Epirubicina - VISTA

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale Epirubicina - VISTA (Epirubicin-Vista)

Composizione:

principio attivo: epirubicina;

1 ml di soluzione contiene 2 mg di cloridrato di epirubicina;

eccipienti: sodio cloruro, acido cloridrico 0,1 M, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione limpida di colore rosso.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antineoplastici. Antracicline e composti correlati. Codice ATC L01D B03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'epirubicina è un agente citotossico antraciclinico. Il meccanismo d'azione dell'epirubicina è spiegato dal legame con il DNA. Studi su colture cellulari hanno dimostrato che l'epirubicina penetra rapidamente nelle cellule, si localizza nei nuclei e inibisce la sintesi degli acidi nucleici e la mitosi. L'epirubicina è attiva contro un'ampia gamma di tumori sperimentali, tra cui leucemie L1210 e P388, sarcomi SA180 (forme solida e ascitica), melanoma B16, carcinoma mammario, carcinoma polmonare di Lewis e carcinoma del colon 38. È stata dimostrata l'attività dell'epirubicina nei confronti di tumori umani trapiantati in topi nudi atimici (melanomi, carcinomi mammari, polmonari, della prostata e ovarici).

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione endovenosa del farmaco alle dosi di 60−150 mg/m2, il processo di riduzione della concentrazione di epirubicina nel plasma sanguigno nei pazienti con funzionalità epatica e renale normale ha un andamento tri-fasico esponenziale. La prima fase è molto breve, mentre la semivita terminale è di circa 40 ore. Queste dosi rientrano nell'intervallo di linearità farmacocinetica sia per quanto riguarda i parametri di clearance plasmatica che per il metabolismo. I principali metaboliti identificati dell'epirubicina sono l'epirubicinolo (13-OH epirubicina) e i glucuronidi dell'epirubicina e dell'epirubicinolo.

La 4'-O-glucuronidazione distingue l'epirubicina dalla doxorubicina e ne spiega l'eliminazione più rapida e la minore tossicità. La concentrazione nel plasma del principale metabolita derivato dal 13-OH (epirubicinolo) è inferiore a quella dell'epirubicina e diminuisce approssimativamente in proporzione alla concentrazione del composto originale.

L'epirubicina viene eliminata principalmente attraverso il fegato. Gli elevati valori di clearance plasmatica (0,9 l/min) indicano che l'eliminazione lenta del farmaco è dovuta a un ampio distribuzione nei tessuti. Nelle urine viene escreto circa il 9−10 % della dose entro 48 ore.

Attraverso la bile viene escreto circa il 40 % della dose entro 72 ore; questa rappresenta la via principale di eliminazione del farmaco. L'epirubicina non attraversa la barriera ematoencefalica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento di un'ampia gamma di malattie neoplastiche, inclusi cancro al seno, ovaio, stomaco, polmone, cancro colorettale, linfomi maligni e leucemie.

Per applicazione intravesicale nel trattamento del carcinoma superficiale della vescica (carcinoma a cellule transizionali, carcinoma in situ) e per la prevenzione delle recidive dopo resezione transuretrale.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all'epirubicina, ad altri antraciclini e antracenodioni o agli eccipienti del medicinale.
• Allattamento al seno.

Controindicazioni per somministrazione endovenosa:

• Mielosoppressione persistente dovuta a precedente chemio- o radioterapia.
• Depressione attiva del midollo osseo causata da cicli precedenti di trattamento con altri agenti antineoplastici o radioterapia.
• Precedente somministrazione della dose cumulativa massima di altri antraciclini (ad esempio doxorubicina o daunorubicina).
• Patologie cardiologiche, anche in anamnesi (in particolare insufficienza miocardica di grado IV, infarto miocardico acuto o in anamnesi che ha causato insufficienza miocardica di grado III o IV, malattie cardiache infiammatorie acute, aritmie con gravi alterazioni emodinamiche).
• Cardiomiopatia.
• Angina instabile.
• Infezioni sistemiche (generalizzate) acute.
• Gravi alterazioni della funzionalità epatica.

Controindicazioni per applicazione intravesicale:

• Infezioni delle vie urinarie;
• Tumori invasivi che hanno penetrato la parete della vescica;
• Cistite infiammatoria;
• Ematuria;
• Problemi di cateterizzazione (in particolare ostruzione uretrale causata da una significativa neoplasia intravesicale).

Precauzioni particolari.

Somministrazione endovenosa

Epirubicina - VISTA deve essere somministrata mediante fleboclisi con flusso continuo di soluzione fisiologica. Per minimizzare il rischio di trombosi o extravasazione perivenosa, l'infusione deve durare da 3 a 20 minuti, a seconda della dose e del volume della soluzione infusa. L'iniezione diretta con pressione non è raccomandata a causa del rischio di extravasazione, che può verificarsi anche con adeguato riempimento ematico durante l'aspirazione con ago.

Applicazione intravesicale

La soluzione di epirubicina deve essere instillata tramite catetere e deve rimanere nella vescica per 1 ora. Durante la procedura, il paziente deve ruotare periodicamente da un lato all'altro per massimizzare il contatto della mucosa vescicale con la soluzione. Per evitare la diluizione della soluzione con l'urina, il paziente deve astenersi dall'assumere liquidi per 12 ore prima dell'instillazione. Al termine della procedura, il paziente deve svuotare la vescica.

Prima delle instillazioni, Epirubicina - VISTA deve essere diluita con acqua sterile per preparazioni iniettabili o soluzione fisiologica sterile allo 0,9 %.

