Etopozyd "Ebewe"

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LĘKU ETOPOZYD "EBEWE" (ETOPOSID "EBEWE")

Skład:

substancja czynna: etopozyd;

1 ml roztworu zawiera 20 mg etopozidu;

substancje pomocnicze: kwas cytrynowy bezwodny, alkohol benzylowy, makrogol 300, polisorbat 80, etanol 96 %.

Postać leku. Konsentrat do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczyty, lekko żółty roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Alkaloidy pochodzenia roślinnego i inne leki pochodzenia naturalnego. Pochodne podofilloksytoksyny. Kod ATC L01C B01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Etopozyd "Ebewe" jest półsyntetyczną pochodną podofillotoksyny. Wykazuje wyraźne działanie cytotoksyczne, które w znacznym stopniu zależy od dawki i schematu leczenia. Etopozyd wpływa na działanie topoizomerazy II (enzymu rozcinającego DNA) i hamuje syntezę DNA w fazie terminalnej. W wyniku tego powstają jednoniciowe i dwuniciowe przerwania w DNA. Działanie cytotoksyczne zależy od stężenia i czasu ekspozycji na etopozyd. Lek blokuje mitozę, powodując śmierć komórek w fazie S i wczesnej fazie G2 cyklu komórkowego. W przeciwieństwie do innych znanych podofillotoksyn, nie powoduje on gromadzenia się komórek w fazie metafazy. Etopozyd fosforan metabolizowany jest in vivo do etopozidu poprzez defosforylację. Mechanizm działania etopozidu fosforanu uważa się za taki sam, jak etopozidu.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po dożylnej infuzji wartości Cmax i AUC wykazywały wyraźną zmienność wewnątrz- i międzypacjentową.

Rozkład. Średni objętość rozkładu w stanie równowagi wynosi 18–29 litrów. Etopozyd w niewielkim stopniu przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. In vitro etopozyd wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza ludzkiego (97%). U chorych na nowotwory wolny etopozyd istotnie koreluje z bilirubiną.

Biotransformacja. Metabolit kwasu hydroksykwasowego [4'-dimetylo-epipodofilinowa kwas-9-(4,6-O-etylideno-β-D-glukopiranozyd)] powstaje w wyniku otwarcia pierścienia laktonowego i wykrywany jest w moczu dorosłych i dzieci. Obecny jest również w osoczu ludzkim, prawdopodobnie w formie transizomeru. Glukuronidy i/lub koniugaty siarczanowe etopozidu są również wydalane z moczem ludzkim. Ponadto, odpowiedni katechol powstaje w wyniku O-demetylacji pierścienia dimetoksypochodnego za pośrednictwem izoenzymu CYP450 3A4.

Eliminacja. Farmakokinetyka etopozidu po podaniu dożylnej odpowiada dwuwymiarowemu modelowi dwukomorowemu. Okres półtrwania w pierwszej fazie wynosi około 1,5 godziny, a okres półwylukania w fazie terminalnej – od 4 do 11 godzin. Etopozyd stosunkowo słabo przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. Około 45% dawki wydala się z moczem, z czego dwie trzecie tej ilości wydala się w ciągu 72 godzin w postaci niezmienionej substancji wyjściowej.

Liniowość/nieliniowość. Całkowity klirens i końcowy okres półwylukania nie zależą od dawki w zakresie 100–600 mg/m². W tym samym zakresie dawek pole pod krzywą stężenie leku w osoczu w funkcji czasu (AUC) oraz maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) wzrastają liniowo wraz ze zwiększaniem dawki.

Zaburzenia funkcji nerek.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek obserwowano obniżony całkowity klirens, podwyższone AUC oraz zwiększoną objętość rozkładu w stanie równowagi (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji wątroby. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby całkowity klirens etopozidu nie jest obniżony.

Pacjenci w wieku podeszłym. Mimo że obserwowano niewielkie różnice w parametrach farmakokinetycznych między pacjentami w wieku ≤ 65 lat a pacjentami w wieku > 65 lat, różnice te nie są uważane za klinicznie istotne.

Dzieci i młodzież. U dzieci około 55% dawki etopozidu wydala się z moczem w niezmienionej postaci w ciągu 24 godzin. Średni wskaźnik klirensu nerkowego etopozidu wynosi 7–10 ml/min/m², co stanowi około 35% całkowitego klirensu w zakresie dawek 80–600 mg/m². Dlatego etopozyd wydalany jest zarówno drogą nerkową, jak i nienerkową, tj. poprzez metabolizm i wydalanie z żółcią. Wpływ choroby nerek na klirens etopozidu w osoczu krwi u dzieci jest nieznany. U dzieci podwyższone stężenia alaninotransaminazy (ALT) wiążą się z obniżonym całkowitym klirensiem leku. Wcześniejsze stosowanie cykloplatyny może również prowadzić do obniżenia całkowitego klirensu u dzieci.

U dzieci istnieje odwrotna zależność między stężeniem albumin w osoczu krwi a klirens nerkowy etopozidu.

