Этопозид "ебеве"

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЭТОПОЗИД «ЭБЕВЕ» (ETOPOSID «EBEWE»)

Состав:

действующее вещество: этопозид;

1 мл раствора содержит этопозида 20 мг;

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная, спирт бензиловый, макрогол 300, полисорбат 80, этанол 96 %.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный светло-желтый раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические и иммодулирующие средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения. Производные подофиллотоксина. Код АТХ L01C B01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Этопозид является полусинтетическим производным подофиллотоксина. Он оказывает выраженное цитотоксическое действие, которое в значительной степени зависит от дозы и схемы лечения. Этопозид влияет на функцию топоизомеразы II (фермента, разрезающего ДНК), и ингибирует синтез ДНК на терминальной фазе. В результате образуются однонитевые и двухнитевые разрывы в ДНК. Цитотоксическое действие зависит от концентрации и продолжительности экспозиции этопозидом. Препарат блокирует митоз, вызывая гибель клеток в S-фазе и ранней G2-фазе клеточного цикла. В отличие от других известных подофиллотоксинов, он не вызывает накопления клеток на стадии метафазы. Этопозид фосфат метаболизируется in vivo в этопозид путем дефосфорилирования. Механизм действия этопозида фосфата считается таким же, как и у этопозида.

Фармакокинетика.

Всасывание. После внутривенной инфузии значения Cmax и AUC демонстрировали выраженную интра- и интерсубъектную вариабельность.

Распределение. Средний объём распределения в равновесном состоянии составляет 18–29 литров. Этопозид в незначительной степени проникает в спинномозговую жидкость. In vitro этопозид обладает высокой степенью связывания с белками плазмы человека (97 %).

У пациентов с онкологическими заболеваниями свободный этопозид в значительной степени коррелирует с билирубином.

Биотрансформация. Метаболит гидроксикислоты [4'-диметил-эпиподофиллиновая кислота-9-(4,6-O-этилиден-β-D-глюкопиранозид)] образуется путем раскрытия лактонного кольца и обнаруживается в моче взрослых и детей. Он также присутствует в плазме человека, вероятно, в форме трансизомера. Глюкуронидные и/или сульфатные конъюгаты этопозида также выделяются с мочой человека. Кроме того, соответствующий катехол образуется при O-деметилировании диметоксифенильного кольца изоферментом CYP450 3A4.

Выведение. Фармакокинетика этопозида при внутривенном введении соответствует биэкспоненциальной двухкамерной модели. Период полураспределения в первой фазе составляет приблизительно 1,5 часа, а период полувыведения в терминальной фазе — от 4 до 11 часов. Этопозид относительно плохо проникает в цереброспинальную жидкость. Примерно 45 % дозы выводится с мочой, две трети от этой величины экскретируется в течение 72 часов в виде неизменённого исходного соединения.

Линейность/нелинейность. Общий клиренс и конечный период полувыведения не зависят от дозы в диапазоне 100–600 мг/м². В том же диапазоне доз площадь под кривой зависимости концентрации лекарственного средства в плазме от времени (AUC) и максимальная концентрация лекарственного средства в плазме (Cmax) линейно возрастают с увеличением дозы.

Нарушение функции почек.

У пациентов с нарушением функции почек наблюдалось снижение общего клиренса, повышение показателя AUC и увеличение объёма распределения в равновесном состоянии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени общий клиренс этопозида не снижен.

Пациенты пожилого возраста. Несмотря на то, что небольшие различия в фармакокинетических параметрах наблюдались между пациентами в возрасте ≤ 65 лет и пациентами в возрасте > 65 лет, эти различия не считаются клинически значимыми.

Дети и подростки. У детей около 55 % дозы этопозида в неизменённом виде выводится с мочой в течение 24 часов. Средний показатель почечного клиренса этопозида составляет 7–10 мл/мин/м² или около 35 % от общего клиренса в диапазоне доз 80–600 мг/м². Таким образом, этопозид выводится с помощью почечных и внепочечных процессов, то есть путём метаболизма и выведения с желчью. Влияние заболеваний почек на клиренс этопозида в плазме крови детей неизвестно. У детей повышенные уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) ассоциируются со сниженным общим клиренсом лекарственного средства. Предшествующее применение цисплатина также может привести к снижению общего клиренса у детей.

