Etoposide "Ebewe"

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ETOPOSIDE "EBEWE" (ETOPOSIDE "EBEWE")

Composizione:

Principio attivo: etoposide;

1 ml di soluzione contiene 20 mg di etoposide;

Eccipienti: acido citrico anidro, alcool benzilico, macrogol 300, polisorbato 80, etanolo 96 %.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione limpida, di colore giallo chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antineoplastici e immunomodulanti. Alcaloidi di origine vegetale e altri farmaci di origine naturale. Derivati del podofillotossina. Codice ATC L01C B01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

L'etoposide è un derivato semisintetico del podofillotossina. Esso esercita un marcato effetto citotossico, che dipende in larga misura dalla dose e dal regime terapeutico. L'etoposide agisce sull'attività della topoisomerasi II (un enzima che taglia il DNA) e inibisce la sintesi del DNA nella fase terminale. Di conseguenza si formano rotture a singolo e a doppio filamento nel DNA. L'effetto citotossico dipende dalla concentrazione e dalla durata dell'esposizione all'etoposide. Il farmaco blocca la mitosi, causando la morte cellulare nella fase S e nella fase G2 precoce del ciclo cellulare. A differenza di altri noti podofillotossine, non induce l'accumulo delle cellule nella fase di metafase. Il fosfato di etoposide viene metabolizzato in vivo in etoposide attraverso defosforilazione. Il meccanismo d'azione del fosfato di etoposide è considerato analogo a quello dell'etoposide.

Farmacocinetica

Assorbimento. Dopo somministrazione endovenosa per infusione, i valori di Cmax e AUC hanno mostrato una marcata variabilità intra- e intersoggetto.

Distribuzione. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è mediamente compreso tra 18 e 29 litri. L'etoposide penetra scarsamente nel liquido cerebrospinale. In vitro, l'etoposide presenta un elevato grado di legame con le proteine plasmatiche umane (97%).
Nei pazienti affetti da cancro, l'etoposide libero correla in larga misura con i livelli di bilirubina.

Bi trasformazione. Il metabolita acido idrossi [4'-dimetil-epipodofillina acido-9-(4,6-O-etilidene-β-D-glucopiranoside)] si forma attraverso l'apertura dell'anello lactonico ed è rinvenibile nell'urina di adulti e bambini. È inoltre presente nel plasma umano, probabilmente sotto forma di trans-isomero. I coniugati glucuronidici e/o solfatici dell'etoposide vengono anch'essi escreti nell'urina umana. Inoltre, il corrispondente catecolo si forma per O-demetilazione dell'anello fenolico dimetossico, mediata dall'isoenzima CYP450 3A4.

Eliminazione. La farmacocinetica dell'etoposide dopo somministrazione endovenosa segue un modello bicompartmentale a doppia esponenziale. Il tempo di dimezzamento nella prima fase è di circa 1,5 ore, mentre il tempo di eliminazione nella fase terminale varia da 4 a 11 ore. L'etoposide penetra relativamente male nel liquido cerebrospinale. Circa il 45% della dose somministrata viene escreta con le urine, di cui circa due terzi entro 72 ore sotto forma di composto inalterato.

Linearità/non linearità. La clearance totale e il tempo di dimezzamento terminale non dipendono dalla dose nell'intervallo da 100 a 600 mg/m². Nello stesso intervallo di dosi, l'area sotto la curva concentrazione-plasmatica/tempo (AUC) e la concentrazione massima nel plasma (Cmax) aumentano linearmente all'aumentare della dose.

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale si osserva una riduzione della clearance totale, un aumento dell'AUC e un aumento del volume di distribuzione allo stato stazionario (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Alterazioni della funzionalità epatica. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, la clearance totale dell'etoposide non risulta ridotta.

Pazienti anziani. Nonostante siano state osservate lievi differenze nei parametri farmacocinetici tra pazienti di età ≤ 65 anni e pazienti di età > 65 anni, tali differenze non sono considerate clinicamente rilevanti.

Bambini e adolescenti. Nei bambini, circa il 55% della dose di etoposide viene escreta in forma inalterata con le urine entro 24 ore. Il valore medio della clearance renale dell'etoposide è di 7–10 ml/min/m², pari a circa il 35% della clearance totale nell'intervallo di dosi da 80 a 600 mg/m². Pertanto, l'etoposide viene eliminato attraverso processi renali e non renali, ossia mediante metabolismo ed escrezione biliare. L'effetto delle malattie renali sulla clearance plasmatica dell'etoposide nei bambini non è noto. Nei bambini, livelli elevati di alanina aminotransferasi (ALT) sono associati a una riduzione della clearance totale del farmaco. Il pretrattamento con cisplatino può inoltre ridurre la clearance totale nei bambini.

