Etoposido Teva

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento Etoposido-Teva (Etoposide-Teva)

Composición:

principio activo: etoposido;

1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 20 mg de etoposido;

excipientes: ácido cítrico anhidro, polisorbato 80, etanol anhidro, polietilenglicol.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físicas y químicas principales: solución transparente, ligeramente viscosa, de color amarillento, prácticamente sin partículas visibles.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Derivados del podofilotoxina. Código ATC L01C B01.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

El etopósido es un derivado semisintético del podofilotoxina. El efecto principal del etopósido se manifiesta en la fase tardía S y en la fase temprana G2 del ciclo celular en células de mamíferos. Se observan dos reacciones dependientes de la dosis: a concentraciones elevadas (10 µg/ml o más), las células que entran en mitosis se lisan; a concentraciones bajas (0,3–10 µg/ml), se inhibe la entrada de las células en profase. La ensambladura de los microtúbulos no se ve afectada. El efecto macromolecular predominante del etopósido es la ruptura de doble cadena mediada por la interacción con la ADN topoisomerasa II o por la formación de radicales libres. Se ha demostrado que el etopósido induce un arresto en metafase en fibroblastos de pollo.

Farmacocinética

Absorción. Tras la infusión intravenosa o la administración oral de cápsulas, los valores de Cmax y AUC muestran una variabilidad notable intra e interindividual.

• Distribución.* Los volúmenes medios de distribución en estado de equilibrio oscilan entre 18 y 29 litros. El etopósido penetra escasamente en el líquido cefalorraquídeo. In vitro, el etopósido se une en gran medida a las proteínas plasmáticas humanas (97 %).

El coeficiente de unión del etopósido correlaciona directamente con la albúmina sérica en pacientes con cáncer y voluntarios sanos (ver sección «Precauciones de uso»). La fracción no unida de etopósido correlaciona significativamente con la bilirrubina en pacientes con cáncer.

• Biotransformación.* El metabolito ácido hidroxílico [4'-dimetil-epipodofilina ácido-9-(4,6-O-etiliden-β-D-glucopiranósido)] se forma mediante la apertura del anillo lactónico, y se detecta en la orina de adultos y niños. También está presente en plasma humano, probablemente en forma de transisómero. Los conjugados glucurónidos y/o sulfatos del etopósido también se excretan en la orina humana. Además, se forma un catecol correspondiente mediante la O-demetilación del anillo fenólico dimetoxilo por la isoenzima CYP450 3A4.

• Eliminación.* Tras la administración intravenosa, la farmacocinética del fármaco es bifásica, con un período de semivida en la primera fase de aproximadamente 1,5 horas y un período de semivida en la fase terminal de 4–11 horas.

El aclaramiento total varía entre 33–48 ml/min o entre 16 y 36 ml/min/m², y al igual que el período de semivida terminal, no depende de la dosis en el rango de 100 a 600 mg/m².

Tras la administración intravenosa de etopósido marcado con 14C (entre 100 y 124 mg/m²), la recuperación media de radioactividad en orina fue del 56 % (el 45 % de la dosis se excretó como etopósido), y la recuperación de radioactividad en heces fue del 44 % de la dosis administrada a las 120 horas.

Linealidad/no linealidad. El aclaramiento total y el período de semivida terminal no dependen de la dosis en el rango de 100–600 mg/m². En este mismo rango de dosis, el área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo (AUC) y la concentración máxima del fármaco en plasma (Cmax) aumentan linealmente con el incremento de la dosis.

Alteración de la función renal. En pacientes con alteración de la función renal se observó un aclaramiento total reducido, así como un aumento de la AUC y del volumen de distribución en estado de equilibrio (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Alteración de la función hepática. En pacientes adultos con cáncer y alteración de la función hepática, el aclaramiento total del etopósido no está reducido.

Pacientes de edad avanzada. A pesar de pequeñas diferencias en los parámetros farmacocinéticos entre pacientes ≤ 65 años y pacientes > 65 años, estas diferencias no se consideran clínicamente relevantes.