У детей существует обратная зависимость между уровнями альбумина в плазме крови и почечным клиренсом этопозида.

Пол. Несмотря на то, что наблюдаются незначительные различия в фармакокинетических параметрах в зависимости от пола, такие различия не считаются клинически значимыми.

Клинические характеристики.

Показания.

• Рак яичка. Этопозид показан к применению в комбинации с другими утверждёнными химиотерапевтическими средствами для лечения первичного, рецидивного или рефрактерного рака яичка у взрослых.
• Мелкоклеточный рак лёгкого. Этопозид показан к применению в комбинации с другими утверждёнными химиотерапевтическими средствами для лечения мелкоклеточного рака лёгкого у взрослых.
• Болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз). Этопозид показан к применению в комбинации с другими утверждёнными химиотерапевтическими средствами для лечения лимфомы Ходжкина у взрослых и детей.
• Неходжкинские лимфомы. Этопозид показан к применению в комбинации с другими утверждёнными химиотерапевтическими средствами для лечения неходжкинских лимфом у взрослых и детей.
• Острый миелоидный лейкоз. Этопозид показан к применению в комбинации с другими утверждёнными химиотерапевтическими средствами для лечения острого миелоидного лейкоза у взрослых и детей.
• Злокачественная гестационная трофобластическая болезнь. Этопозид в комбинации с другими утверждёнными химиотерапевтическими средствами показан для терапии первой и второй линии гестационной трофобластической неоплазии у взрослых.
• Рак яичников. Этопозид показан в комбинации с другими утверждёнными химиотерапевтическими средствами для лечения неэпителиального рака яичников у взрослых.
• Платинорезистентный эпителиальный рак яичников. Этопозид показан для лечения платинорезистентного эпителиального рака яичников у взрослых.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к этопозиду или другим компонентам лекарственного средства.
• Беременность, период грудного вскармливания.
• Применение вакцины против жёлтой лихорадки или других живых вакцин в период лечения препаратом у пациентов с иммуносупрессией.

Особые меры безопасности.

При работе с препаратом необходимо соблюдать общие правила безопасности при обращении с цитотоксическими веществами.

Растворы для инфузий следует готовить в изолированной камере или вытяжном шкафу для работы с цитостатиками. При этом необходимо использовать защитную одежду (одноразовые перчатки, маски, очки, халаты и колпаки или комбинезоны). Необходимо принимать меры для предотвращения попадания растворов этопозида на кожу и слизистые оболочки. В случае попадания препарата на кожу или слизистые оболочки поражённый участок немедленно промывают большим количеством воды с мылом.

Беременному медицинскому персоналу запрещается работать с препаратом.

Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, использованные при приготовлении растворов для инфузий и их введении, должны уничтожаться в соответствии с утверждённой процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Этопозид может потенцировать цитотоксическое и миелосупрессивное действие других препаратов (в частности, циклоспорина). При сопутствующей терапии высокими дозами циклоспорина, когда его концентрация в сыворотке крови превышает 2000 нг/мл, наблюдается повышение экспозиции этопозида (AUC) на 80 % и снижение его общего клиренса на 38 % по сравнению с монотерапией этопозидом. Дозу этопозида при параллельном применении инфузий циклоспорина в высоких дозах необходимо уменьшить.

Сопутствующая лучевая терапия или химиотерапия препаратами с миелосупрессивным действием может усиливать угнетение функции костного мозга, вызванное этопозидом.

Фенилбутазон, натрия салицилат и салициловая кислота могут уменьшать связывание этопозида с белками плазмы крови.

Экспериментально установлено наличие перекрёстной резистентности между антрациклиновыми антибиотиками и этопозидом.

Информация о применении этопозида в сочетании с препаратами, ингибирующими активность фосфатаз (например, с гидрохлоридом левамизола), отсутствует.

Комбинированная терапия с цисплатином связана со снижением общего клиренса этопозида. Применение в сочетании с фенитоином, напротив, связано с увеличением общего клиренса этопозида и снижением его эффективности. Применение других противосудорожных препаратов, индуцирующих ферменты, может быть связано с повышенным клиренсом и снижением эффективности этопозида.

Этопозид может потенцировать действие пероральных антикоагулянтов.

