Etopozyd-Teva

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Etopozyd-Teva (Etoposide-Teva)

Skład:

substancja czynna: etopozyd;

1 ml koncentratu do roztworu do infuzji zawiera 20 mg etopozydu;

substancje pomocnicze: kwas cytrynowy bezwodny, polisorbat 80, etanol bezwodny, polietylenoglikol.

Postać leku. Koncentrat do roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, lekko lepki roztwór o barwie żółtawej, praktycznie bez widocznych cząstek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Pochodne podofilotoksyny. Kod ATC L01CB01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Etopozyd jest półsyntetyczną pochodną podofilloksytoksyny. Główny efekt etopozydu przejawia się w późnej fazie S i wczesnej fazie G2 cyklu komórkowego u ssaków. Obserwuje się dwie zależne od dawki reakcje: przy wysokich stężeniach (10 μg/ml lub więcej) komórki wchodzące w mitozę ulegają lizie; przy niższych stężeniach (0,3–10 μg/ml) hamowany jest wstęp komórek do profazy. Montaż mikrorurek nie jest zaburzony. Głównym makrocząsteczkowym działaniem etopozydu jest rozerwanie podwójnej helisy DNA poprzez oddziaływanie z topoizomerazą II DNA lub tworzenie wolnych rodników. Wykazano, że etopozyd powoduje zatrzymanie metafazy w fibroblastach kurcząt.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po wewnątrzżylnym wlewie lub doustnym podaniu kapsułek wartości Cmax i AUC wykazywały znaczną zmienność wewnątrz- i międzypodmiotową.

Rozkład. Średnie objętości rozkładu w stanie równowagi wahają się w zakresie 18–29 litrów. Etopozyd w niewielkim stopniu przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. In vitro etopozyd w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza ludzkiego (97%).

Stosunek wiązania etopozydu koreluje bezpośrednio z albuminą surowicy u pacjentów z nowotworem i zdrowych ochotników (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). Frakcja niemieszana etopozydu istotnie koreluje z bilirubiną u pacjentów z nowotworem.

Biotransformacja. Metabolit kwasu hydroksykarboksylowego [4'-dimetylo-epipodofilina kwas-9-(4,6-O-etyleno-β-D-glukopiranozyd)] powstaje w wyniku otwarcia pierścienia laktonowego i wykrywany jest w moczu dorosłych i dzieci. Obecny jest również we krwi, najprawdopodobniej w formie transizomeru. Glukuronidy i/lub koniugaty siarczanowe etopozydu są również wydalane z moczem człowieka. Ponadto, odpowiedni katechol powstaje w wyniku O-demetylacji dimetoksylowej grupy fenolowej przez izoenzym CYP450 3A4.

Wydalanie. Po wewnątrzżylnym podaniu farmakokinetyka leku jest dwufazowa, z okresem półtrwania w pierwszej fazie wynoszącym około 1,5 godziny, a okresem półtrwania w fazie terminalnej – 4–11 godzin.

Całkowity klirens waha się w granicach 33–48 ml/min lub 16–36 ml/min/m² i, podobnie jak końcowy okres półtrwania, nie zależy od dawki w zakresie od 100 do 600 mg/m².

Po wewnątrzżylnym podaniu 14C-etopozydu (100–124 mg/m²) średnie odzyskanie radioaktywności w moczu wynosiło 56% (45% dawki wydalono w postaci etopozydu), a odzyskanie radioaktywności w kale wyniosło 44% dawki po 120 godzinach.

Liniowość/nieliniowość. Całkowity klirens i końcowy okres półtrwania nie zależą od dawki w zakresie 100–600 mg/m². W tym samym zakresie dawek pole pod krzywą stężenia leku we krwi w funkcji czasu (AUC) i maksymalne stężenie leku we krwi (Cmax) liniowo rosną wraz ze wzrostem dawki.

Zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek obserwowano obniżenie całkowitego klirensu, zwiększone AUC i zwiększoną objętość rozkładu w stanie równowagi (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji wątroby. U dorosłych pacjentów onkologicznych z zaburzeniami funkcji wątroby całkowity klirens etopozydu nie jest obniżony.

Pacjenci w wieku podeszłym. Pomimo niewielkich różnic w parametrach farmakokinetycznych u pacjentów w wieku ≤ 65 lat i u pacjentów w wieku > 65 lat, różnice te nie są uważane za klinicznie istotne.