Población pediátrica. En niños, aproximadamente el 55 % de la dosis se excreta por orina como etopósido en 24 horas. El aclaramiento renal medio del etopósido es de 7–10 ml/min/m², o aproximadamente el 35 % del aclaramiento total en el rango de dosis de 80–600 mg/m². Por lo tanto, el etopósido se elimina mediante procesos renales y no renales, es decir, por metabolismo y excreción biliar. No se conoce el impacto de la enfermedad renal sobre el aclaramiento del etopósido en plasma sanguíneo en niños. En niños, los niveles elevados de alanina aminotransferasa (ALT) se asocian con un aclaramiento total reducido del fármaco. La administración previa de cisplatino también puede reducir el aclaramiento total en niños.

En niños existe una relación inversa entre los niveles plasmáticos de albúmina y el aclaramiento renal del etopósido.

Sexo. A pesar de pequeñas diferencias en los parámetros farmacocinéticos según el sexo, estas diferencias no se consideran clínicamente relevantes.

Interacción con otros medicamentos. En un estudio in vitro sobre el efecto de otros agentes terapéuticos en la unión del etopósido marcado con 14C a las proteínas del suero sanguíneo humano, solo la fenilbutazona, el salicilato de sodio y el ácido acetilsalicílico desplazaron al etopósido unido a proteínas a concentraciones que generalmente se alcanzan in vivo.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Cáncer de testículo. Etopósido está indicado para su uso en combinación con otros agentes quimioterapéuticos aprobados en el tratamiento del cáncer de testículo primario, recidivante o refractario en adultos.
• Cáncer de pulmón de células pequeñas. Etopósido está indicado para su uso en combinación con otros agentes quimioterapéuticos aprobados en el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas en adultos.
• Linfoma de Hodgkin. Etopósido está indicado para su uso en combinación con otros agentes quimioterapéuticos aprobados en el tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos y niños.
• Linfoma no Hodgkin. Etopósido está indicado para su uso en combinación con otros agentes quimioterapéuticos aprobados en el tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos y niños.
• Leucemia mieloide aguda. Etopósido está indicado para su uso en combinación con otros agentes quimioterapéuticos aprobados en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda en adultos y niños.
• Neoplasia trofoblástica gestacional. Etopósido en combinación con otros agentes quimioterapéuticos aprobados está indicado como terapia de primera y segunda línea en neoplasia trofoblástica gestacional de alto riesgo en adultos.
• Cáncer de ovario. Etopósido está indicado en combinación con otros agentes quimioterapéuticos aprobados en el tratamiento del cáncer de ovario no epitelial en adultos.
• Etopósido está indicado en el tratamiento del cáncer epitelial de ovario resistente o refractario a platino en adultos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al etopósido o a cualquiera de los demás componentes del medicamento, la vacunación simultánea con la vacuna contra la fiebre amarilla u otras vacunas vivas está contraindicada en pacientes con inmunosupresión, lactancia materna (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Precauciones especiales.

Se deben seguir los procedimientos adecuados de manipulación y eliminación de medicamentos antineoplásicos. Al manipular el medicamento, deben observarse las normas generales de seguridad para sustancias potencialmente tóxicas. Como con otros compuestos potencialmente tóxicos, debe tenerse especial cuidado durante la manipulación y la preparación de soluciones de etopósido.

Debe evitarse cualquier contacto con etopósido. Si accidentalmente el etopósido entra en contacto con la piel, pueden producirse reacciones cutáneas.

El personal sanitario debe utilizar ropa protectora (guantes, bata), gafas y mascarilla al manipular el medicamento. En caso de contacto accidental con la piel o membranas mucosas, la piel debe lavarse abundantemente con agua y jabón, y las membranas mucosas con agua. No debe permitirse que mujeres embarazadas manipulen el medicamento. Todas las etapas de preparación deben realizarse en condiciones de flujo laminar. Las soluciones de etopósido deben prepararse en condiciones asépticas.

No esterilizar en autoclave.

El etopósido no debe utilizarse sin diluir.

Período de conservación tras la dilución: 8 horas. La infusión es físicamente y químicamente estable hasta 120 horas a 25 °C. Sin embargo, debido a consideraciones microbiológicas, se recomienda preparar la infusión de forma centralizada en el servicio farmacéutico del hospital y desecharla dentro de las 8 horas siguientes.

