Etoposide Teva

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO Etoposide Teva (Etoposide-Teva)

Composizione:

Principio attivo: etoposide;

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 20 mg di etoposide;

Eccipienti: acido citrico anidro, polisorbato 80, etanolo anidro, polietilenglicole.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida, leggermente viscosa, di colore giallastro, praticamente priva di particelle visibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Derivati del podofillotossina. Codice ATC L01C B01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Etoposide Teva è un derivato semisintetico del podofillotossina. L'effetto principale di etoposide si manifesta nelle fasi tardive della fase S e iniziali della fase G2 del ciclo cellulare nelle cellule dei mammiferi. Si osservano due reazioni dipendenti dalla dose: a concentrazioni elevate (10 µg/ml o più), le cellule che entrano in mitosi subiscono lisi; a concentrazioni più basse (0,3–10 µg/ml) viene inibito l'ingresso delle cellule in profase. L'assemblaggio dei microtubuli non è alterato. L'effetto macro-molecolare predominante di etoposide è la rottura del doppio filamento, mediata dall'interazione con il DNA-topoisomerasi II o dalla formazione di radicali liberi. È stato dimostrato che etoposide induce l'arresto in metafase nei fibroblasti di pulcino.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione endovenosa per infusione o per via orale sotto forma di capsule, i valori di Cmax e AUC hanno mostrato una notevole variabilità intra- e intersoggetto.

Distribuzione. I volumi medi di distribuzione allo stato stazionario oscillano tra 18 e 29 litri. Etoposide penetra scarsamente nel liquido cerebrospinale. In vitro, etoposide è ampiamente legato alle proteine plasmatiche umane (97%).
Il coefficiente di legame di etoposide è direttamente correlato all'albumina sierica sia in pazienti oncologici che in volontari sani (vedere sezione «Particolari avvertenze»). La frazione non legata di etoposide mostra una significativa correlazione con la bilirubina in pazienti con cancro.

Bi trasformazione. Il metabolita acido idrossiacido [4'-dimetil-epipodofilina acido-9-(4,6-O-etilidene-β-D-glucopiranoside)] si forma attraverso l'apertura dell'anello lattone e viene rilevato nell'urina di adulti e bambini. È presente anche nel plasma umano, probabilmente nella forma di isomero trans. I coniugati glucuronidici e/o solfatici di etoposide vengono anch'essi escreti nell'urina umana. Inoltre, il corrispondente catecolo si forma per O-demetilazione dell'anello fenolico dimetossi, mediata dall'isoenzima CYP450 3A4.

Eliminazione. Dopo somministrazione endovenosa, la farmacocinetica del farmaco è bifasica, con una semivita di eliminazione nella prima fase di circa 1,5 ore e una semivita terminale compresa tra 4 e 11 ore.

La clearance totale varia tra 33 e 48 ml/min oppure tra 16 e 36 ml/min/m² e, come la semivita terminale, non dipende dalla dose nell'intervallo compreso tra 100 e 600 mg/m².

Dopo somministrazione endovenosa di etoposide marcato con 14C (dose compresa tra 100 e 124 mg/m²), il recupero medio di radioattività nell'urina è stato del 56% (il 45% della dose è stato escreto come etoposide), mentre il recupero con le feci è stato del 44% della dose somministrata entro 120 ore.

Linearità/non linearità. La clearance totale e la semivita terminale non dipendono dalla dose nell'intervallo compreso tra 100 e 600 mg/m². Nello stesso intervallo di dosi, l'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) e la concentrazione massima del farmaco nel plasma (Cmax) aumentano linearmente all'aumentare della dose.

Alterazioni della funzionalità renale. In pazienti con compromissione della funzionalità renale si è osservata una riduzione della clearance totale, un aumento dell'AUC e del volume di distribuzione allo stato stazionario (vedere sezione «Modalità e posologia»).

Alterazioni della funzionalità epatica. In pazienti oncologici adulti con alterazioni della funzionalità epatica, la clearance totale di etoposide non risulta ridotta.

Pazienti anziani. Nonostante piccole differenze nei parametri farmacocinetici tra pazienti di età ≤ 65 anni e pazienti di età > 65 anni, tali differenze non sono considerate clinicamente rilevanti.