Populacja pediatryczna. U dzieci około 55% dawki wydala się z moczem w postaci etopozydu w ciągu 24 godzin. Średni wskaźnik klirensu nerkowego etopozydu wynosi 7–10 ml/min/m² lub około 35% całkowitego klirensu w zakresie dawek 80–600 mg/m². W związku z tym etopozyd wydala się poprzez procesy nerkowe i pozanerkowe, tj. poprzez metabolizm i wydalenie z żółcią. Wpływ choroby nerek na klirens etopozydu we krwi dzieci nie jest znany. U dzieci podwyższone poziomy alaninotransaminazy (ALT) wiążą się z obniżonym całkowitym klirensiem leku. Wcześniejsze stosowanie cyplatyny może również prowadzić do obniżenia całkowitego klirensu u dzieci.

U dzieci występuje odwrotna zależność między poziomami albuminy we krwi a kliremsem nerkowym etopozydu.

Płeć. Pomimo niewielkich różnic w parametrach farmakokinetycznych zależnych od płci, różnice te nie są uważane za klinicznie istotne.

Interakcje z innymi lekami. W badaniu wpływu innych środków terapeutycznych na wiązanie 14C-oznaczonego etopozydu z białkami surowicy krwi ludzkiej in vitro, jedynie fenylbutazon, salicylan sodu i kwas acetylosalicylowy wypierały etopozyd związany z białkami w stężeniach, które zazwyczaj osiąga się in vivo.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

• Rak jąder. Etopozyd-Teva wskazany jest do stosowania w połączeniu z innymi zatwierdzonymi lekami chemioterapeutycznymi w leczeniu pierwotnego, nawrotowego lub opornego raka jąder u dorosłych.
• Rak drobnokomórkowy płuca. Etopozyd-Teva wskazany jest do stosowania w połączeniu z innymi zatwierdzonymi lekami chemioterapeutycznymi w leczeniu raka drobnokomórkowego płuca u dorosłych.
• Choroba Hodgkina. Etopozyd-Teva wskazany jest do stosowania w połączeniu z innymi zatwierdzonymi lekami chemioterapeutycznymi w leczeniu choroby Hodgkina u dorosłych i dzieci.
• Chłoniak nieziarniczy. Etopozyd-Teva wskazany jest do stosowania w połączeniu z innymi zatwierdzonymi lekami chemioterapeutycznymi w leczeniu chłoniaka nieziarniczego u dorosłych i dzieci.
• Ostra białaczka szpikowa. Etopozyd-Teva wskazany jest do stosowania w połączeniu z innymi zatwierdzonymi lekami chemioterapeutycznymi w leczeniu ostrej białaczki szpikowej u dorosłych i dzieci.
• Nieprawidłowe nowotwory trofoblastyczne ciążowe. Etopozyd-Teva w połączeniu z innymi zatwierdzonymi lekami chemioterapeutycznymi wskazany jest do terapii pierwszego i drugiego rzutu wysokopłytnych nieprawidłowych nowotworów trofoblastycznych ciążowych u dorosłych.
• Rak jajnika. Etopozyd-Teva wskazany jest do stosowania w połączeniu z innymi zatwierdzonymi lekami chemioterapeutycznymi w leczeniu nieepitelialnego raka jajnika u dorosłych.
• Etopozyd-Teva wskazany jest w leczeniu epitelialnego raka jajnika opornego na platynę lub opornego u dorosłych.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na etopozyd lub na inne składniki leku, jednoczesne stosowanie szczepionki przeciw żółtej gorączce lub innych szczepionek żywych jest przeciwwskazane u pacjentów z immunosupresją, karmienie piersią (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Szczególne środki ostrożności.

Należy przestrzegać odpowiednich procedur postępowania i usuwania leków przeciwnowotworowych. Podczas pracy z lekiem należy przestrzegać ogólnych zasad bezpieczeństwa przy obchodzeniu się z potencjalnie toksycznymi substancjami. Tak jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych związków, należy zachować ostrożność podczas pracy i przygotowywania roztworów etopozidu.

Należy unikać wszelkiego kontaktu z etopozidem. W przypadku przypadkowego kontaktu etopozidu z skórą mogą wystąpić reakcje skórne.

Personel medyczny pracujący z lekiem powinien używać odzieży ochronnej (rękawiczek, fartucha), okularów i maseczki. W przypadku kontaktu leku ze skórą lub błonami śluzowymi należy przemyć skórę dużą ilością wody bieżącej z mydłem, a błonę śluzową — wodą. Kobiety w ciąży nie powinny pracować z lekiem. Wszystkie etapy przygotowania należy wykonywać w warunkach przepływu laminarnego. Roztwory etopozidu należy przygotowywać w warunkach bezpylnych.

Nie sterylizować w autoklawie.

Etopozydu nie wolno stosować w postaci nierozcieńczonej.

