Эпирубицин - виста

ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства Эпирубицин-Виста (Epirubicin-Vista)

Состав:

действующее вещество: epirubicin;

1 мл раствора содержит 2 мг эпирубицина гидрохлорида;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота соляная 0,1 М, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор красного цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоопухолевые средства. Антрациклины и родственные соединения. Код АТХ L01D B03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эпирубицин является антрациклиновым цитотоксическим препаратом. Механизм действия эпирубицина объясняется связыванием с ДНК. Исследования клеточных культур показали, что эпирубицин быстро проникает в клетки, локализуется в ядрах и ингибирует синтез нуклеиновых кислот и митоз. Эпирубицин активен в отношении широкого спектра экспериментальных опухолей, включая лейкозы L1210 и P388, саркомы SA180 (солидной и асцитной форм), меланому B16, карциному молочной железы, карциному Льюиса легких и карциному толстой кишки 38. Доказана активность эпирубицина в отношении опухолей человека, трансплантированных бесприщинным голым мышам (меланомы, карциномы молочной железы, легких, предстательной железы и яичников).

Фармакокинетика.

После внутривенного введения препарата в дозах 60–150 мг/м2 процесс снижения концентрации эпирубицина в плазме крови у пациентов с нормальной функцией печени и почек имеет трехфазный экспоненциальный характер. Первая фаза очень короткая, а период полувыведения в терминальной фазе составляет около 40 часов. Указанные дозы находятся в диапазоне фармакокинетической линейности как по показателям плазменного клиренса, так и по метаболизму. Основными идентифицированными метаболитами эпирубицина являются эпирубицинол (13-OH эпирубицин) и глюкурониды эпирубицина и эпирубицинола.

4'-О-глюкуронирование отличает эпирубицин от доксорубицина и объясняет его более быстрое выведение и меньшую токсичность. Концентрация основного метаболита, производного 13-ОН (эпирубицинола), в плазме крови ниже, чем эпирубицина, и снижается приблизительно пропорционально концентрации исходного соединения.

Эпирубицин выводится преимущественно через печень. Высокие показатели плазменного клиренса (0,9 л/мин) свидетельствуют о том, что медленное выведение препарата обусловлено широким распределением в тканях. С мочой за 48 часов экскретируется около 9–10 % дозы.

С желчью за 72 часа экскретируется около 40 % дозы, что является основным путем выведения препарата. Эпирубицин не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение широкого спектра неопластических заболеваний, включая рак молочной железы, яичников, желудка, лёгких, колоректальный рак, злокачественные лимфомы и лейкемии.

При внутрипузырном применении — для лечения поверхностного рака мочевого пузыря (переходноклеточный рак, карцинома in situ) и профилактики рецидивов после трансуретральной резекции.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к эпирубицину, другим антрациклиновым или антрацендионовым препаратам или вспомогательным веществам препарата.
• Грудное вскармливание.

Противопоказания для внутривенного введения:

• Персистирующая миелосупрессия вследствие предыдущей химио- или лучевой терапии.
• Активная депрессия функции костного мозга вследствие ранее проведённых курсов лечения другими противоопухолевыми средствами или лучевой терапией.
• Предшествующее применение максимальной кумулятивной дозы других антрациклинов (например, доксорубицина или даунорубицина).
• Сердечно-сосудистые заболевания, в том числе в анамнезе (в частности, сердечная недостаточность IV степени, острый инфаркт миокарда или инфаркт миокарда в анамнезе, приведший к сердечной недостаточности III или IV степени, острые воспалительные заболевания сердца, аритмии с тяжёлыми гемодинамическими нарушениями).
• Кардиомиопатия.
• Нестабильная стенокардия.
• Острые системные (генерализованные) инфекции.
• Тяжёлые нарушения функции печени.

Противопоказания для внутрипузырного применения:

• Инфекции мочевыводящих путей;
• Инвазивные опухоли, проникшие через стенку мочевого пузыря;
• Воспаление мочевого пузыря;
• Гематурия;
• Проблемы с катетеризацией (в частности, уретральная непроходимость, вызванная значительным внутрипузырным новообразованием).

Особые меры безопасности.

Внутривенное введение

Эпирубицин-Виста рекомендуется вводить с использованием капельницы с непрерывным потоком физиологического раствора. Для минимизации риска тромбоза или периинфузионной экстравазации инфузия должна продолжаться от 3 до 20 минут в зависимости от дозы и объёма инфузионного раствора. Прямая инъекция под давлением не рекомендуется из-за риска экстравазации, которая может возникнуть даже при адекватном кровенаполнении при аспирации иглой.

Внутрипузырное введение

Раствор эпирубицина следует вводить с помощью катетера; раствор должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1 часа. Во время процедуры пациенту необходимо периодически поворачиваться на бок, чтобы слизистая оболочка мочевого пузыря имела максимальный контакт с раствором. Чтобы избежать разведения раствора мочой, пациент должен воздерживаться от приёма любой жидкости в течение 12 часов до инстилляции. После завершения процедуры пациенту следует опорожнить мочевой пузырь.