Płeć. Mimo że obserwowano niewielkie różnice w parametrach farmakokinetycznych w zależności od płci, różnice te nie są uważane za klinicznie istotne.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

• Rak jąder. Etopozyd "Ebewe" wskazany jest w połączeniu z innymi zatwierdzonymi lekami chemioterapeutycznymi w leczeniu pierwotnego, nawrotowego lub opornego na leczenie raka jąder u dorosłych.
• Małokomórkowy rak płuca. Etopozyd "Ebewe" wskazany jest w połączeniu z innymi zatwierdzonymi lekami chemioterapeutycznymi w leczeniu małokomórkowego raka płuca u dorosłych.
• Choroba Hodgkina (limfogranulomatoza). Etopozyd "Ebewe" wskazany jest w połączeniu z innymi zatwierdzonymi lekami chemioterapeutycznymi w leczeniu chłoniaka Hodgkina u dorosłych i dzieci.
• Chłoniak nieziarniczy. Etopozyd "Ebewe" wskazany jest w połączeniu z innymi zatwierdzonymi lekami chemioterapeutycznymi w leczeniu chłoniaka nieziarniczego u dorosłych i dzieci.
• Ostra białaczka szpikowa. Etopozyd "Ebewe" wskazany jest w połączeniu z innymi zatwierdzonymi lekami chemioterapeutycznymi w leczeniu ostrej białaczki szpikowej u dorosłych i dzieci.
• Złego jakością ciążowa choroba trofoblastyczna. Etopozyd "Ebewe" w połączeniu z innymi zatwierdzonymi lekami chemioterapeutycznymi wskazany jest w leczeniu I i II linii nowotworu trofoblastycznego ciążowego u dorosłych.
• Rak jajnika. Etopozyd "Ebewe" wskazany jest w połączeniu z innymi zatwierdzonymi lekami chemioterapeutycznymi w leczeniu raka jajnika niepochodzącego z nabłonka u dorosłych.
• Rak jajnika oporny na platynę. Etopozyd "Ebewe" wskazany jest w leczeniu raka jajnika epitelialnego opornego na platynę u dorosłych.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na etopozyd lub którykolwiek z pozostałych składników preparatu.
• Ciąża, okres karmienia piersią.
• Podawanie szczepionki przeciw żółtej gorączce lub innych szczepionek żywych w trakcie leczenia preparatem u pacjentów z immunosupresją.

Środki ostrożności.

Podczas pracy z preparatem należy przestrzegać ogólnych zasad bezpieczeństwa przy obchodzeniu się z substancjami cytotoksycznymi.

Roztwory do infuzji należy przygotowywać w izolowanym szafku lub szafce wyciągowej przeznaczonej do pracy z lekami cytotoksycznymi. Należy używać odzieży ochronnej (jednorazowych rękawic, masek, okularów, fartuchów i czapek lub kombinezonów). Należy podjąć środki ostrożności, aby zapobiec kontaktowi roztworów etopozidu z skórą i błonami śluzowymi. W przypadku przypadkowego kontaktu z preparatem z powierzchnią skóry lub błoną śluzową, miejsce należy natychmiast przemyć dużą ilością wody z mydłem.

Personel medyczny w ciąży nie powinien pracować z preparatem.

Nieużywane resztki preparatu oraz wszystkie narzędzia i materiały używane przy przygotowywaniu roztworów do infuzji i ich podawaniu należy niszczyć zgodnie z zatwierdzonym procederem utylizacji odpadów cytotoksycznych.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Etopozyd może nasilać działanie cytotoksyczne i mielosupresyjne innych leków (w szczególności cyklosporyny). W przypadku terapii wspomaganej wysokimi dawkami cyklosporyny, gdy jej stężenie w surowicy przekracza 2000 ng/ml, obserwuje się wzrost ekspozycji na etopozyd (AUC) o 80% i spadek całkowitego klirensu o 38% w porównaniu z monoterapią etopozydem. Dawkę etopozidu należy zmniejszyć w przypadku jednoczesnego podawania infuzji cyklosporyny w wysokich dawkach.

Jednoczesna radioterapia lub chemioterapia lekami o działaniu mielosupresyjnym może nasilać wywołane przez etopozyd zahamowanie funkcji szpiku kostnego.

Fenylobutazon, octan sodu i kwas salicylowy mogą zmniejszać wiązanie etopozidu z białkami osocza.

Doświadczalnie stwierdzono występowanie krzyżowej oporności między antybiotykami antracyklinowymi a etopozydem.

Brak informacji dotyczących stosowania etopozidu w połączeniu z lekami hamującymi aktywność fosfatazy (np. z lewamizolem chlorowodorkowym).

Terapia skojarzona z cisplatyną wiąże się ze zmniejszeniem całkowitego klirensu etopozidu. Zastosowanie razem z fenytoiną, przeciwnie, wiąże się ze zwiększeniem całkowitego klirensu etopozidu i zmniejszeniem jego skuteczności. Stosowanie innych leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy może wiązać się ze zwiększonym klirensiem i obniżoną skutecznością etopozidu.