Okres ważności po rozcieńczeniu: 8 godzin. Infuzja jest fizycznie i chemicznie stabilna do 120 godzin w temperaturze 25 °C. Jednakże ze względu na właściwości mikrobiologiczne zaleca się przygotowanie infuzji w sposób scentralizowany w oddziale farmaceutycznym szpitala i jej zużycie w ciągu 8 godzin.

Po nakłuciu gumowego korka stężony etopozyd do infuzji pozostaje stabilny przez 72 godziny (3 dni) w temperaturze 25 °C. Dlatego nadaje się do wielokrotnego użytku.

Roztwory mętne oraz roztwory zawierające osad są niesuitable do stosowania.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę etopozidu

Podczas jednoczesnego doustnego stosowania etopozidu i cyklosporyny w wysokich dawkach, gdy jej stężenie w surowicy przekracza 2000 ng/ml, obserwuje się zwiększenie ekspozycji na etopozyd (AUC) o 80 % i zmniejszenie całkowitego klirensu etopozidu o 38 % w porównaniu z monoterapią etopozydem.

Terapia łączona z cisplatyną wiąże się ze zmniejszeniem całkowitego klirensu etopozidu.

Stosowanie razem z fenytoiną wiąże się ze zwiększeniem całkowitego klirensu etopozidu i zmniejszeniem jego skuteczności. Inne leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy mogą również wiązać się ze zwiększeniem klirensu etopozidu i zmniejszeniem skuteczności.

Stopień wiązania etopozidu z białkami osocza in vitro wynosi 97 %. Fenylbutazon, octan sodu salicylowego i kwas acetylosalicylowy mogą wypierać etopozyd z miejsc wiązania z białkami osocza krwi.

Wpływ etopozidu na farmakokinetykę innych leków

Jednoczesne stosowanie leków przeciwpadaczkowych i etopozidu może prowadzić do zmniejszenia kontroli nad napadami z powodu interakcji farmakokinetycznej między lekami.

Terapia współistniejąca z warfaryną może spowodować zwiększenie międzynarodowego stosunku znormalizowanego (INR). Zaleca się dokładne monitorowanie czasu protrombinowego.

Interakcje farmakodynamiczne

Stosowanie szczepionki zapobiegającej żółtej gorączce wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia śmiertelnej choroby systemowej po szczepieniu. Stosowanie szczepionek żywych u pacjentów z immunosupresją jest przeciwwskazane.

Podczas stosowania etopozidu w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi (w szczególności metotreksatem i cisplatyną) obserwuje się efekt addytywny lub synergiczny.

Doświadczalnie stwierdzono występowanie krzyżowej oporności między antracyklinami a etopozydem.

Populacja pediatryczna

Badania interakcji prowadzono wyłącznie u dorosłych.

Ponieważ ten lek zawiera etanol, możliwe są interakcje z innymi lekami. Dlatego, jeśli inne leki stosowane są jednocześnie, należy sprawdzić, czy występują interakcje z etanolem.

Jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi np. glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do kumulacji etanolu i powodować działania niepożądane, szczególnie u małych dzieci z niską lub niepełną zdolnością metaboliczną.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Leczenie lekiem Etopozyd-Teva może prowadzić wyłącznie lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

We wszystkich przypadkach, gdy stosowanie etopozydu zostało wybrane w chemioterapii, lekarz powinien ocenić potrzebę i korzyści wynikające z leku w porównaniu z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych. Większość takich reakcji jest odwracalna, jeśli zostaną wykryte na czas. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji należy zmniejszyć dawkę leku lub przerwać jego stosowanie oraz podjąć odpowiednie działania korygujące zgodnie z oceną kliniczną lekarza. Ponowne przepisanie leku należy przeprowadzać ostrożnie, z odpowiednią oceną dalszej potrzeby jego stosowania oraz z uwzględnieniem możliwości ponownego wystąpienia toksyczności.

Mielosupresja

Dawką ograniczającą działanie mielosupresyjne szpiku kostnego jest najpowszechniejszą formą toksycznego działania etopozydu. Zarejestrowano przypadki mielosupresji zakończone śmiercią po podaniu etopozydu. Pacjentów poddawanych terapii etopozydem należy regularnie i dokładnie kontrolować pod kątem wystąpienia mielosupresji zarówno w trakcie, jak i po zakończeniu terapii. Na początku terapii etopozydem, a także przed każdym kolejnym podaniem, należy wykonać analizę składu krwi obwodowej: liczba płytek krwi, hemoglobina, liczba leukocytów, wzór leukocytarny. Jeżeli przed leczeniem etopozydem stosowano radioterapię lub chemioterapię, należy zapewnić wystarczający okres odstępu umożliwiający regenerację szpiku kostnego.