La soluzione iniettabile/perfusibile non contiene conservanti; pertanto qualsiasi parte non utilizzata del flacone deve essere immediatamente smaltita.

Raccomandazioni per l'uso e il deposito sicuri.

1. La preparazione della soluzione deve essere effettuata esclusivamente da personale medico qualificato, in condizioni asettiche e in un locale appositamente designato.
2. Il personale che manipola il medicinale Epirubicina - VISTA deve utilizzare indumenti protettivi adeguati (guanti monouso, occhiali, camici e maschere).
3. Si devono adottare tutte le precauzioni per evitare il contatto della soluzione di epirubicina con gli occhi. In caso di contatto, gli occhi devono essere immediatamente lavati con abbondante acqua e/o soluzione fisiologica allo 0,9 % per almeno 15 minuti e si deve consultare un medico.
4. In caso di contatto della soluzione di epirubicina con la pelle, l'area interessata deve essere lavata con acqua o soluzione di bicarbonato di sodio con sapone. Non si deve strofinare la pelle con spugne abrasive. Dopo la rimozione dei guanti, le mani devono essere sempre lavate.
5. In caso di fuoriuscita o versamento della soluzione di epirubicina, l'area contaminata deve essere trattata con soluzione diluita di ipoclorito di sodio (con concentrazione di cloro attivo dell'1 %), preferibilmente per immersione, quindi risciacquata con acqua. Tutti i materiali utilizzati per la pulizia devono essere smaltiti come descritto di seguito.
6. Il personale medico in stato di gravidanza non deve manipolare agenti citotossici.
7. I residui non utilizzati del medicinale, nonché tutti gli strumenti e materiali (siringhe, aghi, ecc.) utilizzati per la ricostituzione e/o il ripristino delle soluzioni di agenti citotossici, devono essere smaltiti in conformità alle normative locali.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L'epirubicina viene prevalentemente somministrata in combinazione con altri agenti citotossici. Possono verificarsi effetti tossici additivi, in particolare a carico del midollo osseo/sangue e del tratto gastrointestinale. Il rischio di lesioni cardiotoossiche è maggiore nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con agenti potenzialmente cardiotoossici (come 5-fluorouracile, ciclofosfamide, cisplatino, taxani) o radioterapia (concomitante o in anamnesi) nell'area del mediastino. Quando l'epirubicina viene somministrata in combinazione con altri agenti cardioattivi (ad esempio bloccanti dei canali del calcio), è necessario monitorare regolarmente la funzione cardiaca durante il trattamento.

L'epirubicina viene principalmente metabolizzata nel fegato; pertanto, una terapia concomitante con farmaci che influenzano la funzionalità epatica può alterare il metabolismo, la farmacocinetica dell'epirubicina e la sua efficacia e/o tossicità.

Gli antraciclini, tra cui l'epirubicina, possono essere somministrati in combinazione con altri agenti cardiotoossici solo se viene effettuato un rigoroso monitoraggio della funzione cardiaca. I pazienti che ricevono antraciclini dopo l'interruzione del trattamento con altri agenti cardiotoossici, specialmente con un'emivita lunga (come il trastuzumab), possono presentare un rischio aumentato di cardiotoossicità. L'emivita del trastuzumab è variabile e può circolare nel sangue fino a 7 mesi. Pertanto, se possibile, si deve evitare la somministrazione di terapie a base di antraciclini entro 7 mesi dall'interruzione del trattamento con trastuzumab. Se gli antraciclini devono essere somministrati prima di tale periodo, è necessario monitorare attentamente la funzione cardiaca.

Si deve evitare la vaccinazione con vaccini vivi attenuati nei pazienti in trattamento con epirubicina. È consentito l'uso di vaccini inattivati o uccisi, ma la risposta vaccinale può essere ridotta.

Il dexverapamil può alterare la farmacocinetica dell'epirubicina e potenzialmente potenziare l'inibizione della funzione del midollo osseo.

In uno studio è stato osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei metaboliti dell'epirubicina quando il docetaxel è stato somministrato immediatamente dopo l'epirubicina.

La somministrazione concomitante con interferone-α2b può ridurre l'emivita terminale e il clearance totale dell'epirubicina.

Il paclitaxel può aumentare la concentrazione plasmatica di epirubicina non modificata e dei suoi metaboliti (ad esempio epirubicinolo). Tuttavia, l'epirubicinolo non è né tossico né attivo. La somministrazione contemporanea di paclitaxel o docetaxel non influenza la farmacocinetica dell'epirubicina se l'epirubicina viene somministrata prima dei taxani. In uno studio è stato dimostrato che l'epirubicina riduce il clearance del paclitaxel.

Questa combinazione di farmaci può essere utilizzata a condizione di rispettare un intervallo tra le somministrazioni. Si raccomanda di effettuare le infusioni di epirubicina e paclitaxel con un intervallo minimo di 24 ore.

La chinina può accelerare la distribuzione iniziale dell'epirubicina dal sangue ai tessuti e influenzare la distribuzione dell'epirubicina nei globuli rossi.

Dopo somministrazione di cimetidina 400 mg due volte al giorno, la somministrazione di epirubicina alla dose di 100 mg/m² ogni 3 settimane ha determinato un aumento del 50 % dell'AUC dell'epirubicina e del 41 % dell'AUC dell'epirubicinolo (valore p di quest'ultimo <0,05). Poiché non sono state osservate variazioni dell'AUC del 7-desossidoxorubicinolo aglicone e non si è verificata riduzione del flusso ematico epatico, questo fenomeno non è spiegabile con una riduzione dell'attività degli enzimi del sistema citocromo P450. Durante il trattamento con epirubicina, si deve interrompere l'uso di cimetidina.