Nei bambini esiste una correlazione inversa tra i livelli plasmatici di albumina e la clearance renale dell'etoposide.

Sesso. Nonostante lievi differenze nei parametri farmacocinetici siano osservabili in base al sesso, tali differenze non sono considerate clinicamente rilevanti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Tumore del testicolo. L'etoposide è indicato in associazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento del tumore del testicolo primitivo, recidivante o refrattario negli adulti.
• Carcinoma polmonare a piccole cellule. L'etoposide è indicato in associazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento del carcinoma polmonare a piccole cellule negli adulti.
• Malattia di Hodgkin (linfogranulomatosi). L'etoposide è indicato in associazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento del linfoma di Hodgkin negli adulti e nei bambini.
• Linfoma non-Hodgkin. L'etoposide è indicato in associazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento del linfoma non-Hodgkin negli adulti e nei bambini.
• Leucemia mieloide acuta. L'etoposide è indicato in associazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento della leucemia mieloide acuta negli adulti e nei bambini.
• Neoplasia trofoblastica gestazionale maligna. L'etoposide in combinazione con altri agenti chemioterapici approvati è indicato per il trattamento di prima e seconda linea della neoplasia trofoblastica gestazionale negli adulti.
• Tumore ovarico. L'etoposide è indicato in associazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento del tumore ovarico di natura non epiteliale negli adulti.
• Tumore ovarico epiteliale resistente al platino. L'etoposide è indicato per il trattamento del tumore ovarico epiteliale resistente al platino negli adulti.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all'etoposide o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.
• Gravidanza e allattamento.
• Vaccinazione contro la febbre gialla o con altri vaccini vivi durante il trattamento con il medicinale nei pazienti con immunosoppressione.

Misure precauzionali di sicurezza.

Nella manipolazione del medicinale devono essere rispettate le norme generali di sicurezza previste per i farmaci citotossici.

La preparazione delle soluzioni per infusione deve essere effettuata in un box isolato o in una cappa aspirante appositamente destinata ai farmaci citostatici. Durante l'operazione è necessario indossare abbigliamento protettivo (guanti monouso, maschere, occhiali, camici o tute protettive e cuffie). Si devono adottare misure atte a prevenire il contatto delle soluzioni di etoposide con la cute e le membrane mucose. In caso di contatto accidentale con la cute o le membrane mucose, la zona interessata deve essere immediatamente lavata con abbondante acqua e sapone.

Al personale medico in stato di gravidanza è proibito manipolare il medicinale.

Gli scarti non utilizzati del medicinale, nonché tutti gli strumenti e materiali impiegati nella preparazione delle soluzioni per infusione e nella loro somministrazione, devono essere smaltiti secondo le procedure approvate per lo smaltimento dei rifiuti citotossici.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

L'etoposide può potenziare l'azione citotossica e mielosoppressiva di altri farmaci (in particolare la ciclosporina). Nella terapia concomitante con alte dosi di ciclosporina, quando la concentrazione nel siero supera i 2000 ng/ml, si osserva un aumento dell'esposizione all'etoposide (AUC) dell'80% e una riduzione del suo chiarimento totale del 38% rispetto alla monoterapia con etoposide. La dose di etoposide deve essere ridotta quando viene somministrato contemporaneamente a infusi di ciclosporina ad alte dosi.

La radioterapia concomitante o la chemioterapia con farmaci mielosoppressori può potenziare l'inibizione della funzione del midollo osseo indotta dall'etoposide.

Fenilbutazone, salicilato di sodio e acido salicilico possono ridurre il legame dell'etoposide alle proteine plasmatiche.

Sperimentalmente è stata dimostrata la presenza di resistenza crociata tra antracicline ed etoposide.

Non sono disponibili informazioni sull'uso dell'etoposide in combinazione con farmaci che inibiscono l'attività della fosfatasi (ad esempio levamisolo cloridrato).

La terapia combinata con cisplatino è associata a una riduzione del chiarimento totale dell'etoposide. L'uso concomitante con fenitoina, al contrario, è associato a un aumento del chiarimento totale dell'etoposide e a una riduzione della sua efficacia. L'uso concomitante di altri farmaci antiepilettici induttori enzimatici può essere associato a un chiarimento aumentato e a una ridotta efficacia dell'etoposide.

L'etoposide può potenziare l'effetto degli anticoagulanti orali.

La terapia concomitante con warfarin può causare un aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR). Si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina.

La vaccinazione con vaccini vivi in pazienti con immunosoppressione dopo chemioterapia può causare lo sviluppo di infezioni gravi e letali.