Etopozydu nie zaleca się stosować u pacjentów z liczbą neutrofili < 1500/mm³ (1,5 × 10⁹/l) lub liczbą płytek krwi < 100000/mm³ (100 × 10⁹/l), chyba że obniżenie to nie jest spowodowane nowotworem złośliwym.

Modyfikacja dawkowania po dawce wstępnej powinna być przeprowadzona, jeśli liczba neutrofili jest mniejsza niż 500/mm³ (0,5 × 10⁹/l) przez 5 lub więcej dni lub jeśli obniżenie towarzyszy gorączce lub infekcji, jeśli liczba płytek krwi jest mniejsza niż 25000/mm³ (25 × 10⁹/l), jeśli występują inne objawy toksyczności o nasileniu 3 lub 4 stopnia, a także jeśli klirens kreatyniny jest mniejszy niż 50 ml/min.

Może dojść do ciężkiej mielosupresji, prowadzącej do rozwoju infekcji lub krwawień. Bakteryjne infekcje należy leczyć przed rozpoczęciem terapii etopozydem.

Drugorzędna białaczka

Rozwój ostrej białaczki (z zespołem mielodysplastycznym lub bez) został zarejestrowany u pacjentów poddawanych chemioterapii z zastosowaniem etopozydu. Skumulowane ryzyko lub czynniki sprzyjające rozwojowi drugorzędnego białaczki nie są obecnie znane. Wskazano na rolę zarówno schematów leczenia, jak i kumulacji etopozydu, ale nie opisano ich dokładnie.

W niektórych przypadkach drugorzędnego białaczki u pacjentów leczonych epipodofilotoksynami obserwowano anomalie chromosomu 11q23. Anomalie te obserwowano również u pacjentów z drugorzędną białaczką po chemioterapii z użyciem schematów leczenia nie zawierających epipodofilotoksyn, a także u pacjentów z białaczką rozwijającą się de novo. Innym czynnikiem związanym z drugorzędną białaczką u pacjentów leczonych epipodofilotoksynami był krótki okres wyczekiwania — mediana czasu do rozwoju białaczki wynosiła około 32 miesięcy.

Reakcje nadwrażliwościowe

Lekarze powinni brać pod uwagę możliwość wystąpienia reakcji anafilaktycznych na etopozyd, których objawami są dreszcze, gorączka, tachykardia, skurcz oskrzeli, duszność i obniżenie ciśnienia, które mogą prowadzić do śmiertelnego skutku. Leczenie jest objawowe. Należy natychmiast przerwać infuzję leku, podać środki wazopresyjne, kortykosteroidy, leki przeciwhistaminowe lub substytuty osocza według uznania lekarza. Zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwościowych związanych z infuzją obserwowano przy stosowaniu wbudowanych w układ infuzyjny filtrów (in-line filters) podczas podawania etopozydu (z wyjątkiem leków zawierających fosforan etopozydu). Nie należy stosować wbudowanych w układ infuzyjny filtrów (in-line filters).

Hipotensja tętnicza

Etopozyd należy podawać wyłącznie drogą powolnej dożylnej infuzji w ciągu 30–60 minut, ponieważ hipotensja jest możliwym działaniem niepożądanych szybkich wstrzyknięć dożylnych.

Reakcje w miejscu infuzji

Podczas stosowania mogą wystąpić reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Z uwagi na możliwość ekstrawazacji zaleca się uważne obserwowanie miejsca wstrzyknięcia pod kątem możliwego przesycenia podczas podawania leku.

Niski albumin we krwi osocza

Niski poziom albumin we krwi osocza wiąże się ze zwiększoną ekspozycją na etopozyd. Pacjenci z niskim poziomem albumin osocza są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności etopozydu.

Ostra niewydolność nerek

Zgłaszano przypadki odwracalnej ostrej niewydolności nerek, głównie u dzieci, którym w celu transplantacji komórek macierzystych hematopoezy stosowano wysokie dawki etopozydu (2220 mg/m² lub 60 mg/kg) w połączeniu z całkowitym napromienianiem ciała. Funkcję nerek należy ocenić przed i po podaniu etopozydu do pełnej regeneracji.

Naruszenia funkcji nerek

Pacjentom z umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 15 do 50 ml/min) lub ciężkimi (klirens kreatyniny < 15 ml/min) zaburzeniami funkcji nerek, poddawanym hemodializie, etopozyd należy podawać w niższej dawce (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Należy określić parametry hematologiczne i dostosować dawkę w kolejnych cyklach, biorąc pod uwagę toksyczność hematologiczną i efekt kliniczny u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek.