Tras la perforación del tapón de goma del concentrado de etopósido para perfusión, el producto permanece estable durante 72 horas (3 días) a 25 °C. Por lo tanto, es adecuado para uso múltiple.

Las soluciones turbias, así como aquellas que contengan sedimento, no son aptas para su uso.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética del etopósido

Cuando se administra etopósido por vía oral junto con ciclosporina en altas dosis, con concentraciones plasmáticas superiores a 2000 ng/ml, se observa un aumento del 80 % en la exposición (AUC) y una reducción del 38 % en el aclaramiento total del etopósido en comparación con la monoterapia con etopósido.

La terapia combinada con cisplatino se asocia con una disminución del aclaramiento total del etopósido.

La administración conjunta con fenitoína se asocia con un aumento del aclaramiento total del etopósido y una disminución de su eficacia. Otros antiepilépticos inductores enzimáticos también podrían asociarse con un aumento del aclaramiento del etopósido y una reducción de la eficacia.

La unión del etopósido a las proteínas plasmáticas in vitro es del 97 %. Fenilbutazona, salicilato sódico y ácido acetilsalicílico pueden desplazar al etopósido de su unión a las proteínas plasmáticas.

Efecto del etopósido sobre la farmacocinética de otros medicamentos

La administración simultánea de medicamentos antiepilépticos y etopósido puede provocar una pérdida de control de las convulsiones debido a una interacción farmacocinética entre los medicamentos.

La terapia concomitante con warfarina puede provocar un aumento de la razón normalizada internacional (INR). Se recomienda un seguimiento cuidadoso del tiempo de protrombina.

Interacciones farmacodinámicas

La administración de la vacuna contra la fiebre amarilla se asocia con un mayor riesgo de enfermedad vacunal sistémica letal. La administración de vacunas vivas a pacientes con inmunosupresión está contraindicada.

Cuando el etopósido se administra junto con otros agentes citotóxicos (especialmente metotrexato y cisplatino), se observa un efecto terapéutico aditivo o sinérgico.

Experimentalmente se ha demostrado la existencia de resistencia cruzada entre antraciclinas y etopósido.

Población pediátrica

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.

Dado que este medicamento contiene etanol, puede existir interacción con otros medicamentos. Por lo tanto, si se administran simultáneamente otros medicamentos, debe verificarse si existe interacción con etanol.

La administración concomitante con medicamentos que contengan, por ejemplo, propilenglicol o etanol, puede provocar acumulación de etanol y causar efectos adversos, especialmente en niños pequeños con capacidad metabólica baja o inmadura.

Características de uso.

El tratamiento con Etopósido-Teva debe ser administrado únicamente por un médico experimentado con conocimientos en el uso de medicamentos antineoplásicos.

En todos los casos en que se elija el etopósido para la quimioterapia, el médico debe evaluar la necesidad y los beneficios del medicamento frente al riesgo de reacciones adversas. La mayoría de estas reacciones son reversibles si se detectan a tiempo. Si ocurren reacciones graves, se debe reducir la dosis del medicamento o interrumpir su administración y aplicar medidas correctoras según la evaluación clínica del médico. La readministración del medicamento debe realizarse con precaución, evaluando adecuadamente la necesidad futura de su uso y considerando la posibilidad de reaparición de la toxicidad.

Mielosupresión

La supresión de la función de la médula ósea, limitada por la dosis, es la forma más común de toxicidad del etopósido. Se han registrado casos de mielosupresión con resultado letal tras la administración de etopósido. Los pacientes sometidos a tratamiento con etopósido deben ser examinados regular y cuidadosamente en busca de signos de mielosupresión tanto durante como después del tratamiento. Al inicio del tratamiento con etopósido y antes de cada administración subsiguiente, se debe realizar un análisis del perfil sanguíneo periférico: conteo de plaquetas, hemoglobina, conteo de leucocitos y fórmula leucocitaria. Si la radioterapia o la quimioterapia precedieron al tratamiento con etopósido, se debe asegurar un intervalo suficiente para permitir la recuperación de la médula ósea.

No se recomienda administrar etopósido a pacientes con un recuento de neutrófilos < 1500/mm³ (1,5 × 10⁹/l) o un recuento de plaquetas < 100000/mm³ (100 × 10⁹/l), a menos que esta disminución no sea causada por una neoplasia maligna.