Popolazione pediatrica. Nei bambini, circa il 55% della dose viene escreto nelle urine come etoposide entro 24 ore. Il valore medio della clearance renale di etoposide è di 7–10 ml/min/m², pari a circa il 35% della clearance totale nell'intervallo di dosi compreso tra 80 e 600 mg/m². Pertanto, etoposide viene eliminato attraverso processi renali e non renali, ovvero tramite metabolismo ed escrezione biliare. L'effetto delle malattie renali sulla clearance plasmatica di etoposide nei bambini non è noto. Nei bambini, livelli elevati di alanina aminotransferasi (ALT) sono associati a una ridotta clearance totale del farmaco. La somministrazione precedente di cisplatino può inoltre ridurre la clearance totale nei bambini.

Nei bambini esiste una correlazione inversa tra i livelli plasmatici di albumina e la clearance renale di etoposide.

Sesso. Nonostante lievi differenze nei parametri farmacocinetici in base al sesso, tali differenze non sono considerate clinicamente rilevanti.

Interazione con altri medicinali. In uno studio sull'effetto di altri agenti terapeutici sul legame in vitro di etoposide marcato con 14C alle proteine sieriche umane, solo fenilbutazone, salicilato di sodio e acido acetilsalicilico hanno spostato etoposide legato alle proteine a concentrazioni normalmente raggiunte in vivo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Tumore del testicolo. Etoposide Teva è indicato in associazione ad altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento del tumore del testicolo primario, recidivante o refrattario negli adulti.
• Carcinoma polmonare a piccole cellule. Etoposide Teva è indicato in associazione ad altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento del carcinoma polmonare a piccole cellule negli adulti.
• Linfoma di Hodgkin. Etoposide Teva è indicato in associazione ad altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento del linfoma di Hodgkin negli adulti e nei bambini.
• Linfoma non-Hodgkin. Etoposide Teva è indicato in associazione ad altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento del linfoma non-Hodgkin negli adulti e nei bambini.
• Leucemia mieloide acuta. Etoposide Teva è indicato in associazione ad altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento della leucemia mieloide acuta negli adulti e nei bambini.
• Neoplasia trofoblastica gestazionale. Etoposide Teva in combinazione con altri agenti chemioterapici approvati è indicato per il trattamento di prima e seconda linea della neoplasia trofoblastica gestazionale ad alto rischio negli adulti.
• Tumore ovarico. Etoposide Teva è indicato in associazione ad altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento del tumore ovarico non epiteliale negli adulti.
• Etoposide Teva è indicato per il trattamento del carcinoma ovarico epiteliale resistente o refrattario al platino negli adulti.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all’etoposide o ad uno qualsiasi degli eccipienti, vaccinazione contemporanea contro la febbre gialla o con altri vaccini vivi è controindicata nei pazienti con immunosoppressione, allattamento (vedere paragrafo «Uso in gravidanza e allattamento»).

Misure precauzionali di sicurezza.

Devono essere seguite le procedure appropriate per la manipolazione e lo smaltimento dei farmaci antineoplastici. Quando si manipola il medicinale, è necessario osservare le norme generali di sicurezza previste per le sostanze potenzialmente tossiche. Come per altri composti potenzialmente tossici, è necessaria cautela durante la manipolazione e la preparazione delle soluzioni di etoposide.

È necessario evitare qualsiasi contatto con l’etoposide. In caso di contatto accidentale con l’etoposide sulla cute, possono verificarsi reazioni cutanee.

Il personale sanitario deve indossare indumenti protettivi (guanti, camice), occhiali e maschera durante la manipolazione del medicinale. In caso di contatto del medicinale con la pelle o le membrane mucose, la pelle deve essere lavata abbondantemente con acqua e sapone, e le membrane mucose con acqua. Le donne in stato di gravidanza non devono manipolare il medicinale. Tutte le fasi di preparazione devono essere eseguite in condizioni di flusso laminare. Le soluzioni di etoposide devono essere preparate in condizioni asettiche.

Non sterilizzare in autoclave.

L’etoposide non deve essere utilizzato senza diluizione.

Tempo di conservazione dopo ricostituzione: 8 ore. L’infusione è fisicamente e chimicamente stabile fino a 120 ore a 25 °C. Tuttavia, in considerazione delle caratteristiche microbiologiche, si raccomanda di preparare l’infusione in modo centralizzato nel reparto farmaceutico degli ospedali e di utilizzarla entro 8 ore.