L'uso concomitante di etoposide con farmaci antiepilettici può portare a una riduzione del controllo delle crisi a causa di interazioni farmacocinetiche.

La vaccinazione per la prevenzione della febbre gialla è associata a un aumentato rischio di malattia sistemica vaccinale fatale. I vaccini vivi sono controindicati nei pazienti con immunodeficienza.

Interazioni potenzialmente favorevoli.

L'uso dell'etoposide in combinazione con altri farmaci citotossici (in particolare metotrexato e cisplatino) determina un effetto terapeutico sinergico.

Sono stati riportati singoli casi di leucemia acuta, con o senza fase pre-leucemica, in pazienti trattati con etoposide in combinazione con altri agenti antitumorali, come bleomicina, cisplatino, ifosfamide e metotrexato.

Caratteristiche d'uso.

Il concentrato per soluzione per infusione Etoposide "Ebewe" non deve essere somministrato non diluito. L'etoposide non deve essere somministrato per via intraarteriosa o intracavitaria (nella cavità pleurica, addominale o altre cavità).

Devono essere somministrate soltanto soluzioni per infusione limpide e praticamente prive di inclusioni meccaniche. Se si osserva un cambiamento di colore o la presenza di particelle, la soluzione pronta all'uso deve essere scartata.

Il trattamento con etoposide deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico oncologo.

In tutti i casi in cui l'etoposide viene scelto per la chemioterapia, il medico deve valutare la necessità e il beneficio del farmaco rispetto al rischio di reazioni avverse. La maggior parte di queste reazioni può essere corretta se rilevata tempestivamente. In caso di reazioni gravi, è necessario ridurre la dose del farmaco o interromperne l'uso, nonché adottare misure correttive in base alla valutazione clinica del medico. La ripetuta somministrazione del farmaco deve essere effettuata con cautela, con un'adeguata valutazione della necessità di proseguire la terapia con etoposide e considerando la possibilità di una ricomparsa della tossicità.

Se il paziente ha ricevuto radioterapia e/o chemioterapia prima del trattamento con etoposide, la terapia con etoposide non deve essere iniziata prima del ripristino della normale funzione del midollo osseo.

Durante l'uso possono verificarsi reazioni nel sito di iniezione. Quando l'etoposide viene somministrato per via endovenosa, si deve fare attenzione per evitare l'estroflessione. Si raccomanda un'osservazione attenta del sito di somministrazione per rilevare eventuali infiltrazioni durante l'uso del farmaco. Attualmente non è noto un trattamento specifico per le reazioni da extravasazione.

L'etoposide non è raccomandato nei pazienti con numero di neutrofili < 1.500/mm³ (1,5 × 10⁹/l) o numero di piastrine < 100.000/mm³ (100 × 10⁹/l), a meno che questa riduzione non sia dovuta a una neoplasia maligna.

La modifica della dose dopo la dose iniziale deve essere effettuata se il numero di neutrofili è inferiore a 500/mm³ (0,5 × 10⁹/l) per 5 giorni o più, o se la riduzione è associata a febbre o infezione, se il numero di piastrine è inferiore a 25.000/mm³ (25 × 10⁹/l), se si verificano altri segni di tossicità di grado 3 o 4, oppure se la clearance renale è inferiore a 50 ml/min.

È stato segnalato lo sviluppo di leucemia acuta, che può essere associata a sindrome mielodisplastica, in pazienti sottoposti a chemioterapia con farmaci contenenti etoposide.

Può verificarsi una grave mielosoppressione con conseguente sviluppo di infezioni o emorragie. Sono stati riportati casi di mielosoppressione con esito fatale dopo somministrazione di etoposide. I pazienti in trattamento con etoposide devono essere sottoposti a controlli regolari e accurati per la mielosoppressione sia durante che dopo la terapia. All'inizio del trattamento e prima della somministrazione di ciascuna dose successiva di etoposide devono essere determinati i seguenti parametri ematologici: numero di piastrine, emoglobina, numero di leucociti e formula leucocitaria.

È necessario monitorare il numero di elementi figurati nel sangue periferico e effettuare test di funzionalità epatica. In caso di riduzione del numero di leucociti a livelli inferiori a 2.000/mm³ e di piastrine a livelli inferiori a 50.000/mm³ (50 × 10⁹/l), il trattamento deve essere sospeso fino alla normalizzazione degli indici ematologici (numero di leucociti > 4.000/mm³ (4 × 10⁹/l), piastrine > 100.000/mm³ (100 × 10⁹/l). Il tempo necessario per il ripristino della funzione del midollo osseo dipende dal fatto che l'etoposide venga somministrato come monoterapia o in associazione con altri agenti chemioterapici. Di norma, gli indici ematologici si normalizzano entro 21 giorni.