Nella prescrizione dell'epirubicina si deve considerare la possibilità di un marcato disturbo ematopoietico dopo una terapia precedente (o concomitante) con farmaci che inibiscono la funzione del midollo osseo (citostatici, sulfamidici, cloramfenicolo, fenitoina, derivati dell'amidopirina, agenti antiretrovirali).

Nei pazienti che ricevono contemporaneamente antraciclini e dexrazoxano, esiste un rischio aumentato di mielosoppressione.

Caratteristiche di impiego.

Il trattamento con Epirubicina - VISTA deve essere effettuato sotto il controllo di un medico qualificato esperto nell'uso di terapie citotossiche. Devono essere disponibili apparecchiature diagnostiche e condizioni adeguate per il trattamento di eventuali complicanze derivanti dalla mielosoppressione, specialmente durante la terapia ad alta dose con epirubicina.

Prima di iniziare il trattamento con epirubicina, i pazienti devono essersi ripresi dagli effetti tossici acuti (come stomatite, mucosite, neutropenia, trombocitopenia e infezioni sistemiche) derivanti da precedenti cicli di chemioterapia.

Poiché alte dosi di epirubicina (ad es. ≥90 mg/m² ogni 3-4 settimane) generalmente causano effetti collaterali simili a quelli delle dosi standard (<90 mg/m² ogni 3-4 settimane), può verificarsi un peggioramento di stomatite/mucosite o neutropenia. La terapia ad alta dose con epirubicina richiede particolare attenzione a causa del rischio di complicanze cliniche legate a una profonda mielosoppressione.

Funzione cardiaca

Il trattamento con antracicline è associato al rischio di cardiotoxicità, che può manifestarsi in forma precoce (acuta) o tardiva (ritardata).

Manifestazioni precoci (acute): le manifestazioni cardiotoxice precoci sono correlate all'amministrazione di epirubicina e si presentano principalmente come tachicardia sinusale e/o anomalie dell'elettrocardiogramma (ECG), come modifiche non specifiche delle onde ST-T. Sono stati riportati anche casi di tachiaritmie, inclusi battiti ventricolari prematuri, tachicardia ventricolare, bradicardia, blocco atrioventricolare e blocco del fascio di His. Tali fenomeni di solito non preannunciano lo sviluppo successivo di cardiotoxicità ritardata, raramente hanno rilevanza clinica e generalmente non costituiscono motivo per interrompere la terapia con epirubicina.

Manifestazioni tardive (ritardate): la cardiotoxicità ritardata si sviluppa generalmente alla fine del ciclo di trattamento o 2-3 mesi dopo l'interruzione della terapia, anche se sono stati riportati casi anche in periodi successivi (mesi o anni dopo la fine del trattamento). La cardiomiopatia ritardata si manifesta con una riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) e/o sintomi di insufficienza cardiaca congestizia (ICC), come dispnea, edema polmonare, edema declive, cardiomegalia ed epatomegalia, oliguria, ascite, versamento pleurico e ritmo di galoppo. L'ICC potenzialmente letale rappresenta la forma più grave di cardiomiopatia associata all'uso di antracicline, riflettendo la tossicità cumulativa dose-dipendente del farmaco. L'insufficienza cardiaca refrattaria al trattamento medico specifico può svilupparsi anche alcune settimane dopo l'interruzione della terapia con epirubicina.

Nella determinazione della massima dose cumulativa tollerabile di epirubicina, è necessario considerare la terapia concomitante con altri farmaci potenzialmente cardiotoxici. Dosi cumulate superiori a 900 mg/m² devono essere somministrate con grande cautela, sia nella terapia standard che in quella ad alta dose, poiché superando questo livello il rischio di insufficienza cardiaca congestizia irreversibile aumenta bruscamente.

Prima dell'inizio e dopo ogni ciclo di trattamento si raccomanda di eseguire un elettrocardiogramma. Modifiche dell'ECG come appiattimento o inversione dell'onda T, depressione del segmento ST o aritmie (di solito transitorie e reversibili) non costituiscono motivo per interrompere la terapia con il farmaco.

Prima di iniziare il trattamento con epirubicina, è necessario eseguire un esame della funzione cardiaca del paziente e monitorarla durante tutto il corso della terapia al fine di minimizzare il rischio di danni cardiaci gravi.

La cardiomiopatia indotta da antracicline è associata a una riduzione persistente dell'ampiezza del complesso QRS, all'allungamento del tempo sistolico (aumento del rapporto tra il periodo di pre-eiezione e il tempo di eiezione del ventricolo sinistro PEP/LVET) e alla riduzione della frazione di eiezione. È estremamente importante monitorare regolarmente (preferibilmente con metodi non invasivi) la funzione cardiaca dei pazienti in trattamento con epirubicina. Le modifiche dell'ECG possono essere indicative di cardiomiopatia indotta da antracicline, tuttavia l'ECG non è un metodo sufficientemente sensibile e specifico per il monitoraggio dei danni cardiotoxici indotti da antracicline.