Dopo la perforazione del tappo in gomma, il concentrato per infusione di etoposide rimane stabile per 72 ore (3 giorni) a 25 °C. Pertanto, è adatto per un uso multiplo.

Le soluzioni torbide, così come quelle contenenti sedimenti, non sono adatte all’uso.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica dell’etoposide

Quando l’etoposide viene somministrato per via orale in associazione con alte dosi di ciclosporina, con concentrazioni plasmatiche superiori a 2000 ng/ml, si osserva un aumento dell’esposizione all’etoposide (AUC) dell’80% e una riduzione del suo chiarimento totale del 38% rispetto alla monoterapia con etoposide.

La terapia combinata con cisplatino è associata a una riduzione del chiarimento totale dell’etoposide.

La somministrazione concomitante con fenitoina è associata a un aumento del chiarimento totale dell’etoposide e a una riduzione della sua efficacia. Altri farmaci antiepilettici inductorizzatori enzimatici possono anch’essi essere associati a un aumento del chiarimento dell’etoposide e a una riduzione dell’efficacia.

Il legame dell’etoposide alle proteine plasmatiche in vitro è del 97%. Fenilbutazone, salicilato di sodio e acido acetilsalicilico possono spostare l’etoposide dal legame alle proteine plasmatiche.

Effetto dell’etoposide sulla farmacocinetica di altri medicinali

La somministrazione concomitante di farmaci antiepilettici e etoposide può portare a una riduzione del controllo delle crisi a causa di un’interazione farmacocinetica tra i farmaci.

La terapia concomitante con warfarin può causare un aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR). Si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina.

Interazioni farmacodinamiche

La vaccinazione contro la febbre gialla è associata a un rischio aumentato di malattia vaccinale sistemica fatale. La somministrazione di vaccini vivi ai pazienti con immunosoppressione è controindicata.

La somministrazione di etoposide in combinazione con altri agenti citotossici (in particolare metotrexate e cisplatino) determina un effetto terapeutico additivo o sinergico.

Sperimentalmente è stata dimostrata una resistenza crociata tra antracicline ed etoposide.

Popolazione pediatrica

Gli studi sull’interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Poiché questo medicinale contiene etanolo, è possibile un’interazione con altri medicinali. Pertanto, se altri medicinali vengono somministrati contemporaneamente, è necessario verificare se esistono interazioni con l’etanolo.

La somministrazione concomitante con medicinali contenenti, ad esempio, propilenglicole o etanolo, può portare all’accumulo di etanolo e causare effetti indesiderati, in particolare nei bambini piccoli con capacità metabolica ridotta o immatura.

Caratteristiche d'uso.

Il trattamento con Etoposide Teva deve essere effettuato esclusivamente da un medico esperto con esperienza nell'uso di agenti antineoplastici.

In tutti i casi in cui l'etoposide è stato scelto per la chemioterapia, il medico deve valutare il bisogno e i benefici del farmaco rispetto al rischio di reazioni avverse. La maggior parte di queste reazioni è reversibile se riconosciuta tempestivamente. In caso di reazioni gravi, è necessario ridurre il dosaggio o interrompere il trattamento e adottare misure correttive in base alla valutazione clinica del medico. La ripetizione del trattamento deve essere effettuata con cautela, con adeguata valutazione della necessità futura e considerando il possibile ripetersi della tossicità.

Mielosoppressione

La soppressione del midollo osseo, dose-limitante, è la forma più comune di tossicità dell'etoposide. Sono stati riportati casi di mielosoppressione con esito fatale dopo somministrazione di etoposide. I pazienti in trattamento con etoposide devono essere monitorati regolarmente e attentamente per la mielosoppressione, sia durante che dopo il trattamento. All'inizio della terapia e prima di ogni somministrazione successiva, è necessario eseguire un esame emocromocitometrico completo: conta delle piastrine, emoglobina, conta dei leucociti e formula leucocitaria. Se la radioterapia o la chemioterapia precedono il trattamento con etoposide, deve essere garantito un intervallo sufficiente per consentire il recupero del midollo osseo.

L'etoposide non è raccomandato nei pazienti con neutrofili < 1500/mm³ (1,5 × 10⁹/l) o piastrine < 100000/mm³ (100 × 10⁹/l), a meno che questa riduzione non sia causata da una neoplasia maligna.