Сопутствующая терапия варфарином может вызывать увеличение международного нормализованного отношения (МНО). Рекомендуется тщательное наблюдение за протромбиновым временем.

Вакцинация живыми вакцинами пациентов со сниженным иммунитетом после химиотерапии может привести к развитию тяжёлых и летальных инфекций.

Одновременное применение этопозида с противосудорожными лекарственными средствами может приводить к снижению контроля над приступами из-за фармакокинетического взаимодействия препаратов.

Применение вакцины для профилактики жёлтой лихорадки связано с повышенным риском развития летальной системной вакцинальной болезни. Живые вакцины противопоказаны пациентам со сниженным иммунитетом.

Потенциально благоприятные взаимодействия.

При применении этопозида в сочетании с другими цитотоксическими препаратами (в частности, метотрексатом и цисплатином) наблюдается синергический терапевтический эффект.

Сообщалось об отдельных случаях острого лейкоза с предлейкозной фазой или без неё у пациентов, получавших этопозид в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, такими как блеомицин, цисплатин, ифосфамид, метотрексат.

Особенности применения.

Концентрат для раствора для инфузий Этопозид «Эбеве» нельзя вводить неразведенным. Этапозид нельзя вводить внутрьартериально или внутрьполостно (в плевральную, брюшную или другие полости).

Можно вводить только прозрачные растворы для инфузий, практически не содержащие механических включений. Если замечено изменение цвета или наличие частиц, готовый к применению раствор следует утилизировать.

Лечение этопозидом проводят под наблюдением онколога.

Во всех случаях, когда этопозид выбран для химиотерапии, врач должен оценить необходимость и пользу от препарата по сравнению с риском нежелательных реакций. Большинство таких реакций поддаются коррекции, если их выявить своевременно. При возникновении тяжелых реакций необходимо снизить дозу препарата или прекратить его применение, а также принять корригирующие меры в соответствии с клинической оценкой врача. Повторное назначение препарата следует проводить осторожно с надлежащей оценкой дальнейшей необходимости в терапии этопозидом, а также с учетом возможного повторного возникновения токсичности.

Если до терапии этопозидом проводили лучевую и/или химиотерапию, лечение этопозидом нельзя начинать до восстановления нормальной функции костного мозга.

Во время применения могут возникать реакции в месте инъекции. При внутривенном введении этопозида следует соблюдать осторожность, чтобы избежать экстравазации. Рекомендуется тщательно наблюдать за местом введения на предмет возможной инфильтрации во время применения препарата. На данный момент специфического лечения реакций экстравазации не известно.

Этопозид не рекомендуется применять пациентам с количеством нейтрофилов < 1 500/мм³ (1,5 × 10⁹/л) или с количеством тромбоцитов < 100 000/мм³ (100 × 10⁹/л), если это снижение не обусловлено злокачественным образованием.

Коррекция дозировки после начальной дозы должна быть проведена, если количество нейтрофилов составляет менее 500/мм³ (0,5 × 10⁹/л) в течение 5 и более дней или если снижение связано с лихорадкой или инфекцией, если количество тромбоцитов составляет менее 25 000/мм³ (25 × 10⁹/л), если возникают другие признаки токсичности степени тяжести 3 или 4, а также если клиренс креатинина почек составляет менее 50 мл/мин.

Развитие острого лейкоза, который может сопровождаться миелодиспластическим синдромом, было зарегистрировано у пациентов, получавших химиотерапию с применением препаратов, содержащих этопозид.

Может возникнуть тяжелая миелосупрессия с последующим развитием инфекций или возникновением кровотечений. Были зарегистрированы случаи развития миелосупрессии с летальным исходом после введения этопозида. Пациентов, проходящих терапию этопозидом, необходимо регулярно и тщательно обследовать на наличие миелосупрессии как во время, так и после терапии. В начале терапии и перед введением каждой последующей дозы этопозида следует определять следующие гематологические параметры: количество тромбоцитов, гемоглобин, количество лейкоцитов и лейкоцитарную формулу.

