Epirubicyna - VistA

INSTRUKCJA stosowania leku Epirubicyna - VistA (Epirubicin-Vista)

Skład:

substancja czynna: epirubicyna;

1 ml roztworu zawiera 2 mg hydrochlorowku epirubicyny;

substancje pomocnicze: sodu chloridum, kwas chlorowodorowy 0,1 M, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty roztwór czerwonego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe. Antybiotyki antracyklinowe i związki pokrewne. Kod ATC L01D B03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Epirubicyna to cytotoksyczny lek z grupy antybiotyków antracyklinowych. Mechanizm działania epirubicyny wyjaśnia się wiązaniem się z DNA. Badania hodowli komórkowych wykazały, że epirubicyna szybko przenika do komórek, lokalizuje się w jądrach komórkowych i hamuje syntezy kwasów nukleinowych oraz mitozę. Epirubicyna wykazuje aktywność wobec szerokiego spektrum nowotworów doświadczalnych, w tym białaczek L1210 i P388, mięsaków SA180 (postacią stałą i wodniaka), czerniaka B16, raka piersi, raka płuc Lewisa oraz raka okrężnicy 38. Udowodniono aktywność epirubicyny wobec nowotworów człowieka przeniesionych na bezwłose, naczyniaste myszy (czerniak, raki piersi, płuc, gruczołu krokowego i jajników).

Farmakokinetyka.

Po wewnątrzżylnym podaniu leku w dawkach 60–150 mg/m2 proces obniżania stężenia epirubicyny w osoczu krwi pacjentów z prawidłową funkcją wątroby i nerek ma charakter trójfazowy eksponencjalny. Pierwsza faza jest bardzo krótka, a okres półtrwania w fazie terminalnej wynosi około 40 godzin. Podane dawki mieszczą się w zakresie farmakokinetycznej liniowości zarówno pod względem parametrów klirensu osocza, jak i metabolizmu. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami epirubicyny są epirubicynol (13-OH epirubicyna) oraz glukuronidy epirubicyny i epirubicynolu.

4'-O-glukuronidacja odróżnia epirubicynę od doksorubicyny i wyjaśnia szybsze wydalanie oraz mniejszą toksyczność. Stężenie głównego metabolitu pochodnego 13-OH (epirubicynolu) w osoczu krwi jest niższe niż stężenie epirubicyny i obniża się w przybliżeniu proporcjonalnie do stężenia związku wyjściowego.

Epirubicyna wydzielana jest głównie przez wątrobę. Wysokie wartości klirensu osocza (0,9 l/min) wskazują, że powolne wydalanie leku wynika z szerokiego rozprzestrzenienia się w tkankach. W ciągu 48 godzin z moczem wydala się około 9–10 % dawki.

W ciągu 72 godzin z żółcią wydala się około 40 % dawki, co stanowi główną drogę wydalania leku. Epirubicyna nie przenika przez barierę krew–mózg.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie szerokiego spektrum chorób nowotworowych, w tym raka piersi, jajników, żołądka, płuc, raka jelita grubego, złośliwych chłoniaków oraz białaczek.

W przypadku stosowania do pęcherza moczowego – leczenie powierzchownego raka pęcherza moczowego (nowotwór komórkowy przejściowy, raka in situ) oraz zapobieganie nawrotom po resekcji przezcewnikowej.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na epirubicynę, inne antybiotyki antracyklinowe lub antracenediony, albo na substancje pomocnicze leku.
• Karmienie piersią.

Przeciwwskazania dla podania dożylnego:

• Utrzymująca się mielosupresja spowodowana poprzednią chemio- lub radioterapią.
• Aktywna depresja szpiku kostnego spowodowana wcześniejszymi cyklami leczenia z użyciem innych leków przeciwnowotworowych lub radioterapii.
• Wcześniejsze podanie maksymalnej dawki kumulatywnej innych antybiotyków antracyklinowych (np. doksorubicyny lub daunorubicyny).
• Choroby kardiologiczne, w tym w wywiadzie (w szczególności niewydolność mięśnia sercowego w stopniu IV, ostry zawał mięśnia sercowego lub zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, który spowodował niewydolność mięśnia sercowego w stopniu III lub IV, ostre choroby zapalne serca, arytmie z poważnymi zaburzeniami hemodynamicznymi).
• Kardiomiopatia.
• Nietrwałe zapalenie wieńca.
• Oste infekcje systemowe (ogólne).
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.

Przeciwwskazania dla podania do pęcherza moczowego:

• Infekcje dróg moczowych;
• Nowotwory inwazyjne, które przeniknęły przez ścianę pęcherza moczowego;
• Zapalenie pęcherza moczowego;
• Hematuria;
• Problemy z cewnikowaniem (a mianowicie: niedrożność cewki spowodowana znacznym nowotworem wewnątrz pęcherza moczowego).

Specjalne środki ostrożności.

Podanie dożylne

Epirubicyna - VistA zaleca się podawać za pomocą kroplówki z ciągłym przepływem roztworu fizjologicznego. Aby zminimalizować ryzyko zakrzepicy lub ekstrawazacji dookołovenoznej, infuzja powinna trwać od 3 do 20 minut, w zależności od dawki i objętości roztworu do infuzji. Bezwzględnie nie zaleca się szybkiego wstrzykiwania z powodu ryzyka ekstrawazacji, która może wystąpić nawet przy odpowiednim napełnieniu krwią podczas aspiracji igłą.

Podanie do pęcherza moczowego

Roztwór epirubicyny należy podawać za pomocą cewnika, roztwór powinien pozostawać w pęcherzu moczowym przez 1 godzinę. Podczas procedury pacjent powinien co pewien czas zmieniać położenie ciała, aby błona śluzowa pęcherza moczowego miała jak największy kontakt z roztworem. Aby uniknąć rozcieńczenia roztworu moczem, pacjent powinien powstrzymać się od spożywania jakichkolwiek płynów przez 12 godzin przed instylacją. Po zakończeniu procedury pacjent powinien opróżnić pęcherz moczowy.