Naruszenia funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby należy regularnie kontrolować funkcje wątroby ze względu na ryzyko kumulacji etopozydu.

Zespół lizy nowotworu

Zgłaszano zespół lizy nowotworu (czasem zakończony śmiercią) po podaniu etopozydu w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi. Wymagany jest staranny monitoring w celu wykrycia wczesnych objawów zespołu lizy nowotworu, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka jak masywne, wrażliwe na leczenie nowotwory i niewydolność nerek. Pacjentom z ryzykiem tego powikłania terapii mogą być potrzebne odpowiednie środki zapobiegawcze.

Potencjał mutagenny

Ponieważ etopozyd może działać mutagennie, kobietom i mężczyznom zaleca się stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia i przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii. Pacjentom, którzy po zakończeniu terapii chcą mieć dzieci, zaleca się konsultację genetyczną. Ze względu na możliwe zmniejszenie płodności mężczyźni powinni rozważyć kriokonserwację nasienia przed rozpoczęciem terapii etopozydem (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Lek zawiera polisorbat 80. Zgłaszano, że stosowanie dożylnej witaminy E u wcześniaków, która również zawiera polisorbat 80, powodowało poważne dla życia zjawiska, takie jak zespół niewydolności wątroby i nerek, zaburzenia funkcji płuc, trombocytopenia i wodobrzusze.

Lek zawiera 30 obj. % etanolu. Każda ampułka 5 ml zawiera do 1,2 g alkoholu, każda ampułka 10 ml zawiera do 2,4 g alkoholu.

Wpływ etanolu

Dorośli. Dawka 120 mg/m² tego leku podana dorosłej osobie o masie ciała 70 kg spowoduje wpływ 37,2 mg/kg etanolu, co może prowadzić do wzrostu stężenia alkoholu we krwi o około 6,2 mg/100 ml. Dla porównania: u dorosłej osoby, która wypije kieliszek wina lub 500 ml piwa, stężenie alkoholu we krwi wynosi około 50 mg/100 ml. Ilość etanolu w tym leku raczej nie będzie miała wpływu na dorosłych. Jednak ilość etanolu w tym leku może zmieniać działanie innych leków (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy wziąć pod uwagę przy przepisywaniu leku kobietom w ciąży oraz pacjentom z uzależnieniem od alkoholu.

Populacja pediatryczna. Dawka 150 mg/m² tego leku przepisana dziecku o masie ciała 17 kg spowoduje wpływ 75,5 mg/kg etanolu, co może prowadzić do wzrostu stężenia alkoholu we krwi o około 12,6 mg/100 ml. Alkohol w tym leku może wpływać na dzieci o masie ciała ≤ 17 kg. Mogą u nich wystąpić uczucie senności i zmiany w zachowaniu. Może to również wpływać na ich zdolność koncentracji i udziału w aktywnościach fizycznych. Należy wziąć pod uwagę u dzieci z padaczką lub chorobami wątroby.

Ponieważ ten lek jest zazwyczaj podawany powoli w ciągu 30–60 minut, efekt etanolu może być zmniejszony. Lek jest szkodliwy dla pacjentów chorych na alkoholizm. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u kobiet w ciąży, dzieci, pacjentów z chorobami wątroby i chorych na padaczkę.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne w celu uniknięcia ciąży w czasie leczenia etopozydem. Ustalono, że etopozyd wykazuje działanie teratogenne u zwierząt.

Ponieważ etopozyd może działać mutagennie, kobietom i mężczyznom zaleca się stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia i przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

Jeśli po zakończeniu terapii etopozydem pacjent chce mieć dzieci, zaleca się konsultację genetyczną.

Ciąża

Brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania etopozydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Ogólnie wiadomo, że stosowanie etopozydu w czasie ciąży może szkodliwie wpływać na płód. Etopozydu nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy stan kliniczny kobiety wymaga leczenia etopozydem. Pacjentkom w wieku rozrodczym należy unikać zajścia w ciążę i stosować skuteczną antykoncepcję w czasie leczenia i przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii. Jeśli ten lek jest stosowany w czasie ciąży lub zajście w ciążę nastąpiło podczas jego stosowania, należy poinformować kobietę o możliwym ryzyku dla płodu.

Karmienie piersią

Etopozyd wydzielany jest z mlekiem matki. Istnieje potencjalna możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych spowodowanych etopozydem u niemowląt karmionych piersią. Z tego względu należy rozważyć decyzję o przerwaniu stosowania leku lub o porzuceniu karmienia piersią, biorąc pod uwagę korzyści płynące z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z terapii dla kobiety (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Płodność

Ze względu na możliwe zmniejszenie płodności mężczyźni powinni rozważyć kriokonserwację nasienia przed rozpoczęciem terapii etopozydem.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami lub obsługiwanie maszyn.