Необходимо контролировать количество форменных элементов в периферической крови и проводить функциональные печеночные пробы. При снижении количества лейкоцитов до уровня менее 2000/мм³ и тромбоцитов — менее 50 000/мм³ (50 × 10⁹/л) лечение необходимо приостанавливать до нормализации гематологических показателей (количество лейкоцитов > 4000/мм³ (4 × 10⁹/л), тромбоцитов — >100 000/мм³ (100 × 10⁹/л). Время, необходимое для восстановления функции костного мозга, зависит от того, применяется этопозид как монотерапия или в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами. Обычно гематологические показатели нормализуются в течение 21 дня.

В отдельных случаях у пациентов, получавших этопозид в сочетании с другими антинеопластическими препаратами, может развиться острый лейкоз (с предлейкозной фазой или без нее). Риск развития вторичного острого нелимфобластного лейкоза возрастает при кумулятивной дозе этопозида > 2000 мг/м² площади тела.

Кумулятивный риск или факторы, способствующие развитию вторичного лейкоза, на данный момент не известны. Указывалась роль как схем лечения, так и накопления этопозида, однако это не описано четко.

В некоторых случаях вторичного лейкоза у пациентов, получавших терапию эпиподофилотоксинами, наблюдалась аномалия хромосомы 11q23. Эта аномалия также наблюдалась у пациентов с вторичным лейкозом после химиотерапии по схемам, не включавшим эпиподофилотоксины, а также с лейкозом, развившимся de novo. Другим фактором, связанным со вторичным лейкозом у пациентов, получавших терапию эпиподофилотоксинами, был короткий латентный период: медианный срок развития лейкоза составлял приблизительно 32 месяца.

Бактериальные инфекции необходимо вылечить до начала терапии этопозидом.

Врачи должны учитывать возможное возникновение анафилактических реакций на этопозид, симптомами которых являются озноб, лихорадка, тахикардия, остановка дыхания и снижение давления, которые могут привести к летальному исходу. Лечение является симптоматическим. Необходимо немедленно прекратить инфузию препарата, ввести вазопрессорные препараты, кортикостероиды, антигистаминные средства или плазмозаменители по усмотрению врача.

При применении для введения этопозида инфузионной системы со встроенными фильтрами наблюдался повышенный риск возникновения реакций гиперчувствительности, связанных с инфузией. Не следует использовать инфузионную систему со встроенными фильтрами.

Вводить этопозид следует только путем медленных внутривенных инфузий (обычно в течение 30–60 минут), поскольку гипотензия является возможным побочным эффектом быстрых внутривенных инъекций.

У некоторых пациентов наблюдаются тошнота и рвота. Применение противорвотных средств позволяет снизить интенсивность этих побочных реакций.

Этопозид следует с осторожностью назначать пациентам с сердечными аритмиями, инфарктом миокарда в анамнезе, нарушениями функции печени или почек, периферической нейропатией, нарушениями мочеиспускания, эпилепсией или поражениями головного мозга, воспалением слизистой оболочки полости рта, а также пациентам, ранее получавшим лучевую или химиотерапию.

Пациенты с низким уровнем сывороточного альбумина могут иметь повышенный риск токсичности, связанной с приемом этопозида. Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью должны регулярно проходить диагностику функций указанных органов из-за риска накопления этопозида.

Сниженная функция почек

Пациентам со средней (клиренс креатинина 15–50 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина < 15 мл/мин) степенью нарушения функции почек, находящимся на гемодиализе, этопозид следует применять в сниженной дозе. Необходимо измерять гематологические параметры и рассматривать возможность коррекции дозы в последующих циклах с учетом гематологической токсичности и клинического эффекта у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции почек.

Сниженная функция печени

У пациентов со сниженной функцией печени следует регулярно проверять функцию печени из-за риска накопления.

Синдром лизиса опухоли

О синдроме лизиса опухоли (иногда со смертельным исходом) сообщалось после применения этопозида в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами. Для раннего выявления признаков синдрома лизиса опухоли необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, особенно пациентов с такими факторами риска, как объемные опухоли, чувствительные к лечению, и почечная недостаточность. Для пациентов с риском возникновения этих осложнений следует рассмотреть возможность применения соответствующих дополнительных профилактических мер.