La modifica del dosaggio dopo la dose iniziale deve essere effettuata se il numero di neutrofili è inferiore a 500/mm³ (0,5 × 10⁹/l) per 5 o più giorni o se la riduzione è associata a febbre o infezione, se il numero di piastrine è inferiore a 25000/mm³ (25 × 10⁹/l), se si verificano altre manifestazioni di tossicità di grado 3 o 4, o se il clearance renale è inferiore a 50 ml/min.

Può verificarsi una mielosoppressione grave con conseguente sviluppo di infezioni o emorragie. Le infezioni batteriche devono essere trattate prima dell'inizio della terapia con etoposide.

Leucemia secondaria

Sono stati riportati casi di leucemia acuta (con o senza sindrome mielodisplastica) in pazienti sottoposti a chemioterapia con etoposide. Il rischio cumulativo o i fattori predisponenti alla leucemia secondaria non sono attualmente noti. Sono stati indicati, ma non chiaramente definiti, il ruolo degli schemi terapeutici e l'accumulo di etoposide.

In alcuni casi di leucemia secondaria in pazienti trattati con epipodofillotossine, è stata osservata un'anomalia del cromosoma 11q23. Questa anomalia è stata osservata anche in pazienti con leucemia secondaria dopo chemioterapia con schemi non contenenti epipodofillotossine e in pazienti con leucemia de novo. Un altro fattore associato alla leucemia secondaria in pazienti trattati con epipodofillotossine è stato un breve periodo di latenza — il tempo mediano per lo sviluppo della leucemia è stato di circa 32 mesi.

Ipersensibilità

I medici devono considerare la possibile insorgenza di reazioni anafilattiche all'etoposide, i cui sintomi includono brividi, febbre, tachicardia, broncospasmo, dispnea e ipotensione, che possono portare a esito fatale. Il trattamento è sintomatico. È necessario interrompere immediatamente l'infusione, somministrare agenti vasopressori, corticosteroidi, antistaminici o sostituti del plasma a giudizio del medico. Un rischio aumentato di reazioni di ipersensibilità legate all'infusione è stato osservato con l'uso di filtri in linea (in-line filters) durante la somministrazione di etoposide (ad eccezione dei farmaci contenenti etoposide fosfato). Non si devono utilizzare filtri in linea (in-line filters).

Ipotensione arteriosa

L'etoposide deve essere somministrato solo per infusione endovenosa lenta della durata di 30-60 minuti, poiché l'ipotensione è un possibile effetto collaterale delle iniezioni endovenose rapide.

Reazioni nel sito di infusione

Durante la somministrazione possono verificarsi reazioni nel sito di iniezione. Data la possibilità di extravasazione, si raccomanda un'attenta sorveglianza del sito di infusione per possibili infiltrazioni durante la somministrazione.

Albumina sierica bassa

Un livello basso di albumina sierica è associato a un'esposizione aumentata all'etoposide. I pazienti con livelli bassi di albumina sierica hanno un rischio aumentato di tossicità da etoposide.

Insufficienza renale acuta

Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta reversibile, soprattutto in bambini sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche e trattati con alte dosi di etoposide (2220 mg/m² o 60 mg/kg) in combinazione con irradiazione corporea totale. La funzionalità renale deve essere valutata prima e dopo la somministrazione di etoposide fino al completo recupero.

Disfunzione renale

Nei pazienti con disfunzione renale moderata (clearance della creatinina da 15 a 50 ml/min) o grave (clearance della creatinina < 15 ml/min) sottoposti a emodialisi, l'etoposide deve essere somministrato a dosi ridotte (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). È necessario determinare i parametri ematologici e aggiustare la dose nei cicli successivi in base alla tossicità ematologica e all'effetto clinico nei pazienti con disfunzione renale moderata o grave.

Disfunzione epatica

Nei pazienti con disfunzione epatica, la funzionalità epatica deve essere monitorata regolarmente a causa del rischio di accumulo di etoposide.

Sindrome da lisi tumorale

È stata riportata la sindrome da lisi tumorale (a volte con esito fatale) dopo somministrazione di etoposide in combinazione con altri agenti chemioterapici. È necessario un attento monitoraggio per rilevare precocemente i segni di sindrome da lisi tumorale, specialmente nei pazienti con fattori di rischio come tumori massivi sensibili al trattamento e insufficienza renale. Ai pazienti a rischio di questa complicanza potrebbero essere necessarie adeguate misure preventive.