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ na zdolność do kierowania pojazdami lub obsługiwanie maszyn. Etopozyd może powodować działania niepożądane wpływające na zdolność do kierowania pojazdami lub pracy z maszynami, takie jak zmęczenie, senność, nudności, wymioty, ślepotę korową, reakcje nadwrażliwościowe z hipotensją. Pacjentom z takimi działaniami niepożądanymi należy doradzić unikanie kierowania pojazdami i pracy z maszynami.

Sposób stosowania i dawki

Etopozyd należy stosować wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonych w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Lek wprowadza się wyłącznie drogą powolnej infuzji dożylnej przez 30–60 minut.

Wymaganą dawkę stężonego roztworu etopozydu należy rozcieńczyć w 5 % roztworze glukozy lub w 0,9 % roztworze chlorku sodu do końcowej stężenia etopozydu 0,2 mg/ml.

Dorośli

Zalecana dawka etopozydu dla dorosłych wynosi 50–100 mg/m2/dobę w dniach 1–5 lub 100–120 mg/m2 w dniach 1, 3 i 5 co 3–4 tygodnie, w połączeniu z innymi lekami wskazanymi w leczeniu choroby nowotworowej.
Dawkę etopozydu należy dostosować uwzględniając mielosupresyjne działanie innych leków stosowanych w połączeniu lub skutki poprzedniej radioterapii lub chemioterapii, które mogą zmniejszać rezerwę szpiku kostnego.

Dawkę należy przeanalizować po początkowej dawce, jeśli liczba neutrofili jest mniejsza niż 500/mm3 (0,5 × 109/l) przez 5 lub więcej dni. Ponadto dawkę należy skorygować, jeśli wystąpi gorączka lub infekcja, jeśli liczba płytek krwi spadnie poniżej 25000/mm3 (25 × 109/l) i nie jest to spowodowane chorobą podstawową, lub jeśli wystąpią inne objawy toksyczności o stopniu ciężkości 3 lub 4, a także w przypadku klirensu kreatyniny mniejszego niż 50 ml/min. W przypadku zmniejszenia klirensu kreatyniny do 15–50 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki o 25 %.

Pacjenci w wieku podeszłym (> 65 lat): nie wymaga się dostosowania dawki, z wyjątkiem przypadków opartych na funkcji nerek.

Dzieci

Chłoniak Hodgkina, chłoniak nieziarniczy, ostra białaczka szpikowa

Etopozyd stosowano u dzieci i dorosłych w zakresie dawek 75–150 mg/m2/dobę przez 2–5 dni, w połączeniu z innymi lekami antyneoplastycznymi. Odpowiedni schemat leczenia należy dobierać zgodnie z obowiązującymi standardowymi protokołami terapeutycznymi.

Rak jajnika, drobnozielarny rak płuca, nowotwór trofoblastyczny ciążowy, rak jądra

Bezpieczeństwo i skuteczność etopozydu u dzieci (do 18. roku życia) nie zostały potwierdzone. Dane dostępne obecnie podano w sekcji „Farmakokinetyka”. Nie można jednak podać zaleceń dotyczących dawkowania.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Korektę dawek etopozydu w zależności od klirensu kreatyniny należy przeprowadzać zgodnie z poniższymi zaleceniami.

Pacjentom z klirensem kreatyniny mniejszym niż 15 ml/min, poddawanym dializie, prawdopodobnie konieczne będzie dalsze zmniejszenie dawki, ponieważ u tych pacjentów klirensem etopozydu jest jeszcze bardziej obniżony (patrz punkt «Szczególne wskazania»). Dalsze dawkowanie w przypadku umiarkowanej i ciężkiej niewydolności nerek powinno opierać się na tolerancji leku przez pacjenta oraz efekcie klinicznym. Ponieważ etopozyd i jego metabolity nie są usuwane podczas dializy, lek można podawać przed i po hemodializie (patrz punkt «Szczególne wskazania»).

Dzieci. Etopozyd stosuje się u dzieci w leczeniu chłoniaka Hodgkina, chłoniaków nie-Hodgkina oraz ostrym białaczce szpikowej. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania etopozydu u dzieci (do 18 roku życia) w przypadku raka jajnika, drobnokomórkowego raka płuca, nowotworu trofoblastycznego ciążowego oraz raka jądra nie zostały potwierdzone.

Przedawkowanie.