In singoli casi, nei pazienti trattati con etoposide in combinazione con altri farmaci antineoplastici, può svilupparsi leucemia acuta (con o senza fase pre-leucemica). Il rischio di sviluppare leucemia acuta secondaria aumenta con una dose cumulativa di etoposide > 2.000 mg/m² di superficie corporea.

Il rischio cumulativo o i fattori predisponenti allo sviluppo di leucemia secondaria non sono attualmente noti. Sono stati indicati sia i regimi terapeutici sia l'accumulo di etoposide, ma non sono stati chiaramente descritti.

In alcuni casi di leucemia secondaria in pazienti trattati con epipodofillotossine è stata osservata un'anomalia del cromosoma 11q23. Questa anomalia è stata osservata anche in pazienti con leucemia secondaria dopo chemioterapia con regimi terapeutici che non includevano epipodofillotossine e in pazienti con leucemia sviluppatasi de novo. Un altro fattore associato alla leucemia secondaria in pazienti trattati con epipodofillotossine è stato un breve periodo latente: il tempo mediano per lo sviluppo della leucemia era di circa 32 mesi.

Le infezioni batteriche devono essere trattate prima dell'inizio della terapia con etoposide.

I medici devono considerare la possibile insorgenza di reazioni anafilattiche all'etoposide, i cui sintomi includono brividi, febbre, tachicardia, arresto respiratorio e ipotensione, che possono portare a esito fatale. Il trattamento è sintomatico. È necessario interrompere immediatamente l'infusione del farmaco e somministrare vasopressori, corticosteroidi, antistaminici o sostituti del plasma, a scelta del medico.

Quando si utilizza un sistema per infusione con filtri incorporati per la somministrazione di etoposide, è stato osservato un aumento del rischio di reazioni di ipersensibilità legate all'infusione. Non si deve utilizzare un sistema per infusione con filtri incorporati.

L'etoposide deve essere somministrato solo mediante infusione endovenosa lenta (di norma per 30-60 minuti), poiché l'ipotensione è un possibile effetto collaterale delle iniezioni endovenose rapide.

In alcuni pazienti si osservano nausea e vomito. L'uso di antiemetici può ridurre l'intensità di queste reazioni avverse.

L'etoposide deve essere somministrato con cautela nei pazienti con aritmie cardiache, infarto miocardico anamnestico, alterazioni della funzione epatica o renale, neuropatia periferica, disturbi della minzione, epilessia o lesioni cerebrali, infiammazione della mucosa orale, nonché in pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia o chemioterapia.

I pazienti con bassi livelli sierici di albumina possono avere un rischio aumentato di tossicità associata all'assunzione di etoposide. I pazienti con insufficienza epatica o renale devono sottoporsi regolarmente a diagnosi funzionale degli organi interessati a causa del rischio di accumulo di etoposide.

Funzionalità renale ridotta

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale di grado moderato (clearance della creatinina 15-50 ml/min) o grave (clearance della creatinina < 15 ml/min), sottoposti a emodialisi, l'etoposide deve essere somministrato a dose ridotta. È necessario misurare i parametri ematologici e considerare la possibilità di aggiustare la dose nei cicli successivi, tenendo conto della tossicità ematologica e dell'effetto clinico nei pazienti con compromissione renale di grado moderato o grave.

Funzionalità epatica ridotta

Nei pazienti con funzionalità epatica ridotta, la funzione epatica deve essere controllata regolarmente a causa del rischio di accumulo.

Sindrome da lisi tumorale

È stata riportata la sindrome da lisi tumorale (talvolta con esito fatale) dopo somministrazione di etoposide in combinazione con altri agenti chemioterapici. Per il riconoscimento precoce dei segni di sindrome da lisi tumorale, è necessario effettuare un attento monitoraggio dei pazienti, in particolare di quelli con fattori di rischio come tumori voluminosi sensibili al trattamento e insufficienza renale. Nei pazienti a rischio di queste complicanze, si deve considerare la possibilità di adottare misure profilattiche aggiuntive appropriate.

1 ml del farmaco Etoposide "Ebewe" contiene 260,6 mg di etanolo. Con una dose di 120 mg/m², un paziente con una superficie corporea di 1,6 m² riceve 2,5 g di etanolo. Ciò deve essere considerato nella prescrizione del farmaco a pazienti con storia di dipendenza da alcol o che assumono disulfiram. Questo aspetto deve essere preso in considerazione anche nel trattamento di donne in gravidanza e in allattamento, bambini, gruppi a rischio particolare come pazienti con malattia epatica o epilessia.