Przed przeprowadzeniem instylacji Epirubicyna - VistA powinna być rozcieńczona za pomocą wody do wstrzykiwań lub sterylnego roztworu fizjologicznego 0,9 %.

Roztwór do wstrzykiwań/do infuzji nie zawiera substancji konserwujących, dlatego niezużytą część zawartości fiolki należy natychmiast zutylizować.

Zalecenia dotyczące bezpiecznego przygotowania i przechowywania.

1. Przygotowanie roztworu powinno być wykonywane wyłącznie przez wykwalifikowany personel medyczny w warunkach aseptycznych i w specjalnie wydzielonym pomieszczeniu.
2. Pracownicy zajmujący się przygotowywaniem leku Epirubicyna - VistA powinni korzystać z odpowiedniego sprzętu ochronnego (jednorazowe rękawiczki, okulary, fartuchy i maseczki).
3. Należy podjąć wszystkie środki ostrożności, aby zapobiec dostaniu się roztworu epirubicyny do oczu. W przypadku takiego zdarzenia oczy należy natychmiast przemyć dużą ilością wody i/lub 0,9 % roztworem chlorku sodu przez co najmniej 15 minut i skontaktować się z lekarzem.
4. W przypadku dostania się roztworu epirubicyny na skórę, dotknięty obszar należy przemyć wodą lub roztworem wodorowęglanu sodu z mydłem. Nie należy jednak tarczyć skóry szczotką. Po zdjęciu rękawic należy zawsze myć ręce.
5. W przypadku rozprysku lub rozlania roztworu epirubicyny, skażone miejsce należy przetrzeć rozcieńczonym roztworem nadchloranu sodu (o stężeniu aktywnego chloru 1 %), najlepiej przez nasycenie, a następnie przemyć wodą. Wszystkie materiały użyte do sprzątania należy zutylizować zgodnie z poniższym opisem.
6. Ciężarne pracownice medyczne nie powinny zajmować się przygotowywaniem cytostatycznych leków.
7. Nieużywane resztki leku oraz wszystkie narzędzia i materiały (strzykawki, igły itp.), które były używane przy rozpuszczaniu i/lub przygotowywaniu roztworów cytostatycznych, należy zutylizować zgodnie z lokalnymi wymogami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Epirubicynę stosuje się głównie w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi. Objawy toksyczności addytywnej mogą wystąpić szczególnie ze strony szpiku kostnego/krwi oraz układu pokarmowego. Ryzyko wystąpienia uszkodzeń kardiotoksycznych jest większe u pacjentów otrzymujących terapię współistniejącą z potencjalnie kardiotoksycznymi lekami (takimi jak 5-fluorouracyl, cyklofosfamid, cisplatyna, taksany) lub radioterapią (współistniejącą lub w wywiadzie) w okolicy śródpiersia. W przypadku stosowania epirubicyny w połączeniu z innymi lekami działającymi na serce (np. blokerami kanałów wapniowych) należy regularnie monitorować funkcję serca podczas terapii.

Epirubicyna metabolizowana jest głównie w wątrobie, dlatego terapia współistniejąca lekami wpływającymi na funkcję wątroby może zmieniać metabolizm, farmakokinetykę epirubicyny, a także jej skuteczność i/lub toksyczność.

Antybiotyki antracyklinowe, w tym epirubicyna, mogą być stosowane w połączeniu z innymi lekami kardiotoksycznymi wyłącznie przy warunku dokładnego monitorowania funkcji serca. Pacjenci otrzymujący antybiotyki antracyklinowe po zakończeniu leczenia innymi lekami kardiotoksycznymi, szczególnie o długim czasie połowicznego wydalania (np. trastuzumab), mogą również mieć zwiększone ryzyko rozwoju kardiotoxyczności. Czas połowicznego wydalania trastuzumabu jest zmienny i może on krążyć we krwi do 7 miesięcy. Dlatego, jeśli jest to możliwe, należy unikać stosowania terapii opartej na antybiotykach antracyklinowych przez 7 miesięcy po zakończeniu leczenia trastuzumabem. Jeśli antybiotyki antracyklinowe muszą być podane wcześniej, konieczne jest bardzo dokładne monitorowanie funkcji serca.

Należy unikać szczepień żywymi szczepionkami u pacjentów otrzymujących epirubicynę. Dozwolone jest stosowanie szczepionek martwych i inaktywowanych, jednak odpowiedź na szczepienie może być słaba.

Deksverapamil może zmieniać farmakokinetykę epirubicyny i potencjalnie nasilać supresję funkcji szpiku kostnego.

W jednym badaniu zaobserwowano zwiększenie stężenia metabolitów epirubicyny w osoczu krwi po podaniu doksetakselu bezpośrednio po epirubicynie.

W połączeniu z interferonem-α2b możliwe jest skrócenie czasu połowicznego wydalenia w fazie terminalnej oraz całkowitego klirensu epirubicyny.

Paklitaksel może zwiększać stężenie epirubicyny i jej metabolitów (np. epirubicynolu) we krwi. Jednakże epirubicynol nie jest ani toksyczny, ani aktywny. Jednoczesne podawanie paklitakselu lub doksetakselu nie wpływa na farmakokinetykę epirubicyny, jeśli epirubicynę podaje się przed taksanami. W jednym badaniu wykazano, że epirubicyna zmniejsza klirens paklitakselu.

Tę kombinację leków można stosować pod warunkiem zachowania odpowiedniego odstępu między podaniem dawek. Zaleca się przeprowadzanie infuzji epirubicyny i paklitakselu z odstępem co najmniej 24-godzinnym.

Chinina może przyspieszać wczesne rozprowadzenie epirubicyny z krwi do tkanek oraz wpływać na jej rozdział w erytrocytach.