Etopozyd może nasilać działanie doustnych leków przeciwpakrzaczowych.

Terapia wspomagana warfaryną może powodować zwiększenie międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR). Zaleca się dokładne monitorowanie czasu protrombinowego.

Szczepienie żywymi szczepionkami pacjentów z osłabionym układem odpornościowym po chemioterapii może prowadzić do rozwoju ciężkich i śmiertelnych infekcji.

Jednoczesne stosowanie etopozidu z lekami przeciwpadaczkowymi może prowadzić do obniżenia kontroli napadów z powodu interakcji farmakokinetycznych.

Zastosowanie szczepionki przeciw żółtej gorączce wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia śmiertelnej choroby układowej po szczepieniu. Żywe szczepionki są przeciwwskazane u pacjentów z obniżoną odpornością.

Interakcje potencjalnie korzystne.

Stosowanie etopozidu w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi (w szczególności metotreksatem i cisplatyną) wiąże się z synergistycznym efektem terapeutycznym.

Opisano pojedyncze przypadki ostrej białaczki z fazą przedbiegającą białaczce lub bez niej u pacjentów leczonych etopozydem w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, takimi jak bleomycyna, cisplatyna, ifosfamid, metotreksat.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Nie można podawać stężonego roztworu do wlewania Etopozyd "Ebewe" w formie niesklejonej. Etopozydu nie wolno podawać wewnątrz tętniczo ani wewnątrzprzestrzennie (do przestrzeni opłucnej, otrzewnowej lub innych przestrzeni).

Należy podawać wyłącznie przezroczyste roztwory do wlewania, które praktycznie nie zawierają zanieczyszczeń mechanicznych. Jeżeli zauważono zmianę koloru lub obecność cząsteczek, gotowy do użycia roztwór należy odrzucić.

Leczenie etopozydem należy prowadzić pod nadzorem onkolodzy.

We wszystkich przypadkach, gdy zastosowanie etopozydu zostało wybrane jako chemioterapia, lekarz musi ocenić potrzebę i korzyści z leku w porównaniu z ryzykiem niepożądanych reakcji. Większość takich reakcji można skorygować, jeśli zostaną wykryte na czas. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji należy zmniejszyć dawkę leku lub przerwać jego stosowanie oraz podjąć działania korygujące zgodnie z oceną kliniczną lekarza. Ponowne przepisanie leku należy przeprowadzić ostrożnie, z odpowiednią oceną dalszej potrzeby leczenia etopozydem oraz z uwzględnieniem możliwości ponownego wystąpienia toksyczności.

Jeśli przed rozpoczęciem terapii etopozydem stosowano radioterapię i/lub chemioterapię, leczenie etopozydem nie może być rozpoczynane do czasu przywrócenia normalnej funkcji szpiku kostnego.

Podczas stosowania mogą wystąpić reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Gdy etopozyd stosuje się dożylnie, należy zachować ostrożność, aby uniknąć ekstrawazacji. Zaleca się dokładne obserwowanie miejsca wstrzyknięcia pod kątem możliwej infiltracji podczas stosowania leku. Obecnie nie znano specyficznego leczenia reakcji ekstrawazacji.

Etopozydu nie zaleca się stosować u pacjentów z liczbą neutrofili < 1 500/mm³ (1,5 × 10⁹/l) lub liczbą płytek krwi < 100 000/mm³ (100 × 10⁹/l), jeśli to obniżenie nie jest spowodowane nowotworem złośliwym.

Modyfikacja dawkowania po początkowej dawce powinna być przeprowadzona, jeśli liczba neutrofili jest mniejsza niż 500/mm³ (0,5 × 10⁹/l) przez 5 lub więcej dni lub jeśli obniżenie jest związane z gorączką lub infekcją, jeśli liczba płytek krwi jest mniejsza niż 25 000/mm³ (25 × 10⁹/l), jeśli występują inne objawy toksyczności stopnia 3 lub 4, a także jeśli szybkość klirensu nerkowego jest mniejsza niż 50 ml/min.

Rozwój ostrej białaczki, która może towarzyszyć zespołowi mielodysplastycznemu, został zarejestrowany u pacjentów poddawanych chemioterapii z użyciem leków zawierających etopozyd.

Może wystąpić ciężka mielosupresja z późniejszym rozwojem infekcji lub krwawień. Zarejestrowano przypadki rozwoju mielosupresji zakończonej śmiercią po podaniu etopozydu. Pacjentów poddawanych terapii etopozydem należy regularnie i dokładnie badać pod kątem wystąpienia mielosupresji zarówno podczas, jak i po terapii. Na początku leczenia oraz przed podaniem każdej kolejnej dawki etopozydu należy określić następujące parametry hematologiczne: liczbę płytek krwi, hemoglobinę, liczbę leukocytów oraz wzór leukocytarny.