Potenziale mutageno

Poiché l'etoposide può avere effetti mutageni, si raccomanda a uomini e donne in età fertile di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 6 mesi dopo la fine della terapia. Ai pazienti che desiderano avere figli dopo la fine del trattamento si raccomanda una consulenza genetica. A causa della possibile riduzione della fertilità, si raccomanda agli uomini di ricorrere alla criopreservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento con etoposide (vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Il medicinale contiene polisorbato 80. È stato riportato che l'uso di vitamina E iniettabile, che contiene anche polisorbato 80, in neonati prematuri ha causato fenomeni potenzialmente letali come insufficienza epatica e renale, disfunzione polmonare, trombocitopenia e ascite.

Il medicinale contiene il 30% vol. di etanolo. Ogni fiala da 5 ml contiene fino a 1,2 g di alcol, ogni fiala da 10 ml contiene fino a 2,4 g di alcol.

Effetto dell'etanolo

Adulti. Una dose di 120 mg/m² di questo medicinale somministrata a un adulto di 70 kg comporta un'esposizione a 37,2 mg/kg di etanolo, che può portare a un aumento della concentrazione di alcol nel sangue di circa 6,2 mg/100 ml. Per confronto, un adulto che beve un bicchiere di vino o 500 ml di birra ha una concentrazione di alcol nel sangue di circa 50 mg/100 ml. La quantità di etanolo in questo medicinale è improbabile che abbia un effetto negli adulti. Tuttavia, la quantità di etanolo in questo farmaco può alterare l'effetto di altri medicinali (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si deve tenere conto di questo aspetto nella prescrizione a donne in gravidanza e a pazienti con dipendenza da alcol.

Popolazione pediatrica. Una dose di 150 mg/m² di questo medicinale somministrata a un bambino di 17 kg comporta un'esposizione a 75,5 mg/kg di etanolo, che può portare a un aumento della concentrazione di alcol nel sangue di circa 12,6 mg/100 ml. L'alcol contenuto in questo medicinale può influire sui bambini con peso ≤ 17 kg. Possono verificarsi sensazione di sonnolenza e cambiamenti nel comportamento. Ciò può influire sulla loro capacità di concentrazione e di partecipare ad attività fisiche. Si deve tenere conto di questo aspetto nei bambini con epilessia o malattie epatiche.

Poiché questo farmaco viene generalmente somministrato lentamente per 30-60 minuti, l'effetto dell'etanolo può essere attenuato. Il medicinale è dannoso per i pazienti affetti da alcolismo. Si deve usare cautela nella sua somministrazione a donne in gravidanza, bambini, pazienti con malattie epatiche e pazienti con epilessia.

Uso in gravidanza o durante l'allattamento.

Donne in età fertile/metodi contraccettivi in uomini e donne

Le donne in età fertile devono utilizzare adeguati metodi contraccettivi per evitare la gravidanza durante il trattamento con etoposide. È stato dimostrato che l'etoposide ha effetti teratogeni negli animali.

Poiché l'etoposide può avere effetti mutageni, si raccomanda a donne e uomini di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 6 mesi dopo la fine della terapia.

Se dopo la fine del trattamento con etoposide un paziente desidera avere figli, si raccomanda una consulenza genetica.

Gravidanza

I dati sull'uso di etoposide in gravidanza sono insufficienti. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. È noto che l'etoposide può avere effetti dannosi sul feto se usato durante la gravidanza. L'etoposide non deve essere somministrato in gravidanza, tranne nei casi in cui lo stato clinico della donna richieda il trattamento con etoposide. Alle donne in età fertile si raccomanda di evitare la gravidanza e di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 6 mesi dopo la fine della terapia. Se questo farmaco viene usato in gravidanza o se la gravidanza insorge durante il trattamento, la donna deve essere informata del possibile rischio per il feto.