Il farmaco contiene polisorbato 80. È stato riportato che l'uso di vitamina E iniettabile, che contiene anch'essa polisorbato 80, in neonati prematuri ha causato eventi potenzialmente letali come sindrome da insufficienza epatica e renale, alterazioni della funzionalità polmonare, trombocitopenia e ascite.

Poiché il farmaco contiene alcol benzilico, non deve essere somministrato a bambini di età inferiore a 6 mesi a causa del rischio di acidosi metabolica. L'alcol benzilico può inoltre causare reazioni tossiche e allergiche nei bambini di età inferiore a 3 anni.

La quantità minima di alcol benzilico che provoca effetti tossici non è nota.

A causa del rischio di accumulo ed effetti tossici ("acidosi metabolica"), dosi elevate devono essere utilizzate solo con cautela e soltanto quando assolutamente necessarie, specialmente in soggetti con funzionalità epatica e renale ridotta.

In donne in gravidanza e in allattamento, dosi elevate di alcol benzilico possono accumularsi nell'organismo e causare effetti collaterali ("acidosi metabolica").

L'etoposide è mutageno e cancerogeno. Ciò deve essere considerato durante una terapia prolungata.

Poiché l'etoposide può esercitare un'azione genotossica, gli uomini devono utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento e per 6 mesi dopo la fine della terapia con etoposide.

Data la possibilità di sviluppare sterilità irreversibile, si raccomanda ai pazienti maschi di ricorrere alla criopreservazione dello sperma prima dell'inizio della terapia con etoposide.

Il farmaco Etoposide "Ebewe" è fisicamente e chimicamente stabile per 24 ore dopo la prima apertura dell'imballaggio, se conservato a temperatura ambiente. Dal punto di vista microbiologico, il farmaco deve essere utilizzato immediatamente dopo il prelievo dalla fiala. Se il farmaco non viene utilizzato immediatamente, la durata e le condizioni di conservazione devono essere monitorate dal personale medico.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza Ci sono motivi per ritenere che l'uso di etoposide durante la gravidanza possa causare gravi malformazioni fetali; pertanto, il farmaco non deve essere somministrato durante la gravidanza, tranne che per motivi di assoluta necessità. Le pazienti in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento.

Se viene diagnosticata una gravidanza, si deve valutare attentamente l'opportunità di proseguire il trattamento, considerando il beneficio potenziale per la donna e il rischio possibile per il feto.

Allattamento Non è noto se l'etoposide sia escreto nel latte materno, pertanto non si può escludere lo sviluppo di effetti indesiderati nei neonati allattati. Si deve prendere una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento o alla sospensione del farmaco. L'uso di etoposide è controindicato durante l'allattamento.

Fertilità Considerando il potenziale mutageno dell'etoposide, si raccomanda a donne e uomini di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 6 mesi dopo la fine della terapia. Se dopo il completamento della terapia con etoposide una paziente desidera avere figli, si raccomanda una consulenza genetica. Data la possibile influenza dell'etoposide sulla fertilità, si raccomanda ai pazienti maschi di ricorrere alla criopreservazione dello sperma prima dell'inizio della terapia con etoposide.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto dell'etoposide sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari. Poiché l'etoposide può causare affaticamento e cecità corticale transitoria, ai pazienti non si raccomanda di guidare autoveicoli o utilizzare macchinari dopo la somministrazione del farmaco.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Per somministrazione endovenosa dopo diluizione.

Etoposide non deve essere diluito con soluzioni tampone con pH > 8, poiché in questo intervallo di pH precipita.

Immediatamente prima dell'uso, la quantità necessaria di medicinale deve essere diluita con soluzione glucosata al 5% o soluzione sodica allo 0,9% fino a una concentrazione di etoposide non inferiore a 0,1 mg/ml (di norma non superiore a 0,1 mg/ml). La soluzione diluita viene quindi somministrata per infusione endovenosa della durata di almeno 30 minuti. Etoposide "Ebewe" può essere diluito esclusivamente con soluzione glucosata al 5% o soluzione sodica allo 0,9%. La concentrazione di etoposide nella soluzione per infusione non deve superare 0,4 mg/ml a causa del rischio di formazione di precipitato.

È necessario adottare misure atte a prevenire l'estrovasazione.

La dose raccomandata di etoposide negli adulti è di 50–100 mg/m2/giorno (equivalente di etoposide) nei giorni 1–5 oppure 100–120 mg/m2 nei giorni 1, 3 e 5 ogni 3–4 settimane, in combinazione con altri farmaci indicati per la patologia in trattamento. Il successivo ciclo di trattamento con etoposide può essere iniziato solo dopo la normalizzazione dei parametri ematologici.

