Etoposido "Ebewe"
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ETOPOSID «EBEWE»
Composición:
Principio activo: etoposido;
1 ml de solución contiene 20 mg de etoposido;
Excipientes: ácido cítrico anhidro, alcohol bencílico, macrogol 300, polisorbato 80, etanol 96 %.
Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.
Propiedades físicas y químicas principales: solución transparente de color amarillo claro.
Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos antineoplásicos e inmunomoduladores. Alcaloides de origen vegetal y otros fármacos de origen natural. Derivados del podofilotoxina. Código ATC L01C B01.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinamia.
El etopósido es un derivado semisintético del podofilotoxina. Ejerce un marcado efecto citotóxico, que depende en gran medida de la dosis y del esquema de tratamiento. El etopósido actúa sobre la función de la topoisomerasa II (una enzima que corta el ADN) e inhibe la síntesis de ADN en la fase terminal. Como resultado, se producen roturas monocatenarias y bicatenarias en el ADN. La acción citotóxica depende de la concentración y de la duración de la exposición al etopósido. El fármaco bloquea la mitosis, provocando la muerte celular en la fase S y en la fase G2 temprana del ciclo celular. A diferencia de otros podofilotoxinas conocidos, no provoca la acumulación de células en la fase de metafase. El fosfato de etopósido se metaboliza in vivo en etopósido mediante defosforilación. Se considera que el mecanismo de acción del fosfato de etopósido es el mismo que el del etopósido.
Farmacocinética.
Absorción. Tras la administración mediante infusión intravenosa, los valores de Cmax y AUC muestran una marcada variabilidad intra e interindividual.
Distribución. El volumen medio de distribución en estado de equilibrio oscila entre 18 y 29 litros. El etopósido penetra mínimamente en el líquido cefalorraquídeo. In vitro, el etopósido presenta un alto grado de unión a las proteínas plasmáticas humanas (97 %).
En pacientes con cáncer, el etopósido libre se correlaciona significativamente con la bilirrubina.
Biocatransformación. El metabolito de ácido hidroxibenceno [4'-dimetil-epipodofilina ácido-9-(4,6-O-etilideno-β-D-glucopiranósido)] se forma mediante la apertura del anillo lactónico y se detecta en la orina de adultos y niños. También está presente en el plasma humano, probablemente en forma de transisómero. Los conjugados glucurónidos y/o sulfato del etopósido también se excretan en la orina humana. Además, el correspondiente catecol se forma por O-demetilación del anillo fenólico dimetoxilado mediante el isoenzima CYP450 3A4.
Eliminación. La farmacocinética del etopósido tras administración intravenosa sigue un modelo bicompartmental bifásico. El período de semivida de distribución es de aproximadamente 1,5 horas, y el período de semivida terminal de eliminación oscila entre 4 y 11 horas. El etopósido penetra relativamente mal en el líquido cefalorraquídeo. Aproximadamente el 45 % de la dosis se excreta por orina, dos tercios de esta cantidad se eliminan en forma inalterada durante las primeras 72 horas.
Linealidad/no linealidad. El aclaramiento total y el período terminal de semivida no dependen de la dosis en el rango de 100–600 mg/m². En este mismo rango de dosis, el área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo (AUC) y la concentración máxima del fármaco en plasma (Cmax) aumentan linealmente con el incremento de la dosis.
Alteración de la función renal.
En pacientes con alteración de la función renal se ha observado un aclaramiento total reducido, un aumento del AUC y un volumen de distribución en estado de equilibrio elevado (ver sección «Posología y forma de administración»).
Alteración de la función hepática. En pacientes con alteraciones de la función hepática, el aclaramiento total del etopósido no está disminuido.
Pacientes de edad avanzada. Aunque se han observado pequeñas diferencias en los parámetros farmacocinéticos entre pacientes ≤ 65 años y pacientes > 65 años, estas diferencias no se consideran clínicamente relevantes.
Niños y adolescentes. En niños, aproximadamente el 55 % de la dosis de etopósido se excreta inalterada por orina en las primeras 24 horas. El valor medio del aclaramiento renal del etopósido es de 7–10 ml/min/m², o aproximadamente el 35 % del aclaramiento total, en el rango de dosis de 80–600 mg/m². Por tanto, el etopósido se elimina mediante procesos renales y extrarrenales, es decir, por metabolismo y excreción biliar. No se conoce el impacto de la enfermedad renal sobre el aclaramiento plasmático del etopósido en niños. En niños, los niveles elevados de alanina aminotransferasa (ALT) se asocian con un aclaramiento total del fármaco reducido. La administración previa de cisplatino también puede reducir el aclaramiento total en niños.
En niños existe una relación inversa entre los niveles plasmáticos de albúmina y el aclaramiento renal del etopósido.