Allattamento

L'etoposide è escreto nel latte materno. Esiste un potenziale rischio di reazioni avverse gravi causate dall'etoposide nei neonati allattati al seno. Alla luce di ciò, si deve considerare la decisione di interrompere il trattamento o l'allattamento al seno, valutando i benefici dell'allattamento al seno per il neonato e i benefici della terapia per la donna (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Fertilità

A causa della possibile riduzione della fertilità, si raccomanda agli uomini di ricorrere alla criopreservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento con etoposide.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. L'etoposide può causare reazioni avverse che influiscono sulla capacità di guidare veicoli o lavorare con macchinari, come affaticamento, sonnolenza, nausea, vomito, cecità corticale e reazioni di ipersensibilità con ipotensione. Ai pazienti con tali reazioni avverse si raccomanda di evitare la guida di veicoli e il lavoro con macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione

L'etoposide deve essere somministrato soltanto sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di agenti antineoplastici. Il medicinale deve essere somministrato esclusivamente per infusione endovenosa lenta della durata di 30-60 minuti.

La dose richiesta di concentrato di etoposide deve essere diluita in soluzione glucosata al 5% o in soluzione di cloruro di sodio 0,9%, fino ad ottenere una concentrazione finale di etoposide pari a 0,2 mg/ml.

Adulti

La dose raccomandata di etoposide negli adulti è di 50-100 mg/m²/giorno nei giorni 1-5 oppure di 100-120 mg/m² nei giorni 1, 3 e 5 ogni 3-4 settimane, in combinazione con altri medicinali indicati per la malattia in trattamento.

Il dosaggio di etoposide deve essere aggiustato in base agli effetti mielosoppressivi di altri farmaci somministrati in combinazione o agli effetti di precedenti trattamenti radioterapici o chemioterapici, che possono ridurre la riserva del midollo osseo.

Il dosaggio deve essere rivalutato dopo la dose iniziale se il numero di neutrofili scende al di sotto di 500/mm³ (0,5 × 10⁹/l) per 5 giorni o più. Inoltre, la dose deve essere aggiustata in caso di febbre o infezione, se il numero di piastrine scende al di sotto di 25.000/mm³ (25 × 10⁹/l) in assenza di malattia sottostante, oppure in caso di comparsa di altri segni di tossicità di grado 3 o 4, nonché se il clearance renale è inferiore a 50 ml/min. In caso di riduzione del clearance della creatinina a valori compresi tra 15 e 50 ml/min, si raccomanda una riduzione della dose del 25%.

Pazienti anziani (> 65 anni): non è richiesto un aggiustamento della dose, salvo in base alla funzionalità renale.

Bambini

Linfoma di Hodgkin, linfoma non-Hodgkin, leucemia mieloide acuta

L'etoposide è stato somministrato a pazienti pediatrici con dosi comprese tra 75 e 150 mg/m²/giorno per 2-5 giorni, in combinazione con altri agenti antineoplastici. La scelta del regime terapeutico appropriato deve essere basata sui protocolli standard correnti.

Cancro dell'ovaio, carcinoma polmonare a piccole cellule, neoplasia trofoblastica gestazionale, tumore del testicolo

La sicurezza ed efficacia dell'etoposide nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. I dati disponibili sono riportati nella sezione «Farmacocinetica». Tuttavia, non è possibile fornire raccomandazioni specifiche riguardo al dosaggio.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

L'aggiustamento della dose di etoposide in base al clearance della creatinina deve essere effettuato secondo le raccomandazioni riportate di seguito.

Clearance della creatinina	Percentuale della dose standard del medicinale Etoposide Teva
> 50 ml/min	100 %
15–50 ml/min	75 %

Ai pazienti con clearance della creatinina inferiore a 15 ml/min che sono sottoposti a dialisi, potrebbe essere necessaria un'ulteriore riduzione della dose, poiché in questi pazienti il clearance dell'etoposide è ulteriormente ridotto (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). La successiva somministrazione in caso di insufficienza renale moderata o grave deve basarsi sulla tollerabilità del paziente e sull'effetto clinico. Poiché etoposide e i suoi metaboliti non sono dializzabili, può essere somministrato prima o dopo l'emodialisi (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Bambini. L'etoposide viene utilizzato nei bambini per il trattamento del linfoma di Hodgkin, del linfoma non-Hodgkin e della leucemia mieloide acuta. La sicurezza e l'efficacia dell'etoposide nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite nei casi di carcinoma ovarico, carcinoma polmonare a piccole cellule, neoplasia trofoblastica gestazionale e carcinoma del testicolo.

Sovradosaggio.