Il dosaggio di etoposide deve essere modificato in base agli effetti mielosoppressivi di altri farmaci in combinazione o ai precedenti trattamenti radioterapici o chemioterapici, che possono ridurre la riserva del midollo osseo.

Un nuovo ciclo di trattamento con etoposide deve essere iniziato solo se il conteggio dei neutrofili è ≥ 1500/mm3 (1,5 × 109/l) e il conteggio delle piastrine è ≥ 100000/mm3 (100 × 109/l), salvo nei casi in cui la riduzione sia causata dalla neoplasia.

È necessario modificare il dosaggio dopo la dose iniziale se il conteggio dei neutrofili è < 500/mm3 (0,5 × 109/l) per 5 o più giorni, oppure se la riduzione è associata a febbre o infezione, se il conteggio delle piastrine è < 25000/mm3 (25 × 109/l), se compaiono altri segni di tossicità di grado 3 o 4, oppure se la clearance renale è < 50 ml/min.

Pazienti anziani: non è necessaria alcuna correzione posologica, salvo in base alla funzionalità renale.

Bambini

Linfoma di Hodgkin; linfoma non Hodgkin; leucemia mieloide acuta

Etoposide è stato somministrato a pazienti pediatrici con dosi comprese tra 75–150 mg/m2/giorno (equivalente di etoposide) per 2–5 giorni, in combinazione con altri agenti antineoplastici. Lo schema terapeutico appropriato deve essere scelto in base ai protocolli standard locali vigenti.

Neoplasia trofoblastica gestazionale; carcinoma bronchiale a piccole cellule; carcinoma ovarico

La sicurezza ed efficacia di etoposide nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. I dati disponibili attualmente sono riportati nella sezione «Farmacocinetica». Tuttavia, non è possibile fornire raccomandazioni sul dosaggio.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale. Nei pazienti con compromissione renale ma funzionalità epatica normale devono essere somministrate dosi più basse, con un rigoroso monitoraggio dei principali parametri ematologici e della funzionalità renale. L'aggiustamento della dose di etoposide in base alla clearance della creatinina deve essere effettuato secondo le raccomandazioni riportate di seguito.

Clearance della creatinina	Percentuale della dose standard del medicinale Etoposide "Ebewe"
> 50 ml/min	100 %
15–50 ml/min	75 %

La successiva somministrazione deve basarsi sulla tollerabilità del farmaco e sull'effetto clinico. Attualmente non vi sono dati riguardo alla dose ottimale per pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min; pertanto si raccomanda una ulteriore riduzione della dose per questo gruppo di pazienti. Poiché l'etoposide e i suoi metaboliti non sono dializzabili, può essere somministrato prima e dopo l'emodialisi.

Pazienti con compromissione della funzione epatica.
È stato riportato che la tossicità ematologica indotta dall'etoposide è più grave nei pazienti con concentrazioni elevate di bilirubina nel siero. È inoltre noto che la clearance plasmatica totale e l'eliminazione dell'etoposide possono risultare ridotte in pazienti con funzionalità epatica compromessa. Pertanto, l'etoposide deve essere somministrato con cautela a tali pazienti, considerando la possibile necessità di ridurre la dose.

Bambini.

La sicurezza ed efficacia del farmaco nei bambini non sono state adeguatamente studiate. Data l'esperienza limitata nell'uso pediatrico, si deve valutare attentamente l'opportunità di somministrare il farmaco ai pazienti pediatrici, considerando il beneficio potenziale e il rischio possibile.

Sovradosaggio.

Il sovradosaggio acuto si manifesta con reazioni avverse gravi, in particolare leucopenia e trombocitopenia.

L'amministrazione endovenosa di etoposide in dosi totali di 2,4–3,5 g/m² di superficie corporea nell'arco di 3 giorni ha causato mucose grave e soppressione della funzione del midollo osseo. Sono stati riportati gravi effetti epatotossici e lo sviluppo di acidosi metabolica in pazienti trattati con dosi di etoposide superiori a quelle raccomandate. Non esiste un antidoto specifico per l'etoposide. In caso di sovradosaggio, si adotta un trattamento sintomatico e di supporto, compresa la trasfusione di emazie concentrate e/o piastrine e terapia antibiotica. In caso di ipersensibilità al farmaco, si devono somministrare antistaminici e corticosteroidi per via endovenosa.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza di insorgenza: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (≥ 1/100 e < 1/10); non frequenti (≥ 1/1000 e < 1/100); rari (≥ 1/10000 e < 1/1000).

La frequenza e la gravità degli effetti indesiderati dipendono dalla dose di etoposide e dagli intervalli tra le somministrazioni. Gli effetti indesiderati dose-limitanti sono leucopenia e trombocitopenia.