Перед проведением инстилляций Эпирубицин-Виста следует разводить стерильной водой для инъекций или стерильным физиологическим раствором 0,9 %.

Инъекционный/инфузионный раствор не содержит консервантов, поэтому неиспользованную часть флакона следует немедленно утилизировать.

Рекомендации по безопасному применению и хранению.

1. Раствор должен готовить только квалифицированный медицинский персонал в асептических условиях в специально отведённом помещении.
2. Сотрудники, работающие с препаратом Эпирубицин-Виста, должны пользоваться качественной защитной одеждой (одноразовые перчатки, очки, халаты и маски).
3. Необходимо соблюдать все меры предосторожности, чтобы избежать попадания растворов эпирубицина в глаза. В случае попадания глаза следует немедленно промыть большим количеством воды и/или 0,9 % раствором натрия хлорида не менее 15 минут и обратиться к врачу.
4. При попадании растворов эпирубицина на кожу поражённый участок следует промыть водой или раствором натрия бикарбоната с мылом. Однако не следует тереть кожу щёткой. После снятия перчаток необходимо всегда мыть руки.
5. При разбрызгивании или разливе раствора эпирубицина загрязнённое место необходимо обработать разведённым раствором натрия гипохлорида (с концентрацией активного хлора 1 %), желательно путём пропитывания, затем промыть водой. Все материалы, использованные для уборки, следует утилизировать, как указано ниже.
6. Беременным медицинским работникам запрещено работать с цитотоксическими препаратами.
7. Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы (шприцы, иглы и т.д.), использованные при растворении и/или восстановлении растворов цитотоксических лекарственных средств, необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Эпирубицин, как правило, применяют в комбинации с другими цитотоксическими препаратами. Явления аддитивной токсичности могут возникать, в частности, со стороны костного мозга/крови и желудочно-кишечного тракта. Риск развития кардиотоксических поражений повышен у пациентов, получающих сопутствующую терапию потенциально кардиотоксическими препаратами (такими как 5-фторурацил, циклофосфамид, цисплатин, таксаны) или лучевую терапию (сопутствующую или в анамнезе) на область средостения. При комбинированном применении эпирубицина и других кардиоактивных препаратов (например, блокаторов кальциевых каналов) в ходе терапии необходимо регулярно контролировать функцию сердца.

Эпирубицин преимущественно метаболизируется в печени, поэтому сопутствующая терапия препаратами, влияющими на функцию печени, может изменять метаболизм, фармакокинетику эпирубицина, а также его эффективность и/или токсичность.

Антрациклины, в частности эпирубицин, можно назначать в комбинации с другими кардиотоксическими препаратами только при условии тщательного мониторинга функции сердца. Пациенты, получающие антрациклины после прекращения лечения другими кардиотоксическими препаратами, особенно с длительным периодом полувыведения (в частности, трастузумаб), также могут иметь повышенный риск развития кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумаба варьируется, он может циркулировать в крови до 7 месяцев. Поэтому по возможности следует избегать назначения терапии на основе антрациклинов в течение 7 месяцев после прекращения лечения трастузумабом. Если антрациклины назначаются ранее этого срока, необходимо очень внимательно контролировать функцию сердца.

Следует избегать вакцинации живыми вакцинами пациентов, получающих эпирубицин. Допускается применение убитых и инактивированных вакцин, однако ответ на такую вакцинацию может быть слабым.

Дексверапамил может изменять фармакокинетику эпирубицина и, возможно, усиливать подавление функции костного мозга.

В одном исследовании наблюдалось увеличение концентрации метаболитов эпирубицина в плазме крови при введении доцетаксела сразу после эпирубицина.

При комбинированном применении с интерфероном-α2b возможно уменьшение периода полувыведения в терминальной фазе и общего клиренса эпирубицина.

Паклитаксел может повышать плазменную концентрацию неизменённого эпирубицина и его метаболитов (например, эпирубицинола). Однако эпирубицинол не является ни токсичным, ни активным. Одновременное назначение паклитаксела или доцетаксела не влияет на фармакокинетику эпирубицина, если эпирубицин вводится перед таксанами. В одном исследовании было показано, что эпирубицин уменьшает клиренс паклитаксела.

Эту комбинацию препаратов можно использовать при условии соблюдения интервала между введением доз. Инфузии эпирубицина и паклитаксела рекомендуется проводить с интервалом не менее 24 часов.

Хинин может ускорять начальное распределение эпирубицина из крови в ткани, а также влиять на распределение эпирубицина в эритроцитах.

При введении эпирубицина в дозе 100 мг/м² каждые 3 недели после терапии циметидином в дозе 400 мг дважды в сутки было отмечено 50 % увеличение AUC эпирубицина и 41 % увеличение AUC эпирубицинола (показатель р последнего <0,05). Поскольку не было выявлено изменений AUC 7-дезоксидоксорубицинола агликона и снижения печеночного кровотока, это явление не объясняется снижением активности ферментов системы цитохрома P450. Во время лечения эпирубицином следует прекратить применение циметидина.

При назначении эпирубицина необходимо учитывать возможность выраженного нарушения кроветворения после предыдущей (или сопутствующей) терапии препаратами, подавляющими функцию костного мозга (цитостатики, сульфаниламиды, хлорамфеникол, фенитоин, производные амидопирина, антиретровирусные средства).

У пациентов, одновременно получающих антрациклины и дексразоксан, существует повышенный риск развития миелосупрессии.

Особенности применения.

Лечение препаратом Эпирубицин-Виста должно проводиться под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт назначения цитотоксической терапии. Должно быть обеспечено наличие диагностического оборудования и условий для лечения возможных осложнений, связанных с миелосупрессией, особенно при высокодозной терапии эпирубицином.

Перед началом лечения эпирубицином пациенты должны полностью оправиться от проявлений острых токсических эффектов (таких как стоматит, мукозит, нейтропения, тромбоцитопения и генерализованные инфекционные заболевания), возникших в результате предыдущей химиотерапии.

Поскольку высокие дозы эпирубицина (например, ≥90 мг/м² каждые 3–4 недели) в целом вызывают такие же побочные эффекты, как и стандартные дозы (<90 мг/м² каждые 3–4 недели), возможно ухудшение состояния при стоматите/мукозите или нейтропении. Высокодозная терапия эпирубицином требует особого внимания из-за риска клинических осложнений, обусловленных глубокой миелосупрессией.

Функция сердца

Лечение антрациклинами связано с риском кардиотоксичности, которая может проявляться в виде ранних (острых) и поздних (отсроченных) эффектов.

Ранние (острые) проявления: ранние проявления кардиотоксичности, связанные с введением эпирубицина, проявляются в основном синусовой тахикардией и/или нарушениями электрокардиограммы (ЭКГ), такими как неспецифические изменения волн ST-T. Также сообщалось о случаях тахиаритмий, включая преждевременные желудочковые сокращения, желудочковую тахикардию, брадикардию, а также атриовентрикулярную блокаду и блокаду пучка Гиса. Эти явления, как правило, не являются предвестниками последующего развития отсроченной кардиотоксичности, редко имеют клиническое значение и, как правило, не являются основанием для отмены терапии эпирубицином.

Поздние (отсроченные) проявления: отсроченная кардиотоксичность обычно развивается в конце курса терапии или через 2–3 месяца после прекращения лечения, однако сообщалось о случаях возникновения нежелательных явлений и в более поздние сроки (через несколько месяцев или лет после завершения терапии). Отсроченная кардиомиопатия проявляется снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и/или симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН), такими как одышка, отек легких, застойный отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, плеврит и ритм галопа. Угрожающая жизни ЗСН является наиболее тяжелой формой кардиомиопатии, связанной с применением антрациклинов, и отражает дозозависимую кумулятивную токсичность препарата. Сердечная недостаточность, не поддающаяся специфическому медикаментозному лечению, может развиться через несколько недель после прекращения терапии эпирубицином.

При определении максимально допустимой кумулятивной дозы эпирубицина необходимо учитывать сопутствующую терапию другими потенциально кардиотоксичными препаратами. Кумулятивную дозу свыше 900 мг/м² следует назначать с большой осторожностью как при стандартной, так и при высокой дозе, поскольку при превышении этого уровня резко возрастает риск развития необратимой застойной сердечной недостаточности.

Перед началом и после окончания каждого курса терапии рекомендуется проводить ЭКГ-исследование. Такие изменения ЭКГ, как уплощение или инверсия зубца T, депрессия сегмента ST или аритмии (обычно транзиторные и обратимые), не являются основанием для прекращения терапии препаратом.

Перед началом лечения эпирубицином следует провести обследование функции сердца пациента и отслеживать её на протяжении всего курса лечения с целью минимизации риска серьёзных поражений сердца.

Кардиомиопатия, вызванная антрациклинами, ассоциируется со стойким снижением амплитуды комплекса QRS, удлинением систолического интервала (увеличение соотношения периодов предвыброса и выброса левого желудочка PEP/LVET) и снижением фракции выброса. Очень важно регулярно контролировать (желательно неинвазивными методами) функцию сердца пациентов, получающих эпирубицин. Изменения ЭКГ могут быть показательными при кардиомиопатии, вызванной антрациклинами, однако ЭКГ-исследование не является достаточно чувствительным и специфичным методом для отслеживания кардиотоксических поражений, вызванных антрациклинами.

Для снижения риска развития серьёзных кардиологических нарушений в процессе лечения рекомендуется регулярно контролировать фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и немедленно отменять эпирубицин при появлении первых признаков нарушения функции сердца. Оптимальным способом контроля функции сердца является периодическое измерение ФВЛЖ с помощью многоканальной радионуклидной ангиографии (MUGA) или эхокардиографии (ЭхоКГ). Первое обследование рекомендуется проводить с использованием методов ЭКГ и MUGA или ЭхоКГ, особенно у пациентов с повышенным риском кардиотоксических поражений. В дальнейшем следует проводить повторные исследования ФВЛЖ с помощью MUGA или ЭхоКГ, особенно при применении высоких доз и приближении к предельной кумулятивной дозе антрациклинов. Следует применять один и тот же метод определения ФВЛЖ на протяжении всего периода наблюдения. Особенно важно тщательно контролировать функцию сердца у пациентов с риском развития кардиотоксичности, в частности у тех, кто ранее получал антрациклины или антрацендионы.

В связи с риском развития кардиомиопатии кумулятивную дозу эпирубицина 900 мг/м² можно превышать только с большой осторожностью.

К факторам риска кардиотоксичности относятся наличие активных или латентных сердечно-сосудистых заболеваний, предшествующая или сопутствующая лучевая терапия области перикарда или средостения, предыдущее лечение другими антрациклинами или антрацендионами, одновременное применение других лекарственных средств, способных угнетать сократительную функцию сердца или обладающих кардиотоксичностью (например, трастузумаб), особенно повышенный риск у пациентов пожилого возраста.

Сердечная недостаточность (II–IV класс по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA)) наблюдалась у пациентов, получавших трастузумаб в комбинации с антрациклинами, такими как эпирубицин. СН могла быть умеренной или тяжелой степени и даже привести к летальному исходу.

Трастузумаб и антрациклины, такие как эпирубицин, не следует применять в комбинации, за исключением контролируемых клинических испытаний с мониторингом функции сердца. Пациенты, ранее получавшие антрациклины, также имеют риск кардиотоксичности при лечении трастузумабом, хотя риск ниже, чем при одновременном применении трастузумаба и антрациклинов.

Поскольку период полувыведения трастузумаба варьируется, он может циркулировать в крови до 7 месяцев после прекращения лечения трастузумабом. По возможности следует избегать терапии антрациклинами в течение 7 месяцев после прекращения лечения трастузумабом. Пациентам, которым применяли антрациклины (в т.ч. эпирубицин), следует тщательно контролировать функцию сердца.

При развитии симптоматической сердечной недостаточности во время лечения трастузумабом и после терапии эпирубицином следует применять стандартную терапию.

Особо тщательно следует отслеживать функцию сердца у пациентов, получающих высокие кумулятивные дозы препарата, и у тех, кто имеет риск развития кардиотоксических поражений. Однако кардиотоксичность в результате применения эпирубицина может развиваться и при введении более низких кумулятивных доз (<900 мг/м²), независимо от наличия у пациента сердечных факторов риска. Существует вероятность аддитивной токсичности эпирубицина и других антрациклинов или антрацендионов. При развитии сердечной недостаточности лечение эпирубицином следует прекратить.

Репродуктивная система

Поскольку эпирубицин может оказывать генотоксическое действие, мужчинам следует использовать эффективные методы контрацепции. В связи с возможностью развития бесплодия в результате лечения эпирубицином, пациентам-мужчинам, желающим стать отцами в будущем, рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала терапии.

Женщинам нельзя беременеть в период лечения эпирубицином. И мужчинам, и женщинам необходимо использовать эффективные средства контрацепции. Пациентам, желающим иметь детей после завершения терапии, рекомендуется получить генетическую консультацию.

Нежелательные явления в месте введения препарата

Введение препарата в вены небольшого диаметра или повторное введение в одну и ту же вену может привести к склерозу вены. Соблюдение рекомендаций по применению препарата позволит минимизировать риск развития флебита/тромбофлебита в месте инъекции.

Экстравазация

Экстравазация эпирубицина во время внутривенной инъекции может вызвать местную боль, серьёзные поражения тканей (образование пузырей, тяжёлый флегмонозный процесс подкожной клетчатки) и некроз. При появлении признаков экстравазации во время внутривенного введения эпирубицина инъекцию следует немедленно прекратить. Такой побочный эффект действия антрациклинов, как экстравазация, можно предотвратить или уменьшить путём немедленного применения специфического лечения, например, дексразоксана (см. соответствующую инструкцию к лекарственному препарату). Боль в месте введения можно уменьшить путём охлаждения кожи и удержания холода, а также местного применения гиалуроновой кислоты и диметилсульфоксида. Состояние больного следует контролировать и далее, поскольку некроз тканей может развиться через несколько недель после случая экстравазации. При необходимости следует получить консультацию пластического хирурга по поводу возможного иссечения поражённого участка.

Гематологическая токсичность

Как и при применении других цитотоксических препаратов, лечение эпирубицином может вызывать миелосупрессию. Перед началом и в ходе каждого курса терапии необходимо определять количество эритроцитов, лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. Дозозависимая обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) являются основными проявлениями гематологической токсичности и наиболее частыми проявлениями дозолимитирующей токсичности эпирубицина.

Лейкопения и нейтропения при лечении эпирубицином, как правило, более выражены при применении высоких доз препарата и достигают минимального уровня через 10–14 дней после инъекции. В большинстве случаев эти явления являются транзиторными, показатели лейкоцитов/нейтрофилов обычно нормализуются к 21 дню. Также возможна тромбоцитопения (<100000 тромбоцитов/мм³) и анемия. Клинические последствия тяжёлой миелосупрессии включают лихорадку, инфекцию, сепсис/септицемию, септический шок, кровотечения, гипоксию тканей и летальный исход.

Вторичный лейкоз

У пациентов, получавших терапию антрациклинами, включая эпирубицин, зарегистрированы случаи развития вторичного лейкоза с предлейкозной фазой или без неё. Вторичный лейкоз чаще наблюдается, когда такие препараты назначаются в комбинации с повреждающими ДНК противоопухолевыми препаратами, лучевой терапией, при предшествующем интенсивном лечении цитотоксическими препаратами или высокими дозами антрациклинов. Такие лейкозы могут иметь латентный период от 1 до 3 лет.

Синдром лизиса опухоли

При лечении цитотоксическими препаратами, в частности эпирубицином, может развиться гиперурикемия вследствие значительного катаболизма пуринов, сопровождающегося быстрым лизисом клеток опухоли (синдром лизиса опухоли). Поэтому после начала лечения необходимо контролировать уровень мочевой кислоты, калия, фосфата, кальция и креатинина в крови. Для профилактики развития гиперурикемии и минимизации возможных осложнений синдрома лизиса опухоли рекомендуется проведение гидратации, алкаланизации мочи и профилактическое применение аллопуринола.

Иммунодепрессивный эффект/повышенная восприимчивость к инфекционным заболеваниям

Введение живых или живых аттенуированных вакцин пациентам со сниженным иммунитетом вследствие химиотерапии, в частности эпирубицином, может привести к развитию тяжёлых или летальных инфекций. Пациентам, получающим эпирубицин, следует избегать вакцинации живыми вакцинами. Можно применять инактивированные или убитые вакцины, однако реакция на них может быть ослаблена.

Поражения со стороны желудочно-кишечного тракта

Эпирубицин может вызывать рвоту. Уже в начале применения препарата может развиться мукозит или стоматит, которые в некоторых случаях в течение нескольких дней могут прогрессировать до образования язв слизистой оболочки. У большинства пациентов эти побочные эффекты исчезают к третьей неделе терапии.

Функция печени

Эпирубицин выводится преимущественно через печень. Перед началом и, по возможности, в процессе терапии эпирубицином рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы (определение уровней АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы и общего билирубина сыворотки). У пациентов со сниженной функцией печени возможно замедление клиренса препарата и увеличение его общей токсичности. Таким пациентам рекомендуется снижать дозу эпирубицина. Пациентам с серьёзными поражениями печени не следует назначать эпирубицин.

Функция почек

Перед началом и в процессе лечения необходимо регулярно определять уровень креатинина сыворотки. Пациентам с повышенным уровнем креатинина сыворотки (>5 мг/дл) рекомендуется снижать дозу препарата.

Другое

При лечении цитотоксическими препаратами, в частности эпирубицином, сообщалось о случаях тромбофлебита и тромбоэмболического синдрома, включая эмболию сосудов легких (в некоторых случаях со смертельным исходом).

Эпирубицин может окрашивать мочу в красный цвет в течение 1–2 дней после введения.

Дополнительные предупреждения и меры безопасности при других способах введения препарата

Внутрипузырный путь введения

Внутрипузырное введение эпирубицина может вызвать симптомы химического цистита (такие как дизурия, полиурия, ноктурия, затруднение мочеиспускания, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря), а также спазм мочевого пузыря. Особое внимание следует уделять проблемам катетеризации (например, при обструкции уретры при массивных интравезикальных опухолях).

Внутриартериальный путь введения

Внутриартериальное введение эпирубицина (транскатетерная артериальная эмболизация для местной или регионарной терапии первичной гепатоцеллюлярной карциномы или метастазов печени) может вызвать (в дополнение к системным проявлениям интоксикации, качественно схожим с теми, что наблюдаются после внутривенного введения эпирубицина) появление местных или региональных явлений, включая язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, вследствие рефлюкса препарата в желудочную артерию) и сужение желчных протоков вследствие медикаментозного склерозирующего холангита. Этот путь введения может привести к обширному некрозу перфузируемых тканей.

Инструкции медицинскому персоналу.

Раствор следует набирать из флакона непосредственно перед применением.

Флаконы предназначены для однократного использования, и любая неиспользованная часть препарата должна быть уничтожена. С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует использовать сразу же после первого прокалывания резиновой пробки. Если препарат не используется немедленно, ответственность за время и условия хранения несёт пользователь.

Вспомогательные вещества

Эпирубицин-Виста содержит натрий (1 флакон объёмом 5 мл содержит 45 мг (1,95 ммоль) натрия, 10 мл — 90 мг (3,91 ммоль) натрия, 25 мл — 225 мг (9,78 ммоль) натрия, 50 мл — 450 мг (19,56 ммоль) натрия, 100 мл — 900 мг (39,13 ммоль) натрия), что следует учитывать при лечении пациентов, находящихся на диете с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Фертильность

Точно неизвестно, может ли эпирубицин неблагоприятно влиять на фертильность человека. По данным исследований на животных, фертильность самцов и самок может быть нарушена. Эпирубицин может вызывать повреждение хромосом в сперматозоидах человека. В связи с возможностью развития бесплодия в результате лечения эпирубицином, пациентам мужского пола, желающим стать отцами в будущем, рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала терапии.

Эпирубицин может вызывать аменорею или преждевременное наступление менопаузы у женщин, находящихся в пременопаузальном периоде.

Мужчинам и женщинам, получающим эпирубицин, следует сообщить о потенциальном риске негативного влияния препарата на репродуктивную функцию организма.

Женщины репродуктивного возраста/Контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременности во время лечения и использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение как минимум 6,5 месяцев после последней дозы.

Мужчинам, проходящим лечение эпирубицином, следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 3,5 месяцев после приёма последней дозы.

Беременность

Клинические испытания с участием беременных женщин не проводились. Данные экспериментальных исследований на животных свидетельствуют, что эпирубицин может оказывать тератогенное действие на плод при применении беременными, особенно в первом триместре беременности. Пациенток необходимо подробно информировать о потенциальном вреде для плода, а также о целесообразности проведения генетической консультации в случае назначения препарата беременным женщинам или наступления беременности во время лечения эпирубицином.

В результате действия эпирубицина in utero во втором и/или третьем триместре сообщалось о спорадических случаях временной вентрикулярной гипокинезии у плода и/или новорождённого, о временном повышении уровня сердечных ферментов и смерти плода вследствие подозреваемого кардиотоксического эффекта, индуцированного антрациклинами (см. раздел «Особенности применения»). Необходимо осуществлять мониторинг состояния плода и/или новорождённого с целью оценки кардиотоксичности и проводить соответствующую диагностику в соответствии с местными стандартами лечения.

Эпирубицин можно применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза терапии превышает возможные риски для плода.

Период лактации

Неизвестно, проникает ли эпирубицин в грудное молоко. Поскольку многие лекарственные средства, включая другие антрациклины, выделяются с грудным молоком человека, а также с учётом потенциальных серьёзных побочных явлений у младенцев в результате терапии матери эпирубицином, следует прекратить грудное вскармливание на период лечения эпирубицином и как минимум в последующие 7 дней после приёма последней дозы препарата.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Систематическая оценка влияния эпирубицина на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводилась. Эпирубицин может вызывать тошноту и рвоту, вследствие чего может временно нарушаться способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Допускается только внутривенное или внутрипузырное введение препарата Эпирубицин-Виста. Эпирубицин неактивен при пероральном приёме, и его не следует вводить внутримышечно или интратекально.

Внутривенное введение

Эпирубицин-Виста рекомендуется вводить с помощью капельницы с непрерывным потоком физиологического раствора; перед этим следует проверить правильность расположения иглы в вене. Данный метод сводит к минимуму риск экстравазации и гарантирует, что вена промывается физиологическим раствором после введения препарата. Экстравазация эпирубицина может привести к тяжёлым поражениям тканей, вплоть до некроза. Венозный склероз может возникнуть в результате инъекции в мелкие сосуды или повторных инъекций в одни и те же вены. При возникновении экстравазации необходимо немедленно прекратить введение.

Обычные дозы

При монотерапии гидрохлорид эпирубицина рекомендуется вводить внутривенно в дозе 60–90 мг/м² поверхности тела. Внутривенное введение должно продолжаться 3–5 минут. Курсы терапии повторяют с интервалами 21 день в зависимости от гематологических показателей и функции костного мозга пациента.

При развитии токсических эффектов, в частности тяжёлой нейтропении/нейтропенической лихорадки и тромбоцитопении (которые могут сохраняться до 21 дня), введение препарата следует отложить на определённый срок или скорректировать последующие дозы.

Высокие дозы

При лечении рака лёгких монотерапию гидрохлоридом эпирубицина в высоких дозах назначают по следующей схеме:

• мелкоклеточный рак лёгких (ранее не леченый): 120 мг/м² в 1-й день курса, повторение курса каждые 3 недели;
• немелкоклеточный рак лёгких (ранее не леченый плоскоклеточный, крупноклеточный рак и аденокарцинома): 135 мг/м² в 1-й день курса или 45 мг/м² в 1, 2 и 3-й дни курса, повторение курса каждые 3 недели.

Рак молочной железы

При адъювантной терапии рака молочной железы на ранней стадии с поражением регионарных лимфатических узлов эпирубицин рекомендуется вводить внутривенно в дозах от 100 мг/м² поверхности тела (однократно в 1-й день курса) до 120 мг/м² поверхности тела (в двух разделённых дозах в 1 и 8-й дни курса) в комбинации с циклофосфамидом и 5-фторурацилом внутривенно, а также тамоксифеном перорально. Курс повторяют с периодичностью 3–4 недели. При лечении высокими дозами гидрохлорид эпирубицина вводят путём внутривенных болюсных инъекций продолжительностью 3–5 минут или внутривенных инфузий продолжительностью до 30 минут.

Пациентам с нарушениями функции костного мозга вследствие пожилого возраста, предыдущей химио- или лучевой терапии или неопластической инфильтрации костного мозга рекомендуется назначать более низкие дозы препарата (60–75 мг/м² поверхности тела при традиционной терапии и 105–120 мг/м² — при высокодозовой терапии). Общую курсовую дозу можно разделить и вводить в течение 2–3 последовательных дней.

Комбинированная терапия

При комбинированной терапии гидрохлоридом эпирубицина с другими цитотоксическими препаратами дозы рекомендуется снижать.

Лечение пациентов с нарушениями функции печени

Поскольку эпирубицин выводится преимущественно печеночно-билиарной системой, дозы для пациентов с нарушениями функции печени необходимо снижать в зависимости от уровня билирубина в сыворотке крови.

Таблица 1

Уровень билирубина	Уровень задержки бромсульфофталеина (БСФ)	Снижение дозы
1,4−3 мг/100 мл	9−15 %	На 50 %
> 3 мг/100 мл	> 15 %	На 75 %

Нарушение функции почек

Поскольку почечная экскреция эпирубицина незначительна, снижение дозы у пациентов с умеренными нарушениями функции почек не требуется. Однако коррекция дозы может быть необходима для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (уровень креатинина в сыворотке крови >5 мг/дл).

Внутрипузырное введение

Гидрохлорид эпирубицина можно применять внутрипузырно для лечения поверхностного рака мочевого пузыря и карциномы in situ. Эпирубицин не следует применять внутрипузырно для лечения инвазивных опухолей, проникших через стенку мочевого пузыря. В таких случаях более эффективной является системная терапия или хирургическое вмешательство. Гидрохлорид эпирубицина также успешно применяют для внутрипузырной профилактики рецидивов после трансуретральной резекции поверхностных опухолей мочевого пузыря.

Рекомендуются нижеперечисленные схемы приготовления растворов препарата для внутрипузырной терапии поверхностного рака мочевого пузыря.

Таблица 2

Доза эпирубицина гидрохлорида	Объём инъекции эпирубицина гидрохлорида 2 мг/мл	Объём разбавителя – стерильная вода для инъекций или 0,9% стерильный физиологический раствор	Общий объём раствора для внутрипузырных инстилляций
30 мг	15 мл	35 мл	50 мл
50 мг	25 мл	25 мл	50 мл
80 мг	40 мл	10 мл	50 мл

Инстилляции по 50 мг/50 мл еженедельно в течение 8 недель (препарат разводят физиологическим раствором или стерильной дистиллированной водой). При появлении местных токсических эффектов рекомендуется снизить дозу до 30 мг/50 мл.

Карцинома in situ: Инстилляции по 80 мг/50 мл (в зависимости от индивидуальной переносимости).

Профилактика: Инстилляции по 50 мг/50 мл еженедельно в течение 4 недель, затем ежемесячные инстилляции в той же дозе в течение 11 месяцев.

Раствор должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1 часа. Чтобы предотвратить разбавление раствора мочой, пациенту следует воздержаться от приёма любой жидкости в течение 12 часов до инстилляции. Во время процедуры пациенту необходимо периодически поворачиваться на бок, а после завершения процедуры — опорожнить мочевой пузырь.

Дети.

Эффективность и безопасность применения препарата для лечения детей не установлены.

Передозировка.

Острая передозировка эпирубицином может вызвать острое развитие дегенерации миокарда в течение 24 часов, тяжёлую миелосупрессию (преимущественно лейкопению и тромбоцитопению) в течение 10–14 дней, а также признаки интоксикации со стороны желудочно-кишечного тракта (преимущественно мукозит). Отсроченная сердечная недостаточность наблюдалась спустя несколько месяцев или лет после завершения терапии антрациклиновыми препаратами. Необходимо тщательно наблюдать за пациентом и при появлении объективных признаков сердечной недостаточности назначать лечение в соответствии со стандартными рекомендациями.

Лечение — симптоматическое. Целью лечения является поддерживающая терапия пациента и применение таких мер, как переливание крови, антибиотикотерапия, создание стерильных условий ухода за пациентом. Эпирубицин не выводится при диализе.

Побочные реакции.

По частоте побочные эффекты при лечении эпирубицином распределяются на следующие категории:

очень часто (≥1/10)

часто (от ≥1/100 до <1/10)

нечасто (от ≥1/1000 до <1/100)

редко (от ≥1/10000 до <1/1000)

очень редко (≤1/10000)

неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

У более чем 10 % пациентов, получающих эпирубицин, ожидается появление побочных эффектов. Наиболее распространенными побочными эффектами являются миелосупрессия, реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, анорексия, алопеция, инфекционные заболевания.

Инфекции и инвазии

Очень часто: инфекционные заболевания, конъюнктивит.