Wprowadzenie etopozydu dożylnego w dawce całkowitej 2,4–3,5 g/m² powierzchni ciała przez trzy dni spowodowało ciężki mucozit oraz silne zahamowanie funkcji szpiku kostnego. Opisano ciężkie działanie hepatotoksyczne oraz rozwój kwasicy metabolicznej u pacjentów otrzymujących etopozyd w dawkach wyższych niż zalecane. Podobne działania toksyczne można oczekiwać przy doustnym stosowaniu. Nie zna się specyficznego antydotum na etopozyd. W przypadku przedawkowania stosuje się leczenie objawowe i wspierające, a pacjenci powinni być poddawani dokładnemu nadzorowi. Etopozyd i jego metabolity nie są usuwane podczas dializy.

Skutki uboczne

Najważniejszym toksycznym skutkiem związanym z terapią etopozydem jest dawkoograniczająca mielosupresja. W badaniach klinicznych stosowania etopozidu jako monoterapii w dawce całkowitej ≥ 450 mg/m² najpowszechniejszymi skutkami ubocznymi dowolnego stopnia nasilenia były: leukopenia (91%), neutropenia (88%), anemia (72%), trombocytopenia (23%), osłabienie (39%), nudności i/lub wymioty (37%), alopecia (33%) oraz dreszcze i/lub gorączka (24%).

Poniższe skutki uboczne zostały zarejestrowane podczas badań klinicznych etopozidu oraz w okresie postmarketingowym. Skutki uboczne te są przedstawione według układów narządów i częstości występowania, która została określona w następujących kategoriach: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), nieznana (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Nowotwory łagodne i złowrogie (w tym torbie i polipy): często — białaczka.

Infekcje i inwazje: często — infekcje (w szczególności infekcje oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc Pneumocystis jirovecii).

Z układu krwiotwórczego i limfatycznego: bardzo często — mielosupresja (w tym zakończona śmiercią), leukopenia, trombocytopenia, anemia, neutropenia.

Z układu sercowo-naczyniowego: często — zawał mięśnia sercowego, arytmia, nadciśnienie tętnicze, przemijające hipotensja skurczowa (przy bardzo szybkim podaniu leku); rzadko — krwawienie.

Z układu immunologicznego: często — reakcje anafilaktyczne (w tym zakończone śmiercią); nieznana — bronchospazm, obrzęk naczynioruchowy.

Z układu nerwowego: często — zawroty głowy; rzadko — neuropatia obwodowa; bardzo rzadko — przemijająca ślepotę korową, neurotoksyczność (w tym senność, zwiększona zmęczalność), drgawki (czasem związane z reakcjami alergicznymi), zapalenie nerwu wzrokowego.

Z układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: bardzo rzadko — zapalenie międzybłoniowe płuc, włóknienie płuc; nieznana — bronchospazm.

Z układu pokarmowego: bardzo często — ból brzucha, anoreksja, zaparcia, nudności, wymioty; często — biegunka, mucoza (w tym stomatyt i zapalenie przełyku); bardzo rzadko — dysfagia, dysgeuzja.

Z układu wątrobowo-żółciowego: bardzo często — hepatotoksyczność, podwyższenie poziomu alaninotransferazy, fosfatazy alkalicznej, aspартaminotransferazy, bilirubiny.

Zaburzenia metaboliczne i odżywcze: nieznana — zespół lizy nowotworu.

Z układu skóry i tkanek podskórnych: bardzo często — alopecia, zmiany pigmentacji skóry; często — swędzenie, wysypka, pokrzywka; rzadko — nawrót objawów dermatytu promieniowego, zespół Stevensa-Johnsona, zespół dłoniowo-podeszwowy, toksyczny epidermalny nekroliz.

Z układu nerek i dróg moczowych: nieznana — ostra niewydolność nerek.

Z układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: nieznana — obniżenie płodności.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe: bardzo często — osłabienie, niedobytę; często — ekstrawazacja (powikłania postmarketingowe zgłaszane przy ekstrawazacji obejmowały reakcje w tkankach miękkich, obrzęk, ból, cellulit, nekroz, w tym nekroz skóry), zapalenie żył; bardzo rzadko — gorączka.

Opis wybranych skutków ubocznych

Poniżej przedstawiono informacje dotyczące skutków ubocznych, których średnia częstość (w procentach) została obliczona na podstawie danych z badań, w których stosowano monoterapię etopozidem.

Toksykologia hematologiczna.