Per ridurre il rischio di gravi disturbi cardiologici durante il trattamento, si raccomanda di monitorare regolarmente la frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) e di interrompere immediatamente l'epirubicina alla comparsa dei primi segni di alterazione della funzione cardiaca. Il metodo ottimale per monitorare la funzione cardiaca è la misurazione periodica della FEVS mediante angiocardiografia nucleare multicanale (MUGA) o ecocardiografia (ECHO). Il primo esame è raccomandato con l'uso di ECG e MUGA o ECHO, specialmente nei pazienti con rischio aumentato di danni cardiotoxici. Successivamente, si devono effettuare esami ripetuti della FEVS mediante MUGA o ECHO, in particolare durante l'uso di alte dosi e in prossimità della dose cumulativa massima consentita per le antracicline. È necessario utilizzare lo stesso metodo per la determinazione della FEVS durante tutto il periodo di osservazione. È particolarmente importante monitorare attentamente la funzione cardiaca nei pazienti a rischio di cardiotoxicità, specialmente in quelli precedentemente trattati con antracicline o antracenedioni.

A causa del rischio di cardiomiopatia, la dose cumulativa di epirubicina pari a 900 mg/m² può essere superata solo con grande cautela.

I fattori di rischio per la cardiotoxicità includono patologie cardiovascolari attive o latenti, radioterapia precedente o concomitante dell'area del pericardio o del mediastino, trattamento precedente con altre antracicline o antracenedioni, uso concomitante di altri farmaci in grado di inibire la contrattilità cardiaca o farmaci cardiotoxici (ad es. trastuzumab), con un rischio particolarmente elevato nei pazienti di età avanzata.

Sono stati osservati casi di insufficienza cardiaca (classe II-IV secondo la classificazione della New York Heart Association - NYHA) in pazienti trattati con trastuzumab in combinazione con antracicline come l'epirubicina. L'insufficienza cardiaca può essere di grado moderato o grave e può anche portare a esito letale.

Trastuzumab e antracicline, come l'epirubicina, non devono essere utilizzati in combinazione, eccetto in studi clinici controllati con monitoraggio della funzione cardiaca. I pazienti precedentemente trattati con antracicline hanno comunque un rischio di cardiotoxicità durante il trattamento con trastuzumab, anche se inferiore rispetto all'uso concomitante di trastuzumab e antracicline.

Poiché l'emivita del trastuzumab è variabile, il farmaco può circolare nel sangue fino a 7 mesi dopo l'interruzione del trattamento. Ove possibile, si deve evitare la terapia con antracicline entro 7 mesi dall'interruzione del trattamento con trastuzumab. Ai pazienti ai quali sono state somministrate antracicline (inclusa l'epirubicina) deve essere monitorata attentamente la funzione cardiaca.

In caso di sviluppo di insufficienza cardiaca sintomatica durante il trattamento con trastuzumab e dopo la terapia con epirubicina, si deve applicare la terapia standard.

È necessario monitorare con particolare attenzione la funzione cardiaca nei pazienti che ricevono alte dosi cumulative del farmaco e in quelli a rischio di danni cardiotoxici. Tuttavia, la cardiotoxicità indotta da epirubicina può svilupparsi anche con dosi cumulative più basse (<900 mg/m²), indipendentemente dalla presenza di fattori di rischio cardiaco. Esiste la possibilità di tossicità additiva tra epirubicina e altre antracicline o antracenedioni. In caso di insufficienza cardiaca, il trattamento con epirubicina deve essere interrotto.

Sistema riproduttivo

Poiché l'epirubicina può esercitare un effetto genotossico, gli uomini devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci. A causa del rischio di infertilità indotto dal trattamento con epirubicina, si raccomanda agli uomini che desiderano avere figli in futuro di ricorrere alla crioconservazione dello sperma prima dell'inizio della terapia.

Alle donne non deve essere permesso di rimanere incinte durante il trattamento con epirubicina. Sia uomini che donne devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci. Ai pazienti che desiderano avere figli dopo la fine della terapia si raccomanda di sottoporsi a consulenza genetica.

Effetti indesiderati nel sito di somministrazione

L'amministrazione del farmaco in vene di piccolo calibro o la ripetuta somministrazione nella stessa vena possono causare sclerosi venosa. Il rispetto delle raccomandazioni per l'uso del farmaco permette di minimizzare il rischio di flebite/tromboflebite nel sito di iniezione.

Extravasazione

L'extravasazione di epirubicina durante l'iniezione endovenosa può causare dolore locale, gravi lesioni tissutali (vesciche, grave infiammazione del tessuto sottocutaneo) e necrosi. In caso di segni di extravasazione durante la somministrazione endovenosa di epirubicina, l'iniezione deve essere immediatamente interrotta. Questo effetto collaterale delle antracicline può essere prevenuto o ridotto mediante l'applicazione immediata di un trattamento specifico, ad esempio dexrazoxano (vedere istruzioni specifiche per il medicinale). Il dolore nel sito di iniezione può essere ridotto mediante raffreddamento cutaneo e mantenimento del freddo, acido ialuronico e applicazione topica di dimetilsolfossido. Il paziente deve essere monitorato anche successivamente, poiché la necrosi tissutale può svilupparsi anche diverse settimane dopo l'episodio di extravasazione. Se necessario, si deve richiedere la consulenza di un chirurgo plastico per la possibile escissione dell'area lesa.

Tossicità ematologica

Come con altri farmaci citotossici, il trattamento con epirubicina può causare mielosoppressione. Prima e durante ogni ciclo di terapia è necessario determinare il numero di globuli rossi, leucociti, neutrofili e piastrine. La leucopenia e/o granulocitopenia (neutropenia) reversibile dipendente dalla dose rappresentano le principali manifestazioni di tossicità ematologica e sono gli eventi più comuni di tossicità dose-limitante dell'epirubicina.