1 мл препарата Этопозид «Эбеве» содержит 260,6 мг этанола. При дозе 120 мг/м² пациент с площадью поверхности тела 1,6 м² получает 2,5 г этанола. Это следует учитывать при назначении препарата пациентам с алкогольной зависимостью в анамнезе или тем, кто принимает дисульфирам. Также этот факт следует учитывать при лечении беременных и кормящих грудью женщин, детей, групп особого риска, таких как пациенты с заболеваниями печени или эпилепсией.

Препарат содержит полисорбат 80. Сообщалось, что у недоношенных детей применение инъекционного витамина Е, который также содержит полисорбат 80, вызывало такие опасные для жизни явления, как синдром печеночной и почечной недостаточности, нарушения функций легких, тромбоцитопению и асцит.

Поскольку в состав препарата входит бензиловый спирт, его не следует назначать детям в возрасте до 6 месяцев из-за риска развития метаболического ацидоза. Также бензиловый спирт может вызывать токсические и аллергические реакции у детей в возрасте до 3 лет.

Минимальное количество бензилового спирта, при котором наступает токсическое действие, не известно.

Из-за риска накопления и токсического действия («метаболический ацидоз») большие дозы следует применять только с осторожностью и только в тех случаях, когда это абсолютно необходимо, особенно у лиц со сниженной функцией печени и почек.

У беременных и кормящих грудью женщин большие дозы бензилового спирта могут накапливаться в организме и вызывать побочные эффекты («метаболический ацидоз»).

Этопозид является мутагенным и канцерогенным. Это следует учитывать при длительной терапии.

Поскольку этопозид может оказывать генотоксическое действие, мужчинам следует использовать надежные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии этопозидом.

С учетом возможного развития необратимого бесплодия пациентам-мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала терапии этопозидом.

Препарат Этопозид «Эбеве» является физически и химически стабильным в течение 24 часов после первого вскрытия упаковки при хранении при комнатной температуре. С микробиологической точки зрения препарат следует применять немедленно после отбора из флакона. Если препарат не используется немедленно, за продолжительностью и условиями его хранения должен следить медицинский персонал.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность Есть основания полагать, что при применении в период беременности этопозид может вызвать серьезные пороки развития плода, поэтому препарат не следует назначать в период беременности, кроме как по жизненным показаниям. Пациенткам репродуктивного возраста следует применять эффективную контрацепцию во время лечения.

Если беременность установлена, необходимо тщательно оценить целесообразность продолжения терапии с учетом потенциальной пользы для женщины и возможного риска для плода.

Период кормления грудью На данный момент не известно, экскретируется ли этопозид в грудное молоко, поэтому нельзя исключить развитие нежелательных эффектов у детей, которых кормят грудью. Следует принять решение о прекращении кормления грудью или отмене лекарственного средства. Применение этопозида противопоказано в период кормления грудью.

Фертильность С учетом мутагенного потенциала этопозида женщинам и мужчинам рекомендуется применять эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии. Если после завершения терапии этопозидом пациентка желает иметь детей, рекомендуется генетическая консультация. С учетом возможного влияния этопозида на фертильность пациентам-мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала терапии этопозидом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния этопозида на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами не проводились. Поскольку этопозид может вызывать утомляемость и транзиторную корковую слепоту, пациентам не рекомендуется управлять автотранспортом или другими механизмами после введения препарата.

Способ применения и дозы.

Для внутривенного применения после разведения.

Этопозид не следует разводить буферными растворами с pH > 8, поскольку в этом диапазоне он выпадает в осадок.

Непосредственно перед применением необходимое количество препарата разводят 5 % раствором глюкозы или 0,9 % раствором натрия хлорида до концентрации этопозида не менее 0,1 мг/мл (обычно не более 0,1 мг/мл). Затем разведённый раствор вводят внутривенно капельно в течение не менее чем 30 минут. Этопозид «Эбеве» можно разводить только 5 % раствором глюкозы или 0,9 % раствором натрия хлорида. Концентрация этопозида в растворе для инфузий не должна превышать 0,4 мг/мл из-за риска образования осадка.

Необходимо принимать меры для предотвращения экстравазации.

Рекомендуемая доза этопозида для взрослых составляет 50–100 мг/м²/сут (эквивалент этопозида) в 1–5 день или 100–120 мг/м² в 1, 3 и 5 день каждые 3–4 недели в комбинации с другими лекарственными средствами, показанными при заболевании, по поводу которого проводится лечение. Начинать следующий курс терапии этопозидом можно только после нормализации гематологических показателей.