La dosis debe ajustarse tras la dosis inicial si el recuento de neutrófilos es inferior a 500/mm³ (0,5 × 10⁹/l) durante 5 días o más, o si la disminución está asociada con fiebre o infección, si el recuento de plaquetas es inferior a 25000/mm³ (25 × 10⁹/l), si aparecen otros signos de toxicidad de grado 3 o 4, o si el aclaramiento renal es inferior a 50 ml/min.

Puede presentarse una mielosupresión grave con el consiguiente desarrollo de infecciones o hemorragias. Las infecciones bacterianas deben tratarse antes de iniciar la terapia con etopósido.

Leucemia secundaria

Se ha notificado el desarrollo de leucemia aguda (con o sin síndrome mielodisplásico) en pacientes que han recibido quimioterapia con etopósido. El riesgo acumulativo o los factores de riesgo para el desarrollo de leucemia secundaria aún no se conocen completamente. Se ha mencionado el papel de los regímenes de tratamiento y la acumulación de etopósido, aunque no se ha descrito con claridad.

En algunos casos de leucemia secundaria en pacientes tratados con epipodofilotoxinas, se ha observado una anomalía cromosómica 11q23. Esta anomalía también se ha observado en pacientes con leucemia secundaria tras quimioterapia con regímenes que no incluían epipodofilotoxinas, así como en casos de leucemia de novo. Otro factor asociado con la leucemia secundaria en pacientes tratados con epipodofilotoxinas fue un período latente corto: el tiempo mediano para el desarrollo de la leucemia fue de aproximadamente 32 meses.

Hipersensibilidad

Los médicos deben considerar la posibilidad de reacciones anafilácticas al etopósido, cuyos síntomas incluyen escalofríos, fiebre, taquicardia, broncoespasmo, dificultad respiratoria y hipotensión, que pueden llevar a un resultado letal. El tratamiento es sintomático. Se debe interrumpir inmediatamente la infusión del medicamento y administrar vasopresores, corticosteroides, antihistamínicos o expansores del plasma según criterio médico. Un mayor riesgo de reacciones de hipersensibilidad relacionadas con la infusión se ha observado al usar filtros en línea (in-line filters) durante la administración de etopósido (excepto en medicamentos que contienen fosfato de etopósido). No se deben usar filtros en línea (in-line filters).

Hipotensión arterial

El etopósido debe administrarse únicamente mediante infusión intravenosa lenta durante 30–60 minutos, ya que la hipotensión es un posible efecto adverso de las inyecciones intravenosas rápidas.

Reacciones en el sitio de infusión

Durante la administración pueden ocurrir reacciones en el sitio de inyección. Debido al riesgo de extravasación, se recomienda observar cuidadosamente el sitio de administración en busca de posibles infiltraciones durante la infusión del medicamento.

Albúmina sérica baja

Un nivel bajo de albúmina sérica se asocia con una mayor exposición al etopósido. Los pacientes con niveles bajos de albúmina sérica tienen un mayor riesgo de toxicidad por etopósido.

Insuficiencia renal aguda

Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda reversible, principalmente en niños que recibieron dosis altas de etopósido (2220 mg/m² o 60 mg/kg) en combinación con irradiación corporal total para el trasplante de células madre hematopoyéticas. La función renal debe evaluarse antes y después de la administración de etopósido hasta su completa recuperación.

Alteraciones de la función renal

En pacientes con alteraciones renales moderadas (aclaramiento de creatinina entre 15 y 50 ml/min) o graves (aclaramiento de creatinina < 15 ml/min) sometidos a hemodiálisis, el etopósido debe administrarse a dosis reducida (ver sección «Posología y forma de administración»). Es necesario determinar los parámetros hematológicos y ajustar la dosis en ciclos posteriores según la toxicidad hematológica y el efecto clínico en pacientes con alteraciones renales moderadas o graves.

Alteraciones de la función hepática

En pacientes con alteraciones hepáticas, se debe controlar regularmente la función hepática debido al riesgo de acumulación de etopósido.