Po podaniu epirubicyny w dawce 100 mg/m² co 3 tygodnie po terapii cytydynidyną w dawce 400 mg 2 razy dziennie zaobserwowano 50 % zwiększenie AUC epirubicyny i 41 % zwiększenie AUC epirubicynolu (p < 0,05 dla ostatniego). Ponieważ nie zaobserwowano zmian AUC 7-dezoksydoksorubicynolu aglikonu ani zmniejszenia przepływu krwi przez wątrobę, opisane zjawisko nie może być wyjaśnione obniżeniem aktywności enzymów układu cytochromu P450. W trakcie leczenia epirubicyną należy przerwać stosowanie cytydynidyny.

Przy przepisywaniu epirubicyny należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia wyraźnych zaburzeń hematopoezy po poprzednim (lub współistniejącym) leczeniu lekami hamującymi funkcję szpiku kostnego (cytostatyki, sulfonamidy, chloramfenikol, fenytoina, pochodne amidopiryny, leki przeciwwirusowe).

U pacjentów otrzymujących jednocześnie antybiotyki antracyklinowe i dekstrazoksan istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia mielosupresji.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Leczenie lekiem Epirubicyna - VistA należy prowadzić pod kontrolą wykwalifikowanego lekarza doświadczonego w przepisywaniu terapii cytotoksycznej. Należy zapewnić dostęp do wyposażenia diagnostycznego oraz warunki umożliwiające leczenie możliwych powikłań wynikających z mielosupresji, szczególnie w przypadku stosowania wysokich dawek epirubicyny.

Przed rozpoczęciem leczenia epirubicyną pacjenci powinni wyzdrowieć z objawów ostrych zjawisk toksycznych (takich jak stomatyt, mucozyt, neutropenia, trombocytopenia oraz ogólnoustrojowe choroby infekcyjne) wynikających z poprzedniej chemioterapii.

Ponieważ wysokie dawki epirubicyny (np. ≥90 mg/m² co 3–4 tygodnie) powodują ogólnie takie same działania niepożądane jak dawki standardowe (<90 mg/m² co 3–4 tygodnie), może dojść do nasilenia objawów stomatytu/mucozytu lub neutropenii. Terapia wysokimi dawkami epirubicyny wymaga szczególnej uwagi ze względu na istniejące ryzyko klinicznych powikłań spowodowanych głęboką mielosupresją.

Funkcja serca

Leczenie antybiotykami z grupy antracyklin wiąże się z ryzykiem wystąpienia kardiotoxyczności, która może objawiać się w formie wczesnych (ostrych) oraz późnych (opóźnionych) objawów.

Objawy wczesne (ostrze): wczesne objawy kardiotoxyczności związane z podaniem epirubicyny objawiają się głównie występowaniem tachykardii zatokowej i/lub zaburzeń elektrokardiogramu (EKG), takich jak niemerytoryczne zmiany fali ST-T. Opisywano również przypadki występowania tachyarytmii, w tym wczesnych skurczów komorowych, tachykardii komorowej, bradykardii, blokady przedsionkowo-komorowej oraz blokady wiązki Hisa. Zjawiska te zazwyczaj nie są zapowiedzią późniejszego rozwoju opóźnionej kardiotoxyczności, rzadko mają znaczenie kliniczne i zazwyczaj nie stanowią podstawy do odstawienia leczenia epirubicyną.

Objawy późne (opóźnione): opóźniona kardiotoxyczność rozwija się zazwyczaj na końcu cyklu leczenia lub 2–3 miesiące po zakończeniu terapii, jednak donoszono również o wystąpieniu niepożądanych zjawisk w późniejszym okresie (kilka miesięcy lub lat po zakończeniu leczenia). Opóźniona kardiomiopatia objawia się obniżeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (FWLK) i/lub objawami niewydolności serca (NDS), takimi jak duszność, obrzęk płuc, obrzęk zalegający, kardiomegalia i hepatomegalia, oliguria, wodobrzusze, zapalenie opłucnej oraz rytm galopu. Życie zagrożona NDS jest najcięższą formą kardiomiopatii związaną z zastosowaniem antracyklin, co odzwierciedla dawkę graniczną skumulowaną toksyczność leku. Niewydolność serca, która nie poddaje się specyficznemu leczeniu farmakologicznemu, może rozwijać się kilka tygodni po zakończeniu leczenia epirubicyną.

Przy ustalaniu maksymalnej dopuszczalnej skumulowanej dawki epirubicyny należy uwzględnić współistniejącą terapię innymi potencjalnie kardiotoxycznymi lekami. Skumulowaną dawkę powyżej 900 mg/m² należy stosować z dużą ostrożnością zarówno w przypadku standardowych, jak i wysokich dawek, ponieważ przekroczenie tego poziomu wiąże się z gwałtownym wzrostem ryzyka rozwoju nieodwracalnej niewydolności serca.

Przed rozpoczęciem i po zakończeniu każdego cyklu leczenia zaleca się wykonanie badania EKG. Takie zmiany EKG, jak spłaszczenie lub inwersja fali T, depresja odcinka S-T lub arytmie (zazwyczaj przejściowe i odwracalne), nie stanowią podstawy do przerwania terapii lekiem.

Przed rozpoczęciem leczenia epirubicyną należy przeprowadzić badanie funkcji serca pacjenta i monitorować ją w trakcie całego cyklu leczenia w celu zminimalizowania ryzyka poważnych uszkodzeń serca.

Kardiomiopatia spowodowana przez antracykliny wiąże się z trwałym obniżeniem amplitudy zespołu QRS, wydłużeniem przekraczającym normę interwału skurczowego (zwiększenie stosunku czasów wyrzutu i wyrzucania lewej komory PEP/LVET) oraz zmniejszeniem frakcji wyrzutowej. Bardzo ważne jest regularne monitorowanie (najlepiej nieinwazyjnymi metodami) funkcji serca u pacjentów otrzymujących epirubicynę. Zmiany EKG mogą być wskazówką w przypadku kardiomiopatii spowodowanej przez antracykliny, jednak badanie EKG nie jest wystarczająco czułą i specyficzną metodą do monitorowania kardiotoxycznych uszkodzeń spowodowanych przez antracykliny.