Nella chemioterapia combinata, la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati aumentano.

Infezioni e infestazioni: frequenti – infezioni**, in particolare infezioni opportunistiche, come pneumocisti**; rare – varicella, sepsi.

Neoplasie benigne e maligne (inclusi cisti e polipi): frequenti – leucemia acuta secondaria (con o senza fase pre-leucemica) in pazienti trattati con etoposide in combinazione con altri agenti antineoplastici.

In alcuni pazienti con leucemia secondaria dopo terapia con epipodofillotossine è stata osservata un’anomalia cromosomica 11q23. Il periodo di latenza della leucemia secondaria nei pazienti trattati con epipodofillotossine è stato breve (mediamente 32 mesi).

Disturbi del sistema emolinfopoietico: molto frequenti – mielosoppressione (con esito fatale), leucopenia, trombocitopenia, neutropenia, anemia. Il numero di leucociti di solito si riduce al minimo entro 5-15 giorni dopo la somministrazione del farmaco (i granulociti entro 7-14 giorni). La leucopenia (inclusa di grado III o IV secondo la classificazione OMS) si verifica più spesso della trombocitopenia. La normalizzazione degli esami ematologici avviene di solito entro 24-28 giorni dopo l’ultima dose. Non si osserva tossicità cumulativa con la monoterapia con etoposide. Il livello di emoglobina diminuisce (circa del 40%).

Sono state osservate infezioni e sanguinamenti dovuti a grave mielosoppressione, nonché anemia.

Sistema immunitario: frequenti – reazioni anafilattiche (con manifestazioni come brividi, vampate di calore, tachicardia, dispnea, broncospasmo, ipotensione arteriosa, edema angioneurotico). Le reazioni anafilattiche si sono verificate più spesso nei bambini ai quali sono stati somministrati soluzioni per infusione con concentrazione di etoposide superiore a quella raccomandata. Non è stata stabilita una relazione di dipendenza tra le reazioni anafilattiche e la concentrazione delle soluzioni per infusione o la velocità di somministrazione del farmaco. In caso di sviluppo di reazioni anafilattiche, il farmaco deve essere sospeso e deve essere iniziato un trattamento sintomatico con agenti vasopressori (ad esempio adrenalina), corticosteroidi, antistaminici e, se necessario, con sostituti del plasma. Le reazioni di tipo anafilattico possono essere letali.

In singoli casi, le reazioni di ipersensibilità possono essere causate dal benzilalcol presente nella composizione del farmaco Etoposide "Ebewe".

Disturbi del metabolismo: rari – iperuricemia, acidosi metabolica.

Sistema nervoso: frequenti – vertigini, sintomi di neurotossicità (inclusi sonnolenza, affaticamento aumentato); non frequenti – neuropatia periferica; in alcuni pazienti si osservano effetti sul SNC; rari – sono stati riportati casi di convulsioni (episodicamente associati a reazioni allergiche); confusione mentale, ipercinesia, acinesia, cecità corticale transitoria.

Organi della vista: rari – neurite ottica, lacrimazione.

Sistema cardiaco: frequenti – infarto miocardico, aritmie cardiache, dolore toracico.

Sistema vascolare: frequenti – ipotensione sistolica instabile, che accompagna una rapida somministrazione endovenosa. Riducendo la velocità di infusione, la pressione sanguigna si normalizza; ipertensione arteriosa e vampate di calore (la pressione arteriosa di solito si normalizza entro poche ore dalla fine della somministrazione del farmaco).

Apparato respiratorio, organi toracici e mediastino: rari – apnea con ripresa spontanea della respirazione dopo la fine del trattamento con etoposide; reazioni letali improvvise associate a broncospasmo; tosse, laringospasmo e cianosi; pneumonite interstiziale/fibrosi polmonare; rinite. In alcuni casi – polmonite.

Apparato gastrointestinale: molto frequenti – dolore addominale, stitichezza, nausea, vomito, anoressia; frequenti – infiammazione delle mucose orali (inclusi stomatite ed esofagite), disfagia, disgeusia, diarrea.

Sistema epatobiliare: molto frequenti – epatotossicità, aumento dei livelli degli enzimi epatici (dato che nel fegato si raggiungono alte concentrazioni di etoposide, questo può alterare la funzionalità epatica a causa di accumulo); aumento dei livelli di urea e creatinina, aumento dei livelli di bilirubina.

Pelle e tessuti sottocutanei: molto frequenti – alopecia reversibile (talvolta con totale perdita dei capelli), alterazioni della pigmentazione cutanea; frequenti – eruzioni cutanee, orticaria, prurito; rari – edema del viso e della lingua, sudorazione aumentata. È stato riportato un caso di riattivazione dei sintomi di dermatite da radiazioni e un caso di sviluppo di necrolisi epidermica tossica; sono stati riportati due casi di sindrome di Stevens-Johnson, tuttavia il loro legame con la terapia con etoposide non è dimostrato; sindrome mano-piede.

