по органо-системным классам и частоте, определяемой по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): часто — острый лейкоз.

Инфекции и инвазии: часто — инфекции (в частности, оппортунистические инфекции, такие как пневмония Pneumocystis jirovecii).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — миелосупрессия (в т.ч. со смертельным исходом), лейкопения, тромбоцитопения, анемия, нейтропения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — инфаркт миокарда, аритмия, гипертензия, транзиторная систолическая гипотензия (при очень быстром введении препарата); нечасто — кровотечение.

Со стороны иммунной системы: часто — анафилактические реакции (в т.ч. со смертельным исходом); неизвестно — бронхоспазм, ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение; нечасто — периферическая нейропатия; редко — транзиторная корковая слепота, нейротоксичность (в т.ч. сонливость, повышенная утомляемость), судороги (иногда связанные с аллергическими реакциями), неврит зрительного нерва.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко — интерстициальный пневмонит, легочный фиброз; неизвестно — бронхоспазм.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — боль в области живота, анорексия, запор, тошнота, рвота; часто — диарея, мукозит (в т.ч. стоматит и эзофагит); редко — дисфагия, дисгевзия.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — гепатотоксичность, повышение уровня аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы, билирубина.

Метаболические и пищеварительные нарушения: неизвестно — синдром лизиса опухоли.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция, изменения пигментации кожи; часто — зуд, сыпь, крапивница; редко — рецидив симптомов лучевого дерматита, синдром Стивенса – Джонсона, пальмарно-подошвенный синдром, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: неизвестно — острая почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: неизвестно — снижение фертильности.

Общие нарушения и местные реакции: очень часто — астения, недомогание; часто — экстравазация (постмаркетинговые осложнения, о которых сообщалось при экстравазации, включали реакции со стороны мягких тканей, отек, боль, целлюлит, некроз, включая некроз кожи), флебит; редко — пирексия.

Описание отдельных побочных реакций

Ниже представлена информация о побочных явлениях, средняя частота которых (в процентах) рассчитана на основе данных исследований, в которых применялась монотерапия этопозидом.

Гематологическая токсичность.

Сообщалось о миелосупрессии со смертельным исходом после введения этопозида. Миелосупрессия часто носила дозоограничивающий характер. Обычно восстановление костного мозга происходило к 20-му дню, и кумулятивная токсичность не наблюдалась. Наиболее низкий уровень гранулоцитов и тромбоцитов обычно наблюдался через 10–14 дней после приема лекарственного средства, в зависимости от способа введения и схемы лечения. Наиболее низкий уровень достигается быстрее при внутривенном введении по сравнению с пероральным. Лейкопения и тяжелая лейкопения (менее 1000/мм³) наблюдались у 91 % и 17 % пациентов соответственно. Тромбоцитопения и тяжелая тромбоцитопения (менее 50000/мм³) наблюдались у 23 % и 9 % пациентов соответственно.

Среди пациентов с нейтропенией, получавших терапию этопозидом, также часто возникали лихорадка и инфекционные заболевания. Также сообщалось о кровотечениях.

Желудочно-кишечная токсичность.

Тошнота и рвота были наиболее распространенными проявлениями желудочно-кишечной токсичности этопозида. Обычно эти симптомы корректировались противорвотными препаратами.

Алопеция.

Обратимая алопеция, часто приводившая к полному облысению, наблюдалась у 44 % пациентов, проходивших терапию этопозидом.

Артериальная гипотензия.

Сообщалось о транзиторной гипотензии, возникающей после быстрого внутривенного введения этопозида и не связанной с изменениями на электрокардиограмме или кардиологической токсичностью. Гипотензия часто реагирует на прекращение инфузии этопозида и/или применение другой поддерживающей терапии, если в этом есть необходимость. При продолжении инфузии рекомендуется замедлить введение. Случаев отсроченной гипотензии зарегистрировано не было.

Артериальная гипертензия.

При терапии этопозидом сообщалось о возникновении гипертензии. При возникновении клинически значимой гипертензии необходимо начать соответствующую поддерживающую терапию.

Аллергические реакции.

Также сообщалось о реакциях анафилактического типа во время или сразу после внутривенного введения этопозида. На данный момент не определена роль, которую играет концентрация или скорость инфузии в развитии реакции анафилактического типа. Обычно давление нормализуется в течение нескольких часов после окончания инфузии. Реакции анафилактического типа могут возникать после первого введения препарата. В 3 % случаев (7 из 245 пациентов, получавших этопозид в 7 клинических исследованиях) наблюдались анафилактические реакции, проявлявшиеся ознобом, тахикардией, бронхоспазмом, одышкой, повышенным потоотделением, пирексией, зудом, артериальной гипертензией или гипотензией, синкопе, тошнотой и рвотой. Приливы наблюдались у 2 % пациентов, кожная сыпь — у 3 % пациентов. Эти реакции обычно исчезали после прекращения инфузии и введения прессорных препаратов, кортикостероидов, антигистаминных средств или плазмозаменителей при необходимости.

Также сообщалось о случаях острой реакции с бронхоспазмом, приведшей к летальному исходу. Также были сообщения об апноэ со спонтанным восстановлением дыхания после прекращения инфузии.

Метаболические осложнения.

Сообщалось о синдроме лизиса опухоли (иногда со смертельным исходом) после применения этопозида в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами (см. раздел «Особенности применения»).

Острая почечная недостаточность.

Сообщалось о случаях обратимой острой почечной недостаточности в постмаркетинговый период.

Педиатрическая популяция.

Ожидается, что профиль безопасности у детей и взрослых будет схожим.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

О всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности препарата следует сообщать по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в защищенном от света и недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Раствор Этопозид-Тева нельзя смешивать в одном объеме с другими препаратами для парентерального введения, кроме растворителей, указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Этопозид-Тева фармацевтически несовместим с растворами, имеющими щелочные значения рН.

Сообщалось о растрескивании деталей шприцев и инфузионных систем, изготовленных из акриловых полимеров или акрилонитрил-бутадиен-стирола (АБС), при контакте с неразбавленным концентратом для инфузий Этопозид-Тева 20 мг/мл. С разбавленными растворами для инфузий этот эффект не наблюдается.

Упаковка. По 5 или по 10 мл в флаконе, покрытом защитным покрытием TevaGuard; по 1 флакону в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Фармахеми Б.В.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Улица Свенсвег 5, 2031 GA Харлем, Нидерланды.