Zgłaszano przypadki mielosupresji zakończonej śmiercią po podaniu etopozidu. Mielosupresja często miała charakter dawkogranicznego. Odbudowa szpiku kostnego następowała zazwyczaj do 20. dnia i nie obserwowano toksyczności kumulatywnej. Najniższy poziom granulocytów i płytek krwi obserwowano zazwyczaj po 10–14 dniach od podania leku, w zależności od sposobu podania i schematu leczenia. Najniższy poziom osiągany jest szybciej po podaniu dożylnym niż doustnym. Leukopenia i ciężka leukopenia (poniżej 1000/mm³) występowała odpowiednio u 91% i 17% pacjentów. Trombocytopenia i ciężka trombocytopenia (poniżej 50000/mm³) występowała odpowiednio u 23% i 9% pacjentów.

Wśród pacjentów z neutropenią leczonych etopozidem często występowały gorączka i infekcje. Zgłaszano również krwawienia.

Toksykologia przewodu pokarmowego.

Nudności i wymioty były najczęstszymi objawami toksyczności przewodu pokarmowego etopozidu. Objawy te zazwyczaj były kontrolowane za pomocą leków przeciwwymiotnych.

Alopecia.

Odwracalna alopecia, często prowadząca do całkowitego wyłysienia, występowała u 44% pacjentów leczonych etopozidem.

Hipotensja tętnicza.

Zgłaszano przemijające hipotensje po szybkim dożylnej podaniu etopozidu, które nie były związane ze zmianami w zapisie EKG ani toksycznością kardiologiczną. Hipotensja często ustępuje po zakończeniu infuzji etopozidu i/lub po zastosowaniu odpowiedniej terapii wspierającej. W przypadku kontynuacji infuzji zaleca się spowolnienie tempa podania. Nie odnotowano przypadków opóźnionej hipotensji.

Hipertensja tętnicza.

Podczas terapii etopozidem zgłaszano wystąpienie nadciśnienia tętniczego. W przypadku wystąpienia klinicznie istotnej hipertensji należy rozpocząć odpowiednią terapię wspierającą.

Reakcje alergiczne.

Zgłaszano również reakcje anafilaktyczne podczas lub bezpośrednio po dożylnej podaniu etopozidu. Obecnie nie określono roli, jaką odgrywa stężenie lub szybkość infuzji w rozwoju reakcji anafilaktycznej. Zazwyczaj ciśnienie normalizuje się w ciągu kilku godzin po zakończeniu infuzji. Reakcje anafilaktyczne mogą wystąpić po pierwszej dawce leku. W 3% przypadków (7 z 245 pacjentów, którzy otrzymywali etopozid w 7 badaniach klinicznych) obserwowano reakcje anafilaktyczne, które objawiały się dreszczami, tachykardią, bronchospazmem, dusznością, zwiększonym poceniem, gorączką, swędzeniem, nadciśnieniem tętniczym lub hipotensją, omdleniami, nudnościami i wymiotami. Przypływy obserwowano u 2% pacjentów, wysypkę skórną — u 3% pacjentów. Reakcje te zazwyczaj ustępowały po zakończeniu infuzji i podaniu leków presorowych, kortykosteroidów, leków przeciwhistaminowych lub substytutów osocza w razie potrzeby.

Zgłaszano również przypadki ostrych reakcji z bronchospazmem, które prowadziły do śmierci. Zgłaszano również apneę z samorzutnym przywróceniem oddychania po zakończeniu infuzji.

Powikłania metaboliczne.

Zgłaszano zespół lizy nowotworu (czasem zakończony śmiercią) po zastosowaniu etopozidu w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ostra niewydolność nerek.

Zgłaszano przypadki odwracalnej ostrej niewydolności nerek w okresie postmarketingowym.

Populacja pediatryczna.

Oczekuje się, że profil bezpieczeństwa u dzieci i dorosłych będzie podobny.

Zgłaszanie podejrzanych skutków ubocznych.

O wszystkich przypadkach podejrzanych skutków ubocznych oraz braku skuteczności leku należy zgłaszać pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 25 °C, w miejscu chronionym przed światłem i niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Roztworu Etopozyd-Teva nie wolno mieszać w jednym pojemniku z innymi lekami do podania dożylnego, z wyjątkiem rozcieńczalników wskazanych w sekcji „Sposób podania i dawki”.

Etopozyd-Teva jest farmaceutycznie niezgodny z roztworami o zasadowym pH.

Zgłaszano pęknięcia elementów strzykawek i systemów infuzyjnych wykonanych z polimerów akrylowych lub akrylonitrylo-butadieno-styrenu (ABS) w kontakcie z nierozcieńczonym koncentratem do infuzji Etopozyd-Teva 20 mg/ml. Ten efekt nie występuje z rozcieńczonymi roztworami do infuzji.

Opakowanie. 5 lub 10 ml w fiolce pokrytej ochronną osłoną TevaGuard; 1 fiolka w pudełku.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent. Farmahem B.V.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Svensweg 5, 2031 GA Haarlem, Holandia.