Sexo. Aunque se observan pequeñas diferencias en los parámetros farmacocinéticos según el sexo, estas diferencias no se consideran clínicamente relevantes.
Características clínicas.
Indicaciones.
- Cáncer de testículo. El etopósido está indicado para su uso en combinación con otros agentes quimioterapéuticos aprobados para el tratamiento del cáncer de testículo primario, recidivante o refractario en adultos.
- Cáncer de pulmón de células pequeñas. El etopósido está indicado para su uso en combinación con otros agentes quimioterapéuticos aprobados para el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas en adultos.
- Enfermedad de Hodgkin (linfogranulomatosis). El etopósido está indicado para su uso en combinación con otros agentes quimioterapéuticos aprobados para el tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos y niños.
- Linfoma no Hodgkin. El etopósido está indicado para su uso en combinación con otros agentes quimioterapéuticos aprobados para el tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos y niños.
- Leucemia mieloide aguda. El etopósido está indicado para su uso en combinación con otros agentes quimioterapéuticos aprobados para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda en adultos y niños.
- Enfermedad trofoblástica gestacional maligna. El etopósido, en combinación con otros agentes quimioterapéuticos aprobados, está indicado para el tratamiento de primera y segunda línea de la neoplasia trofoblástica gestacional en adultos.
- Cáncer de ovario. El etopósido está indicado en combinación con otros agentes quimioterapéuticos aprobados para el tratamiento del cáncer de ovario de naturaleza no epitelial en adultos.
- Cáncer de ovario epitelial resistente a platino. El etopósido está indicado para el tratamiento del cáncer de ovario epitelial resistente al platino en adultos.
Contraindicaciones.
- Hipersensibilidad al etopósido o a cualquiera de los componentes del medicamento.
- Embarazo y período de lactancia.
- Administración de la vacuna contra la fiebre amarilla u otras vacunas vivas durante el tratamiento con el medicamento en pacientes con inmunosupresión.
Precauciones especiales de seguridad.
Al manipular el medicamento, deben observarse las normas generales de seguridad para el manejo de sustancias citotóxicas.
La preparación de soluciones para infusión debe realizarse en una cabina de aislamiento o en una cabina de extracción diseñada para trabajar con agentes citostáticos. Durante este proceso, debe utilizarse ropa de protección (guantes desechables, mascarillas, gafas, batas, gorros o trajes integrales). Se deben tomar medidas para evitar el contacto de las soluciones de etopósido con la piel y las membranas mucosas. Si el medicamento entra en contacto con la piel o las membranas mucosas, la zona afectada debe lavarse inmediatamente con abundante agua y jabón.
El personal médico embarazado no debe manipular el medicamento.
Los residuos no utilizados del medicamento, así como todos los instrumentos y materiales empleados en la preparación y administración de las soluciones para infusión, deben eliminarse de acuerdo con el procedimiento aprobado para la eliminación de residuos citotóxicos.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
El etopósido puede potenciar el efecto citotóxico y mielosupresor de otros medicamentos (en particular, la ciclosporina). Durante el tratamiento concomitante con dosis altas de ciclosporina, cuando su concentración en suero sanguíneo supera los 2000 ng/ml, se observa un aumento del 80 % en la exposición al etopósido (AUC) y una reducción del 38 % en su aclaramiento total en comparación con la monoterapia con etopósido. La dosis de etopósido debe reducirse cuando se administre simultáneamente con infusiones de ciclosporina en dosis altas.
La radioterapia concomitante o la quimioterapia con agentes que tienen efecto mielosupresor puede intensificar la supresión de la médula ósea provocada por el etopósido.
El fenilbutazona, el salicilato de sodio y el ácido salicílico pueden reducir la unión del etopósido a las proteínas del plasma sanguíneo.
Experimentalmente se ha demostrado la existencia de resistencia cruzada entre las antraciclinas y el etopósido.
No existe información sobre el uso del etopósido en combinación con medicamentos que inhiben la actividad de la fosfatasa (por ejemplo, clorhidrato de levamisol).
La terapia combinada con cisplatino se asocia con una reducción del aclaramiento total del etopósido. Por el contrario, la administración conjunta con fenitoína se asocia con un aumento del aclaramiento total del etopósido y una disminución de su eficacia. El uso de otros antiepilépticos inductores enzimáticos puede asociarse con un aclaramiento aumentado y una eficacia reducida del etopósido.
El etopósido puede potenciar el efecto de los anticoagulantes orales.
La terapia concomitante con warfarina puede provocar un aumento de la razón normalizada internacional (INR). Se recomienda un seguimiento cuidadoso del tiempo de protrombina.
La vacunación con vacunas vivas en pacientes con el sistema inmunitario debilitado tras la quimioterapia puede provocar el desarrollo de infecciones graves e incluso letales.
La administración simultánea de etopósido con medicamentos antiepilépticos puede provocar una pérdida de control de las convulsiones debido a una interacción farmacocinética entre los medicamentos.
La administración de la vacuna contra la fiebre amarilla se asocia con un mayor riesgo de enfermedad vacunal sistémica letal. Las vacunas vivas están contraindicadas en pacientes con inmunosupresión.
Interacciones potencialmente favorables.
Cuando el etopósido se administra en combinación con otros medicamentos citotóxicos (en particular, metotrexato y cisplatino), se observa un efecto terapéutico sinérgico.
Se han notificado casos aislados de leucemia aguda, con o sin fase preleucémica, en pacientes tratados con etopósido en combinación con otros agentes antineoplásicos, tales como bleomicina, cisplatino, ifosfamida y metotrexato.
Características de uso.
El concentrado para solución para perfusión Etopósido «Ebewe» no debe administrarse sin diluir. El etopósido no debe administrarse por vía intraarterial ni intracavitaria (en cavidades pleurales, peritoneales u otras cavidades).
Solo deben administrarse soluciones para perfusión transparentes que prácticamente no contengan inclusiones mecánicas. Si se observa un cambio de color o la presencia de partículas, la solución preparada para su uso debe desecharse.
El tratamiento con etopósido debe realizarse bajo supervisión médica de un oncólogo.
En todos los casos en que se seleccione el etopósido para quimioterapia, el médico debe evaluar la necesidad y el beneficio del fármaco frente al riesgo de reacciones adversas. La mayoría de estas reacciones pueden corregirse si se detectan a tiempo. Si ocurren reacciones graves, debe reducirse la dosis del fármaco o suspenderse su uso, y adoptarse medidas correctoras según la evaluación clínica del médico. La reintroducción del fármaco debe hacerse con precaución y con una evaluación adecuada de la necesidad continua de tratamiento con etopósido, así como considerando la posibilidad de reaparición de toxicidad.
Si previamente al tratamiento con etopósido se ha realizado radioterapia y/o quimioterapia, no debe iniciarse el tratamiento con etopósido hasta que se haya recuperado la función normal de la médula ósea.
Durante la administración pueden producirse reacciones en el sitio de inyección. Cuando el etopósido se administra por vía intravenosa, debe tenerse cuidado para evitar la extravasación. Se recomienda observar cuidadosamente el sitio de administración para detectar posibles infiltraciones durante la infusión. Actualmente no se conoce un tratamiento específico para las reacciones por extravasación.
El etopósido no se recomienda en pacientes con un recuento de neutrófilos < 1.500/mm³ (1,5 × 10⁹/l) o un recuento de plaquetas < 100.000/mm³ (100 × 10⁹/l), a menos que esta disminución sea causada por un tumor maligno.
Debe realizarse una modificación de la dosis tras la dosis inicial si el recuento de neutrófilos es inferior a 500/mm³ (0,5 × 10⁹/l) durante 5 días o más, o si la disminución se asocia con fiebre o infección; si el recuento de plaquetas es inferior a 25.000/mm³ (25 × 10⁹/l); si aparecen otros signos de toxicidad de grados 3 o 4; o si la velocidad de aclaramiento renal es inferior a 50 ml/min.
Se han registrado casos de leucemia aguda, que puede ir acompañada de síndrome mielodisplásico, en pacientes sometidos a quimioterapia con fármacos que contienen etopósido.
Puede producirse una mielosupresión grave con el consiguiente desarrollo de infecciones o aparición de hemorragias. Se han notificado casos de mielosupresión con desenlace letal tras la administración de etopósido. Los pacientes sometidos a tratamiento con etopósido deben ser examinados regular y cuidadosamente para detectar mielosupresión, tanto durante como después del tratamiento. Al inicio del tratamiento y antes de cada dosis subsiguiente de etopósido deben determinarse los siguientes parámetros hematológicos: recuento de plaquetas, hemoglobina, recuento de leucocitos y fórmula leucocitaria.
Debe controlarse el recuento de elementos formados en sangre periférica y realizarse pruebas funcionales hepáticas. Si el recuento de leucocitos disminuye por debajo de 2.000/mm³ y el de plaquetas por debajo de 50.000/mm³ (50 × 10⁹/l), el tratamiento debe suspenderse hasta la normalización de los parámetros hematológicos (recuento de leucocitos > 4.000/mm³ (4 × 10⁹/l), plaquetas > 100.000/mm³ (100 × 10⁹/l)). El tiempo necesario para la recuperación de la función de la médula ósea depende de si el etopósido se administra como monoterapia o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos. Generalmente, los parámetros hematológicos se normalizan dentro de los 21 días.