Należy kontrolować liczbę elementów morfotycznych we krwi obwodowej oraz przeprowadzać testy funkcji wątroby. W przypadku spadku liczby leukocytów poniżej 2000/mm³ oraz liczby płytek krwi poniżej 50 000/mm³ (50 × 10⁹/l) leczenie należy wstrzymać do czasu przywrócenia normalnych parametrów hematologicznych (liczba leukocytów > 4000/mm³ (4 × 10⁹/l), liczba płytek krwi > 100 000/mm³ (100 × 10⁹/l)). Czas potrzebny do przywrócenia funkcji szpiku kostnego zależy od tego, czy etopozyd stosowany jest jako monoterapia czy w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutykami. Zazwyczaj parametry hematologiczne normalizują się w ciągu 21 dni.

W pojedynczych przypadkach u pacjentów leczonych etopozydem w połączeniu z innymi lekami antyneoplastycznymi może rozwinąć się ostra białaczka (z fazą przedbiałaczkową lub bez niej). Ryzyko rozwoju wtórnej ostrej białaczki nielinfoblastycznej wzrasta przy kumulacyjnej dawce etopozydu > 2000 mg/m² powierzchni ciała.

Kumulacyjne ryzyko lub czynniki sprzyjające rozwojowi wtórnej białaczki są obecnie nieznane. Wskazano na rolę obu schematów leczenia i akumulacji etopozydu, ale nie zostały one jasno opisane.

W niektórych przypadkach wtórnej białaczki u pacjentów leczonych epipodofilotoksynami obserwowano anomalie chromosomu 11q23. Ta anomalia obserwowana była również u pacjentów z wtórną białaczką po chemioterapii z użyciem schematów leczenia, które nie zawierały epipodofilotoksyn, oraz u pacjentów z białaczką rozwijającą się de novo. Innym czynnikiem związanym z wtórną białaczką u pacjentów leczonych epipodofilotoksynami był krótki okres ukryty: mediana czasu rozwoju białaczki wynosiła około 32 miesięcy.

Bakteryjne infekcje należy wyleczyć przed rozpoczęciem terapii etopozydem.

Lekarze powinni wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia reakcji anafilaktycznych na etopozyd, których objawami są dreszcze, gorączka, tachykardia, zatrzymanie oddechu i obniżenie ciśnienia, które mogą prowadzić do śmiertelnego wyniku. Leczenie jest objawowe. Należy natychmiast przerwać wlew leku, podać leki wazopresyjne, kortykosteroidy, antyhistaminiki lub substytuty osocza, według uznania lekarza.

Podczas stosowania systemu do wlewania z wbudowanymi filtrami do podania etopozydu obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości związanych z wlewem. Nie należy stosować systemu do wlewania z wbudowanymi filtrami.

Etopozyd należy podawać wyłącznie drogą powolnych wlewów dożylnych (zazwyczaj przez 30–60 minut), ponieważ hipotensja jest możliwym skutkiem ubocznym szybkich wstrzyknięć dożylnych.

U niektórych pacjentów występują nudności i wymioty. Stosowanie leków przeciwzwiązowych pozwala zmniejszyć nasilenie tych skutków ubocznych.

Etopozyd należy przepisywać ostrożnie pacjentom z arytmiami serca, zawałem mięśnia sercowym w wywiadzie, zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek, neuropatią obwodową, zaburzeniami oddawania moczu, padaczką lub uszkodzeniami mózgu, zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej, a także pacjentom, którzy wcześniej otrzymywali radioterapię lub chemioterapię.

Pacjenci z niskim poziomem albuminy surowicy mogą mieć zwiększone ryzyko toksyczności związanej z przyjmowaniem etopozydu. Pacjenci z niewydolnością wątroby i nerek powinni regularnie poddawać się diagnostyce funkcji tych narządów ze względu na ryzyko akumulacji etopozydu.

Obniżona funkcja nerek

Pacjentom z umiarkowanym (klirens kreatyniny 15–50 ml/min) lub ciężkim (klirens kreatyniny < 15 ml/min) zaburzeniem funkcji nerek, poddawanym hemodializie, etopozyd należy stosować w zmniejszonej dawce. Należy mierzyć parametry hematologiczne i rozważyć możliwość korekty dawki w kolejnych cyklach ze względu na toksyczność hematologiczną i efekt kliniczny u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji nerek.

Obniżona funkcja wątroby

U pacjentów z obniżoną funkcją wątroby należy regularnie kontrolować funkcję wątroby ze względu na ryzyko akumulacji.

Zespół lizy guza

O zespole lizy guza (czasem zakończonym śmiercią) donoszono po stosowaniu etopozydu w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutykami. W celu wczesnego rozpoznania objawów zespołu lizy guza konieczna jest dokładna kontrola stanu pacjentów, w szczególności pacjentów z takimi czynnikami ryzyka jak duże, wrażliwe na leczenie guzy i niewydolność nerek. U pacjentów z ryzykiem wystąpienia tych powikłań należy rozważyć możliwość podjęcia odpowiednich dodatkowych środków zapobiegawczych.

1 ml leku Etopozyd "Ebewe" zawiera 260,6 mg etanolu. Przy dawce 120 mg/m² pacjent o powierzchni ciała 1,6 m² otrzymuje 2,5 g etanolu. Należy to wziąć pod uwagę przy przepisywaniu leku pacjentom z alkoholizmem w wywiadzie lub tym, którzy przyjmują disulfiram. Ten fakt należy również wziąć pod uwagę przy leczeniu kobiet w ciąży i karmiących piersią, dzieci, grup osób szczególnie narażonych, takich jak pacjenci z chorobą wątroby lub padaczką.

Lek zawiera polisorbat 80. Donoszono, że stosowanie w formie wstrzykiwalnej witaminy E, która również zawiera polisorbat 80, u noworodków przedwczesnych wywołało takie zagrażające życiu zjawiska jak zespół niewydolności wątroby i nerek, zaburzenia funkcji płuc, trombocytopenia i wodobrzusze.

Ponieważ skład leku zawiera alkohol benzylowy, nie należy go przepisywać dzieciom poniżej 6 miesięcy ze względu na ryzyko rozwoju kwasicy metabolicznej. Alkohol benzylowy może również wywołać reakcje toksyczne i alergiczne u dzieci poniżej 3 lat.

Minimalna ilość alkoholu benzylowego, przy której występuje działanie toksyczne, jest nieznana.

Ze względu na ryzyko akumulacji i działania toksycznego („kwasica metaboliczna”) duże dawki należy stosować tylko ostrożnie i tylko wtedy, gdy jest to absolutnie konieczne, szczególnie u osób z obniżoną funkcją wątroby i nerek.

U kobiet w ciąży i karmiących duże dawki alkoholu benzylowego mogą się gromadzić w organizmie i powodować wystąpienie skutków ubocznych („kwasica metaboliczna”).

Etopozyd jest mutagenny i rakotwórczy. Należy to wziąć pod uwagę przy długotrwałym leczeniu.

Ponieważ etopozyd może wywierać działanie genotoksyczne, mężczyźni powinni stosować niezawodne środki antykoncepcyjne podczas leczenia i przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii etopozydem.

Ze względu na możliwość rozwoju nieodwracalnego bezpłodności mężczyźni pacjenci powinni rozważyć kriokonserwację nasienia przed rozpoczęciem terapii etopozydem.

Lek Etopozyd "Ebewe" jest fizycznie i chemicznie stabilny przez 24 godziny po pierwszym otwarciu opakowania, pod warunkiem przechowywania w temperaturze pokojowej. Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy stosować natychmiast po pobraniu z fiolki. Jeśli lek nie został natychmiast użyty, należy przestrzegać zaleceń dotyczących czasu i warunków przechowywania ustalonych przez personel medyczny.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża Istnieją podstawy do przypuszczenia, że stosowanie etopozydu w okresie ciąży może powodować poważne wady rozwojowe u płodu, dlatego lek nie powinien być przepisywany w okresie ciąży, z wyjątkiem wskazań życiowych. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia.

Jeśli stwierdzono ciążę, należy dokładnie ocenić celowość kontynuowania terapii z uwzględnieniem potencjalnych korzyści dla kobiety i możliwego ryzyka dla płodu.

Okres karmienia piersią Dotychczas nie wiadomo, czy etopozyd wydzielany jest z mlekiem matki, dlatego nie można wykluczyć rozwoju niepożądanych efektów u karmionych niemowląt. Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub o odstawieniu leku. Stosowanie etopozydu jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią.

Płodność Ze względu na mutageniczny potencjał etopozydu, kobietom i mężczyznom zaleca się stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii. Jeśli po zakończeniu terapii etopozydem pacjentka chce mieć dzieci, zaleca się konsultację genetyczną. Ze względu na możliwy wpływ etopozydu na płodność, mężczyznom pacjentom zaleca się kriokonserwację nasienia przed rozpoczęciem terapii etopozydem.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu etopozydu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami. Ponieważ etopozyd może powodować uczucie zmęczenia i przejściową ślepotę korową, pacjentom nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani obsługi innych mechanizmów po podaniu leku.

Sposób stosowania i dawki.

Do wewnątrznaczyniowego stosowania po rozcieńczeniu.

Nie należy rozcieńczać etopozydu roztworami buforowymi o pH > 8, ponieważ w tym zakresie pH wytrąca się on w postaci osadu.

Bezpośrednio przed zastosowaniem niezbędną ilość leku rozcieńcza się 5 % roztworem glukozy lub 0,9 % roztworem chlorku sodu do stężenia etopozydu co najmniej 0,1 mg/ml (zwykle nie więcej niż 0,1 mg/ml). Następnie rozcieńczony roztwór podaje się w formie wewnątrznaczyniowej infuzji trwającej nie krócej niż 30 minut. Etopozyd „Ebewe” można rozcieńczać wyłącznie 5 % roztworem glukozy lub 0,9 % roztworem chlorku sodu. Stężenie etopozydu w roztworze do infuzji nie powinno przekraczać 0,4 mg/ml ze względu na ryzyko powstawania osadu.

Należy podjąć środki ostrożności w celu zapobiegania ekstrawazacji.

Zalecana dawka etopozydu dla dorosłych wynosi 50–100 mg/m2/doba (równoważnik etopozydu) w dniach 1–5 lub 100–120 mg/m2 w dniach 1, 3 i 5 co 3–4 tygodnie, w połączeniu z innymi lekami wskazanymi w leczeniu choroby, w której prowadzi się terapię. Kolejny cykl leczenia etopozydem można rozpocząć dopiero po normalizacji parametrów hematologicznych.

Dawkę etopozydu należy modyfikować w zależności od mielosupresyjnych efektów innych leków stosowanych w połączeniu lub wyników poprzedniej radioterapii lub chemioterapii, które mogą obniżać rezerwę szpiku kostnego.

Kolejny cykl terapii etopozydem należy rozpoczynać wyłącznie wtedy, gdy liczba neutrofili wynosi co najmniej 1500/mm3 (1,5 × 109/l), a liczba płytek krwi co najmniej 100000/mm3 (100 × 109/l), z wyjątkiem przypadków spadku tych wartości spowodowanych nowotworem.

Modyfikację dawki po dawce wstępnej należy przeprowadzić, jeśli liczba neutrofili jest mniejsza niż 500/mm3 (0,5 × 109/l) przez 5 lub więcej dni, lub jeśli spadek ten wiąże się z gorączką lub infekcją, jeśli liczba płytek krwi wynosi mniej niż 25000/mm3 (25 × 109/l), jeśli występują inne objawy toksyczności o stopniu ciężkości 3 lub 4, a także jeśli szybkość klirensu nerkowego jest mniejsza niż 50 ml/min.

Pacjenci w wieku podeszłym: nie jest wymagana korekta dawki, z wyjątkiem przypadków zależnych od funkcji nerek.

Dzieci

Chłoniak Hodgkina; chłoniak nieziarniczy; ostry białaczka mieloidalna

Etopozyd stosowano pacjentom w wieku dziecięcym w zakresie dawek 75–150 mg/m2/doba (równoważnik etopozydu) przez 2–5 dni w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Odpowiedni schemat leczenia należy dobierać zgodnie z obowiązującymi lokalnymi standardowymi protokołami leczenia.

Rak jajnika; drobnokomórkowy rak płuca; nowotwór trofoblastyczny ciążowy; rak jajnika

Bezpieczeństwo i skuteczność etopozydu u dzieci (do 18. roku życia) nie zostały potwierdzone. Dane dostępne obecnie podano w sekcji „Farmakokinetyka”. Nie można jednak podać rekomendacji dotyczących dawkowania.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek, ale z prawidłową funkcją wątroby, należy przepisać niższe dawki i dokładnie monitorować główne parametry hematologiczne oraz funkcję nerek. Korektę dawek etopozydu w zależności od klirensu kreatyniny należy przeprowadzać zgodnie z poniższymi zaleceniami.

Dalsze dawkowanie powinno opierać się na skuteczności leku i jego tolerancji przez pacjenta. Obecnie brak danych dotyczących optymalnego dawkowania u pacjentów z klirem kreatyniny < 15 ml/min, dlatego zaleca się dalsze zmniejszenie dawki u tej grupy chorych. Ponieważ etopozyd i jego metabolity nie podlegają dializie, lek można stosować przed i po hemodializie.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby.
Donoszono o bardziej nasilonej hematologicznej toksyczności wywołanej etopozydem u pacjentów z podwyższonym stężeniem bilirubiny w surowicy. Wiadomo również, że całkowity klirens z osocza oraz eliminacja etopozidu mogą być obniżone u pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby. Dlatego u takich pacjentów etopozyd należy stosować ostrożnie, biorąc pod uwagę możliwość konieczności zmniejszenia dawki.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci nie zostały wystarczająco przebadane. Ze względu na ograniczone doświadczenie w stosowaniu u dzieci, należy starannie ocenić celowość stosowania leku u pacjentów pediatrycznych, biorąc pod uwagę potencjalną korzyść i możliwy ryzyko.

Przedawkowanie.

Ostre przedawkowanie objawia się ciężkimi objawami działań niepożądanych, szczególnie leukopenią i trombocytopenią.

Wprowadzenie etopozidu dożylnie w dawce całkowitej 2,4–3,5 g/m² powierzchni ciała w ciągu 3 dni spowodowało ciężki mucozyt oraz supresję szpiku kostnego. Opisywano ciężkie skutki hepatotoksyczne i rozwój kwasicy metabolicznej u pacjentów, którzy otrzymywali etopozyd w dawkach wyższych niż zalecane. Nie zna się specyficznego antydotum na etopozyd. W przypadku przedawkowania stosuje się leczenie objawowe i wspomagające, w tym przetaczanie masy czerwonych krwinek i/lub płytek krwi oraz terapię antybiotykami. W przypadku nadwrażliwości na lek należy podać leki przeciwhistaminowe oraz kortykosteroidy dożylne.

Efekty uboczne.

Efekty uboczne sklasyfikowano według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 i < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000).

Częstość i nasilenie niepożądanych reakcji zależą od dawki etopozydu oraz odstępu między podaniami. Dawką ograniczającą toksyczność są leukopenia i trombocytopenia.

W przypadku kombinowanej chemioterapii częstość i nasilenie działań niepożądanych wzrasta.

Infekcje i inwazje: często – infekcje**, w tym infekcje oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane Pneumocystis jirovecii**; rzadko – ospa wietrzna, sepsa.

Nowotwory łagodne i złośliwe (w tym torbiele i polipy): często – wtórny białaczka ostra (z fazą przedbiegającą białaczce lub bez niej) u pacjentów leczonych etopozydem w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi.

U niektórych pacjentów z wtórną białaczką po terapii epipodofilotoksynami stwierdzono aberrację chromosomu 11q23. Okres wczuwny wtórnej białaczki u pacjentów otrzymujących epipodofilotoksyny był krótki (średnio 32 miesiące).

Układ krwi i układ limfatyczny: bardzo często – mielosupresja (zakończona zgonem), leukopenia, trombocytopenia, neutropenia, anemia. Liczba leukocytów zwykle osiąga minimum po 5–15 dniach od podania leku (granulocytów – po 7–14 dniach). Leukopenia (w tym III lub IV stopnia według klasyfikacji WHO) występuje częściej niż trombocytopenia. Normalizacja parametrów hematologicznych zwykle następuje w ciągu 24–28 dni po podaniu ostatniej dawki. Nie stwierdzono toksyczności kumulatywnej przy monoterapii etopozydem. Spada poziom hemoglobiny (o około 40%).

Obserwowano infekcje i krwawienia spowodowane ciężką mielosupresją oraz anemię.

Układ odpornościowy: często – reakcje anafilaktyczne (objawy takie jak dreszcze, zaczerwienienie twarzy, tachykardia, duszność, skurcz oskrzeli, hipotensja tętnicza, obrzęk naczynioruchowy). Reakcje anafilaktyczne częściej występowały u dzieci, którym podawano roztwory do wlewania o stężeniu etopozydu wyższym niż zalecane. Zależność reakcji anafilaktycznych od stężenia roztworów do wlewania lub szybkości podania leku nie została ustalona. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznych lek należy odstawić i rozpocząć leczenie objawowe za pomocą środków wazopresyjnych (np. adrenaliny), kortykosteroidów, leków przeciwhistaminowych oraz, w razie potrzeby, środków zastępczych osocza. Reakcje typu anafilaktycznego mogą mieć charakter śmiertelny.

W pojedynczych przypadkach reakcje nadwrażliwości mogą być wywołane przez alkohol benzylowy, który wchodzi w skład leku Etopozyd "Ebewe".

Układ metaboliczny: rzadko – hiperurykemia, kwasica metaboliczna.

Układ nerwowy: często – zawroty głowy, objawy neurotoksyczności (w tym senność, zwiększona zmęczalność); rzadko – neuropatia obwodowa; u niektórych pacjentów stwierdza się działanie na OUN; bardzo rzadko – zgłaszano przypadki napadów drgawkowych (okazjonalnie powiązane z reakcjami alergicznymi); dezorientacja, hiperkineza, akineza, przejściowa ślepotę korową.

Oczy: bardzo rzadko – zapalenie nerwu wzroku, łzawienie.

Układ sercowo-naczyniowy: często – zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, ból w okolicy serca.

Układ naczyniowy: często – niestabilna hipotensja skurczowa towarzysząca szybkiemu wstrzykiwaniu dożylnemu. Przy zmniejszeniu szybkości wlewu ciśnienie krwi normalizuje się; nadciśnienie tętnicze i zaczerwienienie twarzy (ciśnienie tętnicze zwykle normalizuje się w ciągu kilku godzin po zakończeniu podania leku).

Układ oddechowy, narządy klatki piersiowej i śródpiersia: rzadko – bezdech z samoczynnym przywróceniem oddychania po zakończeniu leczenia etopozydem; nagłe śmiertelne reakcje związane ze skurczem oskrzeli; kaszel, skurcz krtani i sinica; zapalenie międzywątrobne/ włóknienie płuc; katar; w niektórych przypadkach – zapalenie płuc.

Układ pokarmowy: bardzo często – ból brzucha, zaparcia, nudności, wymioty, anoreksja; często – zapalenie błon śluzowych jamy ustnej (w tym stomatyt i zapalenie przełyku), dysfagia, dysgezja, biegunka.

Układ wątrobowo-żółciowy: bardzo często – hepatotoksyczność, podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (ponieważ w wątrobie osiąga się wysokie stężenia etopozydu, może on zaburzać funkcję wątroby w wyniku kumulacji); podwyższenie poziomu mocznika i kreatyniny, podwyższenie poziomu bilirubiny.

Skóra i tkanka podskórna: bardzo często – odwracalne wypadanie włosów (czasem całkowite), zmiany pigmentacji skóry; często – wysypka, pokrzywka, swędzenie; rzadko – obrzęk twarzy i języka, nadmierne pocenie się. Zanotowano jeden przypadek nawrotu objawów zapalenia promieniowego skóry i jeden przypadek rozwoju toksycznego epidermalnego nekroliozy; zgłoszono dwa przypadki rozwoju zespołu Stevensa-Johnsona, jednakże związek z terapią etopozydem nie został potwierdzony; zespół dłoniowo-stopy.

Układ nerek i układ moczowy: ponieważ w nerkach osiąga się wysokie stężenia etopozydu, może on zaburzać funkcję nerek w wyniku kumulacji.

Układ rozrodczy i gruczoły mlekowe: amenorrea, cykle anowulacyjne, obniżona płodność, hipomenorrea, azoospermia.

Poniżej opisano niepożądane zjawiska z podaniem średniego poziomu rozpowszechnienia uzyskanego podczas badań monoterapii etopozydem.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe: bardzo często – osłabienie, złe samopoczucie; często – ekstrawazacja (w tym reakcje w tkankach miękkich, obrzęk, ból, zapalenie tkanki łącznej i martwica skóry), zapalenie żył.

Opis poszczególnych efektów ubocznych.

Toksykologia hematologiczna. Zgłaszano przypadki mielosupresji zakończonej śmiercią po podaniu etopozydu. Mielosupresja często miała charakter zależny od dawki. Odbudowa szpiku kostnego zwykle następowała do 20. dnia i nie obserwowano toksyczności kumulatywnej. Najniższy poziom granulocytów i płytek krwi zwykle obserwowano po 10–14 dniach od podania leku, w zależności od sposobu podania i schematu leczenia. Najniższy poziom osiągany jest szybciej po podaniu dożylnym niż doustnym. U pacjentów z neutropenią leczonych etopozydem często występowały gorączka i infekcje.

Toksykologia przewodu pokarmowego. Nudności i wymioty były najczęstszymi objawami toksyczności przewodu pokarmowego etopozydu. Zwykle objawy te korygowano lekami przeciwwymiotnymi. Obserwowano również biegunkę.

Alapacja. Odwracalne wypadanie włosów, często prowadzące do całkowitego łysienia, obserwowano u wielu pacjentów leczonych etopozydem.

Hipotensja tętnicza. Zgłaszano przypadki nietrwałej hipotensji tętniczej pojawiającej się po szybkim dożylnej podaniu etopozydu, która nie była związana ze zmianami w EKG ani toksycznością kardiologiczną. Hipotensja często ustępuje po zakończeniu wlewu etopozydu i/lub innej terapii wspierającej. W przypadku kontynuacji wlewu zaleca się spowolnienie podania. Nie odnotowano przypadków opóźnionej hipotensji.

Nadciśnienie tętnicze. W trakcie terapii etopozydem odnotowano przypadki wystąpienia nadciśnienia. W przypadku wystąpienia klinicznie istotnego nadciśnienia należy rozpocząć odpowiednią terapię wspierającą.

Reakcje alergiczne. Zgłaszano reakcje typu anafilaktycznego podczas lub bezpośrednio po dożylnej podaniu etopozydu. Obecnie nie określono roli, jaką odgrywa stężenie lub szybkość wlewu w rozwoju reakcji typu anafilaktycznego. Zazwyczaj ciśnienie normalizuje się w ciągu kilku godzin po zakończeniu wlewu. Reakcje typu anafilaktycznego mogą wystąpić po pierwszej dawce leku.

Zgłoszono również przypadki ostrych reakcji z napadem skurczu oskrzeli, które prowadziły do zgonu.

Powikłania metaboliczne. Zgłaszano przypadki rozwoju zespołu lizy nowotworu (często zakończonego śmiercią) podczas terapii etopozydem w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi. Pacjenci wymagają starannego monitorowania w celu wczesnego wykrycia objawów zespołu lizy nowotworu, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak masywne, wrażliwe na leczenie guzy i niewydolność nerek. Należy również rozważyć odpowiednie środki zapobiegawcze u pacjentów z ryzykiem tego powikłania terapii.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Etopozyd "Ebewe" nie powinien być rozcieńczany roztworami buforowymi o pH > 8, ponieważ może dojść do wytrącenia osadu.

Etopozyd "Ebewe" nie może być mieszany z innymi lekami w jednym worku do wlewu lub fiolce.

Zgłaszano pęknięcia elementów strzykawek i systemów wlewów wykonanych z polimerów akrylowych lub akrylonitrylo-butadieno-styrenu (ABS) w kontakcie z nierozcieńczonym stężonym roztworem do wlewu Etopozyd "Ebewe" 20 mg/ml. Efekt ten nie występuje z rozcieńczonymi roztworami do wlewu.

Opakowanie.

Po 2,5 ml (50 mg) lub po 5 ml (100 mg), lub po 10 ml (200 mg), lub po 20 ml (400 mg) w fiolce;

po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

FAREVA Unterach GmbH

lub

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG.

Siedziba producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Mondzeeshtrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.

Mondzeeshtrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.