Síndrome de lisis tumoral

Se ha notificado el síndrome de lisis tumoral (a veces con resultado letal) tras la administración de etopósido en combinación con otros agentes quimioterapéuticos. Se requiere un monitoreo cuidadoso para detectar signos tempranos del síndrome de lisis tumoral, especialmente en pacientes con factores de riesgo como tumores masivos sensibles al tratamiento e insuficiencia renal. A los pacientes con riesgo de esta complicación pueden ser necesarias medidas profilácticas adecuadas.

Potencial mutagénico

Dado que el etopósido puede tener efectos mutagénicos, se recomienda a pacientes de ambos sexos utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 6 meses después de finalizarlo. A los pacientes que deseen tener hijos tras finalizar el tratamiento se recomienda una consulta genética. Debido al posible deterioro de la fertilidad, se recomienda a los pacientes varones considerar la criopreservación del semen antes de iniciar el tratamiento con etopósido (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

El medicamento contiene polisorbato 80. Se ha notificado que en recién nacidos prematuros, la administración de vitamina E inyectable, que también contiene polisorbato 80, provocó eventos potencialmente mortales como síndrome de insuficiencia hepática y renal, alteraciones funcionales pulmonares, trombocitopenia y ascitis.

El medicamento contiene 30 % en volumen de etanol. Cada ampolla de 5 ml contiene hasta 1,2 g de alcohol, y cada ampolla de 10 ml contiene hasta 2,4 g de alcohol.

Efecto del etanol

Adultos. Una dosis de 120 mg/m² de este medicamento administrada a un adulto de 70 kg de peso provocará una exposición de 37,2 mg/kg de etanol, lo que puede elevar la concentración sanguínea de alcohol aproximadamente en 6,2 mg/100 ml. A modo de comparación, un adulto que bebe una copa de vino o 500 ml de cerveza alcanza una concentración sanguínea de alcohol de aproximadamente 50 mg/100 ml. La cantidad de etanol en este medicamento es poco probable que tenga un efecto significativo en adultos. Sin embargo, la cantidad de etanol en este medicamento puede alterar el efecto de otros fármacos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debe considerarse al prescribir el medicamento a mujeres embarazadas y a pacientes con dependencia al alcohol.

Población pediátrica. Una dosis de 150 mg/m² de este medicamento administrada a un niño de 17 kg de peso provocará una exposición de 75,5 mg/kg de etanol, lo que puede elevar la concentración sanguínea de alcohol aproximadamente en 12,6 mg/100 ml. El alcohol presente en este medicamento puede afectar a niños con peso ≤ 17 kg. Pueden presentarse sensación de somnolencia y cambios en el comportamiento. Esto también puede afectar su capacidad de concentración y participación en actividades físicas. Debe considerarse en niños con epilepsia o enfermedades hepáticas.

Dado que este medicamento generalmente se administra lentamente durante 30–60 minutos, el efecto del etanol puede reducirse. El medicamento es perjudicial para pacientes con alcoholismo. Se debe tener precaución al administrarlo a mujeres embarazadas, niños, pacientes con enfermedades hepáticas y pacientes con epilepsia.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados para evitar el embarazo durante el tratamiento con etopósido. Se ha demostrado que el etopósido tiene efecto teratogénico en animales.

Dado que el etopósido puede tener efectos mutagénicos, se recomienda a hombres y mujeres utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 6 meses después de finalizarlo.

Si tras finalizar el tratamiento con etopósido un paciente desea tener hijos, se recomienda una consulta genética.

Embarazo

No hay suficientes datos sobre el uso de etopósido en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. Se sabe que el etopósido puede tener efectos perjudiciales sobre el feto cuando se administra durante el embarazo. No se debe administrar etopósido durante el embarazo, salvo en casos en que el estado clínico de la mujer requiera este tratamiento. Las pacientes en edad fértil deben evitar el embarazo y utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 6 meses después de finalizarlo. Si este medicamento se administra durante el embarazo o si se produce un embarazo durante su uso, se debe informar a la mujer sobre el posible riesgo para el feto.

Lactancia

El etopósido se excreta en la leche materna. Existe una posibilidad potencial de reacciones adversas graves en lactantes causadas por el etopósido. Por ello, se debe considerar la decisión de interrumpir el tratamiento o suspender la lactancia, teniendo en cuenta los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento para la madre (ver sección «Contraindicaciones»).