W celu zmniejszenia ryzyka powstawania poważnych zaburzeń kardiologicznych w trakcie leczenia zaleca się regularne monitorowanie frakcji wyrzutowej lewej komory (FWLK) i natychmiastowe odstawienie epirubicyny przy pierwszych objawach zaburzeń funkcji serca. Optymalnym sposobem monitorowania funkcji serca jest okresowe pomiar FWLK metodą wielokanałowej angiografii radioizotopowej (MUGA) lub echokardiografii (ECHO). Pierwsze badanie zaleca się wykonać z wykorzystaniem metod EKG oraz MUGA lub ECHO, szczególnie u pacjentów z podwyższonym ryzykiem kardiotoxycznych uszkodzeń. Następnie należy wykonywać powtarzane badania FWLK metodą MUGA lub ECHO, szczególnie przy stosowaniu wysokich dawek i zbliżaniu się do granicznej skumulowanej dawki antracyklin. Należy stosować tę samą metodę oznaczania FWLK przez cały okres obserwacji. Szczególnie ważne jest staranne monitorowanie funkcji serca u pacjentów z ryzykiem wystąpienia kardiotoxyczności, w szczególności u tych, którzy wcześniej otrzymywali antracykliny lub antracendiony.

Z uwagi na ryzyko wystąpienia kardiomiopatii skumulowaną dawkę epirubicyny 900 mg/m² można przekraczać tylko z dużą ostrożnością.

Do czynników ryzyka kardiotoxyczności należą: istniejące aktywne lub ukryte choroby układu sercowo-naczyniowego, poprzednia lub współistniejąca radioterapia obszaru osierdzia lub jamy śródpiersia, poprzednie leczenie innymi antracyklinami lub antracendionami, współistniejące stosowanie innych leków mogących hamować kurczliwość serca lub kardiotoxycznych leków (np. trastuzumab), szczególnie zwiększony ryzyko u pacjentów starszych.

Obserwowano niewydolność serca (klasy II–IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA)) u pacjentów, którzy otrzymywali trastuzumab w połączeniu z antracyklinami, takimi jak epirubicyna. NDS mogła mieć charakter umiarkowany lub ciężki i nawet prowadzić do skutku śmiertelnego.

Trastuzumab i antracykliny, takie jak epirubicyna, nie powinny być stosowane w połączeniu, z wyjątkiem kontrolowanych badań klinicznych z monitorowaniem funkcji serca. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali antracykliny, również mają ryzyko kardiotoxyczności podczas leczenia trastuzumabem, choć ryzyko to jest niższe niż przy jednoczesnym stosowaniu trastuzumabu i antracyklin.

Ponieważ okres półtrwania trastuzumabu jest zmienny, może on krążyć we krwi do 7 miesięcy po zakończeniu leczenia trastuzumabem. Należy, jeśli to możliwe, unikać terapii antracyklinami przez 7 miesięcy po zakończeniu leczenia trastuzumabem. Pacjentom, którym podano antracykliny (w tym epirubicynę), należy starannie monitorować funkcję serca.

W przypadku rozwoju objawowej niewydolności serca w trakcie leczenia trastuzumabem i po terapii epirubicyną należy zastosować standardowe leczenie.

Szczególnie staranne monitorowanie funkcji serca należy prowadzić u pacjentów otrzymujących wysokie skumulowane dawki leku oraz u tych, którzy mają ryzyko wystąpienia kardiotoxycznych uszkodzeń. Jednak kardiotoxyczność spowodowana przez epirubicynę może rozwijać się również po podaniu niższych skumulowanych dawek (<900 mg/m²), niezależnie od obecności u pacjenta czynników ryzyka sercowych. Istnieje możliwość toksyczności addytywnej epirubicyny i innych antracyklin lub antracendionów. W przypadku wystąpienia niewydolności serca leczenie epirubicyną należy przerwać.

Układ rozrodczy

Ponieważ epirubicyna może wykazywać działanie genotoksyczne, mężczyźni powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji. Ze względu na możliwość wystąpienia bezpłodności w wyniku leczenia epirubicyną, mężczyznom, którzy chcą w przyszłości zostać ojcami, zaleca się przeprowadzenie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem terapii.

Kobietom nie wolno zajść w ciążę w okresie leczenia epirubicyną. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety powinni stosować skuteczne środki antykoncepcji. Pacjentom, którzy chcą mieć dzieci po zakończeniu terapii, zaleca się uzyskanie konsultacji genetycznej.

Działania niepożądane w miejscu podania leku

Podanie leku do żył o małej średnicy lub wielokrotne podanie do tej samej żyły może spowodować sklerozę żyły. Wykonanie zaleceń dotyczących stosowania leku pozwoli zminimalizować ryzyko wystąpienia zapalenia żyły/zapalenia żyły z zakrzepem w miejscu wstrzyknięcia.

Ekstrawazacja

Ekstrawazacja epirubicyny podczas wstrzykiwania dożylnego może spowodować ból w miejscu podania, poważne uszkodzenia tkanek (tworzenie pęcherzy, ciężkie zapalenie tkanki podskórnej) oraz martwicę. W przypadku wystąpienia objawów ekstrawazacji podczas wstrzykiwania dożylnego epirubicyny wstrzykiwanie należy natychmiast przerwać. Takie działanie niepożądane antracyklin, jak ekstrawazacja, można zapobiec lub zmniejszyć poprzez natychmiastowe zastosowanie specyficznego leczenia, np. dekstrazoksanu (patrz odpowiednia instrukcja dla produktu leczniczego). Ból w miejscu podania można zmniejszyć poprzez ochładzanie skóry i utrzymywanie zimna, kwasu hialuronowego oraz miejscowego stosowania dimetylosulfoxynu. Stan chorego należy nadal monitorować, ponieważ martwica tkanek może rozwijać się kilka tygodni po przypadku ekstrawazacji. W razie potrzeby należy uzyskać konsultację plastycznego chirurga w celu ewentualnego usunięcia uszkodzonego obszaru.