La leucopenia e la neutropenia indotte da epirubicina sono generalmente più marcate con alte dosi del farmaco e raggiungono il livello minimo tra 10 e 14 giorni dopo l'iniezione. Nella maggior parte dei casi questi effetti sono transitori e i valori dei leucociti/neutrofili si normalizzano entro il 21° giorno. È possibile anche trombocitopenia (<100.000 piastrine/mm³) e anemia. Le conseguenze cliniche di una grave mielosoppressione includono febbre, infezione, sepsi/septicemia, shock settico, emorragie, ipossia tissutale ed esito letale.

Leucemia secondaria

Sono stati riportati casi di leucemia secondaria, con o senza fase pre-leucemica, in pazienti trattati con antracicline, inclusa l'epirubicina. La leucemia secondaria si verifica più frequentemente quando questi farmaci sono somministrati in combinazione con agenti antineoplastici danneggianti il DNA, radioterapia, dopo un trattamento intensivo con farmaci citotossici o con alte dosi di antracicline. Queste leucemie possono avere un periodo di latenza da 1 a 3 anni.

Sindrome da lisi tumorale

Durante il trattamento con farmaci citotossici, in particolare epirubicina, può svilupparsi iperuricemia a causa di un intenso catabolismo delle purine, associato a una rapida lisi delle cellule tumorali (sindrome da lisi tumorale). Pertanto, dopo l'inizio del trattamento, è necessario monitorare i livelli ematici di acido urico, potassio, fosfato, calcio e creatinina. Per prevenire l'iperuricemia e minimizzare le possibili complicanze della sindrome da lisi tumorale, si raccomandano idratazione, alcalinizzazione dell'urina e uso profilattico di allopurinolo.

Effetto immunosoppressivo/aumento della suscettibilità alle infezioni

L'amministrazione di vaccini vivi o vivi attenuati a pazienti con immunosoppressione indotta dalla chemioterapia, in particolare epirubicina, può causare infezioni gravi o letali. Ai pazienti in trattamento con epirubicina deve essere evitata la vaccinazione con vaccini vivi. Possono essere utilizzati vaccini inattivati o uccisi, ma la risposta a questi può essere ridotta.

Disturbi gastrointestinali

L'epirubicina può causare vomito. Già all'inizio del trattamento può svilupparsi mucosite o stomatite, che in alcuni casi possono progredire in ulcere della mucosa entro pochi giorni. In molti pazienti questi effetti collaterali scompaiono entro la terza settimana di terapia.

Funzione epatica

L'epirubicina viene eliminata principalmente attraverso il fegato. Prima e, se possibile, durante il trattamento con epirubicina, si raccomanda di effettuare test funzionali epatici (determinazione dei livelli di ALAT, ASAT, fosfatasi alcalina e bilirubina totale sierica). Nei pazienti con funzionalità epatica ridotta, è possibile un rallentamento della clearance del farmaco e un aumento della tossicità sistemica. A questi pazienti si raccomanda una riduzione della dose di epirubicina. L'epirubicina non deve essere somministrata a pazienti con gravi lesioni epatiche.

Funzione renale

Prima e durante il trattamento è necessario determinare regolarmente il livello di creatinina sierica. Nei pazienti con livelli elevati di creatinina sierica (>5 mg/dl) si raccomanda una riduzione della dose del farmaco.

Altro

Durante il trattamento con farmaci citotossici, in particolare epirubicina, sono stati riportati casi di tromboflebite e sindrome tromboembolica, inclusa embolia polmonare (in alcuni casi letale).

L'epirubicina può colorare l'urina di rosso per 1-2 giorni dopo la somministrazione.

Avvertenze e precauzioni aggiuntive per altri metodi di somministrazione

Somministrazione intravesicale

La somministrazione intravesicale di epirubicina può causare sintomi di cistite chimica (come disuria, poliuria, nicturia, difficoltà di minzione, ematuria, disagio nella zona della vescica, necrosi della parete vescicale) e spasmo della vescica. Particolare attenzione deve essere prestata ai problemi di cateterizzazione (ad es. in caso di ostruzione uretrale da tumori intravesicali massivi).

Somministrazione intraarteriosa

La somministrazione intraarteriosa di epirubicina (embolizzazione transcatetere arteriosa per terapia locale o regionale di carcinoma epatocellulare primitivo o metastasi epatiche) può causare, oltre agli effetti di intossicazione sistemica qualitativamente simili a quelli osservati dopo somministrazione endovenosa di epirubicina, manifestazioni locali o regionali, inclusi ulcere gastriche e duodenali (probabilmente a causa del reflusso del farmaco nell'arteria gastrica) e stenosi delle vie biliari indotte da colangite sclerosante farmaco-indotta. Questo metodo di somministrazione può causare necrosi estesa dei tessuti perfusi.

Istruzioni per il personale medico

Il contenuto della fiala deve essere prelevato immediatamente prima dell'uso.

Le fiale sono destinate a uso singolo e qualsiasi parte non utilizzata del farmaco deve essere eliminata. Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente dopo la prima perforazione del tappo di gomma. Se il farmaco non viene utilizzato immediatamente, l'utente è responsabile del tempo e delle condizioni di conservazione.

Sostanze eccipienti

Epirubicina - VISTA contiene sodio (1 fiala da 5 ml contiene 45 mg (1,95 mmol) di sodio, da 10 ml contiene 90 mg (3,91 mmol) di sodio, da 25 ml contiene 225 mg (9,78 mmol) di sodio, da 50 ml contiene 450 mg (19,56 mmol) di sodio, da 100 ml contiene 900 mg (39,13 mmol) di sodio), da considerare nel trattamento di pazienti sottoposti a dieta con contenuto controllato di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Fertilità

Non è noto con certezza se l'epirubicina possa influire negativamente sulla fertilità umana. Studi sugli animali indicano che la fertilità di maschi e femmine può essere compromessa. L'epirubicina può causare danni cromosomici negli spermatozoi umani. A causa del rischio di infertilità indotto dal trattamento con epirubicina, si raccomanda agli uomini che desiderano diventare padri in futuro di ricorrere alla crioconservazione dello sperma prima dell'inizio della terapia.

L'epirubicina può causare amenorrea o menopausa precoce nelle donne in età premenopausale.

A uomini e donne in trattamento con epirubicina deve essere comunicato il potenziale rischio di effetti negativi del farmaco sulla funzione riproduttiva.

Donne in età fertile/Contraccezione in uomini e donne

Alle donne in età fertile si deve raccomandare di evitare la gravidanza durante il trattamento e di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante e per almeno 6,5 mesi dopo l'ultima dose.

Agli uomini in trattamento con epirubicina si deve raccomandare di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante e per almeno 3,5 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Gravidanza

Non sono stati condotti studi clinici su donne in gravidanza. Dati sperimentali sugli animali indicano che l'epirubicina può esercitare un effetto teratogeno sul feto se somministrata durante la gravidanza, specialmente nel primo trimestre. Le pazienti devono essere informate dettagliatamente sui potenziali danni al feto e sulla necessità di una consulenza genetica se il farmaco viene somministrato durante la gravidanza o se si verifica una gravidanza durante il trattamento con epirubicina.

A seguito dell'esposizione intrauterina nel secondo e/o terzo trimestre, sono stati riportati casi sporadici di ipocinesia ventricolare temporanea nel feto e/o neonato, aumento temporaneo dei livelli degli enzimi cardiaci e morte fetale per sospetto effetto cardiotoxico indotto da antracicline (vedi sezione "Caratteristiche di impiego"). È necessario monitorare lo stato del feto e/o del neonato per valutare la cardiotoxicità e effettuare la diagnostica appropriata in base agli standard locali di trattamento.

L'epirubicina può essere utilizzata durante la gravidanza solo se il beneficio terapeutico potenziale supera i possibili rischi per il feto.

Allattamento

Non è noto se l'epirubicina passi nel latte materno. Poiché molti farmaci, inclusi altri antracicline, sono escreti nel latte umano e considerando i potenziali effetti collaterali gravi nei neonati a seguito del trattamento materno con epirubicina, l'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con epirubicina e per almeno 7 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose del farmaco.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono state effettuate valutazioni sistematiche dell'effetto dell'epirubicina sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. L'epirubicina può causare nausea e vomito, che possono temporaneamente compromettere la capacità di guidare veicoli o lavorare con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

La somministrazione del medicinale Epirubicina - VISTA è consentita solo per via endovenosa o intravesicale. L'epirubicina è inattiva per via orale e non deve essere somministrata per via intramuscolare o intratecale.

Somministrazione endovenosa

Epirubicina - VISTA deve essere somministrata mediante fleboclisi con flusso continuo di soluzione fisiologica; prima della somministrazione si deve verificare l'esatta posizione dell'ago nella vena. Questo metodo riduce al minimo il rischio di extravasazione e garantisce che la vena venga lavata con soluzione fisiologica dopo la somministrazione del farmaco. L'extravasazione di epirubicina può causare gravi lesioni tissutali, fino al necrosi. La sclerosi venosa può verificarsi a seguito di iniezione in vasi di piccole dimensioni o di iniezioni ripetute nelle stesse vene. In caso di extravasazione, la somministrazione deve essere immediatamente interrotta.

Dosi raccomandate

Nella monoterapia con cloridrato di epirubicina, si raccomanda la somministrazione endovenosa alla dose di 60−90 mg/m² di superficie corporea. La somministrazione endovenosa deve durare da 3 a 5 minuti. I cicli di trattamento vanno ripetuti a intervalli di 21 giorni, in base ai parametri ematologici e alla funzionalità del midollo osseo del paziente.

In caso di comparsa di effetti tossici, in particolare neutropenia grave/neutropenia febbrile e trombocitopenia (che possono persistere oltre i 21 giorni), la somministrazione del farmaco deve essere temporaneamente sospesa o le dosi successive devono essere aggiustate.

Dosi elevate

Nel trattamento del carcinoma polmonare, la monoterapia con cloridrato di epirubicina in dosi elevate deve essere somministrata secondo il seguente schema:

• carcinoma polmonare a piccole cellule (non precedentemente trattato): 120 mg/m² nel giorno 1 del ciclo, ripetizione del ciclo ogni 3 settimane;
• carcinoma polmonare non a piccole cellule (non precedentemente trattato: carcinoma squamocellulare, carcinoma a grandi cellule e adenocarcinoma): 135 mg/m² nel giorno 1 del ciclo oppure 45 mg/m² nei giorni 1, 2 e 3 del ciclo, ripetizione del ciclo ogni 3 settimane.