Renale e apparato urinario: poiché nei reni si raggiungono alte concentrazioni di etoposide, questo può alterare la funzionalità renale a causa di accumulo.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: amenorrea, cicli anovulatori, riduzione della fertilità, ipomenorrea, azoospermia.

Di seguito sono descritti gli effetti indesiderati con indicazione della frequenza media osservata negli studi di monoterapia con etoposide.

Disturbi generali e reazioni locali: molto frequenti – astenia, malessere generale; frequenti – extravasazione (inclusi reazioni nei tessuti molli adiacenti, edema, dolore, flogosi del tessuto connettivo e necrosi cutanea), flebiti.

Descrizione di singoli effetti indesiderati.

Toxicità ematologica. Sono stati riportati casi di mielosoppressione con esito fatale dopo somministrazione di etoposide. La mielosoppressione era spesso dose-dipendente. Di solito il recupero del midollo osseo avveniva entro il 20° giorno e non si osservava tossicità cumulativa. Il livello più basso di granulociti e piastrine si osservava di solito tra 10 e 14 giorni dopo l’assunzione del farmaco, a seconda della via di somministrazione e dello schema terapeutico. Il livello minimo viene raggiunto più rapidamente con somministrazione endovenosa rispetto a quella orale. Nei pazienti con neutropenia sottoposti a terapia con etoposide si sono verificati frequentemente febbre e infezioni.

Toxicità gastrointestinale. Nausea e vomito sono stati i sintomi più comuni di tossicità gastrointestinale da etoposide. Di solito questi sintomi sono stati controllati con farmaci antiemetici. È stata osservata anche diarrea.

Alopecia. Alopecia reversibile, spesso con totale calvizie, è stata osservata in molti pazienti trattati con etoposide.

Ipotesione arteriosa. Sono stati riportati casi di ipotensione arteriosa instabile che si verificava dopo somministrazione endovenosa rapida di etoposide, non correlata a modifiche dell’elettrocardiogramma o a tossicità cardiaca. L’ipotensione spesso risponde all’interruzione dell’infusione di etoposide e/o ad altre terapie di supporto. Se l’infusione viene continuata, si raccomanda di rallentare la somministrazione. Non sono stati registrati casi di ipotensione tardiva.

Ipertensione arteriosa. Durante la terapia con etoposide sono stati registrati casi di ipertensione. In caso di ipertensione clinicamente significativa, deve essere iniziata un’appropriata terapia di supporto.

Reazioni allergiche. Sono state riportate reazioni di tipo anafilattico durante o immediatamente dopo la somministrazione endovenosa di etoposide. Attualmente non è chiaro il ruolo della concentrazione o della velocità di infusione nello sviluppo di reazioni anafilattoidi. Di solito la pressione si normalizza entro poche ore dalla fine dell’infusione. Reazioni di tipo anafilattico possono verificarsi anche dopo la prima dose del farmaco.

Sono stati inoltre riportati casi di reazione acuta con broncospasmo che hanno portato a esito letale.

Complicanze metaboliche. Sono stati riportati casi di sviluppo del sindrome da lisi tumorale (spesso con esito fatale) durante la terapia con etoposide in combinazione con altri agenti chemioterapici. È necessario un attento monitoraggio dei pazienti per individuare precocemente i segni del sindrome da lisi tumorale, specialmente in presenza di fattori di rischio come tumori massivi sensibili al trattamento e insufficienza renale. Devono essere considerate anche adeguate misure preventive nei pazienti a rischio di questa complicanza terapeutica.

In caso di comparsa di effetti indesiderati o reazioni avverse, informare immediatamente il medico.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Etoposide "Ebewe" non deve essere diluito con soluzioni tampone con pH > 8, poiché in questo caso può formarsi un precipitato.

Etoposide "Ebewe" non deve essere mescolato con altri medicinali nello stesso flacone o sacca per infusione.

Sono stati riportati casi di crepe nelle parti di siringhe e sistemi per infusione realizzati in polimeri acrilici o acrilonitrile-butadiene-stirene (ABS) a contatto con il concentrato non diluito per infusione Etoposide "Ebewe" 20 mg/ml. Questo effetto non si osserva con soluzioni per infusione diluite.

Confezionamento.

2,5 ml (50 mg) o 5 ml (100 mg) o 10 ml (200 mg) o 20 ml (400 mg) in flacone;

1 flacone per confezione in cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Fareva Unterach GmbH

oppure

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.

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