L'amministrazione endovenosa di etoposide in dosi totali comprese tra 2,4 e 3,5 g/m² di superficie corporea nell'arco di tre giorni ha causato mucose grave e soppressione del midollo osseo. Sono stati riportati gravi effetti epatotossici e lo sviluppo di acidosi metabolica in pazienti che avevano ricevuto dosi di etoposide superiori a quelle raccomandate. Una tossicità simile può essere prevista anche in seguito a somministrazione orale. Non esiste un antidoto specifico per l'etoposide. In caso di sovradosaggio, si deve istituire un trattamento sintomatico e di supporto e i pazienti devono essere attentamente monitorati. Etoposide e i suoi metaboliti non sono dializzabili.

Effetti indesiderati.

La mielosoppressione dose-limitante è l'effetto tossico più rilevante associato alla terapia con etoposide. Negli studi clinici, con l'uso di etoposide come monoterapia a una dose totale ≥ 450 mg/m², le reazioni avverse più comuni di qualsiasi grado di gravità sono state leucopenia (91%), neutropenia (88%), anemia (72%), trombocitopenia (23%), astenia (39%), nausea e/o vomito (37%), alopecia (33%) e brividi e/o febbre (24%).

Le reazioni avverse riportate di seguito sono state osservate durante gli studi clinici con etoposide e nel periodo post-marketing. Tali reazioni avverse sono elencate per sistemi organi e frequenza, definita secondo le seguenti categorie: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100, < 1/10), non frequente (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Neoplasie benigne e maligne (inclusi cisti e polipi): frequente — leucemia acuta.

Infezioni e infestazioni: frequente — infezioni (in particolare infezioni opportunistiche, come la polmonite da Pneumocystis jirovecii).

Disturbi del sistema emolinfopoietico e linfatico: molto frequente — mielosoppressione (inclusi casi con esito fatale), leucopenia, trombocitopenia, anemia, neutropenia.

Disturbi del sistema cardiaco: frequente — infarto del miocardio, aritmia, ipertensione, ipotensione sistolica transitoria (in caso di somministrazione molto rapida del farmaco); non frequente — emorragia.

Disturbi del sistema immunitario: frequente — reazioni anafilattiche (inclusi casi con esito fatale); non noto — broncospasmo, angioedema.

Disturbi del sistema nervoso: frequente — capogiri; non frequente — neuropatia periferica; raro — cecità corticale transitoria, neurotossicità (inclusi sonnolenza, affaticamento aumentato), convulsioni (talvolta associate a reazioni allergiche), neurite del nervo ottico.

Disturbi del sistema respiratorio, torace e mediastino: raro — polmonite interstiziale, fibrosi polmonare; non noto — broncospasmo.

Disturbi gastrointestinali: molto frequente — dolore addominale, anoressia, stitichezza, nausea, vomito; frequente — diarrea, mucosite (inclusi stomatite ed esofagite); raro — disfagia, disgeusia.

Disturbi epatobiliari: molto frequente — epatotossicità, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, fosfatasi alcalina, aspartato aminotransferasi, bilirubina.

Disturbi metabolici e della nutrizione: non noto — sindrome da lisi tumorale.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: molto frequente — alopecia, alterazioni della pigmentazione cutanea; frequente — prurito, eruzioni cutanee, orticaria; raro — riaccensione dei sintomi di dermatite da radiazioni, sindrome di Stevens-Johnson, sindrome mano-piede, necrolisi epidermica tossica.

Disturbi renali e del sistema urinario: non noto — insufficienza renale acuta.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: non noto — riduzione della fertilità.

Disturbi generali e reazioni in sede di somministrazione: molto frequente — astenia, malessere; frequente — extravasazione (complicazioni post-marketing riportate in caso di extravasazione comprendono reazioni al tessuto molle, edema, dolore, cellulite, necrosi, inclusa la necrosi cutanea), flebite; raro — piressia.

Descrizione di specifiche reazioni avverse

Di seguito sono riportate informazioni sugli effetti indesiderati, la cui frequenza media (in percentuale) è stata calcolata sulla base dei dati degli studi in cui è stata utilizzata la monoterapia con etoposide.

Toxicità ematologica.