Дозировку этопозида необходимо корректировать с учётом миелосупрессивных эффектов других препаратов в комбинации или последствий предыдущей лучевой терапии или химиотерапии, которые могут снижать резерв костного мозга.

Новый курс терапии этопозидом следует начинать только при количестве нейтрофилов не менее 1500/мм³ (1,5 × 10⁹/л) и количестве тромбоцитов не менее 100000/мм³ (100 × 10⁹/л), за исключением случаев снижения показателей, вызванных новообразованиями.

Корректировку дозировки после начальной дозы следует провести, если количество нейтрофилов менее 500/мм³ (0,5 × 10⁹/л) в течение 5 и более дней, или если снижение сопровождается лихорадкой или инфекцией, если количество тромбоцитов менее 25000/мм³ (25 × 10⁹/л), при возникновении других признаков токсичности степени тяжести 3 или 4, а также если клиренс креатинина менее 50 мл/мин.

Пациенты пожилого возраста: корректировка дозы не требуется, за исключением случаев, связанных с функцией почек.

Дети

Лимфома Ходжкина; неходжкинские лимфомы; острый миелоидный лейкоз

Этопозид применяли пациентам детского возраста в диапазоне доз 75–150 мг/м²/сут (эквивалент этопозида) в течение 2–5 дней в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными средствами. Соответствующую схему лечения следует выбирать на основании действующих местных стандартных протоколов лечения.

Рак яичников, мелкоклеточный бронхиальный рак; гестационная трофобластическая неоплазия; рак яичников

Безопасность и эффективность этопозида у детей (в возрасте до 18 лет) не доказана. Имеющиеся на сегодняшний день данные приведены в разделе «Фармакокинетика». Однако рекомендации по дозировке дать невозможно.

Пациенты с нарушениями функции почек. Пациентам с нарушениями функции почек, но нормальной функцией печени следует назначать более низкие дозы и тщательно контролировать основные гематологические показатели и показатели функции почек. Коррекция доз этопозида в зависимости от клиренса креатинина проводится в соответствии с приведёнными ниже рекомендациями.

Дальнейшее дозирование должно основываться на переносимости препарата и клиническом эффекте. В настоящее время отсутствуют данные относительно оптимальной дозировки для пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин, поэтому рекомендуется дальнейшее снижение дозы для этой группы больных. Поскольку этопозид и его метаболиты не поддаются диализу, его можно применять до и после гемодиализа.

Пациенты с нарушением функции печени. Сообщалось, что вызванная этопозидом гематологическая токсичность была более серьезной у пациентов с повышенными концентрациями билирубина в сыворотке крови. Также известно, что общий плазменный клиренс и элиминация этопозида могут быть снижены у пациентов с нарушением функции печени. Поэтому таким пациентам этопозид следует применять с осторожностью и учитывать возможную необходимость уменьшения дозы.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата детям достаточным образом не изучены. Учитывая ограниченный опыт применения у детей, следует тщательно оценить целесообразность применения препарата педиатрическим пациентам с учетом потенциальной пользы и возможного риска.

Передозировка.

Острая передозировка сопровождается тяжелыми проявлениями побочных реакций, особенно лейкопенией и тромбоцитопенией.

Внутривенное введение этопозида в общей дозе 2,4–3,5 г/м² площади поверхности тела в течение 3 дней вызвало тяжелый мукоцит и угнетение функции костного мозга. Сообщалось о тяжелых гепатотоксических эффектах и развитии метаболического ацидоза у пациентов, получавших этопозид в дозах, превышающих рекомендованные. Специфический антидот этопозида неизвестен. В случае передозировки назначают симптоматическое и поддерживающее лечение, включая переливание эритроцитарной и/или тромбоцитарной массы и антибиотикотерапию. При гиперчувствительности к препарату следует назначать антигистаминные препараты и внутривенное введение кортикостероидов.

Побочные реакции.

Побочные реакции классифицированы по частоте их возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100); редко (≥ 1/10000 и < 1/1000).

Частота и тяжесть нежелательных реакций зависят от дозы этопозида и интервалов между введениями. Дозолимитирующими нежелательными реакциями являются лейкопения и тромбоцитопения.