Carcinoma mammario

Nella terapia adiuvante del carcinoma mammario in stadio precoce con coinvolgimento dei linfonodi regionali, l'epirubicina deve essere somministrata per via endovenosa in dosi comprese tra 100 mg/m² di superficie corporea (singola dose nel giorno 1 del ciclo) e 120 mg/m² di superficie corporea (in due dosi frazionate nei giorni 1 e 8 del ciclo), in combinazione con ciclofosfamide e 5-fluorouracile per via endovenosa e tamoxifene per via orale. Il ciclo deve essere ripetuto ogni 3-4 settimane. Nella terapia con dosi elevate, il cloridrato di epirubicina deve essere somministrato mediante iniezioni endovenose in bolo della durata di 3-5 minuti oppure mediante infusioni endovenose fino a 30 minuti.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità del midollo osseo dovuta all'età avanzata, a precedente chemio- o radioterapia o a infiltrazione neoplastica del midollo osseo, si raccomanda di somministrare dosi inferiori del farmaco (60−75 mg/m² di superficie corporea nella terapia tradizionale e 105−120 mg/m² nella terapia ad alta dose). La dose totale del ciclo può essere frazionata e somministrata per 2−3 giorni consecutivi.

Terapia combinata

Nella terapia combinata con cloridrato di epirubicina e altri agenti citotossici, si raccomanda di ridurre le dosi.

Trattamento dei pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Poiché l'epirubicina viene eliminata principalmente attraverso il sistema epatobiliare, le dosi nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica devono essere ridotte in base al livello di bilirubina nel siero ematico.

Tabella 1

Livello di bilirubina	Livello di ritenzione della bromosulfaleina (BSF)	Riduzione della dose
1,4−3 mg/100 ml	9−15 %	Del 50 %
> 3 mg/100 ml	> 15 %	Del 75 %

Alterazioni della funzione renale

Poiché l'escrezione renale dell'epirubicina è modesta, non è necessario ridurre la dose nei pazienti con alterazioni moderate della funzione renale. Tuttavia, un aggiustamento della dose può essere necessario nei pazienti con gravi alterazioni della funzione renale (livello sierico di creatinina >5 mg/dl).

Somministrazione intravesicale

L'idrocloreto di epirubicina può essere utilizzato per somministrazione intravesicale nel trattamento del carcinoma superficiale della vescica e della neoplasia in situ. L'epirubicina non deve essere utilizzata per via intravesicale nel trattamento di tumori invasivi che hanno penetrato la parete della vescica. In tali casi, un trattamento sistemico o un intervento chirurgico risultano più efficaci. L'idrocloreto di epirubicina è stato anche impiegato con successo per la profilassi intravesicale delle recidive dopo resezione transuretrale di tumori superficiali della vescica.

Si raccomandano le seguenti modalità di preparazione delle soluzioni del medicinale per la terapia intravesicale del carcinoma superficiale della vescica.

Tabella 2

Dose di cloridrato di epirubicina	Volume dell'iniezione di cloridrato di epirubicina 2 mg/ml	Volume del solvente – acqua sterile per preparazioni iniettabili o soluzione fisiologica sterile 0,9%	Volume totale della soluzione per instillazioni intravesicali
30 mg	15 ml	35 ml	50 ml
50 mg	25 ml	25 ml	50 ml
80 mg	40 ml	10 ml	50 ml

Instillazioni di 50 mg/50 ml settimanali per 8 settimane (il medicinale viene diluito con soluzione fisiologica o acqua distillata sterile). In caso di effetti tossici locali, si raccomanda di ridurre il dosaggio a 30 mg/50 ml.

Carcinoma in situ: instillazioni di 80 mg/50 ml (in base alla tollerabilità individuale).

Prevenzione: instillazioni di 50 mg/50 ml settimanali per 4 settimane, seguite da instillazioni mensili alla stessa dose per 11 mesi.

La soluzione deve rimanere nella vescica per 1 ora. Per evitare la diluizione della soluzione con l'urina, il paziente deve astenersi dall'assunzione di qualsiasi liquido per 12 ore prima dell'instillazione. Durante la procedura, il paziente deve ruotare periodicamente da un lato all'altro; al termine della procedura, deve svuotare la vescica.

Popolazione pediatrica

L'efficacia e la sicurezza del medicinale nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio

Un sovradosaggio acuto di epirubicina può causare una degenerazione acuta del miocardio entro 24 ore, una grave soppressione della funzione del midollo osseo (principalmente leucopenia e trombocitopenia) entro 10-14 giorni e sintomi di tossicità a carico del tratto gastrointestinale (principalmente mucosite). Insufficienza cardiaca ritardata è stata osservata mesi o anni dopo la fine della terapia con antracicline. È necessario monitorare attentamente il paziente e, in caso di comparsa di segni oggettivi di insufficienza cardiaca, iniziare un trattamento in conformità con le raccomandazioni standard.

Trattamento: sintomatico. L'obiettivo del trattamento è la terapia di supporto del paziente e l'adozione di misure come trasfusioni ematiche, terapia antibiotica e garanzia di condizioni sterili nell'assistenza al paziente. L'epirubicina non viene eliminata mediante dialisi.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati durante il trattamento con epirubicina sono classificati in base alla frequenza nelle seguenti categorie:

molto comune (≥1/10)

comune (da ≥1/100 a <1/10)

non comune (da ≥1/1000 a <1/100)

raro (da ≥1/10000 a <1/1000)

molto raro (≤1/10000)

non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Negli oltre il 10% dei pazienti trattati con epirubicina ci si aspetta la comparsa di effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati più comuni sono mielosoppressione, reazioni gastrointestinali, anoressia, alopecia e infezioni.

Infezioni e infestazioni

Molto comune: infezioni, congiuntivite.