En casos aislados, en pacientes tratados con etopósido en combinación con otros fármacos antineoplásicos, puede desarrollarse leucemia aguda (con o sin fase preleucémica). El riesgo de desarrollar leucemia aguda no linfoblástica secundaria aumenta con una dosis acumulada de etopósido > 2.000 mg/m² de superficie corporal.
El riesgo acumulativo o los factores que favorecen el desarrollo de leucemia secundaria aún no se conocen completamente. Se ha mencionado el papel de ambos esquemas de tratamiento y la acumulación de etopósido, aunque no se ha descrito con claridad.
En algunos casos de leucemia secundaria en pacientes tratados con epipodofilotoxinas, se ha observado una anomalía del cromosoma 11q23. Esta anomalía también se ha observado en pacientes con leucemia secundaria tras quimioterapia con esquemas que no incluían epipodofilotoxinas, y en pacientes con leucemia que se desarrolló de novo. Otro factor asociado con la leucemia secundaria en pacientes tratados con epipodofilotoxinas fue un período latente corto: la mediana del tiempo para el desarrollo de leucemia fue de aproximadamente 32 meses.
Las infecciones bacterianas deben tratarse antes de iniciar el tratamiento con etopósido.
Los médicos deben considerar la posibilidad de reacciones anafilácticas al etopósido, cuyos síntomas incluyen escalofríos, fiebre, taquicardia, paro respiratorio y disminución de la presión arterial, que pueden llevar a un resultado fatal. El tratamiento es sintomático. Debe suspenderse inmediatamente la perfusión, y administrarse vasopresores, corticosteroides, antihistamínicos o sustitutos del plasma, según criterio médico.
Se ha observado un riesgo aumentado de reacciones de hipersensibilidad relacionadas con la perfusión al utilizar sistemas de perfusión con filtros integrados para la administración de etopósido. No se deben utilizar sistemas de perfusión con filtros integrados.
El etopósido debe administrarse únicamente mediante perfusiones intravenosas lentas (generalmente durante 30-60 minutos), ya que la hipotensión es un posible efecto adverso de las inyecciones intravenosas rápidas.
En algunos pacientes pueden presentarse náuseas y vómitos. La administración de antieméticos puede reducir la intensidad de estas reacciones adversas.
El etopósido debe administrarse con precaución en pacientes con arritmias cardíacas, infarto de miocardio previo, alteraciones de la función hepática o renal, neuropatía periférica, alteraciones de la micción, epilepsia o lesiones cerebrales, inflamación de la mucosa oral, así como en pacientes que previamente hayan recibido radioterapia o quimioterapia.
Los pacientes con niveles bajos de albúmina sérica pueden tener un riesgo aumentado de toxicidad relacionada con el etopósido. Los pacientes con insuficiencia hepática o renal deben someterse regularmente a diagnóstico funcional de estos órganos debido al riesgo de acumulación de etopósido.
Función renal disminuida
En pacientes con alteración de la función renal de grado moderado (aclaramiento de creatinina 15-50 ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina < 15 ml/min), incluidos aquellos sometidos a hemodiálisis, el etopósido debe administrarse a dosis reducida. Deben medirse los parámetros hematológicos y considerarse la posibilidad de ajustar la dosis en ciclos posteriores, teniendo en cuenta la toxicidad hematológica y el efecto clínico en pacientes con alteración renal moderada o grave.
Función hepática disminuida
En pacientes con función hepática disminuida, debe realizarse un control regular de la función hepática debido al riesgo de acumulación.
Síndrome de lisis tumoral
Se han notificado casos de síndrome de lisis tumoral (a veces con desenlace fatal) tras la administración de etopósido junto con otros agentes quimioterapéuticos. Para detectar precozmente los signos del síndrome de lisis tumoral, es necesario un control cuidadoso de los pacientes, especialmente aquellos con factores de riesgo como tumores voluminosos sensibles al tratamiento e insuficiencia renal. En pacientes con riesgo de estas complicaciones, debe considerarse la posibilidad de adoptar medidas profilácticas adicionales adecuadas.
1 ml del fármaco Etopósido «Ebewe» contiene 260,6 mg de etanol. Con una dosis de 120 mg/m², un paciente con una superficie corporal de 1,6 m² recibe 2,5 g de etanol. Esto debe tenerse en cuenta al prescribir el fármaco a pacientes con antecedentes de dependencia al alcohol o a aquellos que toman disulfiram. Este hecho también debe considerarse en el tratamiento de mujeres embarazadas y lactantes, niños, y grupos de riesgo especial, como pacientes con enfermedad hepática o epilepsia.
El fármaco contiene polisorbato 80. Se ha informado que en recién nacidos prematuros, la administración de vitamina E inyectable, que también contiene polisorbato 80, provocó fenómenos potencialmente mortales como síndrome de insuficiencia hepática y renal, alteraciones funcionales pulmonares, trombocitopenia y ascitis.
Dado que el fármaco contiene alcohol bencílico, no debe administrarse a niños menores de 6 meses debido al riesgo de acidosis metabólica. Además, el alcohol bencílico puede provocar reacciones tóxicas y alérgicas en niños menores de 3 años.
No se conoce la cantidad mínima de alcohol bencílico que provoca efectos tóxicos.
Debido al riesgo de acumulación y efectos tóxicos («acidosis metabólica»), grandes cantidades deben usarse solo con precaución y únicamente cuando sea absolutamente necesario, especialmente en personas con función hepática y renal disminuida.
En mujeres embarazadas y lactantes, grandes cantidades de alcohol bencílico pueden acumularse en el organismo y provocar efectos adversos («acidosis metabólica»).
El etopósido es mutagénico y carcinogénico. Esto debe tenerse en cuenta durante un tratamiento prolongado.
Dado que el etopósido puede ejercer efectos genotóxicos, los hombres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 6 meses después de finalizar la terapia con etopósido.
Debido al riesgo de infertilidad irreversible, se recomienda a los pacientes varones recurrir a la criopreservación de esperma antes de iniciar el tratamiento con etopósido.
El fármaco Etopósido «Ebewe» es físicamente y químicamente estable durante 24 horas tras la primera apertura del envase, si se mantiene a temperatura ambiente. Desde el punto de vista microbiológico, el fármaco debe usarse inmediatamente tras su extracción del frasco. Si no se utiliza inmediatamente, el personal médico debe supervisar la duración y las condiciones de almacenamiento.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo Existen motivos para creer que la administración de etopósido durante el embarazo puede causar malformaciones graves en el feto; por lo tanto, el fármaco no debe administrarse durante el embarazo, salvo por indicaciones vitales. Las pacientes en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento.
Si se diagnostica un embarazo, debe evaluarse cuidadosamente la conveniencia de continuar el tratamiento, considerando el beneficio potencial para la mujer y el riesgo posible para el feto.
Lactancia Actualmente no se sabe si el etopósido se excreta en la leche materna, por lo que no puede descartarse el desarrollo de efectos adversos en los lactantes. Debe tomarse una decisión sobre la suspensión de la lactancia o la suspensión del fármaco. El uso de etopósido está contraindicado durante la lactancia.
Fertilidad Dado el potencial mutagénico del etopósido, se recomienda a hombres y mujeres utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante 6 meses después de finalizar la terapia. Si tras finalizar el tratamiento con etopósido una paciente desea tener hijos, se recomienda una consulta genética. Debido al posible impacto del etopósido sobre la fertilidad, se recomienda a los pacientes varones recurrir a la criopreservación de esperma antes de iniciar el tratamiento con etopósido.
Capacidad para conducir y manejar maquinaria.
No se han realizado estudios sobre el efecto del etopósido sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Dado que el etopósido puede causar fatiga y ceguera cortical transitoria, no se recomienda a los pacientes conducir vehículos ni manejar maquinaria tras la administración del fármaco.
Vía de administración y dosis.
Para administración intravenosa tras dilución.
No se debe diluir etopósido con soluciones tampón con pH > 8, ya que en este rango precipita.
Inmediatamente antes de la administración, la cantidad necesaria del medicamento se diluye en solución glucosada al 5 % o solución de cloruro sódico al 0,9 % hasta una concentración de etopósido de al menos 0,1 mg/ml (normalmente no superior a 0,1 mg/ml). A continuación, la solución diluida se administra mediante perfusión intravenosa durante un período no inferior a 30 minutos. Etopósido «Ebewe» solo puede diluirse con solución glucosada al 5 % o solución de cloruro sódico al 0,9 %. La concentración de etopósido en la solución para perfusión no debe superar 0,4 mg/ml debido al riesgo de formación de precipitado.
Se deben tomar precauciones para prevenir la extravasación.
La dosis recomendada de etopósido en adultos es de 50–100 mg/m²/día (equivalente de etopósido) en los días 1–5 o de 100–120 mg/m² en los días 1, 3 y 5 cada 3–4 semanas, en combinación con otros medicamentos indicados para la enfermedad objeto del tratamiento. El siguiente ciclo de tratamiento con etopósido solo debe iniciarse tras la normalización de los parámetros hematológicos.
La dosificación de etopósido debe ajustarse según los efectos mielosupresores de otros fármacos de la combinación o los efectos de una radioterapia o quimioterapia previa, que pueden reducir la reserva de médula ósea.
Un nuevo ciclo de tratamiento con etopósido solo debe iniciarse si el recuento de neutrófilos es de al menos 1500/mm³ (1,5 × 10⁹/l) y el recuento de plaquetas es de al menos 100000/mm³ (100 × 10⁹/l), excepto en casos de disminución debida a neoplasias.
Debe considerarse la modificación de la dosis tras la dosis inicial si el recuento de neutrófilos es inferior a 500/mm³ (0,5 × 10⁹/l) durante 5 o más días, o si la disminución está asociada a fiebre o infección, si el recuento de plaquetas es inferior a 25000/mm³ (25 × 10⁹/l), si aparecen otros signos de toxicidad de grados 3 o 4, o si la depuración renal es inferior a 50 ml/min.
Pacientes de edad avanzada: no se requiere ajuste de dosis, salvo en función de la función renal.
Niños
Linfoma de Hodgkin; linfoma no Hodgkin; leucemia mieloide aguda
Etopósido se ha administrado en pacientes pediátricos en un rango de dosis de 75–150 mg/m²/día (equivalente de etopósido) durante 2–5 días, en combinación con otros medicamentos antineoplásicos. Debe elegirse el esquema terapéutico adecuado según los protocolos locales estándar vigentes.
Cáncer de ovario, carcinoma bronquial de células pequeñas; neoplasia trofoblástica gestacional; cáncer de ovario
La seguridad y eficacia de etopósido en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. Los datos disponibles actuales se presentan en la sección «Farmacocinética». Sin embargo, no es posible formular recomendaciones sobre la dosificación.
Pacientes con alteración de la función renal. A los pacientes con alteración de la función renal pero función hepática normal se les debe administrar dosis más bajas y se deben controlar cuidadosamente los principales parámetros hematológicos y la función renal. El ajuste de la dosis de etopósido según el aclaramiento de creatinina se realiza de acuerdo con las recomendaciones siguientes.
| Depuración de la creatinina |
Porcentaje de la dosis estándar del medicamento Etopósido «Ebewe» |
| > 50 ml/min |
100 % |
| 15–50 ml/min |
75 % |
La dosificación posterior debe basarse en la tolerancia al fármaco y en el efecto clínico. Actualmente no existen datos sobre la dosificación óptima para pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min, por lo que se recomienda una reducción adicional de la dosis en este grupo de pacientes. Dado que el etopósido y sus metabolitos no son dializables, puede administrarse antes y después de la hemodiálisis.
Pacientes con alteración de la función hepática.
Se ha informado que la toxicidad hematológica inducida por el etopósido ha sido más grave en pacientes con concentraciones elevadas de bilirrubina en suero. Asimismo, se sabe que el aclaramiento plasmático total y la eliminación del etopósido pueden estar reducidos en pacientes con función hepática deteriorada. Por lo tanto, el etopósido debe administrarse con precaución a estos pacientes, considerando la posible necesidad de reducir la dosis.
Niños.
La seguridad y eficacia del fármaco en niños no han sido suficientemente estudiadas. Debido a la experiencia limitada en su uso en niños, se debe evaluar cuidadosamente la conveniencia de su administración en pacientes pediátricos, considerando el beneficio potencial frente al riesgo posible.
Sobredosis.
La sobredosis aguda se asocia con manifestaciones graves de reacciones adversas, especialmente leucopenia y trombocitopenia.
La administración intravenosa de etopósido en dosis totales de 2,4–3,5 g/m² de superficie corporal durante 3 días provocó mucositis grave y supresión de la médula ósea. Se han descrito efectos hepatotóxicos graves y el desarrollo de acidosis metabólica en pacientes que recibieron etopósido en dosis superiores a las recomendadas. No se conoce un antídoto específico para el etopósido. En caso de sobredosis, se debe instaurar un tratamiento sintomático y de soporte, que incluya transfusiones de concentrado eritrocitario y/o plaquetario, así como terapia con antibióticos. En caso de hipersensibilidad al fármaco, se deben administrar antihistamínicos y corticosteroides por vía intravenosa.
Reacciones adversas.
Las reacciones adversas se clasifican según su frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100); raras (≥ 1/10000 y < 1/1000).
La frecuencia y gravedad de las reacciones adversas dependen de la dosis de etopósido y de los intervalos entre las administraciones. Las reacciones adversas limitantes de la dosis son la leucopenia y la trombocitopenia.
En la quimioterapia combinada, la frecuencia y gravedad de los efectos adversos aumentan.
Infecciones e invasiones: frecuentes – infecciones**, en particular infecciones oportunistas, tales como neumonía por Pneumocystis jirovecii **; raras – varicela, sepsis.
Neoplasias benignas y malignas (incluyendo quistes y pólipos): frecuentes – leucemia aguda secundaria (con o sin fase preleucémica) en pacientes tratados con etopósido en combinación con otros medicamentos antineoplásicos.
En algunos pacientes con leucemia secundaria tras la terapia con epipodofilotoxinas se ha detectado una anomalía del cromosoma 11q23. La duración del período de latencia de la leucemia secundaria en pacientes que recibieron epipodofilotoxinas fue corta (promedio de 32 meses).
Trastornos del sistema hematopoyético y linfático: muy frecuentes – mielosupresión (con resultado letal), leucopenia, trombocitopenia, neutropenia, anemia. El número de leucocitos generalmente disminuye hasta su nivel mínimo entre los 5 y 15 días tras la administración del medicamento (los granulocitos entre los 7 y 14 días). La leucopenia (incluyendo grados III o IV según la clasificación de la OMS) se observa con mayor frecuencia que la trombocitopenia. La normalización de los parámetros hematológicos generalmente ocurre dentro de los 24–28 días tras la administración de la última dosis. No se observa toxicidad acumulativa con la monoterapia con etopósido. Disminuye el nivel de hemoglobina (aproximadamente en un 40 %).
Se han observado infecciones y hemorragias como consecuencia de mielosupresión grave, así como anemia.
Sistema inmunológico: frecuentes – reacciones anafilácticas (con manifestaciones como escalofríos, rubor facial, taquicardia, disnea, broncoespasmo, hipotensión arterial, edema angioneurótico). Las reacciones anafilácticas se observaron con mayor frecuencia en niños a los que se administraron soluciones para infusión con una concentración de etopósido superior a la recomendada. No se ha establecido una relación de dependencia entre las reacciones anafilácticas y la concentración de las soluciones para infusión o la velocidad de administración del medicamento. En caso de reacciones anafilácticas, se debe suspender el medicamento y administrar tratamiento sintomático con agentes vasoactivos (por ejemplo, adrenalina), corticosteroides, antihistamínicos y, si es necesario, expansores del plasma. Las reacciones de tipo anafiláctico pueden ser letales.
En casos aislados, la reacción de hipersensibilidad puede estar provocada por el alcohol bencílico, que forma parte del medicamento Etopósido «Ebewe».
Trastornos del metabolismo: raros – hiperuricemia, acidosis metabólica.
Sistema nervioso: frecuentes – mareo, síntomas de neurotoxicidad (incluyendo somnolencia, fatiga aumentada); poco frecuentes – neuropatía periférica; en algunos pacientes se observó efecto sobre el SNC; raros – se han notificado casos de convulsiones (ocasionalmente asociadas con reacciones alérgicas); confusión mental, hiperquinesia, acinesia, ceguera cortical transitoria.
Órganos de la visión: raros – neuritis óptica, lagrimeo.
Sistema cardiaco: frecuentes – infarto de miocardio, arritmias cardíacas, dolor en el área del corazón.
Sistema vascular: frecuentes – hipotensión sistólica inestable que acompaña a la administración intravenosa rápida. Al reducir la velocidad de la infusión, la presión arterial se normaliza; hipertensión arterial y rubor facial (la presión arterial generalmente se normaliza en varias horas tras finalizar la infusión del medicamento).
Sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: raros – apnea con recuperación espontánea de la respiración tras finalizar el tratamiento con etopósido; reacciones letales repentinas relacionadas con broncoespasmo; tos, laringoespasmo y cianosis; neumonitis intersticial/fibrosis pulmonar; rinitis. En algunos casos – neumonía.
Tracto gastrointestinal: muy frecuentes – dolor abdominal, estreñimiento, náuseas, vómitos, anorexia; frecuentes – inflamación de las membranas mucosas de la cavidad oral (incluyendo estomatitis y esofagitis), disfagia, disgeusia, diarrea.
Sistema hepatobiliar: muy frecuentes – hepatotoxicidad, aumento de los niveles de enzimas hepáticas (debido a que en el hígado se alcanzan altas concentraciones de etopósido, este puede alterar la función hepática por acumulación); aumento de los niveles de urea y creatinina, aumento de los niveles de bilirrubina.
Piel y tejidos subcutáneos: muy frecuentes – alopecia reversible (a veces con pérdida total del cabello), alteraciones de la pigmentación de la piel; frecuentes – erupciones cutáneas, urticaria, prurito; raras – edema facial y lingual, sudoración excesiva. Se ha notificado un caso de reaparición de los síntomas de dermatitis por radiación y un caso de desarrollo de necrólisis epidérmica tóxica; se han notificado dos casos de síndrome de Stevens-Johnson, aunque su relación con la terapia con etopósido no ha sido demostrada; síndrome mano-pie.
Riñones y sistema urinario: dado que en los riñones se alcanzan altas concentraciones de etopósido, este puede alterar la función renal por acumulación.
Sistema reproductivo y glándulas mamarias: amenorrea, ciclos anovulatorios, disminución de la fertilidad, hipomenorrea, azoospermia.
A continuación se describen los efectos adversos notificados con indicación del nivel medio de frecuencia observado durante estudios de monoterapia con etopósido.
Trastornos generales y reacciones locales: muy frecuentes – astenia, malestar general; frecuentes – extravasación (incluyendo reacciones en los tejidos blandos adyacentes, edema, dolor, inflamación del tejido conectivo y necrosis cutánea), flebitis.
Descripción de reacciones adversas específicas.
Toxicidad hematológica. Se han notificado casos de mielosupresión con resultado letal tras la administración de etopósido. La mielosupresión solía tener carácter dependiente de la dosis. La recuperación de la médula ósea generalmente se producía alrededor del día 20 y no se observaba toxicidad acumulativa. El nivel más bajo de granulocitos y plaquetas generalmente se observaba entre los 10 y 14 días tras la administración del medicamento, dependiendo de la vía de administración y del esquema de tratamiento. El nivel más bajo se alcanza más rápidamente con la administración intravenosa que con la oral. En pacientes con neutropenia sometidos a tratamiento con etopósido, también eran frecuentes la fiebre y las infecciones.
Toxicidad gastrointestinal. Las náuseas y los vómitos fueron las manifestaciones más comunes de la toxicidad gastrointestinal del etopósido. Estos síntomas generalmente se controlaban con medicamentos antieméticos. También se observó diarrea.
Alopecia. Se observó alopecia reversible, que a menudo conducía a la calvicie total, en muchos pacientes sometidos a tratamiento con etopósido.
Hipotensión arterial. Se han notificado casos de hipotensión arterial inestable tras la administración intravenosa rápida de etopósido, que no estuvo relacionada con cambios en el electrocardiograma ni con toxicidad cardiológica. La hipotensión suele responder a la interrupción de la infusión de etopósido y/o a la terapia de soporte. Si se continúa la infusión, se recomienda reducir la velocidad de administración. No se han registrado casos de hipotensión con aparición retardada.
Hipertensión arterial. Durante el tratamiento con etopósido se han registrado casos de hipertensión. Si aparece hipertensión clínicamente significativa, debe iniciarse la terapia de soporte adecuada.
Reacciones alérgicas. Se han notificado reacciones de tipo anafiláctico durante o inmediatamente después de la administración intravenosa de etopósido. Actualmente no se ha determinado el papel que desempeñan la concentración o la velocidad de infusión en el desarrollo de reacciones anafilácticas. Generalmente, la presión se normaliza en varias horas tras finalizar la infusión. Las reacciones de tipo anafiláctico pueden ocurrir tras la primera dosis del medicamento.
También se han notificado casos de reacción aguda con broncoespasmo que condujeron a resultado letal.
Complicaciones metabólicas. Se han notificado casos de desarrollo del síndrome de lisis tumoral (frecuentemente con resultado letal) durante el tratamiento con etopósido en combinación con otros agentes quimioterapéuticos. Es necesario un monitoreo cuidadoso de los pacientes para detectar signos tempranos del síndrome de lisis tumoral, especialmente en aquellos con factores de riesgo como tumores masivos sensibles al tratamiento e insuficiencia renal. También deben considerarse las medidas profilácticas adecuadas en pacientes con riesgo de esta complicación del tratamiento.
Si aparecen efectos adversos o reacciones no deseadas, debe informarse inmediatamente al médico.
Período de validez. 3 años.
Condiciones de almacenamiento.
Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en un lugar fuera del alcance de los niños.
Incompatibilidades.
El Etopósido «Ebewe» no debe diluirse con soluciones tampón con pH > 8, ya que puede formarse un precipitado.
El Etopósido «Ebewe» no debe mezclarse con otros medicamentos en la misma bolsa o frasco para infusión.
Se han notificado casos de fisuras en componentes de jeringas y sistemas de infusión fabricados con polímeros acrílicos o acrilonitrilo-butadieno-estireno (ABS) al entrar en contacto con el concentrado para infusión no diluido de Etopósido «Ebewe» 20 mg/ml. Este efecto no se observa con soluciones para infusión diluidas.
Envase.
2,5 ml (50 mg) o 5 ml (100 mg) o 10 ml (200 mg) o 20 ml (400 mg) en un frasco;
1 frasco por caja de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante.
FARÉVA Unterach GmbH
o
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG.
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.
Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.