È stata riportata mielosoppressione con esito fatale dopo somministrazione di etoposide. La mielosoppressione era spesso dose-limitante. Il recupero del midollo osseo avveniva generalmente entro il 20° giorno, senza tossicità cumulativa. Il livello più basso di granulociti e piastrine si osservava generalmente tra 10 e 14 giorni dopo l'assunzione del farmaco, a seconda della via di somministrazione e dello schema terapeutico. Il livello più basso si raggiunge più rapidamente con la somministrazione endovenosa rispetto a quella orale. Leucopenia e leucopenia grave (inferiore a 1000/mm³) sono state osservate rispettivamente nel 91% e nel 17% dei pazienti. Trombocitopenia e trombocitopenia grave (inferiore a 50000/mm³) sono state osservate rispettivamente nel 23% e nel 9% dei pazienti.

Nei pazienti con neutropenia che ricevevano terapia con etoposide si sono verificate frequentemente febbre e infezioni. Sono state inoltre riportate emorragie.

Toxicità gastrointestinale.

Nausea e vomito sono stati i sintomi più comuni di tossicità gastrointestinale da etoposide. Tali sintomi erano generalmente controllabili con farmaci antiemetici.

Alopecia.

È stata osservata alopecia reversibile, spesso con completa perdita dei capelli, nel 44% dei pazienti trattati con etoposide.

Ipotensione arteriosa.

È stata riportata ipotensione transitoria che si verificava dopo una rapida somministrazione endovenosa di etoposide, senza correlazione con modifiche all'elettrocardiogramma o tossicità cardiologica. L'ipotensione risponde spesso all'interruzione dell'infusione di etoposide e/o all'uso di terapia di supporto se necessario. Se l'infusione viene proseguita, si raccomanda di rallentare la velocità di somministrazione. Non sono stati riportati casi di ipotensione ritardata.

Iperensione arteriosa.

È stata riportata ipertensione durante la terapia con etoposide. In caso di ipertensione clinicamente significativa, si deve iniziare un'adeguata terapia di supporto.

Reazioni allergiche.

Sono state riportate reazioni di tipo anafilattico durante o immediatamente dopo la somministrazione endovenosa di etoposide. Al momento non è chiaro il ruolo della concentrazione o della velocità di infusione nello sviluppo di tali reazioni. Generalmente la pressione si normalizza entro poche ore dalla fine dell'infusione. Reazioni di tipo anafilattico possono verificarsi già dopo la prima dose del farmaco. Nel 3% dei casi (7 su 245 pazienti trattati con etoposide in 7 studi clinici) si sono verificate reazioni anafilattiche, caratterizzate da brividi, tachicardia, broncospasmo, dispnea, sudorazione eccessiva, piressia, prurito, ipertensione o ipotensione arteriosa, sincope, nausea e vomito. Vasodilatazione (flushing) è stata osservata nel 2% dei pazienti, eruzioni cutanee nel 3%. Tali reazioni si risolvono generalmente dopo l'interruzione dell'infusione e l'amministrazione di agenti pressori, corticosteroidi, antistaminici o sostituti del plasma, se necessario.

Sono stati riportati casi di reazione acuta con broncospasmo che hanno portato a esito fatale. Sono stati inoltre riportati episodi di apnea con ripresa spontanea della respirazione dopo l'interruzione dell'infusione.

Complicazioni metaboliche.

È stata riportata sindrome da lisi tumorale (talvolta fatale) dopo l'uso di etoposide in combinazione con altri agenti chemioterapici (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Insufficienza renale acuta.

Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta reversibile nel periodo post-marketing.

Popolazione pediatrica.

Si prevede che il profilo di sicurezza nei bambini sia simile a quello degli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

Tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del farmaco devono essere segnalati al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C, al riparo dalla luce e fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

La soluzione di Etoposide Teva non deve essere miscelata nello stesso contenitore con altri farmaci per somministrazione parenterale, eccetto i solventi indicati nella sezione «Modalità e via di somministrazione».

Etoposide Teva è farmaceuticamente incompatibile con soluzioni aventi pH alcalino.

Sono stati riportati casi di frattura di componenti di siringhe e sistemi per infusione realizzati con polimeri acrilici o acrilonitrile-butadiene-stirene (ABS) a contatto con il concentrato non diluito per infusione di Etoposide Teva 20 mg/ml. Tale effetto non si osserva con le soluzioni per infusione diluite.

Confezionamento. 5 ml o 10 ml in flacone con chiusura protettiva TevaGuard; 1 flacone per confezione.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Farmahem B.V.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Svensweg 5, 2031 GA Haarlem, Paesi Bassi.