Нечасто: сепсис*, пневмония*.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто: острый лимфолейкоз, острый миелоидный лейкоз. Вторичный острый миелоидный лейкоз с предлейкозовой фазой или без нее, возникающий при назначении эпирубицина в сочетании с повреждающими ДНК противоопухолевыми препаратами. Такие лейкозы имеют короткий латентный период (1–3 года).

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: миелосупрессия (лейкопения, гранулоцитопения, нейтропения, анемия и фебрильная нейтропения, тромбоцитопения).

Большому количеству пациентов с различными солидными опухолями безопасно проводили терапию эпирубицином в высоких дозах; при этом отмечались те же побочные эффекты, что и при терапии обычными дозами препарата. Исключение составляли случаи обратимой тяжелой нейтропении (<500 нейтрофилов/мм³ в течение <7 суток), наблюдавшиеся у большинства больных. Однако лишь небольшое количество пациентов нуждалось в госпитализации и поддерживающей терапии в связи с тяжелыми инфекционными осложнениями при применении высоких доз препарата.

Со стороны иммунной системы

Редко: анафилаксия* (анафилактические/анафилактоидные реакции с шоком или без него, включая кожные высыпания, зуд, лихорадку, озноб).

Со стороны обмена веществ и питания

Часто: анорексия, дегидратация*.

Редко: гиперурикемия* (в результате быстрого лизиса опухолевых клеток).

Со стороны нервной системы

Нечасто: головная боль.

Редко: головокружение.

Со стороны органов зрения

Очень часто: кератит.

Со стороны сердца

Часто: кардиотоксические эффекты (изменения ЭКГ, тахикардия, аритмия, кардиомиопатия), застойная сердечная недостаточность (с такими проявлениями, как одышка, отеки, увеличение печени, асцит, отек легких, плевральный выпот, ритм галопа), желудочковая тахикардия, брадикардия, атриовентрикулярная блокада, блокада пучка Гиса.

Со стороны сосудистой системы

Очень часто: приливы, флебит*.

Часто: кровотечение*, покраснение*.

Нечасто: эмболия, эмболия сосудов*, тромбофлебит*.

Неизвестно: шок*.

Со стороны дыхательной системы

Нечасто: эмболия легочных артерий*.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто: тошнота, рвота, стоматит, мукозит (может развиваться через 5–10 дней после начала лечения и проявляется в виде стоматита с болезненными эрозиями, язвами и кровотечениями, преимущественно в области боков языка и под языком), диарея, которая может привести к дегидратации, потеря аппетита.

Часто: боль в животе*, эрозии желудочно-кишечного тракта*, язвы желудочно-кишечного тракта*.

Нечасто: желудочно-кишечные кровотечения*.

Неизвестно: дискомфорт в животе, гиперпигментация слизистой оболочки полости рта*.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: алопеция, обычно обратимая (у 60–90 % пациентов), прекращение роста бороды у мужчин, токсичность для кожи.

Часто: высыпания, зуд, пигментация ногтей*, нарушения кожи, гиперпигментация кожи*.

Нечасто: крапивница*, эритема*.

Неизвестно: повышенная чувствительность кожи к свету*.

Со стороны почек и мочевыводящей системы

Очень часто: окрашивание мочи в красный цвет через 1–2 дня после введения препарата*.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Очень часто: аменорея.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Очень часто: недомогание, гиперпирексия*.

Часто: озноб*.

Нечасто: слабость.

Лабораторные показатели

Очень часто: повышение уровня трансаминаз.

Часто: бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка.

Травмы, отравления и осложнения процедур

Очень часто: химический цистит*, иногда геморрагический, после внутрипузырного применения.

Неизвестно: повышенная чувствительность облученной кожи* (ремиссия побочных явлений лучевой терапии).

* — побочные реакции зарегистрированы в постмаркетинговый период.

Внутрипузырное введение

Поскольку очень небольшое количество активного вещества препарата всасывается после внутрипузырных инстилляций, серьезные системные побочные реакции и аллергические реакции редко наблюдаются. Часто регистрировались такие местные реакции, как ощущение жжения и частое мочеиспускание (поллакиурия). Также сообщалось об отдельных случаях бактериального или химического цистита. В большинстве случаев эти побочные эффекты были обратимыми.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 °C до 8 °C.

Приготовленный раствор пригоден для применения в течение 24 часов при хранении при температуре 2–8 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Любой щелочной раствор (включая растворы, содержащие бикарбонаты), при длительном контакте вызывает гидролиз эпирубицина. Следует использовать только те растворители, которые указаны в разделе «Особые меры предосторожности».

Эпирубицин запрещается смешивать с другими препаратами в одном шприце или инфузионном флаконе. Имеются сообщения о несовместимости эпирубицина с гепарином, при смешивании возможно образование осадка; не следует смешивать эпирубицин с гепарином.

Упаковка. По 5 мл, 10 мл, 25 мл, 50 мл или 100 мл в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

1. Актавис Италия С.п.А.
2. Синдан Фарма С.Р.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

1. Виа Пастер, 10 — 20014 Нервиано (Милан), Италия.
2. бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.