Toxyczność hematologiczna

Tak jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, leczenie epirubicyną może powodować mielosupresję. Przed rozpoczęciem i w trakcie każdego cyklu terapii należy określić liczbę czerwonych krwinek, białych krwinek, neutrofili i płytek krwi. Dawkowa, odwracalna leukopenia i/lub granulocytopenia (neutropenia) są głównymi objawami toksyczności hematologicznej i najczęściej występującymi zjawiskami dawkowo ograniczającej toksyczności epirubicyny.

Leukopenia i neutropenia podczas leczenia epirubicyną są zazwyczaj bardziej nasilone przy stosowaniu wysokich dawek leku i osiągają najniższy poziom 10–14 dni po wstrzyknięciu. W większości przypadków te objawy są przejściowe, wartości białych krwinek/neutrofili zazwyczaj normalizują się do 21 dnia. Możliwa jest również trombocytopenia (<100000 płytek/mm³) oraz anemia. Kliniczne następstwa ciężkiej mielosupresji obejmują gorączkę, infekcję, sepsę/septicemię, szok septyczny, krwawienia, hipoksję tkanek oraz skutek śmiertelny.

Leukemia wtórna

U pacjentów, którzy otrzymywali terapię antracyklinami, w tym epirubicyną, odnotowano przypadki rozwoju wtórnej białaczki z fazą przedbiałaczkową lub bez niej. Białaczka wtórna występuje częściej, gdy takie leki są stosowane w połączeniu z uszkadzającymi DNA lekami przeciwnowotworowymi, radioterapią, po wcześniejszym intensywnym leczeniu lekami cytotoksycznymi lub wysokimi dawkami antracyklin. Takie białaczki mogą mieć okres wyczekiwania od 1 do 3 lat.

Zespół lizy guza

Podczas leczenia lekami cytotoksycznymi, w szczególności epirubicyną, może rozwinąć się hiperurykemia w wyniku znaczącego katabolizmu puryn, towarzyszącego szybkiemu lizisowi komórek guza (zespół lizy guza). Dlatego po rozpoczęciu leczenia należy monitorować poziom kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny we krwi. W celu zapobiegania rozwojowi hiperurykemii i minimalizacji możliwych powikłań zespołu lizy guza zaleca się nawadnianie, alkalinizację moczu oraz profilaktyczne stosowanie allopurinolu.

Działanie immunosupresyjne/zwiększone podatność na choroby infekcyjne

Podawanie żywych lub osłabionych szczepionek pacjentom z obniżoną odpornością w wyniku chemioterapii, w szczególności epirubicyną, może spowodować rozwój ciężkich lub śmiertelnych infekcji. Pacjentom otrzymującym epirubicynę należy unikać szczepień szczepionkami żywymi. Można stosować szczepionki inaktywowane lub zabite, jednak odpowiedź na nie może być zmniejszona.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Epirubicyna może powodować wymioty. Już na początku stosowania leku może rozwinąć się mucozyt lub stomatyt, które w niektórych przypadkach w ciągu kilku dni mogą postępować do powstawania owrzodzeń błony śluzowej. U większości pacjentów te działania niepożądane ustępują do trzeciego tygodnia terapii.

Funkcja wątroby

Epirubicyna jest wydalana głównie przez wątrobę. Przed rozpoczęciem i, jeśli to możliwe, w trakcie terapii epirubicyną zaleca się przeprowadzenie badań czynności wątroby (określenie poziomów ALAT, ASAT, fosfatazy alkalicznej i ogólnego bilirubiny surowicy). U pacjentów z obniżoną funkcją wątroby możliwe jest spowolnienie klirensu leku i wzrost jego ogólnej toksyczności. Takim pacjentom zaleca się zmniejszenie dawki epirubicyny. Pacjentom z poważnymi uszkodzeniami wątroby nie należy podawać epirubicyny.

Funkcja nerek

Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia należy regularnie określać poziom kreatyniny surowicy. Pacjentom z podwyższonym poziomem kreatyniny surowicy (>5 mg/dl) zaleca się zmniejszenie dawki leku.

Inne

Podczas leczenia lekami cytotoksycznymi, w szczególności epirubicyną, donoszono o przypadkach zapalenia żyły z zakrzepem i zespołu zakrzepowo-embolicznego, w tym embolii naczyń płucnych (w niektórych przypadkach śmiertelnych).

Epirubicyna może zabarwiać mocz na czerwony kolor przez 1–2 dni po podaniu.

Dodatkowe ostrzeżenia i środki ostrożności przy innych drogach podania leku

Podanie do pęcherza moczowego

Podanie epirubicyny do pęcherza moczowego może powodować wystąpienie objawów chemicznego zapalenia pęcherza (takich jak dolegliwości podczas oddawania moczu, poliuria, nocyuria, trudności z oddawaniem moczu, hematuria, dyskomfort w okolicy pęcherza moczowego, martwica ściany pęcherza moczowego), a także skurcz pęcherza moczowego. Szczególną uwagę należy zwrócić na problemy z katetryzacją (np. w przypadku obturacji cewki moczowej przy masywnych guzach wewnątrz pęcherzowych).

Podanie dożylnicze tętnicze

Podanie epirubicyny dożylniczo tętniczo (embolizacja tętnicza przez kateter do lokalnej lub regionalnej terapii pierwotnego raka wątrobowokomórkowego lub przerzutów do wątroby) może powodować (oprócz objawów zatrucia ogólnego, które jakościowo są podobne do tych obserwowanych po podaniu dożylnym epirubicyny) pojawienie się objawów lokalnych lub regionalnych, w tym owrzodzeń żołądka i dwunastnicy (prawdopodobnie w wyniku reflukсу leku do tętnicy żołądkowej) oraz zwężenia przewodów żółciowych w wyniku lekowego zwłókniającego zapalenia dróg żółciowych. Ta droga podania może prowadzić do rozległej martwicy tkanek perfundowanych.

Instrukcje dla personelu medycznego.

Roztwór należy pobierać z fiolki bezpośrednio przed zastosowaniem.

Fiolki przeznaczone są do jednorazowego użytku, a każda niewykorzystana część leku powinna zostać zniszczona. Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy zastosować natychmiast po pierwszym przebiciu gumowego korka. Jeśli lek nie zostanie zastosowany natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania ponosi użytkownik.

Substancje pomocnicze

Epirubicyna - VistA zawiera w swoim składzie sod (1 fiolka o pojemności 5 ml zawiera 45 mg (1,95 mmol) sodu, o pojemności 10 ml zawiera 90 mg (3,91 mmol) sodu, o pojemności 25 ml zawiera 225 mg (9,78 mmol) sodu, o pojemności 50 ml zawiera 450 mg (19,56 mmol) sodu, o pojemności 100 ml zawiera 900 mg (39,13 mmol) sodu), co należy uwzględnić przy leczeniu pacjentów na diecie kontrolowanej pod względem zawartości sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Plodność

Nie wiadomo dokładnie, czy epirubicyna może negatywnie wpływać na płodność człowieka. Dane z badań na zwierzętach wskazują, że płodność samców i samic może być zaburzona. Epirubicyna może powodować uszkodzenie chromosomów w plemnikach człowieka. Ze względu na możliwość wystąpienia bezpłodności w wyniku leczenia epirubicyną, mężczyznom, którzy chcą w przyszłości zostać ojcami, zaleca się przeprowadzenie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem terapii.

Epirubicyna może powodować amenoreę lub przedwczesne nadejście menopauzy u kobiet w okresie przedmenopauzalnym.

Mężczyznom i kobietom otrzymującym epirubicynę należy poinformować o potencjalnym ryzyku negatywnego wpływu leku na funkcję rozrodczą organizmu.

Kobiety w wieku rozrodczym/Kontrasepcja u mężczyzn i kobiet

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie zajścia w ciążę w trakcie leczenia i stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 6,5 miesiąca po ostatniej dawce.

Mężczyznom poddawanym leczeniu epirubicyną należy zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 3,5 miesiąca po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża

Badania kliniczne z udziałem ciężarnych kobiet nie były prowadzone. Dane z badań eksperymentalnych na zwierzętach wskazują, że epirubicyna może wywierać działanie teratogenne na płód podczas stosowania przez ciężarne, szczególnie w pierwszym trymestrze ciąży. Pacjentki należy szczegółowo poinformować o potencjalnej szkodzie dla płodu oraz celowości przeprowadzenia konsultacji genetycznej w przypadku przepisania leku ciężarnym kobietom lub zajścia w ciążę w trakcie leczenia epirubicyną.

W wyniku działania epirubicyny in utero w drugim i/lub trzecim trymestrze donoszono o sporadycznych przypadkach tymczasowej hipokinezy komory u płodu i/lub noworodka, tymczasowym podwyższeniu poziomu enzymów sercowych oraz śmierci płodu w wyniku podejrzanego efektu kardiotoxycznego indukowanego przez antracykliny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania”). Należy monitorować stan płodu i/lub noworodka w celu oceny kardiotoxyczności i przeprowadzić odpowiednią diagnostykę zgodnie z lokalnymi standardami leczenia.

Epirubicynę można stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść z leczenia przewyższa możliwe ryzyko dla płodu.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy epirubicyna przenika do mleka matki. Ponieważ wiele leków, w tym inne antracykliny, wydzielają się do mleka matki, a także ze względu na potencjalne poważne działania niepożądane u niemowląt w wyniku leczenia matki epirubicyną, należy przerwać karmienie piersią w okresie leczenia epirubicyną i co najmniej przez kolejne 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki leku.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Nie przeprowadzono systematycznych ocen wpływu epirubicyny na możliwość prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami. Epirubicyna może powodować nudności i wymioty, co może prowadzić do tymczasowego zaburzenia zdolności prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki

Zastrzyk Epirubicyna - VistA można podawać wyłącznie dożylnie lub wewnątrz pęcherzowo. Epirubicyna jest nieczynna doustnie i nie należy jej podawać wewnątrzmięśniowo ani do opon mózgowo-rdzeniowych.

Podanie dożylne

Epirubicynę - VistA zaleca się podawać za pomocą kroplówki z ciągłym dopływem roztworu fizjologicznego; wcześniej należy sprawdzić poprawne umiejscowienie igły w żyłach. Ta metoda minimalizuje ryzyko ekstrawazacji i zapewnia, że żyła jest przemywana roztworem fizjologicznym po podaniu leku. Ekstrawazacja epirubicyny może prowadzić do poważnych uszkodzeń tkanek, a nawet do martwicy. Sklerozę żylną może spowodować wstrzyknięcie do małych naczyń lub powtarzane wstrzyknięcia do tych samych żył. W przypadku ekstrawazacji należy natychmiast przerwać podawanie.

Dawki standardowe

W monoterapii zaleca się podawanie wewnątrznie hydrochloranu epirubicyny w dawce 60–90 mg/m² powierzchni ciała. Podanie dożylne powinno trwać 3–5 minut. Cykle terapii powtarza się w odstępach 21 dni, w zależności od parametrów hematologicznych i funkcji szpiku kostnego pacjenta.

W przypadku wystąpienia efektów toksycznych, w szczególności ciężkiej neutropenii/neutropenicznej gorączki oraz trombocytopenii (które mogą nie ustąpić do 21 dnia), podanie leku należy odłożyć na pewien czas lub skorygować dalsze dawki.

Dawki wysokie

W leczeniu raka płuc stosuje się monoterapię hydrochloranem epirubicyny w wysokich dawkach według następującego schematu:

• drobnokomórkowy rak płuc (nieleczony wcześniej): 120 mg/m² w 1. dniu cyklu, powtarzanie cyklu co 3 tygodnie;
• niedrobnokomórkowy rak płuc (nieleczony wcześniej rak płaskokomórkowy, rak wielokomórkowy i rak gruczołowy): 135 mg/m² w 1. dniu cyklu lub 45 mg/m² w 1., 2. i 3. dniu cyklu, powtarzanie cyklu co 3 tygodnie.

Rak piersi

W leczeniu adiuwantowym wczesnego stadia raka piersi z zaangażowaniem regionalnych węzłów chłonnych zaleca się podawanie epirubicyny dożylnie w dawkach od 100 mg/m² powierzchni ciała (jednorazowo w 1. dniu cyklu) do 120 mg/m² powierzchni ciała (w dwóch podzielonych dawkach w 1. i 8. dniu cyklu) w połączeniu z cyklofosfamidem i 5-fluorouracylem podawanymi dożylnie oraz tamoksyfenem podawanym doustnie. Cykl powtarzać co 3–4 tygodnie. W leczeniu wysokimi dawkami hydrochloran epirubicyny podaje się za pomocą dożylnej iniekcji bolusowej trwającej 3–5 minut lub dożylnej infuzji trwającej do 30 minut.

Pacjentom z zaburzeniami funkcji szpiku kostnego spowodowanymi wiekiem, wcześniejszą chemio- lub radioterapią lub nowotworowym naciekiem szpiku kostnego zaleca się stosowanie niższych dawek leku (60–75 mg/m² powierzchni ciała w terapii tradycyjnej i 105–120 mg/m² – w terapii wysokodawkowej). Całkowitą dawkę cyklu można podzielić i podawać w ciągu 2–3 kolejnych dni.

Terapia skojarzona

W terapii skojarzonej z innymi lekami cytotoksycznymi dawki hydrochloranu epirubicyny należy zmniejszyć.

Leczenie pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby

Ponieważ epirubicyna jest wydalana głównie drogą hepatobiliaryjną, dawki dla pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby należy obniżyć w zależności od poziomu bilirubiny w surowicy krwi.

Tabela 1

Zaburzenia funkcji nerek

Ponieważ wydalanie nerwowe epirubicyny jest niewielkie, nie jest wymagana redukcja dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek. Jednakże może być konieczna korekta dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (stężenie kreatyniny w surowicy >5 mg/dl).

Podawanie do pęcherza moczowego

Epirubicynę hydrochloran można stosować do pęcherza moczowego w leczeniu powierzchownego raka pęcherza moczowego oraz nowotworu in situ. Epirubicynę nie należy stosować do pęcherza moczowego w leczeniu nowotworów inwazyjnych, które przeniknęły przez ścianę pęcherza moczowego. W takich przypadkach bardziej skuteczna jest terapia systemowa lub interwencja chirurgiczna. Epirubicynę hydrochloran stosuje się również z powodzeniem w profilaktyce nawrotów po resekcji przezcewnikowej powierzchownych guzów pęcherza moczowego.

Zaleca się poniższe schematy przygotowania roztworów leku do terapii do pęcherza moczowego w powierzchownym raku pęcherza moczowego.

Tabela 2

Instylacje po 50 mg/50 ml co tydzień przez 8 tygodni (lek rozcieńcza się roztworem fizjologicznym lub wodą destylowaną sterylną). W przypadku wystąpienia miejscowych efektów toksycznych zaleca się zmniejszenie dawki do 30 mg/50 ml.

Rak in situ: Instylacje po 80 mg/50 ml (w zależności od indywidualnej tolerancji).

Profilaktyka: Instylacje po 50 mg/50 ml co tydzień przez 4 tygodnie, następnie co miesiąc w tej samej dawce przez 11 miesięcy.

Roztwór powinien pozostawać w pęcherzu moczowym przez 1 godzinę. Aby zapobiec rozcieńczeniu roztworu moczem, pacjent nie powinien przyjmować żadnych płynów przez 12 godzin przed instylacją. Podczas procedury pacjent powinien okresowo przewracać się na boki, a po zakończeniu procedury opróżnić pęcherz moczowy.

Dzieci.

Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci.

Przedawkowanie.

Ostre przedawkowanie epirubicyną może spowodować ostrą degenerację mięśnia sercowego w ciągu 24 godzin, ciężkie zahamowanie funkcji szpiku kostnego (głównie leukopenię i trombocytopenię) w ciągu 10–14 dni oraz objawy toksyczne ze strony przewodu pokarmowego (głównie mukozyt). Opóźnioną niewydolność serca obserwowano po kilku miesiącach lub latach od zakończenia terapii antybiotykami antracyklinowymi. Należy dokładnie obserwować pacjenta i w przypadku pojawienia się objawów niewydolności serca rozpocząć leczenie zgodnie z obowiązującymi zaleceniami.

Leczenie objawowe. Celem leczenia tego stanu jest terapia wspierająca pacjenta oraz zastosowanie środków takich jak przetaczanie krwi, terapia antybiotykami, zapewnienie warunków sterylnych podczas opieki nad pacjentem. Epirubicyna nie jest usuwana podczas dializy.

Efekty uboczne.

Efekty uboczne związane z leczeniem epirubicyną podzielono według częstości występowania na następujące kategorie:

bardzo często (≥1/10)

często (od ≥1/100 do <1/10)

rzadko (od ≥1/1000 do <1/100)

rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000)

bardzo rzadko (≤1/10000)

nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

U ponad 10% pacjentów leczonych epirubicyną należy się spodziewać wystąpienia efektów ubocznych. Najczęstsze efekty uboczne to mielosupresja, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, anoreksja, wypadanie włosów, infekcje.

Infekcje i inwazje

Bardzo często: infekcje, zapalenie spojówek.

Rzadko: sepsa*, zapalenie płuc*.

Łagodne, złośliwe i nieokreślone nowotwory (w tym torbie i polipy)

Rzadko: ostra białaczka limfoblastyczna, ostra białaczka szpikowa. Drugorzędna ostra białaczka szpikowa z fazą przed białaczkową lub bez niej, pojawiająca się po podaniu epirubicyny w połączeniu z lekami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA. Takie białaczki charakteryzują się krótkim okresem wyczekiwania (1–3 lata).