Fertilidad

Debido al posible deterioro de la fertilidad, se recomienda a los pacientes varones considerar la criopreservación del semen antes de iniciar el tratamiento con etopósido.

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre la capacidad de influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. El etopósido puede causar reacciones adversas que afecten la capacidad para conducir o manejar maquinaria, tales como fatiga, somnolencia, náuseas, vómitos, ceguera cortical y reacciones de hipersensibilidad con hipotensión. Se debe aconsejar a los pacientes con tales reacciones adversas que eviten conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El etopósido debe administrarse únicamente bajo la supervisión de un médico cualificado con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos. El medicamento debe administrarse exclusivamente mediante infusión intravenosa lenta durante un período de 30 a 60 minutos.

La dosis requerida del concentrado de etopósido debe diluirse en solución de glucosa al 5 % o en solución de cloruro de sodio al 0,9 % hasta alcanzar una concentración final de etopósido de 0,2 mg/ml.

Adultos

La dosis recomendada de etopósido en adultos es de 50 a 100 mg/m²/día en los días 1 a 5, o de 100 a 120 mg/m² en los días 1, 3 y 5, cada 3 a 4 semanas, en combinación con otros medicamentos indicados para la enfermedad que se está tratando.

La dosificación de etopósido debe ajustarse teniendo en cuenta los efectos mielosupresores de otros medicamentos en combinación, o los efectos de radioterapia o quimioterapia previa, que pueden reducir la reserva de la médula ósea.

Debe evaluarse un ajuste posológico tras la dosis inicial si la cantidad de neutrófilos es inferior a 500/mm³ (0,5 × 10⁹/l) durante 5 días o más. Asimismo, la dosis debe ajustarse si se presenta fiebre o infección, o si la cantidad de plaquetas es inferior a 25.000/mm³ (25 × 10⁹/l) sin relación con la enfermedad subyacente, o si aparecen otros signos de toxicidad de grado 3 o 4, así como si el aclaramiento renal es inferior a 50 ml/min. Cuando el aclaramiento de creatinina se sitúe entre 15 y 50 ml/min, se recomienda reducir la dosis en un 25 %.

Pacientes de edad avanzada (> 65 años): no se requiere ajuste posológico salvo en función de la función renal.

Niños

Linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, leucemia mieloide aguda

El etopósido se ha utilizado en pacientes pediátricos en un rango posológico de 75 a 150 mg/m²/día durante 2 a 5 días, en combinación con otros medicamentos antineoplásicos. El régimen terapéutico adecuado debe seleccionarse según los protocolos estándar vigentes.

Cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células pequeñas, neoplasia trofoblástica gestacional, cáncer de testículo

La seguridad y eficacia del etopósido en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. Los datos disponibles actualmente se incluyen en la sección «Farmacocinética». Sin embargo, no es posible ofrecer recomendaciones sobre la dosificación.

Pacientes con alteraciones de la función renal

El ajuste de la dosis de etopósido según el aclaramiento de creatinina debe realizarse de acuerdo con las recomendaciones siguientes.

Clearance de creatinina	Porcentaje de la dosis estándar del medicamento Etopósido-Tevas
> 50 ml/min	100 %
15–50 ml/min	75 %

A los pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 15 ml/min que se encuentran en diálisis, probablemente se les requerirá una reducción adicional de la dosis, ya que en estos pacientes el aclaramiento de etopósido se reduce aún más (véase la sección «Precauciones de uso»). La administración posterior en insuficiencia renal moderada y grave deberá basarse en la tolerancia del paciente y en el efecto clínico. Dado que el etopósido y sus metabolitos no son dializables, puede administrarse antes o después de la hemodiálisis (véase la sección «Precauciones de uso»).

Niños. El etopósido se utiliza en niños para el tratamiento de linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin y leucemia mieloide aguda. No se ha demostrado la seguridad y eficacia del etopósido en niños (menores de 18 años) con cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células pequeñas, neoplasia trofoblástica gestacional y cáncer de testículo.

Sobredosis.

La administración intravenosa de etopósido en dosis totales de 2,4–3,5 g/m² de superficie corporal durante tres días provocó mucositis grave y supresión de la médula ósea. Se han notificado efectos hepatotóxicos graves y el desarrollo de acidosis metabólica en pacientes que recibieron etopósido en dosis superiores a las recomendadas. Se puede esperar una toxicidad similar con la administración oral. No se conoce un antídoto específico para el etopósido. En caso de sobredosis, se debe administrar tratamiento sintomático y de apoyo, y los pacientes deben mantenerse bajo estrecha vigilancia. El etopósido y sus metabolitos no son eliminados por diálisis.

Reacciones adversas.

La mielosupresión dosis-limitante es el efecto tóxico más significativo asociado con la terapia con etopósido. En estudios clínicos, el uso de etopósido como monoterapia con una dosis total ≥ 450 mg/m² se asoció con las siguientes reacciones adversas de cualquier grado de gravedad: leucopenia (91 %), neutropenia (88 %), anemia (72 %), trombocitopenia (23 %), astenia (39 %), náuseas y/o vómitos (37 %), alopecia (33 %) y escalofríos y/o fiebre (24 %).

Las reacciones adversas que se indican a continuación se han registrado durante estudios clínicos con etopósido y en el período poscomercialización. Estas reacciones adversas se presentan clasificadas por órganos y sistemas, y por frecuencia, definida según las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10000, < 1/1000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Neoplasias benignas y malignas (incluyendo quistes y pólipos): frecuente — leucemia aguda.

Infecciones e infestaciones: frecuente — infecciones (incluyendo infecciones oportunistas, tales como neumonía por Pneumocystis jirovecii).

Sistema sanguíneo y linfático: muy frecuente — mielosupresión (incluyendo casos con desenlace letal), leucopenia, trombocitopenia, anemia, neutropenia.

Sistema cardiocirculatorio: frecuente — infarto de miocardio, arritmia, hipertensión, hipotensión sistólica transitoria (con administración muy rápida del medicamento); poco frecuente — hemorragia.

Sistema inmunitario: frecuente — reacciones anafilácticas (incluyendo casos con desenlace letal); frecuencia desconocida — broncoespasmo, angioedema.

Sistema nervioso: frecuente — vértigo; poco frecuente — neuropatía periférica; rara — ceguera cortical transitoria, neurotoxicidad (incluyendo somnolencia, fatiga aumentada), convulsiones (a veces asociadas con reacciones alérgicas), neuritis del nervio óptico.

Sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: rara — neumonitis intersticial, fibrosis pulmonar; frecuencia desconocida — broncoespasmo.

Tracto gastrointestinal: muy frecuente — dolor abdominal, anorexia, estreñimiento, náuseas, vómitos; frecuente — diarrea, mucositis (incluyendo estomatitis y esofagitis); rara — disfagia, disgeusia.

Sistema hepatobiliar: muy frecuente — hepatotoxicidad, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa, fosfatasa alcalina, aspartato aminotransferasa y bilirrubina.

Alteraciones metabólicas y nutricionales: frecuencia desconocida — síndrome de lisis tumoral.

Piel y tejidos subcutáneos: muy frecuente — alopecia, alteraciones de la pigmentación de la piel; frecuente — prurito, erupción cutánea, urticaria; rara — reaparición de síntomas de dermatitis por radiación, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome mano-pie, necrólisis epidérmica tóxica.

Riñón y sistema urinario: frecuencia desconocida — insuficiencia renal aguda.

Sistema reproductivo y glándulas mamarias: frecuencia desconocida — disminución de la fertilidad.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: muy frecuente — astenia, malestar general; frecuente — extravasación (complicaciones poscomercialización reportadas tras extravasación incluyen reacciones en tejidos blandos, edema, dolor, celulitis, necrosis, incluyendo necrosis de la piel), flebitis; rara — pirexia.

Descripción de reacciones adversas específicas

A continuación se proporciona información sobre eventos adversos cuya frecuencia media (en porcentaje) se calculó a partir de datos de estudios en los que se utilizó etopósido como monoterapia.

Toxicidad hematológica.