При комбинированной химиотерапии частота и тяжесть побочных эффектов возрастают.

Инфекции и инвазии: часто – инфекции**, в том числе оппортунистические инфекции, такие как пневмоцистная пневмония**; редко – тиф, сепсис.

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): часто – вторичный острый лейкоз (с предлейкозной фазой или без неё) у пациентов, получавших этопозид в сочетании с другими антинеопластическими препаратами.

У некоторых пациентов с вторичным лейкозом после терапии эпиподофиллотоксинами была выявлена аномалия хромосомы 11q23. Продолжительность латентного периода вторичного лейкоза у пациентов, получавших эпиподофиллотоксины, была короткой (в среднем 32 месяца).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – миелосупрессия (со смертельным исходом), лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, анемия. Количество лейкоцитов обычно снижается до минимума через 5–15 дней после введения препарата (гранулоцитов – через 7–14 дней). Лейкопения (в том числе III или IV степени по классификации ВОЗ) отмечается чаще, чем тромбоцитопения. Нормализация гематологических показателей обычно происходит в течение 24–28 дней после введения последней дозы. Кумулятивная токсичность при монотерапии этопозидом не отмечается. Снижается уровень гемоглобина (приблизительно на 40 %).

Наблюдались инфекции и кровотечения вследствие тяжёлой миелосупрессии, а также анемия.

Со стороны иммунной системы: часто – анафилактические реакции (с такими проявлениями, как озноб, приливы крови к лицу, тахикардия, одышка, бронхоспазм, артериальная гипотензия, ангионевротический отёк). Анафилактические реакции чаще отмечались у детей, которым вводили растворы для инфузий с концентрацией этопозида выше рекомендованной. Зависимость анафилактических реакций от концентрации растворов для инфузий или скорости введения препарата не установлена. При развитии анафилактических реакций препарат отменяют и назначают симптоматическое лечение вазопрессорными агентами (например, адреналином), кортикостероидами, антигистаминными препаратами и, при необходимости, плазмозаменителями. Реакции анафилактического типа могут быть летальными.

В отдельных случаях реакции гиперчувствительности могут вызывать бензиловый спирт, входящий в состав препарата Этопозид «Эбеве».

Со стороны метаболизма: редко – гиперурикемия, метаболический ацидоз.

Со стороны нервной системы: часто – головокружение, симптомы нейротоксичности (в т.ч. сонливость, повышенная утомляемость); нечасто – периферическая нейропатия; у некоторых пациентов отмечается действие на ЦНС; редко – сообщалось о случаях судорог (эпизодически связанных с аллергическими реакциями); спутанность сознания, гиперкинезия, акинезия, транзиторная корковая слепота.

Со стороны органов зрения: редко – неврит зрительного нерва, слезотечение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – инфаркт миокарда, сердечные аритмии, боль в области сердца.

Со стороны сосудистой системы: часто – неустойчивая систолическая гипотензия, сопровождающая быстрое внутривенное введение. При снижении скорости инфузии артериальное давление нормализуется; артериальная гипертензия и приливы крови к лицу (артериальное давление обычно нормализуется в течение нескольких часов после окончания введения препарата).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко – апноэ со спонтанным восстановлением дыхания после окончания лечения этопозидом; внезапные летальные реакции, связанные с бронхоспазмом; кашель, ларингоспазм и цианоз; интерстициальный пневмонит/лёгочный фиброз; насморк. В отдельных случаях – пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – боль в области живота, запор, тошнота, рвота, анорексия; часто – воспаление слизистых оболочек полости рта (включая стоматит и эзофагит), дисфагия, дисгевзия, диарея.

Со стороны печеночной и билиарной системы: очень часто – гепатотоксичность, повышение уровней печеночных ферментов (поскольку в печени достигаются высокие концентрации этопозида, он может нарушать функцию печени вследствие кумуляции); повышение уровня мочевины и креатинина, повышение уровней билирубина.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – обратимая алопеция (иногда полное выпадение волос), изменения пигментации кожи; часто – сыпь, крапивница, зуд; редко – отёк лица и языка, повышенное потоотделение. Был отмечен один случай возвращения симптомов лучевого дерматита и один случай развития токсического эпидермального некролиза; сообщалось о двух случаях развития синдрома Стивенса–Джонсона, однако их связь с терапией этопозидом не доказана; пальмарно-подошвенный синдром.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: поскольку в почках достигаются высокие концентрации этопозида, он может нарушать функцию почек вследствие кумуляции.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: аменорея, ановуляторные циклы, снижение фертильности, гипоменорея, азооспермия.