Ze strony krwi i układu chłonnego

Bardzo często: mielosupresja (leukopenia, granulocytopenia, neutropenia, anemia i gorączkowa neutropenia, trombocytopenia).

U dużej liczby pacjentów z różnymi nowotworami litymi bezpiecznie stosowano terapię epirubicyną w wysokich dawkach; obserwowano te same efekty uboczne, co przy terapii standardowymi dawkami leku. Wyjątek stanowiły przypadki odwracalnej ciężkiej neutropenii (<500 neutrofili/mm³ przez <7 dni), które obserwowano u większości chorych. Jednak tylko niewielka liczba pacjentów wymagała hospitalizacji i leczenia wspomagającego z powodu ciężkich powikłań infekcyjnych po zastosowaniu wysokich dawek leku.

Ze strony układu odpornościowego

Rzadko: anafilaksja* (reakcje anafilaktyczne/anafilakto-idowe z szokiem lub bez szoku, w tym wysypka skórna, świąd, gorączka, dreszcze).

Ze strony przemiany materii i układu pokarmowego

Często: anoreksja, odwodnienie*.

Rzadko: hiperurykemia* (w wyniku szybkiego lizysu komórek nowotworowych).

Ze strony układu nerwowego

Rzadko: ból głowy.

Rzadko: zawroty głowy.

Ze strony narządu wzroku

Bardzo często: zapalenie rogówki.

Ze strony serca

Często: efekty kardiotoksyczne (zmiany EKG, tachykardia, arytmia, kardiomiopatia), niewydolność serca (z objawami takimi jak duszność, obrzęki, powiększenie wątroby, wodobrzusze, obrzęk płuc, wylew do opłucnej, rytm galopu), tachykardia komorowa, bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, blok wiązki Hisa.

Ze strony układu krążenia

Bardzo często: zaczerwienienia, zapalenie żył*.

Często: krwawienia*, zaczerwienienie*.

Rzadko: zatorowość, zatorowość naczyń*, zapalenie żył z zakrzepem*.

Nieznane: szok*.

Ze strony układu oddechowego

Rzadko: zatorowość tętnicy płucnej*.

Ze strony układu pokarmowego

Bardzo często: nudności, wymioty, stomatyt, mucoza (może się rozwijać 5–10 dni po rozpoczęciu leczenia i objawiać się stomatytem z bolesnymi erozjami, owrzodzeniami i krwawieniami, najczęściej w okolicach boków języka i pod językiem), biegunka, która może prowadzić do odwodnienia, utrata apetytu.

Często: ból brzucha*, erozje przewodu pokarmowego*, owrzodzenia przewodu pokarmowego*.

Rzadko: krwawienia przewodu pokarmowego*.

Nieznane: dyskomfort w okolicy brzucha, hiperpigmentacja błony śluzowej jamy ustnej*.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych

Bardzo często: wypadanie włosów, zazwyczaj odwracalne (u 60–90% pacjentów), zahamowanie wzrostu brody u mężczyzn, toksyczność dla skóry.

Często: wysypka, świąd, pigmentacja paznokci*, zaburzenia skóry, hiperpigmentacja skóry*.

Rzadko: pokrzywka*, rumień*.

Nieznane: podwyższona wrażliwość skóry na światło*.

Ze strony nerek i układu moczowego

Bardzo często: zabarwienie moczu na czerwony kolor 1–2 dni po podaniu leku*.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych

Bardzo często: amenorea.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania

Bardzo często: niedowagę, hiperpiryksję*.

Często: dreszcze*.

Rzadko: osłabienie.

Badania laboratoryjne

Bardzo często: podwyższenie poziomu transaminaz.

Często: bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutu lewej komory.

Urazy, zatrucia i powikłania procedur

Bardzo często: zapalenie pęcherza chemiczne*, czasem hemoragiczne, po wewnątrzmiejowym podaniu.

Nieznane: podwyższona wrażliwość napromienionej skóry* (remisja skutków ubocznych terapii promieniowania)

*— efekty uboczne zarejestrowane w okresie postmarketingowym.

Wewnątrzmiejowe podanie

Ponieważ bardzo mała ilość substancji czynnej leku jest wchłaniana po wewnątrzmiejowych instylacjach, rzadko występują poważne efekty uboczne systemowe i reakcje alergiczne. Często odnotowano takie reakcje miejscowe jak uczucie pieczenia i częste oddawanie moczu (polakiuria). Rzadziej zgłaszano pojedyncze przypadki zapalenia pęcherza bakteryjnego lub chemicznego. W większości przypadków te efekty uboczne były odwracalne.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze od 2 °C do 8 °C.

Przygotowany roztwór nadaje się do stosowania przez 24 godziny przy przechowywaniu w temperaturze 2–8 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Każdy roztwór zasadowy (w tym roztwory zawierające węglany) powoduje hydrolizę epirubicyny w przypadku dłuższego kontaktu. Należy stosować wyłącznie rozpuszczalniki wymienione w sekcji „Szczególne środki ostrożności”.

Zabrania się mieszania epirubicyny z innymi lekami w jednej strzykawce lub flakonie do infuzji. Istnieją doniesienia o niezgodności epirubicyny z heparyną — po zmieszaniu może dojść do wytrącenia osadu; dlatego nie należy mieszać epirubicyny z heparyną.

Opakowanie. 5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml lub 100 ml w fiolce; po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Warunki odmowy. Na receptę.

Producent.

1. Actavis Italia S.p.A.
2. Sindan Pharma S.R.L.

Miejsce produkcji i adres siedziby prowadzącego działalność.

1. Via Pasteur, 10 - 20014 Nerviano (Mediolan), Włochy.
2. Bul. Ion Mihalache, 11, sector 1, 011171, Bukareszt, Rumunia.