Non comune: sepsi*, polmonite*.

Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi)

Non comune: leucemia linfoblastica acuta, leucemia mieloide acuta. Leucemia mieloide acuta secondaria con o senza fase pre-leucemica, che si verifica quando l’epirubicina viene somministrata in associazione con agenti antineoplastici danneggianti il DNA. Queste leucemie hanno un periodo di latenza breve (1−3 anni).

Sistema emolinfopoietico

Molto comune: mielosoppressione (leucopenia, granulocitopenia, neutropenia, anemia e neutropenia febbrile, trombocitopenia).

Un gran numero di pazienti con diversi tumori solidi ha ricevuto terapia con epirubicina in dosi elevate in modo sicuro; in questi casi si sono osservati gli stessi effetti indesiderati riscontrati con dosi normali del farmaco. L’unica eccezione è stata la neutropenia grave reversibile (<500 neutrofili/mm3 per <7 giorni), osservata nella maggior parte dei pazienti. Tuttavia, solo un numero limitato di pazienti ha richiesto ricovero ospedaliero e terapia di supporto a causa di complicanze infettive gravi dopo somministrazione di alte dosi del farmaco.

Sistema immunitario

Raro: anafilassi* (reazioni anafilattiche/anafilattoidi con o senza shock, compresi eruzioni cutanee, prurito, febbre, brividi).

Metabolismo e nutrizione

Comune: anoressia, disidratazione*.

Raro: iperuricemia* (risultante dalla rapida lisi delle cellule tumorali).

Sistema nervoso

Non comune: cefalea.

Raro: capogiri.

Organo della vista

Molto comune: cheratite.

Apparato cardiaco

Comune: effetti cardiotoxici (alterazioni dell’ECG, tachicardia, aritmia, cardiomiopatia), scompenso cardiaco congestizio (con manifestazioni come dispnea, edemi, epatomegalia, ascite, edema polmonare, versamento pleurico, ritmo di galoppo), tachicardia ventricolare, bradicardia, blocco atrioventricolare, blocco del fascio di His.

Sistema vascolare

Molto comune: vampate, flebite*.

Comune: emorragia*, arrossamento*.

Non comune: embolia, embolia vascolare*, tromboflebite*.

Non noto: shock*.

Apparato respiratorio

Non comune: embolia arteriosa polmonare*.

Apparato digerente

Molto comune: nausea, vomito, stomatite, mucosite (può svilupparsi 5-10 giorni dopo l’inizio del trattamento e manifestarsi come stomatite con erosioni dolorose, ulcere e sanguinamenti, prevalentemente ai lati della lingua e sotto la lingua), diarrea, che può causare disidratazione, perdita di appetito.

Comune: dolore addominale*, erosioni del tratto gastrointestinale*, ulcere del tratto gastrointestinale*.

Non comune: emorragie gastrointestinali*.

Non noto: disagio addominale, iperpigmentazione della mucosa orale*.

Pelle e tessuto sottocutaneo

Molto comune: alopecia, generalmente reversibile (nel 60−90% dei pazienti), arresto della crescita della barba negli uomini, tossicità cutanea.

Comune: eruzione cutanea, prurito, pigmentazione delle unghie*, disturbi cutanei, iperpigmentazione della pelle*.

Non comune: orticaria*, eritema*.

Non noto: aumentata sensibilità della pelle alla luce*.

Apparato urinario e reni

Molto comune: colorazione rossa dell’urina entro 1−2 giorni dalla somministrazione del farmaco*.

Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie

Molto comune: amenorrea.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione

Molto comune: malessere, iperpiressia*.

Comune: brividi*.

Non comune: debolezza.

Esami di laboratorio

Molto comune: aumento dei livelli delle transaminasi.

Comune: riduzione asintomatica della frazione di eiezione del ventricolo sinistro.

Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure

Molto comune: cistite chimica*, talvolta emorragica, dopo somministrazione intravesicale.

Non noto: aumentata sensibilità della pelle irradiata* (rimissione degli effetti indesiderati della radioterapia).

* - reazioni avverse segnalate nel periodo post-marketing.

Somministrazione intravesicale

Poiché una quantità molto ridotta della sostanza attiva viene assorbita dopo instillazioni intravesicali, raramente si verificano gravi reazioni avverse sistemiche o reazioni allergiche. Spesso vengono riportate reazioni locali come sensazione di bruciore e minzione frequente (polakiuria). Sono stati inoltre segnalati casi isolati di cistite batterica o chimica. Nella maggior parte dei casi questi effetti indesiderati erano reversibili.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C.

La soluzione ricostituita è utilizzabile entro 24 ore se conservata a una temperatura di 2–8 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Qualsiasi soluzione alcalina (inclusi i preparati contenenti bicarbonati) causa idrolisi dell’epirubicina in caso di contatto prolungato. Utilizzare esclusivamente i solventi indicati nella sezione «Precauzioni particolari di sicurezza».

È vietato mescolare l’epirubicina con altri farmaci in una stessa siringa o fiala per infusione. Sono stati riportati casi di incompatibilità tra epirubicina ed eparina, con possibile formazione di precipitato; pertanto, non mescolare epirubicina con eparina.

Confezionamento. 5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml o 100 ml in flacone; 1 flacone per scatola di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

1. Actavis Italia S.p.A.
2. Sindan Pharma S.R.L.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

1. Via Pasteur, 10 - 20014 Nerviano (Milano), Italia.
2. Bulevardul Ion Mihalache, 11, sector 1, 011171, Bucarest, Romania.