Se han notificado casos de mielosupresión con desenlace letal tras la administración de etopósido. La mielosupresión suele ser dosis-limitante. La recuperación de la médula ósea generalmente ocurre alrededor del día 20 y no se observa toxicidad acumulativa. El nivel más bajo de granulocitos y plaquetas generalmente se observa entre los 10 y 14 días después de la administración del medicamento, dependiendo de la vía y el esquema de tratamiento. El nivel más bajo se alcanza más rápidamente con la administración intravenosa en comparación con la vía oral. La leucopenia y la leucopenia grave (menos de 1000/mm³) se observaron en el 91 % y 17 % de los pacientes, respectivamente. La trombocitopenia y la trombocitopenia grave (menos de 50000/mm³) se observaron en el 23 % y 9 % de los pacientes, respectivamente.

Entre los pacientes con neutropenia que recibieron tratamiento con etopósido, también fueron frecuentes la fiebre y las infecciones. Asimismo, se han notificado hemorragias.

Toxicidad gastrointestinal.

Las náuseas y los vómitos fueron las manifestaciones más comunes de la toxicidad gastrointestinal del etopósido. Estos síntomas generalmente responden al tratamiento con antieméticos.

Alopecia.

Se observó alopecia reversible, que a menudo conduce a una pérdida total del cabello, en el 44 % de los pacientes tratados con etopósido.

Hipotensión arterial.

Se han notificado episodios de hipotensión transitoria tras la administración intravenosa rápida de etopósido, sin relación con cambios en el electrocardiograma ni con toxicidad cardiológica. La hipotensión generalmente responde a la interrupción de la infusión de etopósido y/o al uso de terapia de soporte adicional si es necesario. Si se continúa la infusión, se recomienda reducir la velocidad de administración. No se han registrado casos de hipotensión retardada.

Hipertensión arterial.

Durante el tratamiento con etopósido se han notificado casos de hipertensión. Si aparece hipertensión clínicamente significativa, debe iniciarse la terapia de soporte adecuada.

Reacciones alérgicas.

También se han notificado reacciones de tipo anafiláctico durante o inmediatamente después de la administración intravenosa de etopósido. Actualmente no se ha determinado el papel que desempeñan la concentración o la velocidad de infusión en el desarrollo de reacciones anafilácticas. Generalmente, la presión arterial se normaliza en varias horas tras finalizar la infusión. Estas reacciones pueden ocurrir tras la primera dosis del medicamento. En el 3 % de los casos (7 de 245 pacientes en 7 estudios clínicos) se observaron reacciones anafilácticas, manifestadas como escalofríos, taquicardia, broncoespasmo, disnea, sudoración excesiva, pirexia, prurito, hipertensión o hipotensión arterial, síncope, náuseas y vómitos. Los sofocos se observaron en el 2 % de los pacientes y erupciones cutáneas en el 3 %. Estas reacciones generalmente desaparecen tras interrumpir la infusión y administrar fármacos vasoactivos, corticosteroides, antihistamínicos o sustitutos del plasma, según sea necesario.

También se han notificado casos de reacciones agudas con broncoespasmo que condujeron a desenlace letal. Asimismo, se han notificado episodios de apnea con recuperación espontánea tras interrumpir la infusión.

Complicaciones metabólicas.

Se ha notificado el síndrome de lisis tumoral (a veces letal) tras el uso de etopósido en combinación con otros agentes quimioterapéuticos (ver sección «Instrucciones de uso»).

Insuficiencia renal aguda.

Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda reversible en el período poscomercialización.

Población pediátrica.

Se espera que el perfil de seguridad en niños y adultos sea similar.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

Todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento deben notificarse a través del enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC, en un lugar protegido de la luz y fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

La solución de Etopósido-Teva no debe mezclarse en el mismo volumen con otros medicamentos para administración parenteral, excepto los diluyentes indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Etopósido-Teva es farmacéuticamente incompatible con soluciones que tengan un pH alcalino.

Se han notificado casos de fisuración de componentes de jeringas y sistemas de infusión fabricados con polímeros acrílicos o acrilonitrilo-butadieno-estireno (ABS) tras el contacto con el concentrado no diluido para infusión de Etopósido-Teva 20 mg/ml. Este efecto no se observa con soluciones para infusión diluidas.

Envase. Frascos de 5 o 10 ml, con tapón recubierto con protección TevaGuard; 1 frasco por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Farmahem B.V.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Calle Svensweg 5, 2031 GA Haarlem, Países Bajos.