Ниже описаны нежелательные явления с указанием среднего уровня распространённости, полученного в ходе исследований монотерапии этопозидом.

Общие расстройства и местные реакции: очень часто – астения, общее недомогание; часто – экстравазация (в т.ч. реакции со стороны окружающих мягких тканей, отёк, боль, воспаление соединительной ткани и некроз кожи), флебиты.

Описание отдельных побочных реакций.

Гематологическая токсичность. Сообщалось о случаях миелосупрессии со смертельным исходом после введения этопозида. Миелосупрессия часто носила дозозависимый характер. Обычно восстановление костного мозга происходило к 20-му дню и кумулятивная токсичность не наблюдалась. Наиболее низкий уровень гранулоцитов и тромбоцитов обычно наблюдался через 10–14 дней после приёма препарата, в зависимости от способа введения и схемы лечения. Наиболее низкий уровень достигается быстрее при внутривенном введении по сравнению с пероральным. У пациентов с нейтропенией, получавших терапию этопозидом, также часто возникали лихорадка и инфекционные заболевания.

Токсичность желудочно-кишечного тракта. Тошнота и рвота были наиболее распространёнными проявлениями желудочно-кишечной токсичности этопозида. Обычно эти симптомы корректировались с помощью противорвотных препаратов. Также наблюдалась диарея.

Алопеция. Обратимая алопеция, часто приводившая к полному облысению, наблюдалась у многих пациентов, получавших терапию этопозидом.

Артериальная гипотензия. Сообщалось о случаях неустойчивой артериальной гипотензии, возникавшей после быстрого внутривенного введения этопозида, которая не была связана с изменениями на электрокардиограмме или кардиологической токсичностью. Гипотензия часто является ответом на прекращение инфузии этопозида и/или другой поддерживающей терапии. При продолжении инфузии рекомендуется замедлить введение. Случаи гипотензии с отсроченным началом не регистрировались.

Артериальная гипертензия. При терапии этопозидом регистрировались случаи развития гипертензии. При возникновении клинически значимой гипертензии необходимо начать соответствующую поддерживающую терапию.

Аллергические реакции. Сообщалось о реакциях анафилактического типа во время или сразу после внутривенного введения этопозида. На данный момент не определена роль, которую играют концентрация или скорость инфузии в развитии реакции анафилактического типа. Обычно давление нормализуется в течение нескольких часов после окончания инфузии. Реакции анафилактического типа могут возникать после первой дозы препарата.

Также сообщалось о случаях острой реакции с бронхоспазмом, приведшей к летальному исходу.

Метаболические осложнения. Сообщалось о случаях развития синдрома лизиса опухоли (часто со смертельным исходом) при терапии этопозидом в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами. Для выявления ранних признаков синдрома лизиса опухоли необходим тщательный мониторинг пациентов, особенно с такими факторами риска, как массивные чувствительные к лечению опухоли и почечная недостаточность. Также следует учитывать соответствующие профилактические меры у пациентов с риском этого осложнения терапии.

При возникновении побочных явлений или нежелательных реакций необходимо немедленно сообщить врачу.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Этопозид «Эбеве» нельзя разводить буферными растворами с рН > 8, поскольку при этом может образовываться осадок.

Этопозид «Эбеве» нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами в одном инфузионном пакете или флаконе.

Сообщалось о растрескивании деталей шприцев и инфузионных систем, изготовленных из акриловых полимеров или акрилонитрил-бутадиен-стирола (АБС), при контакте с неразведённым концентратом для инфузий Этопозид «Эбеве» 20 мг/мл. С разведёнными растворами для инфузий этот эффект не наблюдается.

Упаковка.

По 2,5 мл (50 мг) или по 5 мл (100 мг), или по 10 мл (200 мг), или по 20 мл (400 мг) во флаконе;

по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ФАРЕВА Унтерах ГмбХ

или

ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия.

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия.